NO146237B - Fremgangsmaate til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol Download PDFInfo
- Publication number
- NO146237B NO146237B NO764097A NO764097A NO146237B NO 146237 B NO146237 B NO 146237B NO 764097 A NO764097 A NO 764097A NO 764097 A NO764097 A NO 764097A NO 146237 B NO146237 B NO 146237B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- indole
- hydroxy
- isopropylamino
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 nitrile compound Chemical class 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 claims description 3
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical class O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FGEWLDWUPMUWGT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-nitrophenyl)propan-2-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FGEWLDWUPMUWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBSZHNXXFIYDBU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 PBSZHNXXFIYDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- FZRJCQYVTSIDQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-aminophenyl)propan-2-one Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC(=O)CC1=CC=CC=C1N FZRJCQYVTSIDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical class CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I de senere år har stoffer med betareseptorblokkerende virkning
fått økende klinisk anvendelse. Spesielt interessant er pin-
dolol, som er 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol med formel I
Den eneste kjente fremgangsmåte til fremstilling av denne for-
bindelse er omtalt i dansk patent nr. 117.705. Den i dette patent angitte fremgangsmåte har vesentlige ulemper, idet man nødvendigvis må anvende det vanskelig tilgjengelige utgangs-
material: 4-hydroksy-indol, som i tillegg også er meget føl-
somt overfor oksydasjon. En av metodene til fremstilling av derivater av 4-hydroksy-indol er basert på Reisserts indol-
syntese. Eksempelvis kan 2-benzyloksy-6-nitro-toluen anvendes som utgangsstoff som omtalt av A. Stoll et al., Heiv. Chim.
Acta 38, 1463-65 (1955). Det etter denne metode fremstilte indolderivat er imidlertid 4-benzyloksy-indbl-2-karboksyl-
syre, som bare kan dekarboksyleres under drastiske omstendig-
heter og under anvendelse av katalysator som gir anledning til dannelse av urent produkt i lavt utbytte. Videre skal benzylgruppen i 4-stilling fjernes ved en katalytisk deben-
zylering under anvendelse av hydrogen. Det vil nå være nærliggende å forsøke den analoge reaksjonsfølge, hvor benzyl-
gruppen i 2-benzyloksy-6-nitro-toluen er erstattet med den Kjente sidekjede i pindolol: 3-isopropylamino-2-hydroksy-
propan. Dette kan imidlertid ikke realiseres, idet forsøk på å kondensere dette nitro-toluenderivat med oksalester i nærvær av kaliumetanolat bare gir tjæreaktige produkter.
Selv om denne reaksjon vil lykkes kunne det antas at den i
siste trinn nødvendige dekarboksylering av indol-2-karboksyl-syrederivatet ville gi lignende destruksjonsprodukter på
grunn av den labile sidekjede i 4-stillingen.
Den reduktive cyklisering av 2-nitro-benzylketoner og cyanider er omtalt i "The Chemistry of Indoles" av Richard J. Sundberg, Academic Press 1970, New York og London, s. 176 og 177.
Den kjemiske eller katalytiske reduksjon av et o-nitro-benzyl-keton fører til et o-aminobenzylketon som deretter kan cykli-seres og aromatiseres ved dehydratasjon til et indol.
Dette mønster benyttes i et antall indolsynteser. Det mest anvendte er Reissert-prosedyren som omfatter basekatalysert kondensasjon av et o-nitrotoluen-derivat med en oksalatester etterfulgt av reduktiv cyklisering til et indol-2-karboksyl-syrederivat.
Imidlertid er det ikke tidligere omtalt noen syntesemetode
som gir en praktisk syntese av pindolol som er egnet til ut-førelse i teknisk målestokk. Oppgaven ifølge oppfinnelsen var å finne en ny syntesemetode som helt unngikk anvendelsen av 4-hydroksyindol og denne løsning består i en kombinasjons-oppfinnelse.
Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at man kan unngå den utbytteødeleggende dekarboksylering av indol-2-karboksylsyre-derivatet ved, istedenfor den vanlige reduktive ringslutning av det primært fremkomne pyrodruesyrederivat til indol-2-karboksylsyre, å omdanne dette pyrodruesyrederivat (III) til det tilsvarende oksim (IV) ved tilsetning av hydroksylamin. Dette oksim kan lett dekarboksyleres ved reaksjon med eddiksyreanhydrid, hvorved det dannes et acetonitrilderivat (V),
som ved katalytisk hydrogenering lett danner et indolderivat (VI) etter følgende skjema:
Det har nå overraskende vist seg at 2-allyloksy-6-nitrotoluen (R = allyl i formel II) lett kondenseres med oksalestere under nærvær av kaliumetanolat. Det dannede pyrodruesyrederivat (R = allyl i formel III) omdannes lett i gode utbytter til 2-allyloksy-6-nitro-fenylacetonitril (R = allyl i formel IV) etter ovenstående reaksjonsskjerna.
Det har videre overraskende vist seg at sistnevnte allylderivat lett lar seg omdanne til den tilsvarende epoksyforbindelse ved selektiv oksydasjon med metaklor-perbenzosyre under spesielt milde betingelser. Epoksyforbindelsen har følgende formel:
Denne epoksyforbindelse kan derpå reagere med et økende amin
c
på i og for seg kjent måte til en aminoalkohol med følgende sammensetning:
5
Foretrukne aminer A-NH2 kan være isopropylamin, tert. butyl-amin og 3,4-dimetoksyfenetylamin.
Det har nå endelig overraskende vist seg at disse aminoalko-holer med formel VIII ved reduksjon (spesielt katalytisk hydrogenering) lett ringsluttes til de ønskede indolforbindel-,ser, f.eks. pindolol med formel I, uten at den reaktive aminoalkohol interfererer med reaksjonéns mellomtrinn.
Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-jpropoksy) -indol med formel I
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at 2-allyloksy-6-nitrotoluen med formel II ) kondenseres med oksalester for dannelse av et pyrodruesyrederivat som ved tilsetning av hydroksylamin omdannes til et oksim med formel IV som ved behandling med eddiksyreanhydrid omdannes til en nitrilforbindelse som deretter ved en epoksyderingsreaksjon og etterfølgende behandling med isopropylamin omdannes til et acetonitrilderivat med formel V -som ved katalytisk hydrogenering overføres til indolforbindelsen med formel I.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempels
^Eksempel
OTil en oppløsning av 31,2 g kalium i 140 ml tørr etanol og
640 ml tørr eter tildryppes ved en temperatur på ca. 5°C en blanding av 78 g 2-allyloksy-6-nitro-toluen (nydestillert),
120 ml destillert oksalester og 200 ml tørr toluen. Når alt er tilsatt, omrøres blandingen i 3 døgn ved ca. 20°C og inn-5dampes derpå til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses derpå
i 1 liter 1 N natriumhydroksyd og 300 ml metylenklorid. Blandingen behandles med 20 g aktivt kull i 1 time og frasuges på "Celite". Filterkaken utvaskes godt med vann tilsatt litt 1 N natriumhydroksyd. Metylenkloridfasen fraskilles, og vann-Ofasen (som er basisk) utrystes ytterligere to ganger med
100 ml metylenklorid. Den samlede vannfase behandles eventuelt en gang til med 10 g aktivt kull og filtreres. Til filtratet tilsettes derpå en oppløsning av 30 g hydroksylaminhydroklorid oppløst 1 100 ml vann. Oppløsningen omrøres i 3 timer ved 520°C og tilsettes derpå forsiktig ^-konsentrert saltsyre under god omrøring til pH ca. 1. Blandingen omrøres i 6
timer, avkjøles derpå til ca. 2-5°C under omrøring. Frasuges og tørkes ved 50°C.
Utbytte: 87 g (77,5%)
Smeltepunkt: 157,3ål59,4°C.
EE§E§£iiiil}2_5Y_2låiiYi2?S§Yl§lDit£2l£§2Yil§£St2Dit£ii
25 g oksim fremstilt som ovenfor oppløses i en blanding av
60 ml tørr benzen og 30 ml eddiksyreanhydrid. Meget hurtig
5 vil temperaturen øke til ca. 50 oC, og etter ca. to timer fåes en homogen oppløsning som omrøres natten over. Oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum ved maksimalt 80°C og oppløses i litt toluen. Ved tilsetning av petroleter utkrystalliseres nitrilet.
Utbytte: 19 g (97,5%) olje, som ved energisk behandling smelter ved ca. 38-39°C.
Fremstilling av 2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-6-nitro-f eny_lacetonitrili_meta-k
18 g rånitril fremstilt som ovenfor oppløses i 150 ml tørr metylenklorid. Under god omrøring tilsettes 18 g metaklor-penben-zosyre i løpet av en halv time. Oppløsningen omrøres natten over i 16 timer og tilbakeløpskokes derpå i to timer, ned-kjøles til 5°C i 2 timer og frasuges. De frasugede krystaller er ren metaklor-benzosyre. Metylenkloridoppløsningen inndampes 5til tørrhet i vakuum og residuet tilbakeløpskokes med 100 ml tørr, ren isopropylamin i 24 timer, inndampes til tørrhet i vakuum igjen og residuet opprøres derpå med 100 ml tørr isopropanol, frasuges, vaskes med isopropanol og tørkes ved 50°C. Utbytte: 23,0 g rent stoff
^meltepunkt: 163-166°C
FE§m§tillin^_a^_4-^2-hYd^ 4,5 g fremstilt som ovenfor oppløses i 75 ml tørr dioksan og tilsettes 2 g 5% palladium/kull. Blandingen hydrogeneres
5/ed 75 atmosfærers trykk og 60°C i 24 timer, nedkjøles til 20°C og filtreres. Filtratet inndampes derpå til tørrhet i vakuum, og residuet oppløses i metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen utrystes derpå med 0,2 N NaOH, tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum.
10
Utbyttet er nesten kvantitativt. En omkrystallisering fra etanol gir et smeltepunkt på 172°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol med formel Ikarakterisert ved at 2-allyloksy-6-nitrotoluen med formel II kondenseres med oksalester for dannelse av et pyrodruesyrederivat som ved tilsetning av hydroksylamin omdannes til et oksim med formel IV som ved behandling med eddiksyreanhydrid omdannes til en nitrilforbindelse som deretter ved en epoksyderingsreaksjon og etterfølgende behandling med isopropylamin omdannes til et acetonitrilderivat med formel Vsom ved katalytisk hydrogenering overføres til indolforbindelsen med formel I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK555375A DK555375A (da) | 1975-12-09 | 1975-12-09 | Fremgangsmade til fremstilling af heterocykliske forbindelser |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO764097L NO764097L (no) | 1977-06-10 |
| NO146237B true NO146237B (no) | 1982-05-18 |
| NO146237C NO146237C (no) | 1982-08-25 |
Family
ID=8143443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO764097A NO146237C (no) | 1975-12-09 | 1976-11-30 | Fremgangsmaate til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5289668A (no) |
| AT (1) | AT359489B (no) |
| CA (1) | CA1058622A (no) |
| CH (1) | CH605745A5 (no) |
| DK (1) | DK555375A (no) |
| FI (1) | FI763513A (no) |
| NO (1) | NO146237C (no) |
| PT (1) | PT65877B (no) |
| SE (1) | SE415657B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5576859A (en) * | 1978-12-01 | 1980-06-10 | Fujimoto Seiyaku Kk | Novel preparation of 4-hydroxyindole |
| JPS56115771A (en) * | 1980-02-20 | 1981-09-11 | Yamamoto Kagaku Kogyo Kk | Preparation of 4-hydroxyindole |
| JPH0129646Y2 (no) * | 1980-08-30 | 1989-09-08 | ||
| JPS63149778A (ja) * | 1986-12-15 | 1988-06-22 | Fujitsu Ltd | 帳票読取装置 |
-
1975
- 1975-12-09 DK DK555375A patent/DK555375A/da not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-11-24 PT PT65877A patent/PT65877B/pt unknown
- 1976-11-30 NO NO764097A patent/NO146237C/no unknown
- 1976-12-06 JP JP14572276A patent/JPS5289668A/ja active Granted
- 1976-12-07 FI FI763513A patent/FI763513A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-08 CA CA267,435A patent/CA1058622A/en not_active Expired
- 1976-12-08 SE SE7613779A patent/SE415657B/xx unknown
- 1976-12-09 AT AT912076A patent/AT359489B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 CH CH1552676A patent/CH605745A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7613779L (sv) | 1977-06-10 |
| CA1058622A (en) | 1979-07-17 |
| DK555375A (da) | 1977-06-10 |
| PT65877B (fr) | 1978-05-18 |
| AT359489B (de) | 1980-11-10 |
| NO146237C (no) | 1982-08-25 |
| JPS5289668A (en) | 1977-07-27 |
| CH605745A5 (en) | 1978-10-13 |
| PT65877A (fr) | 1976-12-01 |
| JPS5619869B2 (no) | 1981-05-09 |
| SE415657B (sv) | 1980-10-20 |
| FI763513A (no) | 1977-06-10 |
| ATA912076A (de) | 1980-04-15 |
| NO764097L (no) | 1977-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moody et al. | Synthesis of the staurosporine aglycon | |
| SE452459B (sv) | Indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition och ett forfarande for framstellning av foreningen | |
| LU84099A1 (fr) | Nouveaux derives piperidino,piperazino et homopiperazino,n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH07149723A (ja) | １−アミノエチルインドール誘導体 | |
| Sridharan et al. | The first aza Diels–Alder reaction involving an α, β-unsaturated hydrazone as the dienophile: stereoselective synthesis of C-4 functionalized 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines containing a quaternary stereocenter | |
| NO317140B1 (no) | Syntese av CC-1065/duokarmycinanaloger | |
| DK157995B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
| FR2620700A1 (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
| WO1997021694A1 (fr) | Derives d'epoxysuccinamides ou sels de ces derives, et medicaments les contenant | |
| NO146237B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av den terapeutisk aktive 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol | |
| Kutschy et al. | Synthesis of some analogs of indole phytoalexins brassinin and methoxybrassenin B and their positional isomers | |
| CN109721603B (zh) | 一种低氧靶向肿瘤细胞dna修复酶mgmt抑制剂及其制备方法与应用 | |
| NO790704L (no) | Lukkeinnretning for ifyllingsstasjonen ved ekstrudere | |
| US4614806A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| Manoer et al. | Synthesis of bis chalcones and transformation into bis heterocyclic compounds with expected antimicrobial activity | |
| CS9100123A2 (en) | Method of alkylated oxindole derivatives' stereoselective synthesis | |
| JPH0597848A (ja) | テトラヒドロフタルイミド化合物の製造法 | |
| NO130797B (no) | ||
| US3553197A (en) | 3-(3',4'-disubstituted phenyl)-2-methyl-aziridine-2- carboxylic acid or esters | |
| JP2006176539A (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| JPS6045577A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 | |
| NO318881B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av isoindolin | |
| US4188325A (en) | Isatin process and products | |
| US4550165A (en) | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one | |
| BE897671A (fr) | Composes hydrocarbornes heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique |