DE602005000187T2 - Verfahren zur Herstellung von (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan und deren Säureadditionssalze, sowie ihre Verwendung für die Synthese von Ivabradin und deren Säureadditionssalze von pharmazeutischen verträglichen Säure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan und deren Säureadditionssalze, sowie ihre Verwendung für die Synthese von Ivabradin und deren Säureadditionssalze von pharmazeutischen verträglichen Säure Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan und von seinen Additionssalzen sowie dessen Verwendung bei der Synthese von Ivabradin und seinen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) der Konfiguration (S):
    Figure 00010001
    und von ihren Säureadditionssalzen.
  • Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Verbindung der Formel (I) ist nützlich bei der Synthese von Ivabradin der Formel (II):
    Figure 00010002
    oder auch 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl}(methyl)-amino]-propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, von seinen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und seinen Hydraten.
  • Ivabradin sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und insbesondere sein Hydrochlorid, besitzen sehr interessante pharmakologische und therapeutische Wirkungen, insbesondere bradykardisierende Wirkungen, welche die Verbindungen nützlich machen bei der Behandlung oder der Vorbeugung von verschiedenartigen klinischen Situationen von myokardischer Ischämie, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt und damit verknüpften Rhythmus störungen, sowie von verschiedenen Erkrankungen mit Rhythmusstörungen, insbesondere supra-ventrikulären.
  • Die Herstellung und die Anwendung von Ivabradin und seinen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, insbesondere sein Hydrochlorid, in der Therapie wurde bereits in dem Europäischen Patent EP 0 534 859 beschrieben.
  • Dieses Patent beschreibt die Synthese der Verbindung der Formel (I) durch Reduktion des racemischen Nitrils der Formel (III):
    Figure 00020001
    mit BH3 in Tetrahydrofuran, gefolgt von der Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zur Bildung des Hydrochlorids des racemischen Amins der Formel (IV):
    Figure 00020002
    welches in das Carbamat der Formel (V) umgewandelt wird:
    Figure 00020003
    bevor es zu dem methylierten Amin der Formel (VI) reduziert wird:
    Figure 00020004
    dessen Racematspaltung oder Aufspaltung in die optischen Isomeren mit Hilfe von Camphersulfonsäure zu der Verbindung der Formel (I) führt.
  • Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß es die Verbindung der Formel (I) nur mit einer sehr geringen Ausbeute von 2 bis 3 % liefert.
  • Diese sehr geringe Ausbeute ist eine Folge der geringen Ausbeute (4 bis 5 %) der Stufe der Racematspaltung des sekundären Amins der Formel (VI).
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an Ivabradin und seinen Salzen ist es von wesentlicher Bedeutung, die Verbindung der Formel (I) mit einem wirksamen technischen Verfahren herstellen zu können und insbesondere mit einer guten Ausbeute und einer exzellenten chemischen Reinheit und Enantiomerenrein heit.
  • Die Anmelderin hat nun überraschenderweise gefunden, daß es wesentlich vorteilhafter ist, die Racematspaltung des primären Amins der Formel (IV) durchzuführen.
  • Die Herstellung des Amins der Formel (IV) ist in der Veröffentlichung J. Org. Chem., 37(21), 3374–3376 (1972) beschrieben. In diesem Dokument wird jedoch kein Verfahren zur Racematspaltung des Amins erwähnt. Andererseits beschreibt die EP 0 776 883 die Verwendung von N-Acetyl-L-glutaminsäure als Mittel zur Racematspaltung; allerdings unterscheiden sich die in dieser Weise in die optischen Isomeren aufgespaltenen substituierten Benzylamine in starkem Maße von dem Amin der Formel (IV).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Racematspaltung des Amins der Formel (IV):
    Figure 00030001
    durch Umsetzen mit N-Acetyl-L-glutaminsäure,
    gefolgt von einer Filtration oder dem Absaugen der in dieser Weise erhaltenen Sus pension,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00030002
    welche man mit einer Base umsetzt zur Bildung des entsprechenden Amins der For mel (VIII) in der Konfiguration (S):
    Figure 00030003
  • Die Umsetzung des Amins der Formel (IV) mit N-Acetyl-L-glutaminsäure erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugter in einem alkoholischen Lösungsmittel, allein oder in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel, mit Wasser oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel und Wasser.
  • Die für die Umwandlung des Salzes der Formel (VII) in das Amin der Formel (VIII) verwendete Base ist vorzugsweise Natriumhydroxid.
  • Zur Verbesserung der Enantiomerenreinheit der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (VIII) kann man eine oder mehrere Stufen der Umkristallisation der Verbindung der Formel (VII) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem alkoholischen Lösungsmittel, allein oder in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel, mit Wasser oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel und Wasser, anschließen, bevor man die Base wieder freisetzt.
  • In überraschender Weise hat sich bei den untersuchten Mitteln zur Racematspaltung lediglich die N-Acetyl-L-glutaminsäure als dazu geeignet erwiesen, das Amin der Konfiguration (S) mit einer ausgezeichneten Selektivität zu ergeben, wie es durch die folgende Tabelle verdeutlicht wird:
    Figure 00040001
  • Bedingungen: Lösungsmittel: Ethanol 95 %. Sämtliche Salze werden bis zur Auflösung zum Sieden am Rückfluß erhitzt, wonach man sie über Nacht auskristallisieren läßt.
  • Die Racematspaltung des Amins der Formel (IV) erfolgt vorzugsweise in einer Ethanol/Wasser-Mischung oder einer Ethylacetat/Ethanol/Wasser-Mischung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) in der Konfiguration (S):
    Figure 00040002
    welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (III):
    Figure 00050001
    reduziert zur Bildung des racemischen Amins der Formel (IV), welches man nach dem oben beschriebenen Verfahren in seine optischen Isomeren aufspaltet zur Bildung des optisch aktiven Amins der Formel (VIII), welches man mit Chlorameisensäureethylester umsetzt zur Bildung der optisch aktiven Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00050002
    deren Carbamatfunktion man reduziert
    zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die Zugabe der Säure führt anschließend zu dem entsprechenden Salz. Insbesondere führt die Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure oder von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu dem Hydrochlorid der Verbindung der For mel (I).
  • Man erhält in dieser Weise das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) mit einer Gesamtausbeute von 30 % ausgehend von dem Nitril der Formel (III) mit einer chemischen Reinheit von mehr als 98 % und einer Enantiomerenreinheit von mehr als 99 %.
  • Die Reduktion des Nitrils der Formel (III) kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und noch bevorzugter in einem ammoniakalischen alkoholischen Lösungsmittel, wie ammoniakalischem Methanol oder ammoniakalischem Ethanol, durchgeführt werden.
  • Sie kann auch durch chemische Reduktion erfolgen, beispielsweise mit Boran in Form eines Komplexes mit Tetrahydrofuran oder Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure.
  • Die Reaktion des optisch aktiven Amins der Formel (VIII) mit Chlorameisensäureethylester erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin oder Natriumhydroxid.
  • Die Reduktion des Carbamats der Formel (IX) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Aluminiumhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Bis(2-methoxyethoxy)-natrium-aluminiumhydrid (RedAl®).
  • Die in dieser Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalte nen Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich als Synthesezwischenprodukte bei der Synthese von Ivabradin, von seinen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und seinen Hydraten.
  • Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung.
  • BEISPIEL: (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan, Hydrochlorid
  • Stufe A: 4,5-Dimethoxy-1-(aminomethyl)-benzocyclobutan
  • Man beschickt ein Hydriergefäß mit 4,5-Dimethoxy-1-cyano-benzocyclobutan (6 kg), Methanol (30 l), Raney-Nickel (0,6 l) und Ammoniak (7,32 kg). Nach dem Spülen mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff hydriert man bei 30 bar und 60 °C bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge. Nach dem Abkühlen auf 20 °C filtriert man den Katalysator ab, spült ihn mit Methanol und verdampft das Lösungsmittel. Man gewinnt die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute in Form eines Öls.
  • Stufe B: Additionssalz aus (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(aminomethyl)-benzocyclobutan und N-Acetyl-L-glutaminsäure
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (10 kg), N-Acetyl-L-glutaminsäure (9,79 kg) und 95 %-igem Ethanol (200 l). Man rührt am Rückfluß, kühlt dann auf 20 °C ab und rührt über Nacht bei 20 °C, wonach man den Niederschlag abfiltriert und mit 95 %-igem Ethanol wäscht.
  • Umkristallisation
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit dem in der obigen Weise erhaltenen Salz und 95 %-igem Ethanol (80 l). Man erhitzt unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf 20 °C ab, rührt über Nacht bei 20 °C, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 95 %-igem Ethanol und trocknet ihn.
  • Man gewinnt die Titelverbindung in Form eines Feststoffs mit einer Ausbeute von 40 % ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung mit einer chemischen und Enantiomerenreinheit von mehr als 99 %.
  • Stufe C: (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(aminomethyl)-benzocyclobutan
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Rühren mit der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (10 kg), Wasser (23 l), Dichlormethan (37 l) und einer wäßrigen 3,25 N Natriumhydroxidlösung (23 l).
  • Nach der Reaktion während 30 Minuten bei 20 °C extrahiert man die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase, engt sie zur Trockne ein und gewinnt das erwartete Produkt in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 98 %.
  • Stufe D: (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(ethoxycarbonylaminomethyl)-benzocyclobutan
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (10 kg) und Dichlormethan (100 l). An schließend gibt man nacheinander Triethylamin (6,17 kg) und Chlorameisensäureethylester (5,49 l) zu. Nachdem das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist, wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser (2 × 80 l) und einer wäßrigen 1N Chlorwasserstoffsäurelösung (2 × 80 l). Man trocknet die organische Phase, engt sie zur Trockne ein, trocknet den erhaltenen Feststoff und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe E: (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit Lithiumaluminiumhydrid (1,41 kg) und Tetrahydrofuran (32,5 l), wonach man bei 20 °C eine Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (5 kg) in Tetrahydro furan (50 l) zufließen läßt. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf eine Temperatur von weniger als 15 °C ab und hydrolysiert die Reaktionsmischung mit Wasser (1 l), einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung (1 l) und erneut mit Wasser (1 l). Man filtriert den erhaltenen Feststoff ab, trocknet die organische Phase und gewinnt die Titelverbindung in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 93 %.
  • Stufe F: (1S)-4,5-Dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutan, Hydrochlorid
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (5 kg), Ethylacetat (40 l) und Ethanol (10 l). Man rührt während 30 Minuten bei 20 °C und leitet dann über den Probenzulauf des Reaktionsgefäßes oder mit Hilfe eines Tauchrohrs gasförmige Chlorwasserstoffsäure (1,012 kg) ein. Man rührt die erhaltene Suspension während 1 Stunde bei 15–20 °C, filtriert oder saugt ab. Man wäscht den Niederschlag mit einer Ethylacetat/Ethanol-Mischung (4/1) (2 × 5 l), trocknet und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 92 %.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Racematspaltung des Amins der Formel (IV):
    Figure 00080001
    durch Umsetzen mit N-Acetyl-L-glutaminsäure, gefolgt von einer Filtration oder dem Absaugen der in dieser Weise erhaltenen Suspension, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00080002
    welche man mit einer Base umsetzt zur Bildung des entsprechenden Amins der Formel (VIII) in der Konfiguration (S):
    Figure 00080003
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung des Amins der Formel (IV) mit der N-Acetyl-L-glutaminsäure in einem organischen Lösungsmittel, allein oder in Mischung mit einem weiteren organischen Lösungsmittel, mit Wasser oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel und Wasser durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Reaktion des Amins der Formel (IV) mit der N-Acetyl-L-glutaminsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel, einer Mischung eines alkoholischen Lösungsmittels und Wasser, einer Mischung eines alkoholischen Lösungsmittels und eines weiteren organischen Lösungsmittels oder einer Mischung aus einem alkoholischen Lösungsmittel und einem weiteren organischen Lösungsmittel und Wasser durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die für die Umwandlung des Salzes der Formel (VII) in das Amin der Formel (VIII) verwendete Base Natrium hydroxid ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Salz der Formel (VII) ein- oder mehrfach in einem organischen Lösungsmittel, allein oder in Mischung mit einem weiteren organischen Lösungsmittel, mit Wasser oder mit einem weiteren organischen Lösungsmittel und Wasser umkristallisiert wird, bevor es in die Verbindung der Formel (VIII) umgewandelt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Salz der Formel (VII) ein- oder mehrfach in einem alkoholischen Lösungsmittel, einer Mischung aus einem alkoholischen Lösungsmittel und Wasser, einer Mischung aus einem alkoholischen Lösungsmittel und einem weiteren organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus einem alkoholischen Lösungsmittel und einem weiteren organischen Lösungsmittel und Wasser umkristallisiert wird, bevor es in die Verbindung der Formel (VIII) umgewandelt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Amin in einer Mischung aus Ethanol und Wasser oder einer Mischung aus Ethylacetat, Ethanol und Wasser in die optischen Isomeren aufgespalten wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, worin das Salz der Formel (VII) ein- oder mehrfach in einer Mischung aus Ethanol und Wasser oder in einer Mischung aus Ethylacetat, Ethanol und Wasser umkristallisiert wird.
  9. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) in der Konfiguration (S)
    Figure 00090001
    ausgehend von der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00090002
    welche man reduziert zur Bildung des racemischen Amins der Formel (IV):
    Figure 00100001
    welches man nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in seine optischen Isomeren aufspaltet zur Bildung des optisch aktiven Amins der Formel (VIII):
    Figure 00100002
    welches man mit Chlorameisensäureethylester umsetzt zur Bildung der optisch aktiven Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00100003
    von welcher Verbindung man die Carbamatfunktion reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Verbindung der Formel (III) durch mit Raney-Nickel katalysierte Hydrierung oder durch Reaktion mit dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex oder mit Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure reduziert wird.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, worin die Reaktion des Amins der Formel (VIII) mit Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin oder Natriumhydroxid durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin das Carbamat der Formel (IX) mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Bis(2-methoxy-ethoxy)-natriumaluminiumhydrid reduziert wird.
  13. Verfahren zur Synthese von Ivabradin, seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und seinen Hydraten, gemäß dem die Verbindung der Formel (III) nach dem Verfahren gemäß Anspruch 9 in das Zwischenprodukt der Formel (I) umgewandelt wird, wonach das Zwischenprodukt der Formel (I) in Ivabradin umgewandelt wird.
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