DE60111349T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol Download PDF

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Kamalam Pune 411 008 Balakrishnan
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Eintopfverfahren zur Herstellung von 1-[2-Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol der Formel 1. 1-[2-Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol der Formel 1 ist allgemein unter der Bezeichnung Venlafaxin und auch als Effexor bekannt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Eintopfsynthese der Verbindung der Formel 1 aus 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel 2, die wiederum durch eine einstufige Umwandlung hergestellt wird, bei der man 4-Methoxyphenylacetonitril in Gegenwart einer zweckmäßigen Base, wie Natriumhydroxid, mit Cyclohexanon kondensiert.
  • Figure 00010001
  • Hintergrund der Erfindung
  • Venlafaxin der Formel 1 und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon sind wichtige Antidepressiva des zentralen Nervensystems, die von Wyeth-Ayerat & Company im Jahre 1993 entwickelt wurden [Zhou Jinpei, Zhang Huibin, Huang Xuezhe Huang Wenlong J, China Pharm. Univ. 1999, 30 (4) S. 249–50].
  • Im Stand der Technik [Husbands et al., US-PS 4,535,186 (1985)] erfolgt die Herstellung der Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung von p-Methoxyphenylacetonitril bei –78°C mit Cyclohexanon unter dem Einfluß von n-Butyllithium nach zur Verfügung stehenden Methoden [Sauvetre et al., Tetrahedron 34 2135 (1978)] und anschließende Reduktion unter hohem Druck unter Verwendung von Rhodium auf Aluminiumoxid als Katalysator, erhalten durch Leuckart-Reaktion. Die symmetrische N-Methylierung wird in Anlehnung an die Verfahrensweise von Eschweiler und Clarke unter Verwendung von Formalin, Ameisensäure und einem großen Überschuß Wasser erreicht, wie von Tilford et al. [J.A.C.S. 76, 2431 (1954)] illustriert. Alternativ dazu bedient man sich der Verfahrensweise von Borch und Hassid unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid und Formaldehyd.
  • Gemäß Fristed, W. E. et al., Manganese (III) γ-Lactone Annulation with Substituted Acids (Am. Chem. Soc. [1985] 4143–3148) kann man Dihydro-3-[(N,N-dimethylamino)methyl]-5-octyl-2(3H)-furanon aus dem entsprechenden α-Cyanolacton durch Behandlung mit Formaldehyd in Ethanol unter Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators synthetisieren. Die 1949 veröffentlichte US-PS 2,462,736 betrifft die Synthese von N-Alkyl substituierten Alkanolaminen aus einfachen Aldehyd- und Ketoncyanhydrinen, wobei die Beispiele die Umsetzung von Formaldehyd mit Formaldehydcyanhydrin oder Acetoncyanhydrin betreffen. Keine dieser Druckschriften betrifft die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen.
  • Gemäß einer anderen Druckschrift des Standes der Technik [Robin Gerald Shepherd, UK-Patent Nr. GB 2 227 743 A (1990)] gelingt die Kondensation von 4-Methoxyphenylacetonitril mit Cyclohexanon durch Verwendung von Lithiumdiisopropylamid in Kohlenwasserstofflösungsmitteln wie Hexan, Toluol oder Cyclohexan bei Umgebungstemperatur, wodurch die Ausbeute auf 79% verbessert wird, und weitere Reduktion von 2 zum Amin mit anschließender Schätzung des Amins unter Erhalt der geforderten Verbindung der Formel 1.
  • Gemäß noch einer anderen Druckschrift des Standes der Technik [Zhou Jinpei, Zhang Huibin, Huang Xuezhen, Huang Wenlong J, China Pharm. Univ. 1999, 30 (4) S. 249–50] wird Anisol zum Chloracetylderivat acyliert und mit N,N-Dimethylamin aminiert, die Carbonylgruppe dieser Verbindung mit KBH4 zum Alkohol reduziert und mit PBr3 in das Bromderivat umgewandelt, das wiederum bei Umsetzung mit Mg und dann Cyclohexanon in einer Grignard-Reaktion zu Venlafaxin reagiert.
  • Die Verwendung von Reagentien wie Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid, Rhodium auf Aluminiumoxid und Chloracetylchlorid ist aufgrund ihrer Gefährlichkeit mit schweren Nachteilen behaftet. Außerdem sind die verwendeten Lösungsmittel ebenfalls gefährlich und bei der großmaßstäblichen Herstellung der Verbindung der Formel 1 unzweckmäßig.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und zweckmäßigen Verfahrens zur Synthese von Venlafaxin unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von 2-[Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol der Formel 1, bei dem man 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel 2
    Figure 00040001
    mit einem Formylierungsmittel in einem protischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30–60°C über einen Zeitraum im Bereich von 6–16 Stunden bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 100 bis 400 psi (ungefähr 6,89 × 105 bis 2,76 × 106 N·M–2) reduziert, den Katalysator abfiltriert und die Verbindung der Formel 1 isoliert und reinigt.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird die nicht umgesetzte Verbindung der Formel 2 zurückgeführt.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung verwendet man als Formylierungsmittel 35%iges Formalin.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung verwendet man als protisches Lösungsmittel Methylalkohol.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung verwendet man als Katalysator Raney-Nickel.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man die Verbindung der Formel 2 durch Behandlung von Cyclohexanon mit 4-Methoxyphenylacetonitril in Gegenwart von Base nach dem in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung EP-A-1,238,967 beschriebenen Verfahren her.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet man das Raney-Nickel in einem Verhältnis von 1:1, 2:1 und 3:1 (w/v) zum Edukt.
  • Nach noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt der Wasserstoffdruck 200 psi (ungefähr 1,38 × 106 N·M–2).
  • Nach noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Reaktionszeit 10 Stunden.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das nicht umgesetzte Edukt vollständig zurückgewonnen und zurückgeführt.
  • Nähere Beschreibung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele, die lediglich zur Erläuterung dienen und den Schutzbereich der Reaktion in keiner Weise einschränken sollen, beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel (2) (5,0 Teile, 0,02 Mol) in Methanol (100 Teile) wurde mit Formalin (35%ige Lösung, 25 Teile) und Raney-Nickel (5 ml, abgesetztes Material) versetzt. Die Mischung wurde unter Druck (200 psi – ungefähr 1,38 × 106 N·M–2) 6 h bei 60°C hydriert. Dann wurde der Ansatz entnommen und filtriert, wonach das Raney-Nickel mit Methanol (4 × 25 Teile) gewaschen wurde und die vereinigten Filtrate zu einem öligen Rückstand auf konzentriert wurden. Dieser wurde dann in Essigsäureethylester (100 Teile) gelöst und zwischen 10%iger verd. HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit 25%iger Natronlauge bis pH 10 basisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert, welches nach Waschen mit Kochsalzlösung (2 × 25 Teile) und Trocknen über Na2SO4 am Rotationsverdampfer auf konzentriert wurde, was einen leuchtend weißen Feststoff mit Fp. 74–6°C ergab. Ausbeute 1,6 Teile (28%). Die säureunlösliche Portion wurde nach Waschen und Trocknen auf konzentriert, was das nicht umgesetzte Nitril (3 Teile, 60%) ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,32–6,98 (4H, q, p-substituierter Aromat), 3,78 (3H, s, OCH 3), 3,64 (2H, m, CH 2 N(CH3)2, 3,06 (1H, m, CH-CH2N-(CH3), 2,74 (6H, s, N(CH 3)2, 1,38 (10H, Br m, aliphatisches Cyclohexyl).
  • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel (2) (5,0 Teile, 0,02 Mol) in Methanol (100 Teile) wurde mit Formalin (35%ige Lösung, 25 Teile) und Raney-Nickel (5 ml, abgesetztes Material) versetzt. Die Mischung wurde unter Druck (200 psi – ungefähr 1,38 × 106 N·M–2) 16 h bei 30°C hydriert. Dann wurde der Ansatz entnommen und filtriert, wonach das Raney-Nickel mit Methanol (4 × 25 Teile) gewaschen wurde und die vereinigten Filtrate zu einem öligen Rückstand auf konzentriert wurden. Dieser wurde dann in Essigsäureethylester (100 Teile) gelöst und zwischen 10%iger verd. HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit 25%iger Natronlauge bis pH 10 basisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert, welches nach Waschen mit Kochsalzlösung (2 × 25 Teile) und Trocknen über Na2SO4 am Rotationsverdampfer auf konzentriert wurde, was einen leuchtend weißen Feststoff mit Fp. 74–6°C ergab. Ausbeute 0,85 Teile (15%). Die säureunlösliche Portion wurde nach Waschen und Trocknen auf konzentriert, was das nicht umgesetzte Nitril 2 (3 Teile, 60%) ergab.
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel (2) (5,0 Teile, 0,02 Mol) in Methanol (100 Teile) wurde mit Formalin (35%ige Lösung, 25 Teile) und Raney-Nickel (1,25 ml, abgesetztes Material) versetzt. Die Mischung wurde unter Druck (200 psi – ungefähr 1,38 × 106 N·M–2) 16 h bei 60°C hydriert. Dann wurde der Ansatz entnommen und filtriert, wonach das Raney-Nickel mit Methanol (4 × 25 Teile) gewaschen wurde und die vereinigten Filtrate zu einem öligen Rückstand aufkonzentriert wurden. Dieser wurde dann in Essigsäureethylester (100 Teile) gelöst und zwischen 10%iger verd. HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit 25%iger Natronlauge bis pH 10 basisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert, welches nach Waschen mit Kochsalzlösung (2 × 25 Teile) und Trocknen über Na2SO4 am Rotationsverdampfer auf konzentriert wurde, was einen leuchtend weißen Feststoff mit Fp. 74–6°C ergab. Ausbeute 0,85 Teile (15%). Die säureunlösliche Portion wurde nach Waschen und Trocknen auf konzentriert, was das nicht umgesetzte Nitril 2 (3,2 Teile, 64%) ergab.
  • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel (2) (5,0 Teile, 0,02 Mol) in Methanol (100 Teile) wurde mit Formalin (35%ige Lösung, 25 Teile) und Raney-Nickel (2,5 ml, abgesetztes Material) versetzt. Die Mischung wurde unter Druck (400 psi – ungefähr 2,76 × 106 N·M–2) 10 h bei 60°C hydriert. Dann wurde der Ansatz entnommen und filtriert, wonach das Raney-Nickel mit Methanol (4 × 25 Teile) gewaschen wurde und die vereinigten Filtrate zu einem öligen Rückstand auf konzentriert wurden. Dieser wurde dann in Essigsäureethylester (100 Teile) gelöst und zwischen 10%iger verd. HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit 25%iger Natronlauge bis pH 10 basisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert, welches nach Waschen mit Kochsalzlösung (2 × 25 Teile) und Trocknen über Na2SO4 am Rotationsverdampfer auf konzentriert wurde, was einen leuchtend weißen Feststoff mit Fp. 74–6°C ergab. Ausbeute 1,6 Teile, 30%. Die Essigsäureethlyester-Portion wurde nach Waschen mit Wasser (2 × 20 Teile) und Trocknen auf konzentriert, was das nicht umgesetzte Nitril 2 (3,2 Teile, 64%) ergab.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-[Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol der Formel 1, bei dem man 1-[Cyano(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol der Formel 2
    Figure 00090001
    mit einem Formylierungsmittel in einem protischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30–60°C über einen Zeitraum im Bereich von 6–16 Stunden bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 100 bis 400 psi (ungefähr 6,89 × 105 bis 2,76 × 106 N·M–2) reduziert, den Katalysator abfiltriert und die Verbindung der Formel 1 isoliert und reinigt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man als Formylierungsmittel 35%iges Formalin verwendet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man als protisches Lösungsmittel Methylalkohol verwendet.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man als Katalysator Raney-Nickel verwendet.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man das Raney-Nickel in einem Verhältnis von 1:1 bis 3:1 (w/v) zum Edukt verwendet.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Wasserstoffdruck 200 psi beträgt.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Reaktionszeit 10 Stunden beträgt.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das nicht umgesetzte Edukt vollständig zurückgewinnt und zurückführt.
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