CH635815A5 - Process for preparing optically active alpha-hydroxycarboxylic esters - Google Patents
Process for preparing optically active alpha-hydroxycarboxylic esters Download PDFInfo
- Publication number
- CH635815A5 CH635815A5 CH209078A CH209078A CH635815A5 CH 635815 A5 CH635815 A5 CH 635815A5 CH 209078 A CH209078 A CH 209078A CH 209078 A CH209078 A CH 209078A CH 635815 A5 CH635815 A5 CH 635815A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- optically active
- reaction
- acid ester
- diop
- bppm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
- B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
- B01J31/2414—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom comprising aliphatic or saturated rings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
635 815 635 815
2 2nd
PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS
1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven a-Hydroxycarbonsäureesters durch asymmetrische Hydrierung eines a-Ketocarbonsäureesters in Anwesenheit eines Rhodium-Komplex-Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Rhodium-Komplex-Katalysator mit einem Phosphin-Liganden mit einer otpisch aktiven Sub-stituenten-Gruppe, welche sich von einer natürlichen Quelle ableitet, verwendet. 1. A process for the preparation of an optically active a-hydroxycarboxylic acid ester by asymmetric hydrogenation of an a-ketocarboxylic acid ester in the presence of a rhodium complex catalyst, characterized in that a rhodium complex catalyst with a phosphine ligand with an optically active substituent Group, which is derived from a natural source.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphin ein Dioxolan mit optisch aktiven Positionen mindestens in 2-Stellung und 3-Stellung der folgenden allgemeinen Formel verwendet wird: 2. The method according to claim 1, characterized in that the phosphine is a dioxolane with optically active positions at least in the 2-position and 3-position of the following general formula:
wobei das Symbol (*) eine optisch aktive Position bezeichnet und wobei R1 bis R4 jeweils Alkyl-, Cyclohexyl- oder Aryl-Gruppen bedeuten und wobei R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Ester-, Cyano-, Alkylthio- oder Aryl-thio-Gruppe bedeuten oder wobei R5 und R6 gemeinsam die Cyclohexyliden- oder die. Cyclopentyliden-Gruppe bedeuten. where the symbol (*) denotes an optically active position and where R1 to R4 each represent alkyl, cyclohexyl or aryl groups and where R5 and R6 each represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, alkoxy, amino, carbonyl -, carboxyl, ester, cyano, alkylthio or arylthio group or where R5 and R6 together represent the cyclohexylidene or the. Cyclopentylidene group mean.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphin ein Pyrrolidin mit optisch aktiven Positionen mindestens in 2-Stellung und 4-Stellung der folgenden allgemeinen Formel ist: 3. The method according to claim 1, characterized in that the phosphine is a pyrrolidine with optically active positions at least in the 2-position and 4-position of the following general formula:
wobei das Symbol (*) eine otpisch aktive Position bezeichnet und wobei R1' bis R4'jeweils eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe und R5' und R6'jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe und R7' ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Carboxyl- oder Cyano-Gruppe bedeuten. wherein the symbol (*) denotes an optically active position and wherein R1 'to R4' each represent an alkyl or aryl group and R5 'and R6' each represent a hydrogen atom or an alkyl or aryl group and R7 'represents a hydrogen atom or a Alkyl, aryl, ester, amino, carboxyl or cyano group mean.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 50 Atmosphären durchgeführt wird. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out under a hydrogen pressure of 1 to 50 atmospheres.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Auflösung des a-Ketocarbonsäureesters in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction is carried out with dissolution of the a-ketocarboxylic acid ester in a solvent.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen Alkohol, einen Äther oder ein Gemisch derselben einsetzt. 6. The method according to claim 5, characterized in that an aromatic hydrocarbon, an alcohol, an ether or a mixture thereof is used as the solvent.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als a-Ketocarbonsäureester einen Pyruvinsäureester, einen Benzoylameisensäureester, einen Alkylglyoxylsäureester oder ein a-Ketolacton einsetzt. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a pyruvic acid ester, a benzoyl formic acid ester, an alkylglyoxylic acid ester or an a-ketolactone is used as the a-ketocarboxylic acid ester.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als a-Ketocarbonsäureester einen Pyruvinsäureester einsetzt unter Bildung eines optisch aktiven Milchsäureesters. 8. The method according to claim 7, characterized in that a pyruvic acid ester is used as the a-ketocarboxylic acid ester to form an optically active lactic acid ester.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als a-Ketocarbonsäureester a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton einsetzt unter Bildung eines otpisch aktiven Pantoyllactons. 9. The method according to claim 7, characterized in that a-keto-.beta., .Beta.-dimethyl-y-butyrolactone is used as the a-ketocarboxylic acid ester to form an optically active pantoyl lactone.
Optisch aktive a-Hydroxycarbonsäureester sind physiologisch aktive Verbindungen in natürlichen Quellen. Es handelt sich z. B. um Milchsäureester, Mandelsäureester und Pantoyllactone od.dgl. Optically active a-hydroxycarboxylic acid esters are physiologically active compounds in natural sources. It is e.g. B. lactic acid esters, mandelic acid esters and pantoyl lactones or the like.
Es ist bekannt, dass optisch aktives D-(—)-Pantoyllacton eine wichtige Zwischenstufe für die Herstellung von Panto-thensäure, Pantethein und Coenzym A ist. Calciumpanto-thenat wird im industriellen Massstab als Vitamin hergestellt. Pantothensäure ist eine Komponente von Coenzym A und hat Coenzym-Aktivität. Pantothenylalkohol und Panto-thenyläthyläther werden als Derivate der Pantothensäure im industriellen Massstab hergestellt. It is known that optically active D - (-) - pantoyl lactone is an important intermediate for the production of pantothenic acid, pantethine and coenzyme A. Calcium panto-thenate is produced on an industrial scale as a vitamin. Pantothenic acid is a component of coenzyme A and has coenzyme activity. Pantothenyl alcohol and pantothenyl ethyl ether are manufactured as derivatives of pantothenic acid on an industrial scale.
Calciumpantothenat kann hergestellt werden durch Umsetzung von Pantolacton mit dem Calciumsalz von ß-Alanin, ohne dass Razemisierung eintritt (E.H. Wilson, J. Weijlard und M. Tishler, J. Amer. Chem. Soc., 76, 5177 (1954)). Daher ist das Verfahren zur Herstellung von D-(—)-Pantoyl-lacton wichtig. Dieses Problem ist auch wichtig in Verbindung mit der Herstellung von Pantethein, Pantothenylalkohol und Pantothenyläthyläther. Calcium pantothenate can be prepared by reacting pantolactone with the calcium salt of β-alanine without racemization (E.H. Wilson, J. Weijlard and M. Tishler, J. Amer. Chem. Soc., 76, 5177 (1954)). Therefore, the process for producing D - (-) - pantoyl lactone is important. This problem is also important in connection with the production of pantethein, pantothenyl alcohol and pantothenyl ethyl ether.
Die erfindungsgemässen Produkte sind wichtige Zwischenstufen für die Synthese von Aminosäuren und Derivaten derselben. The products according to the invention are important intermediates for the synthesis of amino acids and derivatives thereof.
Es ist bereits bekannt, optisch aktive a-Hydroxycarbon-säureester aus a-Ketocarbonsäureestern durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators herzustellen, und zwar nach folgenden Verfahren: It is already known to produce optically active α-hydroxycarbonate esters from α-ketocarboxylic acid esters by hydrogenation in the presence of a catalyst, using the following processes:
(1) Hydrierung eines optisch aktiven a-Ketocarbonsäureesters in Anwesenheit eines Katalysators (A. McKenzie, J. Chem. Soc., 87,1373 (1905); Mitsui und Kanai, J. Japanese Chem. Soc., 87,179 (1966)). (1) Hydrogenation of an optically active a-ketocarboxylic acid ester in the presence of a catalyst (A. McKenzie, J. Chem. Soc., 87.1373 (1905); Mitsui and Kanai, J. Japanese Chem. Soc., 87.179 (1966)) .
(2) Asymmetrische Hydrierung in Anwesenheit eines Rhodium-Komplexes mit einem optisch aktiven Phosphin-Liganden mit einer Ferrocenylgruppe (Mise, Hayashi und Kumada, Chem. Soc. Japan, 35. Annual Meeting, Abstract, 1K-20 (1976)). (2) Asymmetric hydrogenation in the presence of a rhodium complex with an optically active phosphine ligand with a ferrocenyl group (Mise, Hayashi and Kumada, Chem. Soc. Japan, 35th Annual Meeting, Abstract, 1K-20 (1976)).
Bei dem herkömmlichen Verfahren (1) wird die gleiche molare Menge oder eine grössere Menge der optisch aktiven Verbindung als Ausgangsmaterial zur asymmetrischen Synthese benötigt, während erfindungsgemäss nur eine katalyti-sche Menge der optisch aktiven Verbindung eingesetzt werden muss, um die angestrebte Verbindung zu erhalten. Demzufolge ist das herkömmliche Verfahren (1) prinzipiell nachteilig. In the conventional method (1), the same molar amount or a larger amount of the optically active compound is required as a starting material for asymmetric synthesis, while according to the invention only a catalytic amount of the optically active compound has to be used in order to obtain the desired compound. Accordingly, the conventional method (1) is principally disadvantageous.
Bei dem herkömmlichen Verfahren (2) wird ein optisch aktives Phosphin benötigt, welches eine komplizierte Struktur und eine Metallkomponente aufweist und welches nicht leicht herstellbar ist, da die Synthese eine Auftrennung die optischen Antipoden erfordert und dabei ist die optische Ausbeute gering. In the conventional method (2), an optically active phosphine is required which has a complicated structure and a metal component and which is not easy to produce because the synthesis requires separation of the optical antipodes and the optical yield is low.
Bisher wurden D-(—)-Pantoyllacton hergestellt durch optische Trennung von Pentonyllacton in razemischer Form unter Verwendung von z. B. Chinin und Ephedrin. Bei diesem Verfahren erzielt man maximal eine Ausbeute von nur 50%. Da L-(+)-Pantonyllacton keine physiologische Aktivität hat, muss es in die razemische Form des Pantonyl-lactons umgewandelt werden, und zwar durch eine drastische Razemisierung. Andernfalls geht dieses Produkt verloren. So far D - (-) - Pantoyllactone have been produced by optical separation of pentonyllactone in racemic form using e.g. B. quinine and ephedrine. With this method, a maximum yield of only 50% is achieved. Since L - (+) - pantonyllactone has no physiological activity, it has to be converted into the racemic form of the pantonyllactone by a drastic racemization. Otherwise this product will be lost.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven a-Hydroxy-carbonsäureesters zu schaffen, welches die angestrebte Verbindung bei industrieller Durchführung mit hoher optischer Reinheit und in hohen Ausbeuten liefert. It is therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of an optically active a-hydroxy-carboxylic acid ester, which delivers the desired compound in industrial implementation with high optical purity and in high yields.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass man einen Komplex mit einem optisch aktiven Liganden verwendet, welcher sich von natürlichen Quellen ableitet, eine hohe optische Reinheit hat und leicht als Ligand eingebaut werden kann. According to the invention, this object is achieved by using a complex with an optically active ligand which is derived from natural sources, has a high optical purity and can be easily incorporated as a ligand.
Erfindungsgemäss gelingt die asymmetrische Hydrierung eines a-Ketocarbonsäureesters in Anwesenheit eines Rhodium-Komplexes mit einem Phosphin-Liganden, welcher eine optisch aktive Substituenten-Gruppe aufweist, die sich von natürlichen Quellen ableitet. According to the invention, the asymmetric hydrogenation of an a-ketocarboxylic acid ester succeeds in the presence of a rhodium complex with a phosphine ligand which has an optically active substituent group which is derived from natural sources.
Geeignete a-Ketocarbonsäureester des erfindungsgemäs-sen Verfahrens sind Pyruvinsäureester, wie Methylpyruvat, n-Propylpyruvat; Benzoylameisensäureester, wie Äthyl-phenylglyoxylat und Cyclohexylphenylglyoxylat; a-Ketocarbonsäureester vom Alkylkettentyp, wie Methylpentyl-glyoxylat und Äthyloctylglyoxylat; a-Ketolactone, wie a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton. Suitable a-ketocarboxylic acid esters of the process according to the invention are pyruvic acid esters, such as methyl pyruvate, n-propyl pyruvate; Benzoyl formic acid esters such as ethyl phenylglyoxylate and cyclohexylphenylglyoxylate; alkyl chain type a-ketocarboxylic acid esters such as methyl pentyl glyoxylate and ethyl octyl glyoxylate; a-Ketolactones such as a-keto-β, β-dimethyl-y-butyrolactone.
Als Katalysator verwendet man bei dem erfindungsge-mässen Verfahren einen Rhodium-Komplex mit einem Phosphin-Liganden, welcher eine optisch aktive Substituenten-Gruppe aufweist, die sich von natürlichen Quellen ableitet. Phosphine mit optisch aktiven Substituenten-Grup-pen, welche sich von natürlichen Quellen ableiten, können Dioxolane der folgenden allgemeinen Formel sein y y* The catalyst used in the process according to the invention is a rhodium complex with a phosphine ligand which has an optically active substituent group which is derived from natural sources. Phosphines with optically active substituent groups, which are derived from natural sources, can be dioxolanes of the following general formula y y *
, —PR3R4 , —PR3R4
wobei das Symbol (*) eine optisch aktive Position bezeichnet und wobei R1 bis R4 jeweils Alkyl-, Cyclohexyl- oder Aryl-Gruppen bedeuten und wobei Rs und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Amino-, Carbonyl-, Carboxyl-, Ester-, Cyano-, Alkylthio- oder Aryl-thio-Gruppe bedeuten oder wobei R5 und R6 gemeinsam die Cyclohexyliden- oder die Cyclopentyliden-Gruppe bedeuten. where the symbol (*) denotes an optically active position and where R1 to R4 each represent alkyl, cyclohexyl or aryl groups and where Rs and R6 each represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, alkoxy, amino, carbonyl -, carboxyl, ester, cyano, alkylthio or arylthio group or where R5 and R6 together mean the cyclohexylidene or the cyclopentylidene group.
Ferner kommen Pyrrolidine der folgenden allgemeinen Formel in Frage: Pyrrolidines of the following general formula are also suitable:
(II) (II)
wobei das Symbol (*) eine optisch aktive Position bezeichnet und wobei R1' bis R4'jeweils eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten und wobei R5' und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten und wobei R7' ein WasserstofFatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Carboxyl- oder Cyano-Grup-pe bedeutet. where the symbol (*) denotes an optically active position and where R1 'to R4' each represent an alkyl group or an aryl group and where R5 'and R6' each represent a hydrogen atom or an alkyl group or an aryl group and where R7 'is a hydrogen atom or a Alkyl, aryl, ester, amino, carboxyl or cyano group means pe.
635 815 635 815
Geeignete Dioxolane der Formel (I) sind (2R,3R)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphe-nylphosphino)-butan und (2S,3S)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)-butan, (2R,3R)- oder (2S,3S)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(di-0-tolylphosphino)-butan, (2R,3R)- oder (2S,3S)-2,3-Ò-Iso-propyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(di-m-tolylphosphino)-bu-tan, (2R,3R)- oder (2S,3S)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-di-hydroxy-l,4-bis(di-2,5-xylylphosphino)-butan, (2R,3R)-oder (2S,3S)-2,3-0-Benzyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(di-phenylphosphino)-butan, (2R,3R)- oder (2S,3S)-2,3-Ò-CycIohexyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)-butan, (2R,3R)- oder (2S,3S)-2,3-0-Cyclopentyliden-2,3-di-hydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)-butan, (2R,3R)- oder (2S,3S)-2,3-0-Cyclohexyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(cyclo-hexylphenylphosphino)-butan od. dgl. Suitable dioxolanes of the formula (I) are (2R, 3R) -2,3-0-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane and (2S, 3S) -2,3 -0-isopropylidene-2,3-dihydroxy-l, 4-bis (diphenylphosphino) butane, (2R, 3R) - or (2S, 3S) -2,3-0-isopropylidene-2,3-dihydroxy-l , 4-bis (di-0-tolylphosphino) butane, (2R, 3R) - or (2S, 3S) -2,3-Ò-iso-propylidene-2,3-dihydroxy-l, 4-bis (di -m-tolylphosphino) -bu-tan, (2R, 3R) - or (2S, 3S) -2,3-0-isopropylidene-2,3-di-hydroxy-l, 4-bis (di-2,5 -xylylphosphino) -butane, (2R, 3R) -or (2S, 3S) -2,3-0-benzylidene-2,3-dihydroxy-l, 4-bis (di-phenylphosphino) -butane, (2R, 3R ) - or (2S, 3S) -2,3-Ò-cyclohexylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane, (2R, 3R) - or (2S, 3S) -2,3 -0-Cyclopentylidene-2,3-di-hydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane, (2R, 3R) - or (2S, 3S) -2,3-0-cyclohexylidene-2,3-dihydroxy -l, 4-bis (cyclo-hexylphenylphosphino) butane or the like.
Geeignete Pyrrolidine der Formel (II) sind (2S,4S)-N-t-Butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenyl-phosphino-methylpyrrolidin, (2S,4S)-N-Methoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl-pyrrolidin, (2S,4S)-4-Diphenylphosphino-2-diphenylphos-phino-methylpyrrolidin od. dgl. Suitable pyrrolidines of the formula (II) are (2S, 4S) -Nt-butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenyl-phosphino-methylpyrrolidine, (2S, 4S) -N-methoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl-pyrrolidine, (2S, 4S) -4-diphenylphosphino-2-diphenylphos-phino-methylpyrrolidine or the like
Es ist bei dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt, ein Lösungsmittel einzusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Alkohole, wie Methanol und Äthanol und Äther, wie Tetrahydrofuran, Monoglym und Mischungen derselben. In the method according to the invention, it is preferred to use a solvent. Suitable solvents are aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene, and alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as tetrahydrofuran, monoglyme and mixtures thereof.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird der als Ausgangsmaterial eingesetzte a-Ketocarbonsäureester in einem Lösungsmittel aufgelöst und der Rhodium-Komplex-Kata-lysator wird in einer katalytischen Menge von 0,01 bis 1,0 Mol-% zugesetzt, worauf die Reaktion unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck oder bei einem höheren Druck durchgeführt wird. Die Reaktion geht bei Zimmertemperatur glatt vonstatten, ohne dass eine spezielle Heizeinrichtung oder Kühleinrichtung erforderlich wäre. Man erhält das angestrebte Produkt im wesentlichen in stöchiometrischen Ausbeuten. Zur Herabsetzung der Reaktionsdauer ist es bevorzugt, die Umsetzung unter einem erhöhten Druck durchzuführen, z. B. unter mehreren bis mehreren zehn Atmosphären (z.B. 1 bis 100 Atmosphären). Ferner kann die Umsetzung auch bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden (insbesondere 0 bis 100 °C). In the process according to the invention, the a-ketocarboxylic acid ester used as the starting material is dissolved in a solvent and the rhodium complex catalyst is added in a catalytic amount of 0.01 to 1.0 mol%, followed by the reaction under hydrogen at atmospheric pressure or is carried out at a higher pressure. The reaction proceeds smoothly at room temperature without the need for a special heating or cooling device. The desired product is obtained essentially in stoichiometric yields. To reduce the reaction time, it is preferred to carry out the reaction under an increased pressure, for. B. under several to several tens of atmospheres (e.g. 1 to 100 atmospheres). Furthermore, the reaction can also be carried out at a higher temperature (in particular 0 to 100 ° C.).
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments.
Beispiel 1 example 1
Unter einer Argon-Atmosphäre gibt man 38 mg [Rh(l,5-Cyclooctadien)-Cl]2 und 100 mg (2S,4S)-N-Butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidin (BPPM), aufgelöst in 8 ml Tetrahydrofuran, wobei die Katalysatorlösung bereitet wird. 38 mg of [Rh (1,5-cyclooctadiene) -Cl] 2 and 100 mg (2S, 4S) -N-butoxycarbonyl-4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine (BPPM), dissolved in 8 ml, are added under an argon atmosphere Tetrahydrofuran, the catalyst solution being prepared.
In einen Autoklav gibt man die Katalysatorlösung sowie 3,90 g n-Propylpyruvat, worauf die Umsetzung unter Wasserstoff von 20 Atmosphären bei 20 °C während 24 h unter Rühren bis zur Beendigung der Umsetzung durchgeführt wird. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert und das Produkt wird destilliert, wobei man 3,76 g n-Propyl-(+)-lactat in einer Ausbeute von 95% erhält. Das Produkt hat einen Siedepunkt von 62 °C/11 mmHg, sowie eine optische Drehung von [a]D18 -t-9,17 °C bei einer optischen Reinheit von 76%. The catalyst solution and 3.90 g of n-propyl pyruvate are introduced into an autoclave, whereupon the reaction is carried out under hydrogen in 20 atmospheres at 20 ° C. for 24 hours with stirring until the reaction has ended. The solvent is distilled off from the reaction mixture and the product is distilled to give 3.76 g of n-propyl - (+) - lactate in a yield of 95%. The product has a boiling point of 62 ° C / 11 mmHg and an optical rotation of [a] D18 -t-9.17 ° C with an optical purity of 76%.
Beispiele 2 bis 15 Examples 2 to 15
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden verschiedene a-Ketocarbonsäureester umgesetzt, wobei verschiedene optisch aktive Liganden und Lösungsmittel gewählt werden. Various α-ketocarboxylic acid esters are reacted according to the procedure of Example 1, with different optically active ligands and solvents being selected.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
635 815 635 815
4 4th
Man erhält dabei optisch aktive a-Hydroxycarbonsäure-ester. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. This gives optically active a-hydroxycarboxylic acid esters. The results are summarized in Table 1.
In Tabelle 1 bedeutet der optisch aktive Ligand (—)-DIOP (2R,3R)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-l ,4-bis(diphenylphosphino)-butan und der Ausdruck (+)-DIOP bedeutet (2S,3S)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)-butan. In Table 1, the optically active ligand means (-) - DIOP (2R, 3R) -2,3-0-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane and the expression (+) - DIOP means (2S, 3S) -2,3-0-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane.
Beispiel 16 Example 16
Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 1. 19 mg [Rh(l,5-CycIooctadien)Cl]2 und 50 mg eines optisch aktiven Liganden, nämlich BPPM, werden in 4 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, wobei die Katalysatorlösung bereitet wird. In einen Autoklav gibt man die Katalysatorlösung und 1,92 g a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton und die Umsetzung wird unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bei The procedure of Example 1 is followed. 19 mg [Rh (1,5-cycloctadiene) Cl] 2 and 50 mg of an optically active ligand, namely BPPM, are dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, the catalyst solution being prepared. The catalyst solution and 1.92 g of a-keto-.beta., .Beta.-dimethyl-y-butyrolactone are placed in an autoclave and the reaction is carried out under a hydrogen pressure of 50 atmospheres
20 °C während 24 h unter Rühren durchgeführt, um die Reaktion zu beenden. Sodann wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert und das Produkt wird gereinigt, indem man es über eine kurze Silicagel-Chromatographie-5 Säule laufen lässt. Als Elutioniermittel verwendet man n-He-xan/Äther. Man erhält 1,89 g (—)-Pantoyllacton mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 °C in einer Ausbeute von 97%. Die optische Drehung beträgt [a]D25 —25,3° (C. 2,00; H20) bei einer optischen Aktivität von 50%. 20 ° C for 24 h with stirring to stop the reaction. The solvent is then distilled off from the reaction mixture and the product is purified by passing it through a short column of silica gel chromatography. N-He-xan / ether is used as the eluent. 1.89 g of (-) - pantoyl lactone with a melting point of 89 to 91 ° C. are obtained in a yield of 97%. The optical rotation is [a] D25 -25.3 ° (C. 2.00; H20) with an optical activity of 50%.
10 10th
Beispiele 17 und 18 Das Verfahren des Beispiels 16 wird wiederholt, wobei verschiedene optisch aktive Liganden und Lösungsmittel verwendet werden. Man erhält optisch aktives (—)-Pantoyl-15 lacton. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle 1 zusammengestellt. Examples 17 and 18 The procedure of Example 16 is repeated using various optically active ligands and solvents. Optically active (-) - pantoyl-15 lactone is obtained. The results are also summarized in Table 1.
Tabelle 1 Table 1
Beispiel a-Ketocarbon-säureester optisch aktiver Lösungsmittel Produkt Ligand Example a-ketocarboxylic acid ester optically active solvent product ligand
Md Md
18-20 18-20
optische Ausbeute (%) optical yield (%)
Reinheit (%==) Purity (% ==)
CH3COCOOCH3 BPPM CH3COCOOCH3 BPPM
PhH PhH
CH3CHCOOCH3 CH3CHCOOCH3
3 ( 3 (
OH OH
+5.47 +5.47
66.3 100 66.3 100
CH3COCOOCH, BPPM CH3COCOOCH, BPPM
THF CH3CHCOOCH3 +5.40 THF CH3CHCOOCH3 +5.40
OH OH
65.4 65.4
97 97
CH3COCOOCH3 BPPM CH3COCOOCH3 BPPM
MeOH CH3ÇHCOOCH3 MeOH CH3ÇHCOOCH3
OH OH
+3.49 +3.49
42.4 42.4
95 95
CH3COCOOCH3 (-)-DIOP CH3COCOOCH3 (-) - DIOP
PhH PhH
CH3CHCOOCH3 +2.62 OH CH3CHCOOCH3 +2.62 OH
31.7 100 31.7 100
CH3COCOOCH3 B-DIOP THF CH3COCOOCH3 B-DIOP THF
CH3CHCOOCH3 +3.40 OH CH3CHCOOCH3 +3.40 OH
41.2 41.2
99 99
CH3COCOOCH3 (-)-DIOP Monoglyme CH3CHCOOCH3 +3.12 CH3COCOOCH3 (-) - DIOP monoglyme CH3CHCOOCH3 +3.12
OH OH
37.8 37.8
99 99
CH3COCOOCH3 (-)-DIOP CH3COCOOCH3 (-) - DIOP
MeOH CH3ÇHCOOCH3 MeOH CH3ÇHCOOCH3
OH OH
+ 1.50 + 1.50
18.2 18.2
95 95
CH,COCOOnPr BPPM CH, COCOOnPr BPPM
PhH PhH
CH3ÇHCOOnPr OH CH3ÇHCOOnPr OH
+9.17 +9.17
75.8 75.8
99 99
10 10th
CH3COCOOnPr (-)-DIOP THF CH3COCOOnPr (-) - DIOP THF
CH3ÇHCOOnPr +5.07 OH CH3ÇHCOOnPr +5.07 OH
41.9 100 41.9 100
11 11
CH3COCOO'Bu BPPM CH3COCOO'Bu BPPM
PhH PhH
CH3^HCOO'Bu OH CH3 ^ HCOO'Bu OH
+ 10.70 + 10.70
70.7 100 70.7 100
12 12
CHJCOCOO'Bu CHJCOCOO'Bu
BPPM THF CHJÇHCOO'Bu +10.76 BPPM THF CHJÇHCOO'Bu +10.76
OH OH
71.1 71.1
100 100
635 815 635 815
Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)
Beispiel a-Ketocarbonsäureester optisch aktiver Lösungsmittel Produkt Ligand Example a-ketocarboxylic acid ester optically active solvent product ligand
Md Md
18-20 18-20
optische Reinheit optical purity
( %ce) (% ce)
Ausbeute (%) Yield (%)
13 CH3COCOOiBu (-)-DIOP THF 13 CH3COCOOiBu (-) - DIOP THF
CH3CHCOO'Bu +5.73 CH3CHCOO'Bu +5.73
I I.
OH OH
37.9 37.9
99 99
14 PhCOCOOEt (+)-DIOP THF 14 PhCOCOOEt (+) - DIOP THF
PhCHCOOEt PhCHCOOEt
I I.
OH OH
-11.50 (CHC13, C2.04) -11.50 (CHC13, C2.04)
9.1 9.1
98 98
15 15
17 17th
18 18th
PhCOCOO-® (+)-DIOP THF PhCOCOO-® (+) - DIOP THF
PhCHCOO-(H) +2.07 1 (EtOH, PhCHCOO- (H) +2.07 1 (EtOH,
C2.13) C2.13)
OH OH
BPPM BPPM
PhH PhH
(-)-DIOP PhH (-) - DIOP PhH
HO HO
HO HO
-28.0 (H20, C2.02) -28.0 (H20, C2.02)
-17.8 (H2o, C1.77) -17.8 (H2o, C1.77)
2.8 2.8
55.3 55.3
35.0 35.0
93 93
98 98
98 98
Bemerkung comment
BPPM, (—)-DIOP, (+)-DIOP, wie oben angegeben BPPM, (-) - DIOP, (+) - DIOP as stated above
PhH: Benzol PhH: benzene
THF: Tetrahydrofuran THF: tetrahydrofuran
MeOH: Methanol Monoglym: 1,2-Dimethoxyäthan MeOH: methanol monoglyme: 1,2-dimethoxyethane
Beispiel 19 Example 19
Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 16, wobei man 24,2 mg [Rh(l,5-Cyclooctadien)-Cl]2 und 60,2 mg BPPM, aufgelöst in 8 ml Benzol zusammengibt, um die Katalysatorlösung zu bereiten. In einen Autoklav gibt man diese Katalysatorlösung sowie 1,28 g a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton. Die Umsetzung wird unter einem anfanglichen Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bei 30 °C während 48 h unter Rühren durchgeführt. Es wird ein Bad verwendet, dessen Temperatur mit einem Thermostat geregelt wird. Die Reaktion ist bei einer Umwandlung von 100% beendet. Das Lösungsmittel und der Katalysator werden gemäss Beispiel 16 abgetrennt. Man erhält 1,28 g (—)-Pantoyllacton in einer Ausbeute von 98,4% mit einer optischen Reinheit von 83,9%. Die otpische Drehung beträgt [a]D25 —42,5° (C. 2,046-H20). The procedure of Example 16 is followed, combining 24.2 mg of [Rh (l, 5-cyclooctadiene) -Cl] 2 and 60.2 mg of BPPM dissolved in 8 ml of benzene to prepare the catalyst solution. This catalyst solution and 1.28 g of a-keto-β, β-dimethyl-y-butyrolactone are placed in an autoclave. The reaction is carried out under an initial hydrogen pressure of 50 atmospheres at 30 ° C. for 48 hours with stirring. A bath is used, the temperature of which is controlled by a thermostat. The reaction is complete when the conversion is 100%. The solvent and the catalyst are separated off in accordance with Example 16. 1.28 g of (-) - pantoyl lactone are obtained in a yield of 98.4% with an optical purity of 83.9%. The optical rotation is [a] D25 -42.5 ° (C. 2.046-H20).
Beispiel 20 Example 20
Das Verfahren des Beispiels 19 wird wiederholt, wobei die Reaktionstemperatur 40 °C und der anfängliche Wasserstoffdruck 20 Atmosphären betragen. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, ohne den Katalysator abzutrennen. Man erhält 1,20 g (—)-Pantoyllacton mit einem Siedepunkt von 92 °C/4 mmHg und einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 °C in einer The procedure of Example 19 is repeated, the reaction temperature being 40 ° C and the initial hydrogen pressure being 20 atmospheres. After the reaction has ended, the reaction mixture is distilled off under reduced pressure without removing the catalyst. 1.20 g (-) - pantoyl lactone with a boiling point of 92 ° C / 4 mmHg and a melting point of 89 to 91 ° C in one
40 40
45 45
so so
55 55
60 60
Ausbeute von 92,3%. Die optische Reinheit beträgt 85,4% und die optische Drehung beträgt [a]D2S —43,3° (C. 2,033 :H20). Yield 92.3%. The optical purity is 85.4% and the optical rotation is [a] D2S -43.3 ° (C. 2.033: H20).
Beispiel 21 Example 21
Das Verfahren des Beispiels 19 wird wiederholt, wobei die Reaktionstemperatur 50 °C beträgt. Man erhält 1,23 g (—)-Pantoyllacton in einer Ausbeute von 94,6% mit einer optischen Reinheit von 84,8% und einer optischen Drehung von [a]D25 -43,0° (C. 2,042:H20). The procedure of Example 19 is repeated, the reaction temperature being 50 ° C. 1.23 g of (-) - pantoyl lactone are obtained in a yield of 94.6% with an optical purity of 84.8% and an optical rotation of [a] D25 -43.0 ° (C. 2.042: H20).
Beispiel 22 Example 22
Das Verfahren des Beispiels 20 wird wiederholt, wobei die Reaktionstemperatur 70 °C beträgt und wobei man 1,18 g (—)-Pantoyllacton in einer Ausbeute von 90,7% erhält. Die optische Reinheit beträgt 77,1% und die optische Drehung [a]D25 -39,1° (C. 2,128:H20). The procedure of Example 20 is repeated, the reaction temperature being 70 ° C. and 1.18 g of (-) - pantoyl lactone being obtained in a yield of 90.7%. The optical purity is 77.1% and the optical rotation [a] D25 -39.1 ° (C. 2.128: H20).
Beispiel 23 Example 23
Das Verfahren des Beispiels 21 wird wiederholt, wobei man 8 ml Toluol als Lösungsmittel einsetzt. Man erhält 1,25 g (—)-Pantoyllacton in einer Ausbeute von 96,2%. Die optische Reinheit beträgt 77,7% und die optische Drehung beträgt [a]D25 -39,4° (C. 2,032:H20). The procedure of Example 21 is repeated, using 8 ml of toluene as solvent. 1.25 g of (-) - pantoyl lactone are obtained in a yield of 96.2%. The optical purity is 77.7% and the optical rotation is [a] D25 -39.4 ° (C. 2.032: H20).
s s
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2029377A JPS53105421A (en) | 1977-02-28 | 1977-02-28 | Preparation of optical active alpha-hydroxycarboxylic acid esters acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH635815A5 true CH635815A5 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=12023106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH209078A CH635815A5 (en) | 1977-02-28 | 1978-02-27 | Process for preparing optically active alpha-hydroxycarboxylic esters |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53105421A (en) |
| CA (1) | CA1109479A (en) |
| CH (1) | CH635815A5 (en) |
| GB (1) | GB1592536A (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4343741A (en) * | 1981-04-22 | 1982-08-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chiral phosphines |
| US4539411A (en) * | 1982-02-05 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Rhodium complexes of chiral phosphines |
| US5508435A (en) * | 1992-07-29 | 1996-04-16 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric hydrogenation of beta- or gamma-ketoesters and beta- or gamma-ketoamides |
| CA2121308C (en) * | 1993-04-19 | 2001-07-24 | Toshihiro Omatsu | Rhodium-containing catalyst |
| EP2141145B1 (en) * | 2008-06-30 | 2013-02-20 | ThyssenKrupp Uhde GmbH | Efficient and highly enantioselective Rh-catalyzed hydrogenations of unsaturated lactate precursors with chiral bisphospholanes as ligands |
-
1977
- 1977-02-28 JP JP2029377A patent/JPS53105421A/en active Granted
-
1978
- 1978-02-27 CH CH209078A patent/CH635815A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-27 GB GB771178A patent/GB1592536A/en not_active Expired
- 1978-02-27 CA CA297,758A patent/CA1109479A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5622859B2 (en) | 1981-05-27 |
| JPS53105421A (en) | 1978-09-13 |
| GB1592536A (en) | 1981-07-08 |
| CA1109479A (en) | 1981-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60107216T2 (en) | 2-OXO-1-PYRROLIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE | |
| DE2424543C2 (en) | Chlorine-rhodium complexes with a stereoisomeric diphosphine ligand, their preparation and their use in asymmetric hydrogenation | |
| DE2161200C3 (en) | Optically active, double-bonded ligands, catalytic compositions containing these ligands, and processes for the asymmetric hydrogenation of carbon-carbon double bonds using this catalytic composition | |
| JP5671456B2 (en) | Novel ruthenium carbonyl complex having a tridentate ligand, and production method and use thereof | |
| EP1472210B1 (en) | Methods for producing substituted acrylic acid esters and use of the latter for producing substituted $g(g)-amino acids | |
| DE3874619T2 (en) | METHOD OF PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE ALCOHOL. | |
| EP0564406A1 (en) | Ferrocenyldiphosphine as ligands for homogeneous catalysts | |
| DE69311320T2 (en) | PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE HYDRAZINES AND AMINES | |
| DE102005061472A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 2-alkoxy-3-phenylpropionic acids | |
| DE69009237T2 (en) | Process for the preparation of optically active esters of 6-t-butoxy-3,5-dihydroxyhexanoic acid. | |
| DE69307706T2 (en) | METHOD FOR ENANTIOSELECTIVELY HYDRATING THE CARBONYL GROUP USING RUTHENIUM COMPLEXES WITH BIPHOSPHINE LIGANDS | |
| EP0577040B1 (en) | Process for the preparation of (3R,5S)-6-hydroxy-3,5-O-isopropylidene-3,5-dihydroxy-hexanoic acid, tert.-butyl ester | |
| EP0780157A1 (en) | Ruthenium complex with chiral bidentate phosphinoxazolin ligands for the enantioselective transfer hydrogenation of prochiral cetons | |
| DE69123025T2 (en) | Process for the preparation of optically active gamma-butyrolactone derivatives | |
| DE2259260A1 (en) | 2-Pentyloxy-3-heptylamino-dialkoxy-cyclopentanes - from corresp. 1,4-substd. cpds. by hydrogenolysis or 2-R-pentyloxy-cpds. by oxidn. or thermolysis | |
| CH635815A5 (en) | Process for preparing optically active alpha-hydroxycarboxylic esters | |
| EP1716091A1 (en) | Method for producing optically active alcohols or carboxylic acids | |
| EP0437690B1 (en) | Process for asymmetric hydrogenation of alpha-ketocarbonyl-derivatives into optically active alpha-hydroxycarbonyl derivatives | |
| DE69931966T2 (en) | PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE ALPHAHYDROXYACETALES | |
| DD215529A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CYCLOHEXANDION DERIVATIVES | |
| EP0512415B1 (en) | Process for the enantioselective synthesis of 2(R)-benzyl succanamide derivatives | |
| DE102008033165A1 (en) | Process for producing an optically active β-hydroxycarboxylic acid derivative | |
| EP0662952B1 (en) | Process for the stereoselective synthesis of 3-substituted 2-sulphonyl methyl propionic acids and intermediate products | |
| EP0749953A1 (en) | Preparation of chiral alpha-halocarboxylic acids | |
| DE2039125B2 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE HYDROCARBONS FROM OPTICALLY INACTIVE HYDROCARBONS UNDER CC-CONNECTION WITH THE HELP OF OPTICALLY ACTIVE CENTERS CONTAINING CATALYSTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |