JP2001261643A - イソインドリンの新規製造方法 - Google Patents
イソインドリンの新規製造方法Info
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- JP2001261643A JP2001261643A JP2001041119A JP2001041119A JP2001261643A JP 2001261643 A JP2001261643 A JP 2001261643A JP 2001041119 A JP2001041119 A JP 2001041119A JP 2001041119 A JP2001041119 A JP 2001041119A JP 2001261643 A JP2001261643 A JP 2001261643A
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４−
（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪酸、
その医薬的に許容し得る塩、及びその水和物の合成に有
用な、イソインドリンの新規製造方法を提供する。 【解決手段】 フタロニトリルの、テトラヒドロフラン
溶液、テトラヒドロフラン／水の混合物溶液、又はジメ
トキシエタン溶液を、３０〜１００℃の温度、かつ、５
％Ｐｔ／Ｃの存在下において、１００〜１８０barの水
素圧力に付す。
（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪酸、
その医薬的に許容し得る塩、及びその水和物の合成に有
用な、イソインドリンの新規製造方法を提供する。 【解決手段】 フタロニトリルの、テトラヒドロフラン
溶液、テトラヒドロフラン／水の混合物溶液、又はジメ
トキシエタン溶液を、３０〜１００℃の温度、かつ、５
％Ｐｔ／Ｃの存在下において、１００〜１８０barの水
素圧力に付す。
Description
【０００１】本発明は、イソインドリンの新規製造方法
に関する。
に関する。
【０００２】イソインドリンは、特に医薬活性成分の製
造において、広く用いられている合成中間体である。
造において、広く用いられている合成中間体である。
【０００３】特に、イソインドリンは、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
【０００５】の２−（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−４
−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪
酸、その医薬的に許容し得る塩又はその水和物の合成に
おける重要な中間体である。
−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪
酸、その医薬的に許容し得る塩又はその水和物の合成に
おける重要な中間体である。
【０００６】式（Ｉ）の化合物、その付加塩及び水和物
は、特に有益な薬理的特性を有する。それは、非インス
リン依存性糖尿病の処置において有用となる、極めて強
力なインスリン分泌物質である。式（Ｉ）の化合物、そ
の製造及びその治療的使用は、特許明細書ＥＰ ０ ５
０７ ５３４に記載されている。工業的製造は、特許明
細書ＷＯ ９９／０１４３０に記載されている。本化合
物の医薬価値のを考えると、高性能な工業的合成方法を
用いて中間体イソインドリンを得ることができること
は、重要である。
は、特に有益な薬理的特性を有する。それは、非インス
リン依存性糖尿病の処置において有用となる、極めて強
力なインスリン分泌物質である。式（Ｉ）の化合物、そ
の製造及びその治療的使用は、特許明細書ＥＰ ０ ５
０７ ５３４に記載されている。工業的製造は、特許明
細書ＷＯ ９９／０１４３０に記載されている。本化合
物の医薬価値のを考えると、高性能な工業的合成方法を
用いて中間体イソインドリンを得ることができること
は、重要である。
【０００７】多くのイソインドリンの製造方法が、すで
に公知である。しかし、工業的規模に直ちに移行可能で
あり、かつ収益性の見地から有利であり、十分な純度及
び収率でイソインドリンを得ることができる方法は、文
献には全く記載されていない。
に公知である。しかし、工業的規模に直ちに移行可能で
あり、かつ収益性の見地から有利であり、十分な純度及
び収率でイソインドリンを得ることができる方法は、文
献には全く記載されていない。
【０００８】フタルイミドの電気分解又は化学的還元に
よるイソインドリンの製造は、雑誌すなわち、Bull. So
c. Chim. France 1956, 906-910、J. Pharm. Sci. 196
4, 53(8), 981及びJ. Org. Chem. 1988, 53(22), 5381-
5383に記載されている。
よるイソインドリンの製造は、雑誌すなわち、Bull. So
c. Chim. France 1956, 906-910、J. Pharm. Sci. 196
4, 53(8), 981及びJ. Org. Chem. 1988, 53(22), 5381-
5383に記載されている。
【０００９】しかし、この方法は、５０％を超える収率
でイソインドリンを得ることはできない。
でイソインドリンを得ることはできない。
【００１０】ｐ−トルエンスルホニルアミンの存在下に
おいてα，α′−ジブロモ−キシレンを環化し、続いて
得られたＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−イソインド
リンの脱保護によるイソインドリンの調製は、雑誌すな
わちJ. Org. Chem. 1957, 22, 1255-6及びOrg. Synth.
Collect. Vol. V, 406-408 and 1064-1066に記載されて
いる。この方法は、その低収率（５０％未満）に加え
て、催涙原性（lacrimogenic）の強い出発物質を用いる
という不都合を有する。
おいてα，α′−ジブロモ−キシレンを環化し、続いて
得られたＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−イソインド
リンの脱保護によるイソインドリンの調製は、雑誌すな
わちJ. Org. Chem. 1957, 22, 1255-6及びOrg. Synth.
Collect. Vol. V, 406-408 and 1064-1066に記載されて
いる。この方法は、その低収率（５０％未満）に加え
て、催涙原性（lacrimogenic）の強い出発物質を用いる
という不都合を有する。
【００１１】特許明細書ＦＲ １ ５７７ ８４５及び
ＦＲ １ ５７８ ５８２は、α，α′−ジクロロベン
ゼンをヘキサメチレンテトラアミンと反応させ、続いて
ＨＣｌ又はＳＯ2溶媒中において得られたアンモニウム
塩を処理し、次に、塩基性溶媒中において得られたｏ−
クロロメチル−ベンジルアミン化合物を環化させること
によるイソインドリンの調製を記載している。この方法
は、著しく長く、そしてイソインドリンを十分な収率で
得ることができない。
ＦＲ １ ５７８ ５８２は、α，α′−ジクロロベン
ゼンをヘキサメチレンテトラアミンと反応させ、続いて
ＨＣｌ又はＳＯ2溶媒中において得られたアンモニウム
塩を処理し、次に、塩基性溶媒中において得られたｏ−
クロロメチル−ベンジルアミン化合物を環化させること
によるイソインドリンの調製を記載している。この方法
は、著しく長く、そしてイソインドリンを十分な収率で
得ることができない。
【００１２】雑誌、すなわちIzvestia Eng. Ed. 1959,
1778-80は、１００℃におけるニッケル又はコバルトの
存在下での、ジオキサン／アンモニア混合物中におけ
る、１００〜１２０気圧での、フタロニトリルの水素化
によるイソインドリンの合成を記載している。
1778-80は、１００℃におけるニッケル又はコバルトの
存在下での、ジオキサン／アンモニア混合物中におけ
る、１００〜１２０気圧での、フタロニトリルの水素化
によるイソインドリンの合成を記載している。
【００１３】この方法は、いくつかの不都合を有する。
所定の収率（９１〜９８％）を再現することができな
い。濾過による触媒の除去及び蒸留による溶媒の除去後
は、２０mbar（hPa）に減圧して、１２０℃まで加熱し
た溶媒からいかなる化合物も蒸発除去することができな
い。更に、工業的規模の方法の場合は、反応混合物中の
アンモニアの存在が、環境を保護するために特別の装置
を必要とする。
所定の収率（９１〜９８％）を再現することができな
い。濾過による触媒の除去及び蒸留による溶媒の除去後
は、２０mbar（hPa）に減圧して、１２０℃まで加熱し
た溶媒からいかなる化合物も蒸発除去することができな
い。更に、工業的規模の方法の場合は、反応混合物中の
アンモニアの存在が、環境を保護するために特別の装置
を必要とする。
【００１４】医薬活性成分の合成における中間体として
のイソインドリン、特に２−（Ｓ）−ベンジル−４−オ
キソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イ
ル）酪酸の価値を考え、そして、優れた収率及び十分な
純度で得ることができ、安価な出発物質から出発するが
アンモニアの使用を回避することができる方法が存在し
ないことを考えて、出願人は、イソインドリンの新規製
造方法の開発をもたらす、徹底的な研究を行った。
のイソインドリン、特に２−（Ｓ）−ベンジル−４−オ
キソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イ
ル）酪酸の価値を考え、そして、優れた収率及び十分な
純度で得ることができ、安価な出発物質から出発するが
アンモニアの使用を回避することができる方法が存在し
ないことを考えて、出願人は、イソインドリンの新規製
造方法の開発をもたらす、徹底的な研究を行った。
【００１５】この方法は、７５％を超える収率及び極め
て優れた純度で、アンモニアを添加することなく、市販
品であるフタロニトリルの単なる触媒的水素化によっ
て、イソインドリンを単一工程で得ることを可能にす
る。
て優れた純度で、アンモニアを添加することなく、市販
品であるフタロニトリルの単なる触媒的水素化によっ
て、イソインドリンを単一工程で得ることを可能にす
る。
【００１６】この結果を得るためには、下記の操作条件
を適用しなければならない。
を適用しなければならない。
【００１７】用いる触媒は、５％Ｐｔ／Ｃである。実際
には、驚くべきことに、数ある一般的に用いられる触媒
のなかで、Ｐｔ／Ｃだけが適切な反応時間内にイソイン
ドリンを得ることを可能にすることが明らかとなった
（表１）。用いるＰｔ／Ｃの量は、フタロニトリルの重
量の１０〜２５％、好ましくは２０％である。
には、驚くべきことに、数ある一般的に用いられる触媒
のなかで、Ｐｔ／Ｃだけが適切な反応時間内にイソイン
ドリンを得ることを可能にすることが明らかとなった
（表１）。用いるＰｔ／Ｃの量は、フタロニトリルの重
量の１０〜２５％、好ましくは２０％である。
【００１８】
【表１】
【００１９】用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、水含
有量が１０％未満、好ましくは５％未満である、テトラ
ヒドロフラン／水の混合物、又はジメトキシエタンであ
る。実際には、テトラヒドロフラン（それ自体又は限定
量の水の存在下で用いる）及びジメトキシエタンだけ
が、驚くべきことに、得られるべき十分な転換率を可能
にすることが明らかになっている（表２）。
有量が１０％未満、好ましくは５％未満である、テトラ
ヒドロフラン／水の混合物、又はジメトキシエタンであ
る。実際には、テトラヒドロフラン（それ自体又は限定
量の水の存在下で用いる）及びジメトキシエタンだけ
が、驚くべきことに、得られるべき十分な転換率を可能
にすることが明らかになっている（表２）。
【００２０】
【表２】
【００２１】反応内部の水素圧は、１００〜１８０ba
r、好ましくは１５０〜１８０barである。
r、好ましくは１５０〜１８０barである。
【００２２】反応混合物の温度は、３０〜１００℃、好
ましくは５０〜７０℃である。
ましくは５０〜７０℃である。
【００２３】この条件下で得られるイソインドリンを、
蒸留によってその反応媒体から単離し、次に溶媒、例え
ばエタノール又は酢酸エチルから塩酸塩の形態での沈殿
によって精製する。
蒸留によってその反応媒体から単離し、次に溶媒、例え
ばエタノール又は酢酸エチルから塩酸塩の形態での沈殿
によって精製する。
【００２４】このように得られたイソインドリン塩酸塩
は、極めて優れた純度及び含有量を有し、そして、式
（Ｉ）の化合物のような活性成分の合成における使用を
特に有利にする、例えば、１．５％未満、好ましくは
０．２％未満の２−メチルベンジルアミンを含有する。
は、極めて優れた純度及び含有量を有し、そして、式
（Ｉ）の化合物のような活性成分の合成における使用を
特に有利にする、例えば、１．５％未満、好ましくは
０．２％未満の２−メチルベンジルアミンを含有する。
【００２５】例証として、本発明の方法によって得られ
たイソインドリンの触媒的水素化によるエナンチオ選択
還元は、シスペルヒドロイソインドールの極めて十分
な、純度及び収率での入手を可能にする。この化合物
を、式（II）：
たイソインドリンの触媒的水素化によるエナンチオ選択
還元は、シスペルヒドロイソインドールの極めて十分
な、純度及び収率での入手を可能にする。この化合物
を、式（II）：
【００２６】
【化２】
【００２７】の無水物と反応させたとき、式（III）：
【００２８】
【化３】
【００２９】の化合物を得、不斉触媒の存在下における
触媒的水素化によって、式（Ｉ）の化合物を得る。
触媒的水素化によって、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３０】下記の実施例は、本発明を例証するが、い
かなる方法においてもこれに限定されない。
かなる方法においてもこれに限定されない。
【００３１】本化合物の純度を、２８０℃での、ＦＩＤ
検出（フレームイオン化）を用いるＯＰＴＩＭＡ−５ア
ミンカラム（Macherey-Nagel）によるガス相クロマトグ
ラフィーによって測定した。
検出（フレームイオン化）を用いるＯＰＴＩＭＡ−５ア
ミンカラム（Macherey-Nagel）によるガス相クロマトグ
ラフィーによって測定した。
【００３２】
【実施例】実施例１：イソインドリン 反応は、オートクレーブ内で行った。５％の白金−炭素
２０gを、フタロニトリル１００gを含むテトラヒドロル
ランに加えた。減圧し、そして窒素でパージした後、触
媒を濾過によって除去した。テトラヒドロフランを濾液
から留去し、次に１００℃の温度において、イソインド
リンを２３mbarの減圧下で残査から留去した。このよう
にして、イソインドリンを、７５％の収率及び８９％の
純度で得た。
２０gを、フタロニトリル１００gを含むテトラヒドロル
ランに加えた。減圧し、そして窒素でパージした後、触
媒を濾過によって除去した。テトラヒドロフランを濾液
から留去し、次に１００℃の温度において、イソインド
リンを２３mbarの減圧下で残査から留去した。このよう
にして、イソインドリンを、７５％の収率及び８９％の
純度で得た。
【００３３】実施例２：イソインドリン塩酸塩 ２．５Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液を実施例１で得られたイ
ソインドリン６９gを含む酢酸エチル４５８mLに加え
た。得られた固体を濾過によって除去し、酢酸エチルで
洗浄し、次いでオーブン内で乾燥させた。このようにし
て、イソインドリン塩酸塩を８２％の収率及び１．５％
未満の２−メチルベンジルアミンを有する９８．５％の
純度で得た。
ソインドリン６９gを含む酢酸エチル４５８mLに加え
た。得られた固体を濾過によって除去し、酢酸エチルで
洗浄し、次いでオーブン内で乾燥させた。このようにし
て、イソインドリン塩酸塩を８２％の収率及び１．５％
未満の２−メチルベンジルアミンを有する９８．５％の
純度で得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−ピエール・ルクヴ フランス国、エフ−76600 ル・アーヴル、 リュ・デュ・ドクトゥール・ヴィネ 93
Claims (12)
- 【請求項１】 イソインドリンの合成方法であって、フ
タロニトリルの、テトラヒドロフラン溶液、テトラヒド
ロフラン／水の混合物溶液、又はジメトキシエタン溶液
を、３０〜１００℃の温度、かつ、５％Ｐｔ／Ｃの存在
下において、１００〜１８０barの水素圧力に付すこと
を特徴とする方法。 - 【請求項２】 溶媒が、テトラヒドロフランである、請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 溶媒が、水含有量が１０％を超えないテ
トラヒドロフラン／水の混合物である、請求項１記載の
方法。 - 【請求項４】 溶媒が、水含有量が５％を超えないテト
ラヒドロフラン／水の混合物である、請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】 溶媒が、ジメトキシエタンである、請求
項１記載の方法。 - 【請求項６】 水素圧力が、１５０〜１８０barであ
る、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 温度が、５０〜７０℃である、請求項１
〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 用いるＰｔ／Ｃの量が、用いるフタロニ
トリルの１０〜２５重量％である、請求項１〜７のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項９】 用いるＰｔ／Ｃの量が、用いるフタロニ
トリルの２０重量％である、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 得られるイソインドリン中の２−メチ
ルベンジルアミンの量が、１．５％を超えない、請求項
１〜９のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１１】 得られるイソインドリン中の２−メチ
ルベンジルアミンの量が、０．２％を超えない、請求項
１０記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
方法によって得られるイソインドリンの、２−（Ｓ）−
ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソイ
ンドール−２−イル）酪酸、その医薬的に許容し得る
塩、又はその水和物の合成のための使用。
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|---|---|---|---|
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| FR0002383 | 2000-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3545351B2 JP3545351B2 (ja) | 2004-07-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001041119A Expired - Fee Related JP3545351B2 (ja) | 2000-02-25 | 2001-02-19 | イソインドリンの新規製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1127876B1 (ja) |
| JP (1) | JP3545351B2 (ja) |
| KR (1) | KR100464183B1 (ja) |
| CN (1) | CN1197848C (ja) |
| AR (1) | AR027537A1 (ja) |
| AT (1) | ATE227707T1 (ja) |
| AU (1) | AU774807B2 (ja) |
| BR (1) | BR0100757A (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4820295B2 (ja) * | 2004-08-16 | 2011-11-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | イソインドール誘導体の製造方法 |
| JP2015509089A (ja) * | 2012-01-06 | 2015-03-26 | ロンザ リミテッドＬｏｎｚａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの製造方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
| CN100441570C (zh) * | 2006-05-24 | 2008-12-10 | 严洁 | 一种米格列奈钙的制备及质量控制方法 |
| FR2967673B1 (fr) * | 2010-11-24 | 2012-12-28 | Minakem | Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4254059A (en) * | 1979-08-01 | 1981-03-03 | Allied Chemical Corporation | Process for hydrogenation of nitriles |
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- 2000-02-25 FR FR0002383A patent/FR2805535B1/fr not_active Expired - Fee Related
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