DE60100044T2 - Verfahren zur Herstellung von Isoindolin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IsoindolinInfo
- Publication number
- DE60100044T2 DE60100044T2 DE60100044T DE60100044T DE60100044T2 DE 60100044 T2 DE60100044 T2 DE 60100044T2 DE 60100044 T DE60100044 T DE 60100044T DE 60100044 T DE60100044 T DE 60100044T DE 60100044 T2 DE60100044 T2 DE 60100044T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- isoindoline
- process according
- tetrahydrofuran
- solvent
- exceed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006391 phthalonitrile polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNCC2=C1 NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAHJGMSKTZEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C1 UXAHJGMSKTZEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CHRHYDYCZOGRKS-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)phenyl]methanamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1CCl CHRHYDYCZOGRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoindolin.
- Isoindolin ist ein in starkem Umfang verwendetes Synthese-Zwischenprodukt insbesondere für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen.
- Isoindolin stellt namentlich ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von 2-(S)-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-buttersäure der Formel (I):
- und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Hydraten dar.
- Die Verbindung der Formel (I) sowie ihre Additionssalze und Hydrate besitzen besonders interessante pharmakologische Wirkungen. Sie sind sehr starke Insulinosekretoren, was sie nützlich macht bei der Behandlung des nicht- insulinabhängigen Diabetes. Die Verbindung der Formel (I), ihre Herstellung und ihrer Verwendung in der Therapie sind in dem Patent EP 0 507 534 beschrieben worden. Ihre technische Herstellung ist in dem Patent WO 99/01430 beschrieben. Angesichts des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, das Zwischenprodukt Isoindolin mit einem technisch leistungsfähigen Syntheseverfahren zu erhalten.
- Es sind bereits mehrere Methoden für die Herstellung von Isoindolin bekannt.
- Jedoch ermöglicht keines der in der Literatur beschriebenen Verfahren die Gewinnung von Isoindolin mit einer zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute unter Beibehaltung der Möglichkeit, leicht in einen technischen Maßstab überführt zu werden und in wirtschaftlicher Hinsicht vorteilhaft zu sein.
- Die Herstellung von Isoindolin durch elektrolytische oder chemische Reaktion von Phthalimid ist in den Veröffentlichungen Bull. Soc. Chim., Frankreich (1956), 906-910, J. Pharm. Sci., 53 (8) (1964), 981 und J. Org. Chem., 53 (22) (1988), 5381-5383 beschrieben.
- Diese Verfahren ermöglichen jedoch nicht die Herstellung von Isoindolin mit einer Ausbeute von mehr als 50%.
- Die Herstellung von Isoindolin durch Cyclisierung von α,α'-Dibrom-xylol in Gegenwart von p-Toluolsulfonylamin, geefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe von dem erhaltenen N-(p-Toluolsulfonyl)-isoindolin ist in den Literaturstellen J. Org. Chem., 22 (1957), 1255-1256 und Org. Synth. Collect., Bd. V, 406-408 und 1064-1066 beschrieben.
- Diese Methode besitzt neben ihrer geringen Ausbeute (weniger als 50%) den Nachteil, daß ein extrem tränenreizendes Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
- Die Patente FR 1 577 845 und FR 1 578 582 beschreiben die Herstellung von Isoindolin durch Umsetzen von α,α'-Dlchlorbenzol mit Hexamethylentetramin, gefolgt von einer Behandlung des erhaltenen Ammoniumsalzes in HCl oder SO&sub2;, enthaltendem Medium und einer Cyclisierung des erhaltenen o-Chlormethyl-benzylamin-Derivats in basischem Medium.
- Diese Methode ist besonders langwierig und ermöglicht nicht die Herstellung von Isoindolin mit zufriedenstellender Ausbeute.
- Die Veröffentlichung Izvestia Eng. Ausg. (1959), 1778-1780 beschreibt die Synthese von Isoindolin durch Hydrierung von Phthalonitril bei 100-120 atm in einer Dioxan/Ammoniak-Mischung in Gegenwart von Nickel oder Kobalt bei 100ºC.
- Dieses Verfahren besitzt mehrere Nachteile. Die angegebenen Ausbeuten (91 bis 98%) konnten nicht reproduziert werden. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation konnte durch Erhitzen des Mediums im Vakuum von 20 mbar auf 120ºC keine Verbindung destilliert werden. Weiterhin macht die Anwesenheit von Ammoniak in dem Reaktionsmedium bei der Behandlung in technischem Maßstab eine besondere Einrichtung zum Schutz der Umgebung erforderlich.
- Angesichts des Interesses an Isoindolin als Zwischenprodukt für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen und insbesondere von 2-(S)-Benzyl- 4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-buttersäure und des Fehlens eines Verfahrens, welches seine Herstellung mit einer guten Ausbeute und einer zufriedenstellenden Reinheit ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und ohne die Notwendigkeit der Verwendung von Ammoniak ermöglicht, hat die Anmelderin eingehende Untersuchungen durchgeführt, welche zu einem neuen Verfahren für die Herstellung von Isoindolin geführt haben.
- Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Isoindolin in einer einzigen Stufe durch einfache katalytische Hydrierung von Phthalonitril, einem Handelsprodukt, ohne Zugabe von Ammoniak mit einer Ausbeute von mehr als 85% und unter Erzielung einer sehr guten Reinheit.
- Zur Erzielung dieses Ergebnisses müssen die folgenden Verfahrensbedingungen angewandt werden:
- - Der verwendete Katalysator ist 5% Pt/C. In der Tat hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß von den im allgemeinen angewandten Katalysatoren ausschließlich Pt/C den Erhalt von Isoindolin innerhalb einer vernünftigen Reaktionszeit ermöglicht (Tabelle 1).
- Die eingesetzte Pt/C-Menge stellt 10 bis 25%, vorzugsweise 20% des Phthalonitrilgewichts dar. Tabelle 1
- Reaktionsbedingungen: Tetrahydrofuran, 20 Gew.-% des Katalysators, 60ºC, 180 bar Wasserstoff.
- - Das verwendete Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran, eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser, deren Wassergehalt weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5% beträgt, oder Dimethoxyethan. In der Tat hat sich überraschenderweise gezeigt, daß ausschließlich Tetrahydrofuran (allein oder in Gegenwart einer begrenzten Wassermenge) und Dimethoxyethan es ermöglichen, einen zufriedenstellenden Umwandlungsgrad zu erzielen (Tabelle 2). Tabelle 2
- Reaktionsbedingungen: Katalysator Pt/C (20 Gew.-%), 60ºC, 180 bar Wasserstoff.
- - Der Wasserstoffdruck im Inneren des Reaktionsgefäßes liegt zwischen 100 und 180 bar, vorzugsweise zwischen 150 und 180 bar.
- - Die Temperatur des Reaktionsmediums liegt zwischen 30 und 100ºC und vorzugsweise zwischen 50 und 70ºC.
- Das bei diesen Bedingungen erhaltene Isoindolin kann anschließend ohne weiteres durch Destillation aus dem Reaktionsmedium isoliert werden und dann durch Ausfällen in Form des Hydrochlorids in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Ethylacetat, gereinigt werden.
- Das in dieser Weise erhaltene Isoindolin-Hydrochlorid besitzt eine sehr gute Reinheit und enthält insbesondere weniger als 1,5%, bevorzugter weniger als 0,2% 2-Methylbenzylamin, was seine Anwendung bei der Synthese von Wirkstoffen, wie der Verbindung der Formel (I), besonders vorteilhaft gestaltet.
- Beispielsweise ermöglicht die enantioselektive Reduktion des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Isoindolins durch katalytische Hydrierung die Herstellung von cis-Perhydroisoindolin mit einer sehr zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute. Wenn man diese Verbindung mit dem Anhydrid der Formel (II):
- umsetzt, erhält man die Verbindung der Formel (III):
- deren katalytische Hydrierung in Gegenwart eines asymmetrischen Katalysators zu der Verbindung der Formel (I) führt.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
- Die Reinheit der Verbindungen wurde gasphasenchromatographisch mit einer Säule OPTIMA-5 Amin® (Macherey-Nagel) mit einem Flammenionisationsdetektor (FID) bei 280ºC bestimmt.
- Die Umsetzung erfolgt in einem Autoklaven. Man gibt zu 100 g Phtha lonitril in Lösung in Tetrahydrofuran 20 g 5% Platin-auf-Kohlenstoff. Nach dem Spülen mit Stickstoff erhitzt man das Medium auf 60ºC und legt während 5 bis 6 Stunden einen Wasserstoffdruck von 180 bar an. Nach der Entspannung und dem Spülen mit Stickstoff entfernt man den Katalysator durch Filtration, destilliert das Tetrahydrofuran bei atmosphärischem Druck aus dem Filtrat ab und destilliert dann das Isoindolin aus dem Rückstand ab bei einem Vakuum von 23 mbar bei einer Temperatur von 100ºC.
- In dieser Weise erhält man Isoindolin mit einer Ausbeute von 75% und einer Reinheit von 89%.
- Man gibt zu 69 g des in Beispiel 1 erhaltenen Isoindolins in Lösung in 458 ml Ethylacetat eine 2,5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat. Man gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration, wäscht ihn mit Ethylacetat und trocknet ihn im Trockenschrank. Man erhält in dieser Weise Isoindolin- Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 82% und einer Reinheit von 98,5% und einem Gehalt von weniger als 1,5% 2-Methylbenzylamin.
Claims (12)
1. Verfahren zur Synthese von Isoindolin, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Lösung von Phthalonitril in Tetrahydrofuran in einer
Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung oder in Dimethoxyethan in Gegenwart von 5% Pt/C bei einer
Temperatur zwischen 30 und 100ºC einem Wasserstoffdruck zwischen 100 und 180
bar aussetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel eine Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung ist, dessen Wassergehalt 10% nicht
übersteigt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel eine Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung ist, dessen Wassergehalt 5% nicht
übersteigt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel Dimethoxyethan ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
der Wasserstoffdruck zwischen 150 und 180 bar liegt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Temperatur zwischen 50 und 70ºC liegt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die verwendete Pt/C-Menge 10 bis 25% des Gewichts des eingesetzten
Phthalonitrils beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete
Pt/C-Menge 20% des Gewichts des eingesetzten Phthalonitrils beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
der 2-Methylbenzylamin-Gehalt in dem erhaltenen Isoindolin 1,5% nicht
übersteigt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der
2-Methylbenzylamin-Gehalt in dem erhaltenen Isoindolin 0,2% nicht übersteigt.
12. Verfahren zur Herstellung von 2-(S)-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-
yl)-buttersäure durch enantioselektive katalytische Hydrierung von Isoindolin,
gefolgt von einer Reaktion der erhaltenen Verbindung mit dem Anhydrid der Formel
(II):
gefolgt von einer katalytischen Hydrierung der in dieser Weise erhaltenen
Verbindung (III) in Gegenwart eines asymmetrischen Katalysators:
dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial eingesetzte Isoindolin
nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellt wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0002383A FR2805535B1 (fr) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Nouveau procede de preparation de l'isoindoline |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60100044D1 DE60100044D1 (de) | 2002-12-19 |
DE60100044T2 true DE60100044T2 (de) | 2003-07-24 |
Family
ID=8847398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60100044T Expired - Fee Related DE60100044T2 (de) | 2000-02-25 | 2001-02-23 | Verfahren zur Herstellung von Isoindolin |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6320058B2 (de) |
EP (1) | EP1127876B1 (de) |
JP (1) | JP3545351B2 (de) |
KR (1) | KR100464183B1 (de) |
CN (1) | CN1197848C (de) |
AR (1) | AR027537A1 (de) |
AT (1) | ATE227707T1 (de) |
AU (1) | AU774807B2 (de) |
BR (1) | BR0100757A (de) |
CA (1) | CA2338899C (de) |
DE (1) | DE60100044T2 (de) |
DK (1) | DK1127876T3 (de) |
EA (1) | EA003515B1 (de) |
ES (1) | ES2187492T3 (de) |
FR (1) | FR2805535B1 (de) |
HK (1) | HK1040248B (de) |
HU (1) | HUP0100881A3 (de) |
NO (1) | NO318881B1 (de) |
NZ (1) | NZ510205A (de) |
PL (1) | PL346035A1 (de) |
PT (1) | PT1127876E (de) |
SI (1) | SI1127876T1 (de) |
ZA (1) | ZA200101529B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1787983B1 (de) * | 2004-08-16 | 2011-03-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von isoindolderivaten |
CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
CN100441570C (zh) * | 2006-05-24 | 2008-12-10 | 严洁 | 一种米格列奈钙的制备及质量控制方法 |
FR2967673B1 (fr) * | 2010-11-24 | 2012-12-28 | Minakem | Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes |
EP2800739B1 (de) | 2012-01-06 | 2015-12-23 | Lonza Ltd | Verfahren zur herstellung von octahydrocyclopenta[c]pyrrol |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2773902A (en) * | 1954-05-10 | 1956-12-11 | California Research Corp | Hydrogenation of phthalonitriles |
US4254059A (en) * | 1979-08-01 | 1981-03-03 | Allied Chemical Corporation | Process for hydrogenation of nitriles |
-
2000
- 2000-02-25 FR FR0002383A patent/FR2805535B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-16 CA CA002338899A patent/CA2338899C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 US US09/785,956 patent/US6320058B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-19 JP JP2001041119A patent/JP3545351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 PL PL01346035A patent/PL346035A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 DK DK01400484T patent/DK1127876T3/da active
- 2001-02-23 EP EP01400484A patent/EP1127876B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 ZA ZA200101529A patent/ZA200101529B/xx unknown
- 2001-02-23 ES ES01400484T patent/ES2187492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 PT PT01400484T patent/PT1127876E/pt unknown
- 2001-02-23 SI SI200130006T patent/SI1127876T1/xx unknown
- 2001-02-23 AR ARP010100820A patent/AR027537A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-23 BR BR0100757-2A patent/BR0100757A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 DE DE60100044T patent/DE60100044T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 NZ NZ510205A patent/NZ510205A/xx unknown
- 2001-02-23 CN CNB011168773A patent/CN1197848C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 AU AU23237/01A patent/AU774807B2/en not_active Ceased
- 2001-02-23 KR KR10-2001-0009248A patent/KR100464183B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 AT AT01400484T patent/ATE227707T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 NO NO20010936A patent/NO318881B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 HU HU0100881A patent/HUP0100881A3/hu unknown
- 2001-02-26 EA EA200100179A patent/EA003515B1/ru unknown
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101967.5A patent/HK1040248B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO1993000337A1 (de) | (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure | |
DE60100321T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin | |
DE2418499C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von α-6-Desoxytetracyclin | |
DE60100044T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isoindolin | |
DE2504045C3 (de) | 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DD229126A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetronsaeure | |
DE2003859A1 (de) | Pteridin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
CH682400A5 (de) | 1-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, seine Säureadditionssalze und diese enthaltende Arzneimittelpräparate sowie Verfahren zu deren Herstellung. | |
DE2624789A1 (de) | Eburnameninderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2714081C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin | |
DE2632118C3 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
CH615431A5 (de) | ||
CH641162A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
DE602005004834T2 (de) | Ein verbessertes Verfahren für die Synthese von Methylphenidaten und Zwischenprodukten | |
DE2903891A1 (de) | Optisch aktive benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung | |
DE2551952C3 (de) | 1,1-Disubstituierte Octahydroindolo [2,3-a] chinolizine | |
DE69212002T2 (de) | Verfahren und zwischenprodukte für die reinigung von oxytetracycline | |
DE2733056C2 (de) | Vincamenin und seine Säureadditionssalze, solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen | |
DE3020298C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,2,4,5,5-Pentamethyl-3-formyl-3-pyrrolin | |
DE3137092A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-aminomethyl-cyclohexancarbonsaeure oder eines mineralsaeuresalzes derselben | |
CH621782A5 (de) | ||
DE2430510B2 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
EP0965591A1 (de) | (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin, dessen Salze, Herstellung und Verwendung bei der Langzeittherapie des Diabetes mellitus | |
DE2360407A1 (de) | Herstellung von omega-amino-betaalkoxycarbonsauren estern | |
DE68904418T2 (de) | (+-)- oder (+)-1-(2-n-substituiertes aminoaethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen und verfahren zu dessen herstellung. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD., MATSUMOTO, NAGANO |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |