NO318881B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av isoindolin - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av isoindolin Download PDFInfo
- Publication number
- NO318881B1 NO318881B1 NO20010936A NO20010936A NO318881B1 NO 318881 B1 NO318881 B1 NO 318881B1 NO 20010936 A NO20010936 A NO 20010936A NO 20010936 A NO20010936 A NO 20010936A NO 318881 B1 NO318881 B1 NO 318881B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isoindoline
- tetrahydrofuran
- solvent
- preparation
- phthalonitrile
- Prior art date
Links
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006391 phthalonitrile polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNCC2=C1 NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 o-chloro-methyl-benzylamine compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAHJGMSKTZEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=CC=C2C1 UXAHJGMSKTZEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av isoindolin.
Isoindolin er et synteseintermediat som anvendes vidt, spesielt i fremstillingen av farmasøytisk aktive ingredienser.
Spesielt er isoindolin et viktig intermediat i syntesen av 2-(S)-benzyl-4-okso-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)smørsyre med formel (I):
dens farmasoytisk akseptable salter og dens hydrater.
Forbindelsen med formel (I), og dens addisjonssalter og hydrater, har spesielt verdifulle farmakologiske egen-skaper. De er svært kraftige igangsettere av insulinpro-duksjon, hvilket gjør dem nyttige i behandlingen av ikke-insulin-avhengig diabetes. Forbindelsen med formel (I), dens fremstilling og dens terapeutiske anvendelse har blitt beskrevet i patentbeskrivelse EP 0 507 534. Dens industrielle fremstilling er beskrevet i patentbeskrivelsen WO 99/01430. Gitt denne forbindelses farmasøytiske verdi, var det viktig å være i stand til å erholde intermediatet isoindolin ved å anvende en industriell synteseprosess med høy yteevne.
En rekke fremgangsmåter for fremstillingen av isoindolin er allerede kjent. Ingen fremgangsmåte beskrevet i littera-turen gjør det imidlertid mulig å oppnå isoindolin med tilfredsstillende renhet og utbytte, mens den fremdeles er enkelt overforbar til en industriell skala og fordelaktig fra et lønnsomhetssynspunkt.
Fremstillingen av isoindolin ved den elektrolyttisk kje-miske reduksjon av ftalimid er beskrevet i tidsskriftene Bull. Soc. Chim. France 1956, 906-910, J. Pharm. Sei. 1964, 53 (8), 981 og J. Org. Chem. 1988, 53 (22), 5381-5383.
Disse prosesser gjør det imidlertid ikke mulig å oppnå isoindolin i. et utbytte på mer enn 50%.
Fremstillingen av isoindolin ved cyklisering av a,a'-di-brom-xylen i nærvær av p-toluensulfonylamin, etterfulgt av avbeskyttelse av det resulterende N- (p-toluensulfonyl)-isoindolin er beskrevet i tidsskriftene J. Org. Chem. 1957, 22, 1255-6 og Org. Synth. Collect. Vol. V, 406-408 og 1064-1066.
Denne metoden har, i tillegg til dens lave utbytte {mindre enn 50 %), den ulempe at den anvender et svært tårefrem-kallende startmateriale.
Patentbeskrivelser FR 1 577 845 og FR 1 578 582 beskriver fremstillingen av isoindolin ved å reagere a,a'-diklor-benzen med heksametylentetraamin, etterfulgt av behandling av det resulterende ammoniumsalt i et HC1- eller SO2-medium, og deretter cyklisering av den resulterende o-klor-metyl-benzylaminforbindelse i et basisk medium.
Denne metoden er spesielt langtrukken og gjør det ikke mulig å oppnå isoindolin med et tilfredsstillende utbytte.
Tidsskriftene Izvestia Eng. Ed. 1959, 1778-80, beskriver syntesen av isoindolin ved hydrogenering av ftalonitril ved 100-120 atm i en dioksan/ammoniakkblanding, i nærvær av nikkel eller kobolt ved 100 °C.
Denne prosessen har flere ulemper. Det har ikke vært mulig å reprodusere de påståtte utbytter (91 til 98 %). Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon, har det ikke vært mulig å destillere av noen forbindelse fra mediumet varmet til 120 °C in vacuo ved 20 mbar. Dessuten, i tilfellet av pro-sessering i industriell skala krever nærværet av ammoniakk i reaksjonsblandingen en spesiell installasjon for å beskytte miljøet.
Gitt verdien av isoindolin som et intermediat i syntesen av farmasøytisk aktive ingredienser, spesielt 2-(S)-benzyl-4-okso-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-smørsyre, og gitt fra-været av en fremgangsmåte som gjør det mulig å oppnå, med et godt utbytte og tilfredsstillende renhet, startende fra rimelige startmaterialer, men som unngår anvendelsen av ammoniakk, utførte søkeren inngående forskning, hvilket resulterte i utviklingen av en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av isoindolin.
Denne fremgangsmåten gjør det mulig å oppnå isoindolin i et enkelt trinn, ved enkel katalytisk hydrogenering av ftalonitril, et kommersielt produkt, uten tilsettingen av ammoniakk, med et utbytte på mer enn 75 % og med svært god renhet .
For å oppnå dette resultatet, må de følgende operasjons-betingelser anvendes: > Den anvendte katalysator er 5 % Pt/C. Faktisk ble det overraskende åpenbart at av alle katalysatorene som generelt anvendes, gjorde bare Pt/C det mulig å oppnå isoindolin innen en rimelig reaksjonstid (tabell 1). Den anvendte mengde Pt/C er fra 10 til 25 %, fortrinnsvis 20 %, av vekten til ftalonitrilet.
Reaksjonsbetingelser: (tetrahydrofuran, 20 vekt% katalysator, 60 °C, 180 bar hydrogen > Det anvendte løsningsmiddel er tetrahydrofuran, en blanding av tetrahydrofuran/vann hvor vanninnholdet er mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, eller dimetoksyetan. Faktisk ble det overraskende åpenbart at bare tetrahydrofuran (anvendt alene eller i nærvær av en begrenset vannmengde) og dimetoksyetan gjorde det mulig å oppnå en tilfredsstillende konverterings-hastighet (tabell 2).
Reaksjonsbetingelser: katalysator Pt/ C ( 20 vekt%), 60 °Ct 180 bar hydrogen
> Hydrogentrykket inne i reaktoren er fra 100 til 180
bar og fortrinnsvis fra 150 til 180 bar.
> Reaksjonsblandingens temperatur er fra 30 til 100 °C
og fortrinnsvis fra 50 til 70 °C.
Isoindolinet erholdt under disse betingelser kan deretter enkelt isoleres fra sitt reaksjonsmedium ved destillasjon, og deretter renses ved presipitasjon i form av et hydroklorid fra et løsningsmiddel, slik som, for eksempel, eta-nol eller etylacetat.
Det således erholdte isoindolin-hydroklorid har svært god renhet og inneholder, for eksempel, mindre enn 1,5 %, fortrinnsvis mindre enn 0,2 %, 2-metylbenzylamin, som gjør dets anvendelse spesielt fordelaktig i syntesen av aktive ingredienser, slik som forbindelsen med formel (I).
Som en illustrasjon, gjør enantioselektiv reduksjon ved katalytisk hydrogenering av isoindolinet erholdt i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen det mulig å oppnå cis-perhydroisoindol med svært tilfredsstillende renhet og utbytte. Denne forbindelse, når den reageres med anhydridet med formel (II): gir forbindelsen med formel (III):
den katalytisk hydrogenering av denne i nærvær av en asymmetrisk katalysator gir forbindelsen med formel (I).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
Renheten til forbindelsene ble bestemt ved gassfase-kromatografi over en 0PTIMA-5-aminkolonne (Macherey-Nagel), ved å anvende FID-deteksjon (flamme-ionisasjon) ved 280 °C.
EKSEMPEL 1: Isoindolin
Reaksjonen ble utført i en autoklav. 20 g 5 % platina-på-karbon tilsettes til 100 g ftalonitril løst i tetrahydrofuran. Etter skylling med nitrogen, varmes blandingen ved 60 °C og et hydrogentrykk på 180 bar appliseres i 5 til 6 timer. Etter dekompresjon og skylling med nitrogen, fjernes katalysatoren ved filtrering. Tetrahydrofuranen destilleres av fra filtratet ved atmosfærisk trykk, og deretter destilleres isoindolin i sin tur av fra residuet under et vakuum på 23 mbar, ved en temperatur på 100 °C.
Isoindolin erholdes således med et utbytte på 75 % og renhet på 89 %.
EKSEMPEL 2: Isoindolin-hydroklorid
En løsning av 2,5 N saltsyre i etylacetat tilsettes til
69 g isoindolin erholdt i eksempel 1 løst i 458 ml etylacetat. Det resulterende faste stoff gjenvinnes ved filtrering, vaskes med etylacetat og tørkes deretter i en ovn.
Isoindolin-hydroklorid erholdes således med et utbytte på 82 % og en renhet på 98,5 % med mindre enn 1,5 % 2-metylbenzylamin.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved syntesen av isoindolin, karakterisert ved at en løsning av ftalonitril i tetrahydrofuran, i en blanding av tetrahydrofuran/vann, eller i dimetoksyetan underkastes et hydrogentrykk fra 100 til 180 bar, ved en temperatur på fra 30 til 100 °C, og i nærvær av 5% Pt/C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet er tetrahydrofuran.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet er en blanding av tetrahydrofuran/vann hvor vanninnholdet ikke overskrider 10 %.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at løsningsmidlet er en blanding av tetrahydrofuran/vann hvor vanninnholdet ikke overskrider 5 %.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet er dimetoksyetan.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,
karakterisert ved at hydrogentrykket er fra 150 til 180 bar.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,
karakterisert ved at temperaturen er fra 50 til 70 °C.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,
karakterisert ved at den anvendte mengde Pt/C er fra 10 til 25 % av den anvendte ftalonitrilvekt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den anvendte mengde Pt/C er 20 % av den anvendte ftalonitrilvekt.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,
karakterisert ved at 2-metylbenzylamin-mengden i det erholdte isoindolin ikke overskrider 1,5 %.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at 2-metylbenzylamin-mengden i det erholdte isoindolin ikke overskrider 0,2 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002383A FR2805535B1 (fr) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Nouveau procede de preparation de l'isoindoline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010936D0 NO20010936D0 (no) | 2001-02-23 |
| NO20010936L NO20010936L (no) | 2001-08-27 |
| NO318881B1 true NO318881B1 (no) | 2005-05-18 |
Family
ID=8847398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010936A NO318881B1 (no) | 2000-02-25 | 2001-02-23 | Fremgangsmate ved fremstilling av isoindolin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6320058B2 (no) |
| EP (1) | EP1127876B1 (no) |
| JP (1) | JP3545351B2 (no) |
| KR (1) | KR100464183B1 (no) |
| CN (1) | CN1197848C (no) |
| AR (1) | AR027537A1 (no) |
| AT (1) | ATE227707T1 (no) |
| AU (1) | AU774807B2 (no) |
| BR (1) | BR0100757A (no) |
| CA (1) | CA2338899C (no) |
| DE (1) | DE60100044T2 (no) |
| DK (1) | DK1127876T3 (no) |
| EA (1) | EA003515B1 (no) |
| ES (1) | ES2187492T3 (no) |
| FR (1) | FR2805535B1 (no) |
| HK (1) | HK1040248B (no) |
| HU (1) | HUP0100881A3 (no) |
| NO (1) | NO318881B1 (no) |
| NZ (1) | NZ510205A (no) |
| PL (1) | PL346035A1 (no) |
| PT (1) | PT1127876E (no) |
| SI (1) | SI1127876T1 (no) |
| ZA (1) | ZA200101529B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1787983B1 (en) * | 2004-08-16 | 2011-03-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for producing isoindole derivatives |
| CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
| CN100441570C (zh) * | 2006-05-24 | 2008-12-10 | 严洁 | 一种米格列奈钙的制备及质量控制方法 |
| FR2967673B1 (fr) * | 2010-11-24 | 2012-12-28 | Minakem | Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes |
| EP2800739B1 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-23 | Lonza Ltd | Method for preparation of octahydrocyclopenta[c]pyrrole |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2773902A (en) * | 1954-05-10 | 1956-12-11 | California Research Corp | Hydrogenation of phthalonitriles |
| US4254059A (en) * | 1979-08-01 | 1981-03-03 | Allied Chemical Corporation | Process for hydrogenation of nitriles |
-
2000
- 2000-02-25 FR FR0002383A patent/FR2805535B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-16 CA CA002338899A patent/CA2338899C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 US US09/785,956 patent/US6320058B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-19 JP JP2001041119A patent/JP3545351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 PL PL01346035A patent/PL346035A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 DK DK01400484T patent/DK1127876T3/da active
- 2001-02-23 EP EP01400484A patent/EP1127876B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 ZA ZA200101529A patent/ZA200101529B/xx unknown
- 2001-02-23 ES ES01400484T patent/ES2187492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 PT PT01400484T patent/PT1127876E/pt unknown
- 2001-02-23 SI SI200130006T patent/SI1127876T1/xx unknown
- 2001-02-23 AR ARP010100820A patent/AR027537A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-23 BR BR0100757-2A patent/BR0100757A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 DE DE60100044T patent/DE60100044T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 NZ NZ510205A patent/NZ510205A/xx unknown
- 2001-02-23 CN CNB011168773A patent/CN1197848C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 AU AU23237/01A patent/AU774807B2/en not_active Ceased
- 2001-02-23 KR KR10-2001-0009248A patent/KR100464183B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 AT AT01400484T patent/ATE227707T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 NO NO20010936A patent/NO318881B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 HU HU0100881A patent/HUP0100881A3/hu unknown
- 2001-02-26 EA EA200100179A patent/EA003515B1/ru unknown
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101967.5A patent/HK1040248B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007743B1 (ru) | Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она | |
| US7795438B2 (en) | Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride | |
| NO318088B1 (no) | Ny fremgangsmate ved fremstillingen av 11-amino-3-klor-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metyl-dibenzo[c,f][1,2]tiazepin og anvendelse til syntesen av tianeptin | |
| NO318881B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av isoindolin | |
| US6521788B2 (en) | Process for the preparation of 1-aminomethyl-1-cyclohexaneacetic acid | |
| CN110713471B (zh) | 一种盐酸曲美他嗪的合成方法 | |
| US20080275252A1 (en) | Atipamezole Hydrochloride Crystallization Method | |
| JP2646907B2 (ja) | ６−アミノ−７−フルオロ−２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オンの製造法 | |
| EP0321349B1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| NO146237B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| MXPA01001921A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de isoindolina | |
| KR19990087905A (ko) | 4-(데스-디메틸아미노)-테트라사이클린의제조방법 | |
| JP2762106B2 (ja) | ３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| CN109796436B (zh) | 一种高纯度(±)-反-4′-羧基可替宁的方法 | |
| NO324601B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri. | |
| JP4269462B2 (ja) | チオフェン−３−カルボキサルデヒドの製造方法 | |
| RU2642924C1 (ru) | Способ получения 5-фенил-3-(трифторметил)-1н-пиразол-4-амина | |
| EP3214077B1 (en) | Process for the purification of a pharmaceutical agent | |
| JPH03197476A (ja) | ２―（２―フリル）エタノールアミンの製造方法 | |
| JPH08277256A (ja) | 光学活性な（ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エタノール、およびその製造方法 | |
| JP4869537B2 (ja) | テトラヒドロピラン−４−オールの製法 | |
| JPH0670012B2 (ja) | ２−又は３−アミノメチルピペリジンの製造法 | |
| JPS62114972A (ja) | Ｎ−メチルホモピペラジンの製造法 | |
| BE823616A (fr) | Preparation de la 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine et composes intermediaires |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |