DK157995B

DK157995B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater

Info

Publication number: DK157995B
Application number: DK357281A
Authority: DK
Inventors: Ian Harold Coates; Keith Mills; Colin Frederick Webb; Michael Dennis Dowle; David Edmund Bays
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1990-03-12
Also published as: IT1171450B; DK357281A; GB2083463A; ES8405371A1; SE454777B; AU7399581A; DE3131752A1; IE51493B1; FR2488606B1; ES504694A0; IT8149085A0; NZ197998A; CH652394A5; ES513934A0; SE8104783L; DK157995C; AU550010B2; GB2083463B; DE3131752C2; ES8300699A1

Description

1 DK 157995 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af indolderivater med den almene formel I

R, R_N (CHR.,) AlkNR.R,- 12 J \^ 4 5 CXX„ R7 10 hvor R^ betegner en gruppe CEO, CORg, COORg, CONRgR1Q/ CSNRgR10 eller SC^NRgR^g, hvor

Rg betegner C^g-alkyl, der eventuelt er substitueret med 15 1-3 halogenatomer; Cg^-cycloalkyl, aryl eller aryl-C^^-alkyl, Rø betegner hydrogen eller C^_g-alkyl, og R1Q betegner hydrogen, Cj_g-alkyl, Cgy-cycloalkyl, aryl eller aryl-Ci_4~alkyl,

Rj, Rg, R4, Rg og Ry, som kan have samme eller forskellig betyd-20 ning, hver betegner hydrogen eller Cj^-alkyl,

Rg betegner hydrogen, C^_g-alkyl, Cgy-cycloalkyl, Cgg-alkenyl eller aryl-C^_^-alkyl, eller R4 °9 R5 sammen danner en benzylidengruppe, eller R4 og Rg sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, 25 danner en mættet monocyclisk 5- - 7-leddet ring, n er 0 eller 1, og

Alk betegner en ligekædet alkylenkæde indeholdende to eller tre carbonatomer, som eventuelt er substitueret med højst to C^ ^-alkyl-grupper, 30 med de forbehold, at når n er 0, og i) R^ og Rg begge betegner alkylgrupper, R^ ikke betegner gruppen CHO eller CORg, og ii) Rj ikke betegner gruppen SC^Nf^,

DK 157995 B

2 hvorhos "aryl betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt C-jg-alkyl, halogen, hydroxy og C^g-alkoxy, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater deraf

5 De fremstillede forbindelser omfatter alle optiske isomerer deraf og deres racemiske blandinger. I forbindelse med den almene formel I

kan C^g-alkylgrupperne være ligekædede eller forgrenede alkylgrupper. C^^-Alkylgruppeme angivet ved Fg kan, sou anført, være usubstitueret eller substitueret med fra 1 til 3 halogenatcmer, f .eks. fluor. Blandt 10 substituenter pi phenylgruppen omfatter C^_g-alkoxy f.eks. methoxy, og halogen omfatter f.eks. fluor.

Egnede fysiologisk tolerable syreadditionssalte af indolerne med den almene formel I omfatter syreadditionssalte dannet med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, 15 fumarater eller maleater. Andre salte kan være nyttige ved fremstillingen af forbindelser med formlen I, f.eks. creatininsulfatad-dukter.

De her omhandlede forbindelser ligner methysergid ved sammentrækning af fra hunden isoleret saphenalvenestrimmel (E. Apperley et al., 20 Br. J. Pharmacol., 1980, 68, s. 215 - 224), og ligesom methysergid har de ringe virkning på blodtrykket i den DOCA-hypertensive rotte. Methysergid er kendt for at være nyttig ved behandlingen af migræne og giver en selektiv forøgelse af halspulsåremodstanden i den anæ-stetiserede hund; det er blevet foreslået (P.R. Saxena., Eur. J.

25 Pharmacol, 1974, 27, s 99 - 105), at dette er basis for dets effektivitet. De forbindelser, der er testet, viser en lignende virkning i den anæstetiserede hund, og de her omhandlede forbindelser er således potentielt nyttige til behandling af migræne.

Fra dansk patentansøgning nr. 4255/79 kendes visse indolderivater, 30 som imidlertid adskiller sig strukturelt fra de foreliggende forbindelser. Således er de kendte forbindelser amider eller thioamider af de tilsvarende indolcarboxyl- eller indolthiocarboxylsyrer, medens de foreliggende forbindelser er amider mellem på den ene side myresyre,

DK 157995 B

3 carboxylsyrer, kulsyremonoestere, carbaminsyrer, thiocarbaminsyrer eller amidosvovlsyrer og på den anden side et aminoindol- eller amino-methylindolderivat. Endvidere har de foreliggende forbindelser en mere selektiv virkningsprofil, idet de overraskende kun udviser ringe 5 virkning ved DOCA-rottetesten og derfor altså ikke har antihyperten-sive virkninger.

De foreliggende forbindelsers selektive virkningsprofil blev bestemt ved for det første at bestemme de ækvipotente koncentrationsforhold mellem forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i 10 forhold til 5-hydroxytryptamin og for det andet ved at bestemme indflydelsen på det systoliske blodtryk.

De ækvipotente koncentrationsforhold for 5-hydroxytryptamin blev bestemt ved metoden beskrevet af W. Feinink, P.P.A. Humphrey og A.D. Watts i Br. J. Pharmacol., 1981, 73, s. 1918-1928. Til bestem-15 melse af indflydelsen på det systoliske blodtryk blev metacorticoid-hypertension induceret i hooded AH-hanrotter (Lister/PVG-afledte) ved implantering af en 75 mg tablet af deoxycorticosteron-acetat. Der blev givet saltvand (0,89%) ad libitum. Den aktive forbindelse blev administreret intraperitonealt i en dosis på 10 mg/kg, og det systo-20 liske blodtryk blev målt efter 1 time.

Ved afprøvning på isolerede saphenalvenestrimler fra hunde var produkterne ifølge eksemplerne 1-3, 5-10, 11c, Ile, 12c og 14-17 mellem 10 gange mere potente og 100 gange mindre potente end 5-hydroxytryptamin.

25 Der var ingen signifikant ændring i det systoliske blodtryk i rotter efter administration af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

I almindelighed udviste forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ingen toxiske virkninger ved administration til 30 rotter i en dosis på 10 mg/kg intraperitonealt.

DK 157995B

4

Den foreliggende opfindelse muliggør således et farmaceutisk præparat tilpasset til anvendelse i humanmedicinen, hvilket præparat indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I, et fysiologisk tolerabelt salt eller solvat, f.eks. hydrat, deraf og som er formuleret til 5 administration ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej. Sådanne præparater kan formuleres på konventionel måde under anvendelse af én (ét) eller flere farmaceutisk tolerable bærere eller excipienser.

De her. omhandlede forbindelser kan således formuleres til oral, buccal, parenteral eller rektal administration eller i en form, der er 10 egnet til administration ved inhalering eller insufflering.

En foreslået dosis af de her omhandlede forbindelser til oral, parenteral eller buccal administration til mennesker til behandling af migræne er fra 0,1 til 100 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, som f.eks. kan administreres 1-4 gange pr. dag.

15 Aerosolformuleringer anordnes fortrinsvis, så at hver afmålt dosis eller "pust" af aerosol indeholder fra 20 yg til 1000 yg af den her omhandlede forbindelse. Den totale daglige dosis med en aerosol vil ligge i området fra 100 yg til 10 mg. Administrationen kan foregå adskillige gange daglig, f.eks. 2, 3, 4 eller 8 gange, idet der hver 20 gang f.eks. gives 1,2 eller 3 doser. Den totale daglige dosis og den afmålte dosis afgivet af kapsler og patroner i en inhalator eller insufflator kan være dobbelt så store som doser med aerosolformuleringer.

En foretrukken klasse af forbindelser repræsenteret ved den almene formel I er den, hvor Alk betegner en usubstitueret alkylenkæde 25 indeholdende to carbonatomer. En anden foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I er den, hvor og hver betegner hydrogen eller methyl eller ethyl, og Rg og R^ hver betegner hydrogen. Det foretrækkes, at totalantallet af carbonatomer i R^ og R^ sammen ikke overstiger to.

30 En anden foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I er den, hvor R^ betegner hydrogen. En yderligere foretrukken klasse af forbindelser med den almene formel I er den, hvor R2 betegner hydrogen eller methyl.

i 5

DK 157995 B

En foretrukken klasse af de her omhandlede forbindelser angives ved den almene formel la “lAiWn ^ ^CH2CH2NE4aR5a " "XXX ' "

H

hvor betegner gruppen CHO, CONH2, CORga ©Il©·" COORga, ^vor Rgg betegner en alkylgruppe med 1 - 4 carbonatomer, f.eks. methyl, 5 ethyl eller isobutyl, eller trifluormethyl; R2a betegner hydrogen eller methyl, n er 0 eller 1, og F*4a °9 Rpjg/ som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl (med det forbehold, at total-10 antallet af carbonatomer i R^g og R^g sammen ikke overstiger to, og at når R^g betegner gruppen CHO eller en gruppe CORgg, når n er 0, betegner R^a hydrogen), samt fysiologisk tolerable salte eller solvater, f.eks. hydrater, deraf.

En særlig foretrukken klasse af de her omhandlede forbindelser angi-15 ves ved den almene formel Ib W \^ CH2CH2NE4bR5b

I I

Ib

H

6

DK 157995 B

hvor R.jk betegner gruppen CHO, CONl·^ eller COORg^, hvor R8b betegner methyl, ethyl eller isobutyl, R2tø betegner hydrogen eller methyl, og R^k og Ritø, som kan have samme eller forskellig betydning, hver 5 betegner hydrogen, methyl eller ethyl (med det forbehold, at totalantallet af carbonatomer i R^ og R^ sammen ikke overstiger to, og at når R^ betegner gruppen CHO, betegner R^ hydrogen), samt fysiologisk tolerable salte eller solvater, f.eks. hydrater, deraf.

En yderligere særlig foretrukken klasse af de her omhandlede forbin-10 delser angives ved den almene formel le R, R0 NCH0 £ £ ^ ^ CH2CH2NR4cE5c

I I IC

Ϊ

H

hvor R|c betegner gruppen CHO eller en gruppe CORgc, hvor Rgc betegner alkyl med 1 - 3 carbonatomer, f.eks. methyl, R2c betegner hydrogen eller methyl, og R^c og Rjtø, som kan have samme eller forskellig betydning, hver 15 betegner hydrogen, methyl eller ethyl med det forbehold, at totalantallet af carbonatomer i R^c og R^c sammen ikke overstiger to, og fysiologisk tolerable salte og solvater, f.eks. hydrater, deraf.

Forbindelser med den almene formel I eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater, f.eks. hydrater, deraf kan fremstilles 20 ved de nedenfor skitserede fremgangsmådevarianter. I nedenstående fremgangsmåder hår R^, R2, Rg, R^, R‘5, Rg, Ry, n og Alk de i sammenhæng med den almene formel I angivne betydninger, medmindre andet angives.

DK 157995 B

7

Ifølge én generel fremgangsmåde (A) kan en forbindelse med den almene formel I fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel II

R9NH(CHR.) AlkNR4R5

i jT

5 B6 *7 eller et interraediært beskyttet derivat deraf omsættes med en syre med formlen R-^OH eller et dertil svarende acyleringsmiddel.

10 Acyleringsmidler, som hensigtsmæssigt kan anvendes ved ovenstående fremgangsmåde, omfatter syrehalogenider, f.eks. syrechlorider eller sulfamoylchlorider, alkylestere, f.eks. methyl- eller ethylesteren, aktiverede estere, f.eks. 2-(l-methylpyridinyl)esteren, symmetriske anhydrider eller blandede anhydrider, halogenformiater, f.eks. ethyl-15 chlorformiat, eller andre aktiverede carboxylsyrederivater såsom dem, der konventionelt anvendes I peptidsyntese.

Fremgangsmåden kan udføres i et egnet vandigt eller ikke-vandigt reaktionsmedium, hensigtsmæssigt ved en temperatur fra -70 til +150°C. Således kan fremgangsmåden, hvor der anvendes en aktiveret 20 ester eller et anhydrid, udføres i et egnet reaktionsmedium såsom et amid, f.eks. dimethylformamid, en ether, f.eks. tetrahyd rof uran, en nitril, f.eks. acetonitril, en halogenalkan, f.eks. dichlormethan, eller en blanding deraf, eventuelt i nærværelse af en base såsom pyridin

DK 157995 B

8 eller en tertiær amin såsom triethylamin. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur fra -5 til +25°C.

Omsætningen under anvendelse af en alkylester kan udføres i et egnet reaktionsmedium såsom en alkohol, f.eks. methanol, et amid, f.eks.

5 dimethylformamid, en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller en blanding deraf og hensigtsmæssigt ved en temperatur fra 0 til 100°C. Når reagenten er et uorganisk cyanat eller et organisk isocyanat eller et organisk isothiocyanat, kan omsætningen udføres i vand, en alkohol, f.eks. ethanol, et amid, f.eks. dimethylformamid, en ether, f.eks.

10 tetrahydrofuran, eller en blanding deraf, eventuelt i nærværelse af en base såsom pyridin eller en tertiær amin såsom triethylamin og hensigtsmæssigt ved en temperatur fra 0 til 100°C.

Syrer med formlen RjOH kan selv anvendes i fremstillingen af forbindelser med formlen L Omsætningen med en sådan syre udføres 15 fortrinsvis i nærværelse af et koblingsmiddel, f.eks. carbonyldiimi-dazol eller Ν,Ν'-dicycJohexylcarbodiimid. Omsætningen kan udføres i et egnet reaktionsmedium såsom en halogenalkan, f.eks. dichlor-methan, en nitril, f.eks. acetonitril, et amid, f.eks. dimethylformamid eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran, hensigtsmæssigt ved en tempe-20 ratur fra -5 til +30°C. Omsætningen kan også udføres i fraværelse af et koblingsmiddel i et egnet reaktionsmedium såsom et carbonhydrid, f.eks. toluen eller xylen, hensigtsmæssigt ved en temperatur fra 50 til 120°C.

En forbindelse med den almene formel I, hvor betegner -CHO, kan 25 fremstilles ved at opvarme en forbindelse med den almene formel II i myresyre, fortrinsvis ved tilbagesvaling.

Ved en særlig udførelsesform for denne fremgangsmåde kan en forbindelse med formlen I, hvor Rj betegner gruppen -CONRgR^g eller -CSNRgR^g, også fremstilles ved omsætning af en forbindelse med 30 formlen II eller et beskyttet derivat deraf med phosgen eller thiophos-gen efterfulgt af en tilsvarende amin med formlen RgR^gNH.

9

DK 157995 B

Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen.

Nogle udgangsforbindelser med formlen II, hvor betegner hydrogen, kan fremstilles ved at reducere en tilsvarende forbindelse, 5 som har en hensigtsmæssig reducerbar gruppe som substituent i 5-stillingen, f.eks. -CN eller Cl-L-C- under anvendelse af f.eks.

3 il

lithiumaluminiumhydrid. NOH

Ifølge en anden fremgangsmådevariant (B) kan forbindelser med den almene formel I fremstilles ved, at en eventuelt ved omsætning af en 10 forbindelse med den almene formel IV

R,R0N(CHR-) 1 2 3'n ^ Y^j)

XXX IV

^ ^NR?NH2

eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel V

R6COCH2AlkQ V

hvor Q harden nedenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt eller et intermediært beskyttet derivat deraf, f.eks. en acetal eller 15 ketal, f.eks. dannet med et tilsvarende alkylorthoformiat, direkte fremstillet forbindelse med den almene formel III

W(chr3)2

XX

NR7N=CR6CH2AlkQ

DK 157995 b 10 hvor Q betegner gruppen NR^R^ eller et intermediært beskyttet derivat deraf eller en fraspaltelig enhed såsom halogen, f.eks. chlor, acetat, tosylat eller mesylat.

Egnede cycliseringsfremgangsmåder beskrives i "A Chemistry of 5 Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", kapitel II, udgivet af W.J.

Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York. Særlig hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden beskrives nedenfor.

Når Q betegner gruppen NR^R^ (eller et beskyttet derivat deraf), udføres fremgangsmåden fortrinsvis i et vandigt reaktionsmedium 10 såsom en vandig alkohol, f.eks. methanol, i nærværelse af en sur katalysator. I nogle tilfælde kan den sure katalysator også fungere som reaktionsopløsningsmiddel. Egnede sure katalysatorer omfatter uorganiske syrer såsom svovl- eller saltsyre og organiske carboxylsyrer såsom eddikesyre. Cycliseringen kan alternativt udføres i 15 nærværelse af en Lewis-syre såsom zinkchlorid i ethanol eller bor- trifluorid i eddikesyre. Omsætningen kan hensigtsmæssigt udføres ved temperaturer fra 20 til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 125°C.

Når Q betegner en fraspaltelig enhed såsom chlor, kan omsætningen udføres i et vandigt organisk opløsningsmiddel såsom en vandig alko-20 hol, f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol, i fraværelse af en mineralsyre, hensigtsmæssigt ved en temperatur fra 20 til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 125°C. Denne fremgangsmåde resulterer i dannelsen af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R^ begge betegner hydrogen.

25 Forbindelser med formlen III kan isoleres som mellemprodukter under fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor en forbindelse med formlen IV eller et salt eller et beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel V eller et salt eller et beskyttet derivat deraf i et egnet opløsnings-30 middel såsom en vandig alkohol, f.eks. methanol, og ved en temperatur på f.eks. fra 20 til 30°C. Når der anvendes en acetal eller ketal af en forbindelse med formlen V, kan det være nødvendigt at udføre omsætningen i nærværelse af en syre, f.eks. eddike- eller saltsyre.

11

DK 157995 B

Som belyst i nedenstående generelle fremgangsmådevariant (C), kan aminoalkylsubstituenten -AlkNR^R^ indføres i 3-stillingen ved en række konventionelle teknikker, der f.eks. kan indebære modifikation af en substituent i 3-stillingen eller direkte indføring af aminoålkyl-5 substituenten i 3-stillingen.

Således kan forbindelser med den almene formel I fremstilles ved en anden generel fremgangsmådevariant (C), som omfatter reduktion af en forbindelse med den almene formel VII

R,n,N(CHR,)

kXX

E7 hvor W betegner en gruppe, der ved reduktion danner den ønskede 10 AlkNR^R^-gruppe, eller et syreadditionssalt eller et inter-mediært beskyttet derivat c'eraf.

De ønskede Alk- og NR^R^-grupper kan dannes ved reduktionstrin, som sker separat eller sammen på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde.

15 Grupper, der ved reduktion danner gruppen Alk, omfatter tilsvarende umættede grupper og tilsvarende grupper, som indeholder enten en hydroxygruppe eller en carbonylfunktion.

Grupper, som ved reduktion danner gruppen NR4R5/ hvor R^ og R^ begge betegner hydrogen, omfatter nitro-, azido-, hydroxyimino- og 20 nitrilgrupper. Reduktion af en nitrilgruppe giver gruppen og således fås en methylengruppe i gruppen Alk.

DK 157995 B

12

Den ønskede NR^R^-gruppe, hvor R^ og/eller R^ har en anden betydning end hydrogen, kan fremstilles ved reduktion af en nitril (CHR^^CHR^CN eller et aldehyd (CHR^i^CHR^CHO (hvor R^ og R.J2' som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner 5 hydrogen eller C^-alkyl, og x er 0 eller 1) i nærværelse af en amin R^R^NH. R^R^NH-Gruppen kan alternativt fremstilles ved at omsætte den tilsvarende forbindelse, hvor R^ og/eller R^ betegner hydrogen, med et tilsvarende aldehyd eller en tilsvarende keton i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel. I nogle tilfælde, f.eks. til indføring af 10 gruppen R^, hvor R^ betegner benzyl, kan aldehydet (f.eks. benz-aldehyd) kondenseres med aminen, og det således dannede mellemprodukt kan derefter reduceres under anvendelse af et egnet reduktionsmiddel.

Eksempler på grupper repræsenteret ved substituentgruppen W omfat-15 ter følgende: TNO2 (hvor T betegner Alk eller en alkenylgruppe svarende til gruppen Alk), AlkNg, (CHR^) CHR^CN, COCHR^Z, (CHRn)xCR12=NOH eller CHfObDCHR^NR^ (hvor R^, R^ og x har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner en azidogruppe 20 eller gruppen NR^R^ eller et beskyttet derivat deraf).

Det vil være klart, at valget af reduktionsmiddel og reaktion s betingelser vil afhænge af arten af gruppen W og andre grupper, der allerede er til stede i molekylet.

Egnede reduktionsmidler, som kan anvendes i ovennævnte fremgangs-25 måde, omfatter hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator (undtagen når R.j betegner gruppen CSNRgR^g), et alkalimetalborhydrid eller cyanoborhydrid, f.eks. natriumborhydrid eller cyanoborhydrid (undtagen når W indeholder en nitril- eller hydroxyiminogruppe) eller et metalhydrid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid (hvor R^ betegner 30 gruppen CSNRgR^g, og et af symbolerne R2, Rg og R^q betegner hydrogen).

DK 157995 B

13

Metalkatalysatoren kan f.eks. være Raney-nikkel eller en ædelmetalkatalysator såsom platin, platinoxid, palladium eller rhodium, som kan være anbragt på en bærer, f.eks. kul eller kiselgur. Når der anvendes Raney-nikkel, kan hydrazin også anvendes som hydrogenkilde.

5 Reduktion i nærværelse af hydrogen og en metalkatalysator kan hensigtsmæssigt udføres i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. ethanol, en ether, f.eks. dioxan eller tetrahyd rof uran, eller en ester, f.eks. ethylacetat, ved en temperatur fra -10 til +50°C, fortrinsvis fra -5 til +30°C. Alkalimetalborhydrid- eller cyanoborhydridreduktio-10 nen kan hensigtsmæssigt udføres i en alkohol såsom propanol eller ethanol og ved en temperatur fra 0 til 100°C. I nogle tilfælde kan borhydridreduktionen udføres i nærværelse af cobaltochlorid. Metal-hydridreduktionen kan udføres under anvendelse af en ether, f.eks. tetrahydrofuran, som opløsningsmiddel og hensigtsmæssigt ved en 15 temperatur fra -10 til +100°C.

Særlige udførelsesformer for denne fremgangsmåde omfatter reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHR12CN, CHRnCHR12N02, CH=CR12NC>2 eller CHR^CR^NOH, f.eks. ved katalytisk reduktion med hydrogen, f.eks. hydrogen i 20 nærværelse af en katalysator såsom palladium, eventuelt i nærværelse af en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre.

En anden udførelsesform for fremgangsmåden omfatter f.eks. reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHR-^CN, i nærværelse af en amin HNR^R^ under anvendelse af 25 hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium, bortset fra at R.J ikke kan være -CSNRgR^.

Ifølge en tredje udførelsesform kan en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen COCHR^Z, reduceres, fortrinsvis under opvarmning, f.eks. under anvendelse af natriumborhydrid i propanol.

30 Når Z betegner en azidogruppe, resulterer fremgangsmåden i dannelsen af en forbindelse med den almene formel I, hvor og R^ begge betegner hydrogen.

DK 157995 B

14

Ifølge en fjerde udførelsesform kan en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkN^ eller CHCOHjCHR^NR^R^, reduceres under anvendelse af f.eks. hydrogen i nærværelse af en katalysator (f.eks. palladium) eller natriumborhydrid. Disse reduktionsmidler er 5 også egnede til reduktiv alkylering af f.eks. AlkNHR^ i nærværelse af ! et egnet aldehyd eller en egnet keton.

Udgangsmaterialerne eller mellemprodukterne med den almene formel VII kan fremstilles ved fremgangsmåder analog med dem, der beskrives i britisk publiceret patentansøgning nr. 2.035.310 og "A 10 Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", kapitel VI, udgivet af W.J. Houlihan C1972) Wiley Interscience, New York.

Forbindelser med formlen VII, hvor W betegner gruppen (CHR-ji^CHR^CHO kan fremstilles ved oxidation (f.eks. med Jones' reagens) af en tilsvarende forbindelse, hvor W er erstattet med gruppen AlkOH. En forbindelse med den almene formel VII, hvor W betegner gruppen (C'HiR^j)^CR;j.2=ND.H„ kan fremstilles ved behandling af det tilsvarende aldehyd med hydroxylaminhydrochlorid under anvendelse af standardbetingelser.

Den intermediære forbindelse med den almene formel VII, hvor W 20 betegner gruppen AlkN^, kan fremstilles ud fra en tilsvarende forbindelse, hvor W er erstattet med gruppen AlkY, hvor Y betegner halogen, under anvendelse af standardprocedurer.

Standardreduktionsmidler såsom natriumborhydrid kan anvendes til fremstilling af en forbindelse med den almene formel VII, hvor W 25 betegner gruppen CHCOHiCHR^NR^R^, ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen COCHR-^NR^R^.

Nedenstående omsætninger i)-iii) kan, i en hvilken som helst hensigtsmæssig rækkefølge, om ønsket, udføres efter en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter:

DK 157995 B

15 i) En forbindelse med den almene formel I, hvor F^, R^, Rg og/eller Ry betegner hydrogen, alkyleres og/eller ii) eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, og/eller iii) en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditions- 5 salt deraf omdannes til et fysiologisk tolerabelt syreadditions salt eller solvat, f.eks. hydrat, deraf.

Som anført i i) kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R2, R4, R^ og/eller Ry betegner alkylgrupper, fremstilles ved alkylering ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvor ét eller flere 10 af symbolerne R2, R4, R^ og Ry betegner hydrogen. Alkyleringen kan f.eks. ske ved omsætning med et egnet alkyleringsmiddel såsom et alkylhalogenid, alkyltosylat eller dialkylsulfat. Alkyleringsomsætnin-gen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et amid, f.eks. dimethylformamid, en ether, f.eks. tetrahydro-15 furan, eller et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen, fortrinsvis i nærværelse af en base. Egnede baser omfatter f.eks. alkalimetalhy-drider, f.eks. natriumhydrid, alkalimetalamider såsom natriumamid, alkalimetalcarbonater såsom natriumcarbonat og alkalimetalalkoxider såsom natrium- eller kaliummethoxid, eller -ethoxid eller -tert.but-20 oxid.

En særlig egnet fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ og/eller R^ har en anden betydning· end hydrogen, er reduktiv alkylering af den tilsvarende forbindelse, hvor R4 og/eller R^ betegner hydrogen, med et (en) tilsvarende aldehyd 25 eller keton (f.eks. benzaldehyd eller acetone) i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel. Aldehydet eller ketonen kan alternativt kondenseres med den primære amin, og det således dannede mellemprodukt kan derefter reduceres under anvendelse af et egnet reduktionsmiddel.

DK 157995 B

16

Det vit'Være klart, at valget af reduktionsmidler og reaktionsbetingelser afhænger af arten af de substituentgrupper, der allerede er til stede i forbindelsen med formlen I, som skal alkyleres. Egnede reduktionsmidler, der kan anvendes i denne omsætning, omfatter 5 hydrogen i nærværelse af en metal katalysator, et alkalimetalborhydrid eller cyanoborhydrid (f.eks. natriumborhydrid eller cyanoborhydrid) under anvendelse af de ovenfor beskrevne betingelser eller myresyre (under anvendelse af carbonylforbindelsen som reaktionsopløsningsmiddel) ved en temperatur fra 0 til 100°C, hensigtsmæssigt fra 0 til 10 50°C.

Ved en anden udførelsesform kan en forbindelse med den almene formel I, hvor betegner hydrogen, fremstilles ved reduktion af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner en benzylgruppe, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator, 15 f.eks. 10%'s palladium på kul.

Det turde være klart, at det i nogle af de ovenstående omdannelser kan være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte eventuelle følsomme grupper i den pågældende forbindelses molekyle for at undgå uønskede bireaktioner. F.eks. kan det under en hvilken som helst af de 20 ovenfor beskrevne reaktionssekvenser være nødvendigt at beskytte gruppen NR^R^, hvor R^ og/eller R^ betegner hydrogen, med en gruppe, der let kan fjernes ved afslutningen af reaktionssekvensen.

Sådanne grupper kan f.eks. omfatte araTkylgrupper såsom benzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl, eller acylgrupper såsom N-benz-25 yloxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl eller phthaloyl.

Det kan i nogle tilfælde også være nødvendigt at beskytte indol-nitrogenet, når Ry betegner hydrogen.

Efterfølgende spaltning af beskyttelsesgruppen jfr. ii) kan opnås ved konventionelle procedurer. Således kan en aralkylgruppe såsom benzyl 30 spaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium på kul; en acylgruppe såsom N-benzyloxycarbonyl kan fjernes ved hydrolyse med f.eks. hydrogenbromid i eddikesyre

DK 157995 B

17 eller ved reduktion, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Phthal-oylgruppen kan fjernes ved hydrazinolyse, f.eks. ved behandling med hydrazinhydrat, eller ved behandling med en primær amin, f.eks. methylamin.

5 Når det er ønsket at isolere en af de her omhandlede forbindelser i form af et salt, f.eks. som et syreadditionssalt, kan dette opnås ved at behandle den fri base med den almene formel I med en tilsvarende syre, fortrinsvis med en ækvivalent mængde eller med creatininsulfat i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vandig ethanol.

10 Udgangsmaterialerne og intermediære forbindelser til fremstilling af de her omhandlede forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder analog med dem, der beskrives i publiceret britisk patentansøgning nr. 2.035.310.

Ud over at anvendes som det sidste hovedtrin i fremstillingssekvensen 15 kan de ovenfor skitserede generelle fremgangsmåder til fremstilling af de her omhandlede forbindelser også anvendes til indføring af de ønskede grupper på et mellemliggende trin i fremstillingen af den ønskede forbindelse. Således kan den ønskede gruppe i 5-stillingen f.eks. indføres enten før eller efter cycliseringen til dannelse af 20 indolkernen. Det bør derfor være klart, at i sådanne flertrinsprocesser skal reaktionssekvensen vælges, så at reaktionsbetingelserne ikke påvirker grupper, der er til stede i molekylet, og som ønskes i slutproduktet.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere 25 ved nedenstående eksempler:

Fremstilling 1.

N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]formamid.

En opløsning af 0,5 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril i 20 ml methyl-formiat omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Det resulterende

DK 157995 B

18 faste bundfald frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 20 ml ether og tørres i vakuum, hvorved fås 0,41 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt mikrokrystallinsk fast stof, smeltepunkt 196 - 200°C (blødgøres ved 194°C).

5 Fremstilling 2.

5- (Methylamino)-1H-indol-3-acetonitril-kvarthydrat.

En opløsning af 3,6 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril i 80 ml triethyl-orthoformiat indeholdende 3 dråber trifluoreddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og 10 remanensen opløses i 50 ml absolut ethanol, afkøles til 0°C, behandles med overskud af natriumborhydrid (4,5 g) og opvarmes derefter under tilbagesvaling i 5 timer.

Den afkølede opløsning sættes derefter til en blanding af 400 ml 2N saltsyre og is og vaskes to gange med hver gang 100 ml ethylacetat, 15 og syreopløsningen indstilles derefter til basisk reaktion med natri-umcarbonat og ekstraheres to gange med hver gang 200 ml ethylacetat. Disse forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvorved fås en brun olie. Ved søjlechromatografi (250 g "Kieselgel 60") under eluering med 20 ether fås 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 120 - 122°C.

Fremstilling 3.

2-[2-[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-di-on-hemi sulfat-hydrat.

25 En suspension af 4,7 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-ethyl]-1H-indol-5-carbonitril i 250 ml methanol og 1,5 ml svovlsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 2,0 g 10%'s palladium på kul (50%'s vandigt pasta) i 45 timer. Katalysatoren

DK 157995 B

19 frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved fis en orange olie, der opløses i 70 ml varmt vand. Ved afkøling udkrystalliserer 3,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 235 - 238°C.

5 Fremstilling 4.

Phenylmethyl [2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat.

i) Phenylmethyl [2-[5-(hydroxymethyl)-lH-indol-3-yl]ethyl]carbamat.

En opløsning af 9 g 3-[2-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-1H-indol-5-carboxylsyre og 5,2 g carbonyldiimidazol i 150 ml tørt 10 tetrahydrofuran omrøres kraftigt under nitrogen ved stuetemperatur i 5 timer. En opløsning af 1,6 g lithiumborhydrid i 70 ml tørt tetrahydrofuran tilsættes i løbet af 70 minutter, og blandingen omrøres derefter i 18 timer. 25 ml 30%'s vandig eddikesyre sættes langsomt til den isafkølede blanding, og opløsningen fordeles derefter mellem 15 300 ml 25%'s saltopløsning og 250 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes tre gange med hver gang 80 ml 0,4M svovlsyre mættet med natriumchlorid, 100 ml saltopløsning og to gange med hver gang 100 ml 25%'s kaliumcarbonatopløsning. Den over magnesiumsulfat tørrede opløsning inddampes i vakuum, og remanensen optages i 150 ml 20 dichlormethan, og uopløseligt materiale frafiltreres. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 9 g af alkoholen i form af en farveløs olie, som indeholder noget (ca. 45 molprocent) ethylacetat.

Tyndtlagschromatografi, Si02/Et20: R^-Værdi 0,25.

ii) Phenylmethyl [2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat.

25 En opløsning af 1,48 g diethylazodicarboxylat i 8 ml tørt tetrahydrofuran sættes i løbet af 2 minutter, idet temperaturen holdes ved 25°C, til en omrørt opløsning af 2,6 g phenylmethyl [2-[5-(hydroxy-methyl)-lH-indol-3-yl]ethyl]carbamat, 2,35 g triphenylphosphin og 1,75 g phthalimid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 4 timer afdampes

DK 157995 B

20 opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i en opløsning af 15 ml hydrazinhydrat i 100 ml ethanol.

Efter 5 dage fordeles blandingen mellem 500 ml 0,5N svovlsyre og to gange hver gang 300 ml ethylacetat. Syrefasen indstilles til· basisk 5 reaktion med kaliumcarbonat, og produktet ekstraheres med 200 ml ethylacetat. Den over natriumsulfat tørrede ekstrakt inddampes i vakuum, hvorved fås 0,7 g rå amin i form af en brun olie, der senere størkner. Ved krystallisation af ethylacetat fås 0,15 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af cremefarvede krystaller, 10 smeltepunkt 123,5 - 126,5°C.

Eksempel 1.

N-[ [3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]acetamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1)- i) N-[[3-l2-C1„3-Dj.hydro-1 /3-dioxo-2H-.isoi.ndol-2-yl)ethy1I]-.1.H-in-15 dol-5-yl]methyl]acetamrti.

En iskold suspension af 1,01 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 40 ml pyridin behandles dråbevis med 0,6 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, 15 ml vand tilsættes, og efter 20 yderligere 15 minutter syrnes opløsningen med 2N saltsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 150 ml ethylacetat. Den forenede ekstrakt vaskes med 300 ml 2N natriumcarbonat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås et gult skum. Ved triturering med ca. 10 ml ethylacetat fås 0,79 g af det i overskriften 25 nævnte amid i form af et bleggult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 180 - 182°C.

ίί) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]acetamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

DK 157995 B

21

En opløsning af 0,62 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]acetamid i 90 ml ethanol og»0,45 ml 5 hydrazinhydrat opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling inddampes opløsningen til tørhed, og det resulterende hvide faste stof fordeles mellem 100 ml ethylacetat og 100 ml 2N natriumcarbonat.

Den vandige fase ekstraheres yderligere tre gange med hver gang 100 ml ethylacetat, og den forenede organiske fase tørres over mag-10 nesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås en gul olie. Denne opløses i en varm blanding af 50 ml ethanol og 6 ml vand og behandles med 0,85 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M), hvorved efter afkøling fås 0,48 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smelte-15 punkt 233 - 235°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for C13H17N30.C4H7N30.H2S04.H20: C 44,3 H 6,1 N 18,2.

Fundet: C 43,9 H 6,0 20 N 17,8.

Eksempel 2.

Ethyl [3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:1).

i) Ethyl [3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat.

25 En opløsning af 1,5 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril i 35 ml dimethyl-formamid behandles med 4,2 g kaliumcarbonat og i løbet af 20 minutter tilsættes dråbevis 0,9 ml ethylchlorformiat. Efter yderligere 5 minutter hældes reaktionsblandingen ud i 150 ml vand, lades henstå i 30 minutter og ekstraheres derefter tre gange med hver gang 130 ml ethylace-30 tat. De forenede ethylacetatekstrakter vaskes to gange med hver gang

DK 157995 B

22 150 ml vand, to gange med hver gang 150 ml 8%'s natriumbicarbonat-opløsning og to gange med hver gang 100 ml vand og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, hvorved fås en brun olie. Olien krystalliseres af ethylacetat og cyclo-5 hexan, hvorved fås 1,65 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et brunt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 119 - 123°C.

ii) Ethyl [3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:1).

1,5 g ethyl [3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat hydrogeneres 10 katalytisk over 0,5 g 5%'s rhodium på aluminiumoxid i en blanding af 50 ml ethanol og 0,6 ml ammoniak i 40 timer ved 40°C og derefter ved 50°C i yderligere 8 timer. Blandingen filtreres gennem "Hyflo" og inddampes til tørhed, hvorved fås en- brun olie. Denne olie renses ved søjlechromatografi på 25 g siliciumdioxid under anvendelse af 15 ethylacetat/2-propanol/vand/ammoniak (25:15:4:1) som elueringsmid-dei, hvorved fas 0,58 g af en brun olie, der opløses i ethanol og behandles med 1 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M), hvorved fås et off-white fast stof, der omkrystalliseres af vandig acetone, hvorved fås 0,65 g af den i overskriften nævnte 20 forbindelse i form af et farveløst fast stof, smeltepunkt 184,5 -187,5°C.

Analyse:

Beregnet for C13H17N302-C4H7N30*H2S04°'5H20: C 43,7 H 5,8 N 18,0.

25 Fundet: C 43,4 H 5,9 N 17,65.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

DK 157995 B

23

Eksempel 3.

i) Phenylmethyl [2-[5-[(formylamino)methyl]-1H-indol-3-yl]ethyl]-5 carbamat.

En blanding af 0,25 g phenylmethyl [2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat, 5 ml ethylformiat og 1 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen inddampes to gange sammen med hver gang 5 ml ethanol, 10 hvorved fås 0,27 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 114 - 116°C.

o ii) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,34 g phenylmethyl [2-[5-[(formylamino)methyl]-15 1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat i 30 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,3 g præ-reduceret 10%'s palladiumoxid på kul, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Den som remanens vundne olie opløses i en varm blanding af 8 ml ethanol og 0,8 ml 20 vand, og 0,8 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M) tilsættes. Ved filtrering af den afkølede blanding fås 0,33 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 197 - 200°C (skummer).

Analyse: 25 Beregnet for C^H^NgO.C^NgO.H2S04.H20: C 43,05 H 5,85 N 18,85.

Fundet: C 43,2 H 5,8 N 19,0.

DK 157995 B

24

Eksempel 4.

N-[3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl]formamid, forbindelse med creati-nin, svovlsyre og vand (1:1:1:1,3).

30 ml hydrazinhydrat sættes langsomt i løbet af 3 timer til en blan-5 ding af 1,0 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]formamid og 2 g Raney-nikkel i 100 ml ethanol under tilbagesvaling under nitrogen.

Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til 1,1 g af en olie, der opløses i en varm blanding af 60 ml ethanol og 30 ml vand og behandles med en opløsning af 1,2 g creatininsulfat i 4 ml vand. Ved 10 fortynding med 150 ml ethanol udfældes den i overskriften nævnte forbindelse i form af 1,4 g af et hvidt fast stof, smeltepunkt 175 -183°C.

Analyse:

Beregnet for C1^H13N30.C4H7N30.H2S04.1,3H20: C 41,1 H 5,7 15 N 19,2.

Fundet: C 41,5 H 5,6 N 18,7.

Eksempel 5.

N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-N-methylformamid, forbindelse med 20 creatinin, svovlsyre og vand (8:10:9:16).

i) N- [3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N-methylformamid.

En opløsning af 0,2 g 5-(methylamino)-1H-indol-3-acetonitril i 7 ml methylformiat holdes ved stuetemperatur i 36 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 10 ml ethylacetat 25 og 10 ml 2N saltsyre. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,13 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 118 - 120°C.

ii) N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yI]-N-methylformamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (8:10:9:16).

DK 157995 B

25

Under anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde reduceres 1,2 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N-methylformamid i 5 150 ml ethanol med 0,03 g Raney-nikkel og 23 ml hydrazinhydrat i 8 timer. 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse fås i form af et brungult fast stof, smeltepunkt 208 - 210°C efter creatininsulfatdan-nelse.

Analyse: 10 Beregnet for ^H15N30.1,25C4H7N30.1,125H2S04.2H20: C 40,4 H 6,0 N 18,7.

Fundet: C 40,8 H 5,6 N 18,7.

Eksempel 6.

Ethyl [3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-yl]methylcarbamat, forbindelse med 15 creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

i) Ethyl [3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]methylcarbamat.

0,21 ml ethylchlorformiat sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0,4 g 5-(methylamino)-1H-indol-3-acetonitril i 15 ml dimethylformamid.

Efter 10 minutter fortyndes opløsningen med 30 ml vand, omrøres i 30 20 minutter og ekstraheres to gange med hver gang 100 ml ethylacetat.

De forenede ekstrakter vaskes to gange med hver gang 100 ml 10%'s saltopløsning, to gange med hver gang 100 ml 8%'s natriumbicarbonat og to gange med hver gang 100 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås det rå produkt i form af en brun 25 olie. Ved triturering med ether fås 0,4 g af et lysebrunt fast stof.

En prøve krystalliseres af ether, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 104 -106°C.

ii) Ethyl [3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methylcarbamat, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

DK 157995 B

26

En opløsning af 0,2 g ethyl [3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]methyl-carbamat i 30 ml absolut ethanol indeholdende 8 dråber koncentreret 5 saltsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,4 g 10%'s palladium på kul, indtil hydrogenoptagelsen ophører (8 timer, 23 ml). Katalysatoren frafiltreres og vaskes med absolut ethanol, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en brun olie.

Aminen opløses i 18 ml af en varm opløsning af ethanol og vand (8:1) 10 og behandles med 0,38 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M). Ved filtrering af den afkølede blanding fås 0,15 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 210 - 212°C (sønderdeling).

Analyse: 15 Beregnet for C14HigN302.C4H7N30.H2S04-2H20: C 42,5 H 6,3 N 16,5.

Fundet: C 42,7 H 5,9 N 16,7.

Eksempel 7.

20 N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]urea, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) N-[3-(CyanomethyI)-1H-indol-5-yl]urea.

En opløsning af 1,2 g natriumcyanat i 10 ml vand sættes til en omrørt opløsning af 1,5 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril i 5 ml iseddike og 25 10 ml vand. Omrøringen fortsættes, til en brun gummi udfældes (10 minutter). Den vandige fase fradekanteres derefter og ekstraheres to gange med hver gang 100 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes to gange med hver gang 100 ml 2N natriumcarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,3 g 30 af det rå urea i form af et off-white fast stof. Den brune gummi

DK 157995 B

11 renses ved søjlechromatografi (25 g"Kieselgel 60") under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved fås 0,1 g mere af det rå urea. Det rå urea omkrystalliseres derefter af isopropanol, hvorved fås 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lyse-5 brunt fast stof, smeltepunkt 200 - 204°C.

ii) N-[3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl]urea, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

Under, anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde reduceres 0,2 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]urea i 30 ml ethanol 10 med 0,03 g Raney-nikkel og 6 ml hydrazinhydrat i 5 timer. 0,15 g af den i overskriften nævnte forbindelse fås i form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 208 - 212°C, efter creatininsulfatdannelse.

Analyse:

Beregnet for C]·} Η-,^Ο.ί^Η^Ο. H2SC>4. H20: C 40,3 H 5,6 15 N 21,9.

Fundet: C 40,1 H 5,6 N 21,05.

Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat/2-propanol/-vand/0,88 ammoniak (25:15:8:2): R^-Værdi = 0,44.

20 Eksempel 8.

Methyl [3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) Methyl [3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat.

Under anvendelse af den i eksempel 6 i) beskrevne fremgangsmåde 25 omsættes 0,8 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitnl i 10 ml dimethylformamid med 0,5 ml methylchlorformiat til dannelse af 0,44 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 146 - 148°C efter søjlechromatografi (100 g "Kieselgel 60") med elue-ring med ether.

ii) Methyl [3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

DK 157995 B

28

Under anvendelse af den i eksempel 6 ii) beskrevne fremgangsmåde hydrogeneres 0,7 g methyl [3-(cyanomethyl)-lH-indol-5-yl]carbamat i 5 100 ml ethanol over 1,0 g 10%'s palladium på kul i 24 timer, hvorved efter creatininsulfatdannelse fås 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 197 - 200°C.

Analyse:

Beregnet for C1NgO.F^SO^.h^O: C 41,55 H 5,7 10 N 18,2.

Fundet: C 41,4 H 5,7 N 18,1.

Eksempel 9.

N- [3- [2-(Methylamino)ethylJ-lH-indol-5-yl]formamid, forbindelse med 15 creatinin, svovlsyre og vand (10:12:11:20).

En opløsning af 0,3 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]formamid i 30 ml absolut ethanol indeholdende 2 ml 33%'s methylamin i ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,5 g 10%’s palladiumoxid på kul i 24 timer, indtil hydrogenoptagelsen ophører 20 (90 ml). Katalysatoren frafiltreres og vaskes med absolut ethanol, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en brun olie.

Aminen opløses i 18 ml af en varm blanding af ethanol og vand (8:1), og 0,6 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M) tilsættes. Ved filtrering af den afkølede blanding fås 0,35 g af den i 25 overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white fast stof, smeltepunkt 205 - 207°C.

DK 157995 B

29

Analyse:

Beregnet for C12H15N30.1,2C4H7N30.1,1H2S04>2H20: C 40,7 H 5,8 N 18,6.

Fundet: C 40,6 H 5,5 N 18,8.

5 Eksempel 10.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1 H-indol-5-yl]methyl]-Ν'-methylurea, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:3).

i)a N-[[3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]ethyl]-lH-in-dol-5-yl] methyl]-N'-methy lu rea-hemihydrat.

10 En suspension af 1,53 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 50 ml pyridin afkøles i et isbad og behandles dråbevis med 2,5 ml methylisocyanat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, og 15 ml vand sættes til den resulterende hvide suspension. Efter 10 minutter syrnes den gule 15 opløsning med 2N saltsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml ethylacetat. Den forenede organiske ekstrakt vaskes med 100 ml 2N natriumcarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås et bleggult fast stof. Ved triture-ring med ether giver dette 1,22 g af det rene i overskriften nævnte 20 materiale i form af et cremefarvet krystallinsk fast stof, smeltepunkt 210 - 212°C.

Nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde ud fra 2-[2-[5-(aminomethyl)-1 H-i ndol -3-yl] ethyl] -1 H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemi-sulfat-hemihydrat og det tilsvarende isocyanat eller isothiocyanat som 25 angivet detaljeret i tabel I.

Tabel I

DK 157995 B

30

Eksempel nr. 10 i) b 10 i) c 10 i) d Vægt af udgangs- 5 materialet (g) 1/4 2,0 1,1

Reagent ^ ^-NCQ PhNCO MeNCS

Volumen af reagent (ml) 0,8 0,8 1,2

Reaktionstid (h) 4,75 4 2 10 Volumen pyridin (ml) 50 65 20 Vægt af produkt (g) 0,23 0,8 0,4

Bruttoformel 025^23^03- l^h^C^gh^N^O^. 1/41^0 (^i^qN^OjS.

0,4 C4H802

Smeltepunkt (°C) 219 - 21 218 - 20 1 126 - 8 2 15 1. Krystalliseret af methanol.

2. Renset ved søjlechromatografi (20 g "Kieselgel 60") elueret med ether derefter omkrystalliseret af ethylacetat.

ii)a N-[[3-(2-Aminoethyr)-1H-indol“5-yl]methyl]-N'-methylurea, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:3).

20 Under anvendelse af den i eksempel I ii) beskrevne fremgangsmåde afbeskyttes en opløsning af 0,81 g N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) ethyl]-1 H-indol-5-yl]methyl]-N’-methylu rea-hemihy-drat i 80 ml ethanol med 0,8 ml hydrazin hydrat, hvorved efter crea-tininsulfatdannelse fås 0,32 g af den i overskriften nævnte forbindelse 25 i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 205 - 207°C (sønderdeling).

DK 157995 B

31

Analyse:

Beregnet for C 42,1 H 6,2 N 20,2.

Fundet: C 42v5 H 5,9 5 N 20,0.

Nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde ved afbe-skyttelse af det tilsvarende udgangsmateriale som angivet detaljeret i tabel II.

Tabel II

10 Produkt eksempel ii) b ii) c ii) d

Udgangsmateriale fra eksempel 10 i) b) 10 i) c 10 i) d R1 ^^-NHCO- PhNHCO- MeNHCS- 15 Vægt af udgangsmateriale (g) 0,73 0,57 0,32

Volumen EtOH (ml) 75 100 35

Volumen N2H4.H20 (ml) 1 1 0,4 20 Vægt af produkt (g) 0,56 0,48 0,17

Tabel II fortsat

DK 157995 B

32

Brutto- ii)b H20

formel ii)c ci8H20N4OX4H7N3O-H2S(VH2O

ii)d c13h,8n4s.c4h7n3o.h2so4.h2o 5 Smeltepunkt 220 - 222 196 - 199 204 - 206 (°C) (sønderdeling) (sønderdeling)

Analyse

Beregnet: ii)b C 48,6 H 6,9 N 18,0 ii)c C 49,15 H 5,8 N 18,2 10 ii)d C 41,6 H 5,95 N 19,9

Fundet: ii)b C 48,8 H 6,6 N 17,85 ii)c C 48,9 H 5,8 N 18,15 ii)d C 41,7 H 5,8 N 19,7

Eksempel 11.

15 i)a N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-in-dol-5-yl] methyl] benzamid.

0,9 ml benzoylchlorid sættes til en omrørt suspension af 1,0 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemi-sulfat-hydrat i 40 ml tørt pyridin. Blandingen omrøres ved stuetem-20 peratur i 2 3/4 time, og derefter tilsættes 10 ml vand. Den resulterende opløsning omrøres i 1/2 time og syrnes med 2N saltsyre. Det udfældede faste stof frafiltreres, vaskes med 30 ml vand og tørres, hvorved fås 1,04 g. Ved omkrystallisation af vandig dimethylformamid fås 0,77 g af det i overskriften nævnte amid i form af gule krystal-25 ler, smeltepunkt 227,5 - 229°C.

Nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde ud fra 2- [2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemi-sulfat-hydrat og den tilsvarende chlorforbindelse (R^-CI) som angivet detaljeret i tabel III.

DK 157995 B

33 ii) Under anvendelse af den i eksempel 10 ii)a beskrevne fremgangsmåde fremstilles nedenstående forbindelser på lignende måde ved afbeskyttelse af det tilsvarende udgangsmateriale som angivet detaljeret i tabel IV.

5 Tabel III

Eksempel nr. 11 i) b 11 i) c 11 i) d 11 i) e Vægt af ud- 10 gangsmateriale 1,0 1,4 1,14 1,15 (g)

Rl"CI ^^-COCI phCH2C0CI Etococ· MeOCOCI

Mængde tyci (ml) 1,2 4,8 0,5 0,7 15 Reaktionstid (h) 5 6,25 1 7 Vægt af produkt (g) 0,62 0,85 0,92 1,05

Brutto- 11 i)b C25H27N3°3 20 formel 11 i)c C27H23N303.1/2H20 11 i)d C22H21N304.1/4H20 11 i)e C21HigN304

Smeltepunkt (°C) 198-198,51 202,5-203,52 158-159 150-151 25 1. Omkrystalliseret af ethylacetat.

2. Omkrystalliseret af chloroform/ether.

Tabel IV

DK 157995 B

34

Produkt eksempel li) a ii) b ii) c li) d il) e ii) f Udgangsmateriale 5 fra eksempel Π i) 11 i) b 11 i) c 11 i) d 11 i) e 12 i) ^ PhCO- QCO PhCH2CO- EtC>2C- Me02C- H2NCO- Vægt af udgangsmateriale (g) 0,51 0,61 0,68 0,49 0,52 0,56

Volumen EtOH

10 (ml) 60 30 50 60 60 80

Volumen N2H4.H20 0,3 0,35 0,53 0,32 0,70 0,4 (ml) Vægt af produkt 15 (g) 0,24 0,35 0,54 0,50 0,52 0,3

Bruttoformel: ii)a C18H,9N30.C4H404 1 H)b ‘ C4H404 ii)c C19H21N30.C4H7N30.H2S04.H20 20 ii)d C14HigN302.C4H7N30.H2S04.3/4 H20 ii)e Cl3H17N302.C4H7N30.H2S04.H20 ii)f C12H16N40.C4H7N30.H2S04.H20

Smeltepunkt (°C) 167-171 147-149230-231,5 213-215 216-218 208-210 25 (sønder (sønder- (sønder deling) deling) deling)

DK 157995 B

35

Tabel IV fortsat Analyse: ii)a C 64,5 H 5,7 N 10,3 ii)b C 63,6 H 7,0 N 10,1 5 Beregnet: ii)c C 51,5 H 6,0 N 15,7 ii)d C 44,5 H 6,1 N 17,3 ii)e C 42,85 H 5,9 N 17,6 ii)f C 41,6 H 5,9 N 21,2 10 ii)a C 64,1 H 5,6 N 9,9 ii)b C 63,6 H 7,0 N 9,8 Fundet: ii)c C 51,3 H 5,85 N 15,4 ii)d C 44,1 H 6,1 N 17,6 ii)e C 42,9 H 5,9 N 17,4 15 ii)f C 41,8 H 5,8 N 20,7 1. Omdannet til et maleatsalt med maleinsyre i methanol/ether. Omkrystalliseret af methanol/ethylacetat.

2. Omdannet til et maleatsalt med maleinsyre i methanol/ether. Omkrystalliseret af isopropanol/ethylacetat.

20 Eksempel 12.

i) [3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl] methyl urea.

En opløsning af 1,01 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 27 ml varmt vand be-25 handles med en opløsning af 0,25 g natriumcyanat i 9 ml vand og opvarmes på et dampbad i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres, hvorved fås 0,82 g af det i overskriften nævnte urea i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 230 - 232°C.

36 ii) Under anvendelse af den i eksempel 10 ii) a beskrevne fremgangsmåde afbeskyttes ovenstående produkt som angivet detaljeret I tabel IV.

Eksempel 13.

5 N-[3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl]acetamid/ forbindelse med creati-nin, svovlsyre og vand (2:3:2:5).

i) N-[3-(Cyanomethyl)-lH-indol-5-yl]acetamid.

0,21 ml acetylchlorid sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0,5 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril og 0,24 ml pyridin i 10 ml tørt aceto-10 nitril ved 0 - 2°C under nitrogenatmosfære. Når tilsætningen er fuldendt omrøres opløsningen ved 0°C i 30 minutter, hældes ud i 50 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 25 ml ethyl-acetat. De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk, hvorved fås 0,5 g af en brun 15 olie, der omkrystalliseres af en ethanol-cyclohexanblanding, hvorved fås 0,43 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af offwhite nåle, smeltepunkt 171,5 - 175°C.

ii) N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]acetamid, forbindelse med crea-tinin, svovlsyre og vand (2:3:2:5).

20 Under anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde reduceres 0,3 g N-[3-(cyanomethyl)-lH-indol-5-yl]acetamid i 15 ml ethanol med 0,06 g Raney-nikkel og 6,2 ml hydrazinhydrat i løbet af 6 timer. Den i overskriften nævnte forbindelse fås i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 177-182°C (sønderdeling).

25 Analyse:

Beregnet for ^2^15^3^'l^C^HyNgO.H^SO^.2,51^0: C 40,8 H 6,2 N 19,8. Fundet: C 40,6 H 5,7 N 20,1.

/

DK 157995 B

37

Eksempel 14.

N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropanamid, forbindelse med hydrogenchlorid og vand (4:4:3).

ii) En opløsning af 0,4 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-2-methyl-5 propanamid i 50 ml absolut ethanol indeholdende 10 dråber koncentreret saltsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 1,5 g 10%’s palladium på kul i 16 timer, før katalysatoren erstattes med 1 g 10%. Efter yderligere 4 timer ophører hydrogenoptagelsen (75 ml), katalysatoren frafiltreres og vaskes med absolut ethanol, og 10 filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås et brunt fast stof. Det rå hydrochlorid krystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås 0,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 274 - 276°C.

Analyse: 15 Beregnet for C14HigN3O.HCI.0,75H2O: C 56,95 H 7,3 N 14,2.

Fundet: C 56,7 H 7,4 N 13,7.

Eksempel 15.

N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]trifluoracetamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

20 ii) 1,3 g N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]trifluoracetamid i 50 ml ethanol og 0,6 ml ammoniak hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,5 g rhodium på aluminiumoxid i 48 timer. Blandingen filtreres gennem "Hyflo" og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved fås en brun olie. Den brune olie renses ved 25 søjlechromatografi (25 g "Kieselgel 60") under anvendelse af en blanding af ethylacetat, 2-propanol, vand og ammoniak (25:15:4:1) som elueringsmiddel. Det resulterende faste stof opløses i varmt ethanol og behandles med 1 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (2M, 1:1), og det resulterende faste stof omkrystalliseres af vandig 30 acetone, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lyst rødligt fast stof, smeltepunkt 186 - 215°C (sønderdeling).

DK 157995 B

33

Analyse:

Beregnet for C^H^^^O-C^HyNgO.f^SO^i^O: C 37,1 H 4,9 N 16,2.

Fundet: C 37,2 H 5,05 5 N 16,2.

Nedenstående forbindelser fremstilles ved den i eksempel 13 i) beskrevne fremgangsmåde ud fra 5-amino-1H-indol-3-acetonitril og det tilsvarende syrechlorid eller syreanhydrid som angivet detaljeret i tabel V.

10 Tabel V

Eksempel nr. 14 i) 15 i) Vægt af udgangsmateriale (g) 2,8 2,0

15 Reagent Pr'COCl (CFgCO^O

Volumen af reagent (ml) 1,8 2,45

Volumen af pyridin (ml) 2 1

20 Volumen af CH^CN

(ml) 50 40 Vægt af produkt (9) 1/8 Μ6

Tabel V fortsat

DK 157995 B

39

Omkrystallisationsopløsningsmiddel ethylacetat/ 5 cyclohexan

Bruttoformel C^H^N^O ^12^8^3^3^

Smeltepunkt (°C) 138 - 140 165 - 166

Renset ved søjlechromatografi pi 150 g "Kieselgel 60", elueret med ethylacetat.

10 Eksempel 16.

N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-IM'-methylthiourea, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) N-[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N'-methylthiourea, forbindelse med ethanol (2:1).

15 0,40 ml methylisothiocyanat sættes til en omrørt opløsning af 1 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril i 20 ml tørt acetonitril. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. En yderligere mængde på 0,05 ml methylisothiocyanat tilsættes, og blandingen opvarmes ved 50°C i 5 timer. Opløsningen inddampes i vakuum, hvorved fås en viskos olie, 20 der størkner ved triturering med en ethanol-etherblanding. Det resulterende faste stof frafilteres og tørres i vakuum, hvorved fås 1,17 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white krystallinsk fast stof, smeltepunkt 103 - 110°C.

ii) N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-N'-methylthiourea, forbindelse 25 med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

DK 157995 B

40 0,19 g lithiumaluminiumhydrid sættes i små portioner ved 18 - 20°C til en omrørt suspension af 0,4 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N'-methylthiourea i 10 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen. Når tilsætningen er fuldendt, opvarmes den gule suspension under tilba-5 gesvaling i 2 timer. Suspensionen afkøles til stuetemperatur, og det overskydende lithiumalumiumhydrid sønderdeles ved forsigtig tilsætning af 30 ml vand-ethanolblanding (1:1). Den resulterende suspension frafiltreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk, hvorved fås et gult halvfast stof. 50 ml ethanol og 10 ml vand tilsættes, 10 og opløsningen filtreres til fjernelse af en lille mængde uopløseligt materiale. Filtratet opvarmes under tilbagesvaling og behandles med en varm opløsning af 0,6 g creatininsulfat i 2 ml vand. Ved afkøling fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af et brungult fast stof, smeltepunkt 226 - 229°C (sønderdeling).

15 Analyse:

Beregnet for C12H16N4S.C4H7N30.H2S04.H20: C 40,2 H 5,7 N 20,5.

Fundet: C 40,3 H 5,5 N 20,1.

20 Eksempel 17.

N-[3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl]thiourea-fumarat-hemihydrat.

i) Ethyl [[[3-(cyanomethyl)-lH-indol-5-yl]amino]thiocarbonyl]car-bamat.

1,2 ml ethoxycarbonylisothiocyanat sættes dråbevis til en omrørt 25 opløsning af 1,7 g 5-amino-lH-indol-3-acetonitril i 50 ml tørt ace- tonitril. Efter 10 minutter fortyndes den resulterende suspension med 40 ml vand og omrøres i 20 minutter.

Bundfaldet frafiltreres, vaskes med tørt acetonitril og tørres i vakuum, hvorved fås 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i 30 form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 201 - 202°C.

DK 157995 B

41 ii) N-[3-(Cyanomethyl)-lH-indol-5-yl] thiourea.

En opløsning af 0,5 g ethyl .[[[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]amino]-thiocarbonyljcarbamat i 3 ml 2N natriumhydroxid og 10 ml ethanol omrøres ved 40°C i 2 timer. Det resulterende bundfald frafiltreres, 5 tritureres med 40 ml vand, vaskes med ca. 30 ml ethanol og tørres i vakuum, hvorved fås 0,25# g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 212 - 214°C.

iii) N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indoI-5-yl]thiourea-fumarat-hemihydrat.

0,5 g lithiumaluminiumhydrid sættes portionsvis under nitrogen til en 10 omrørt suspension af 0,6 g N-[3-(cyanomethyl)-lH-indol-5-yl]thiourea i 150 ml tetrahyd rof uran. Når tilsætningen er fuldendt, tilsættes 1,74 g aiuminiumchlorid, og den resulterende grå suspension omrøres under tilbagesvaling i 1 time.

Blandingen afkøles i is, og overskydende reagent sønderdeles ved 15 forsigtig tilsætning af 10%'s vand i tetrahydrofuran.. 100 ml saltopløsning -og :1'J00 irol ethylacetat tilsættes., uo,pløseligt materiale frafiltreres, og den vandige fase ekstraheres med 100 ml ethylacetat.

De forenede organiske opløsninger vaskes med 100 ml saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås en 20 bleggul olie. Olien opløses i en opløsning af 0,3 g fumarsyre i 5 ml methanol, og fumaratet udfældes ved tilsætning af 250 ml ethylacetat.

Saltet krystalliseres af isopropanol og omkrystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås 0,15 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 25 147 - 150°C.

Analyse:

Beregnet for Ο^Η^Ν^.^Η^.Ο,δ^Ο: C 50,1 H 5,3 N 15,6.

Fundet: C 50,1 H 5,4 N 15,8.

DK 157995 B

42

Eksempel 18. ; N-[1-[3-(2-Aminoethyl)-1H-mdol-5-yt]ethyl]acetamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

i) 2-[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-1H-isoindol-l,3(2H)-dion.

5 En suspension af 1,0 g 5-acetyl-1H-indol-3-ethanamin, 0,83 g phthal-syreanhydrid og 1,0 g natriumacetat i 15 ml eddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Ved afkøling udfældes 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white krystallinsk fast stof, smeltepunkt 234 - 235°C.

10 ii) 2-[5-[1-(Hydroxyimino)ethyl]-lH-indol-3-yl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.

En suspension af 1,0 g 2-[2-(5-acetyl-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1H-isoin-dol-1,3(2H)-dion i 20 ml ethanol behandles med en opløsning af hy-droxylaminacetat (dannet ud fra en opløsning af 0,5 g hydroxyl-15 aminhydrochlorid og 0,5 g natriumacetat i 5 ml vand fortyndet med 75 ml ethanol til udfældning af natriumchlorid). Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Ved afkøling udkrystalliserer 1,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult fast stof, smeltepunkt 220 - 223°C.

20 iii) N-[1-[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]acetamid.

En suspension af 0,8 g 2-[5-[1-(hydroxyimino)ethyl]-1H-indol-3-yl]-1H-isoindoI-l,3(2H)-dion i 150 ml methanol og 0,8 ml koncentreret svovlsyre hydrogeneres over 0,8 g præ-reduceret palladium på kul 25 ved stuetemperatur og atmosfæretryk, til hydrogenoptagelsen ophører (4 timer, 120 ml). Katalysatoren frafiltreres og vaskes med methanol, og 10 ml dimethylformamid sættes til filtratet før afdampning af meth-anolet under reduceret tryk. Den resulterende brune opløsning afkøles i et isbad og behandles med 10 ml pyridin og 0,8 ml eddikesyre-30 anhydrid i den nævnte rækkefølge. Reaktionsblandingen lades opvarme

DK 157995 B

43 til stuetemperatur natten over og fordeles derefter mellem 250 ml ethylacetat og 500 ml 2N fortyndet saltsyre. Den organiske fase vaskes 5 gange med hver gang 100 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås en brun gummi, der renses på 5 en siliciumdioxidsøjle (70 g "Kieselgel 60") og elueres mea ethylacetat, hvorved fås 0,45 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 224 - 226°C.

iv) N-[l-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]ethyl]acetamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

10 Under anvendelse af den i eksempel 1 ii) beskrevne fremgangsmåde afbeskyttes en opløsning af 0,38 g N-[l-[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-di-oxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-lH-indol-5-yl]ethyl]acetamid i 50 ml ethanol med 0,25 ml hydrazinhydrat, hvorved efter creatininsulfatdannelse fås 0,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt 15 krystallinsk fast stof, smeltepunkt 205 - 212°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for C14H19N30.C4H7N30.H2S04.2H20: C 43,9 H 6,5 N 17,1.

Fundet: C 43,4 H 6,15 20 N 17,65.

Eksempel 19.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (10:12:11:10).

i) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl)]-lH-in-25 dol-5-yl]methyl]formamid.

5 ml eddikesyremyresyreanhydrid sættes i løbet af 1 minut til en isafkølet, omrørt opløsning af 0,65 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-in-dol-3-yl]ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 25 ml tørt pyridin. Efter 10 minutter fjernes blandingen fra isbadet og omrøres 30 ved stuetemperatur i 1/2 time.

DK 157995B

44

Blandingen afkøles derefter i is, og 10 ml vand tilsættes. Efter 10 minutter fortyndes blandingen langsomt med vand til 400 ml under skrabning. Ved filtrering fås 0,53 g bleggule nåle, smeltepunkt 174 -176°C (partiel smeltning ved 145°C).

5 En prøve (0,14 g) omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 0,11 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult pulver, smeltepunkt 176 - 178°C.

ii) N-[[3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-l-meth-yl-lH-indol-5-yl]methyl]formamid-hemihydrat.

10 0,045 g 80%'s natriumhydrid i olie sættes under nitrogen til en omrørt opløsning af 0,5 g N-[[3-[2-(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]formamid i 20 ml dimethylformamid, og omrøringen fortsættes i 30 minutter. Opløsningen behandles derefter med 0,2 ml methyliodid. Efter 3 timer fortyndes opløsningen med 15 150 ml ethylacetat, vaskes tre gange med hver gang 50 ml 10%’s saltopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed, hvorved fås et gult fast stof, der omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 0,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white fast stof, smeltepunkt 189 - 191°C.

20 iii) N- [ [3-(2-Aminoethyl)-1 -methyl-1 H-indo!-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (10:12:11:10).

En opløsning af 0,3 g N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoin-dol-2-yI)ethyl]-1-methyl-1 H-indol-5-yl]methyl]formamid i 10 ml 33%'s ethanolisk methylamin holdes ved stuetemperatur i 2 timer. Opløs-25 ningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen geninddampes tre gange hver gang sammen med 50 ml ethanol. Remanensen opløses i en varm blanding af 50 ml ethanol og 1 ml vand, og 0,4 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M) tilsættes. Ved filtrering af den afkølede blanding fås 0,26 g af den i overskriften nævnte 30 forbindelse i form af et off-white fast stof, smeltepunkt 204 - 208°C.

DK 157995 B

45

Analyse:

Beregnet for cl3H17N30.1,2C4H7N30.1,ΙΗ^Ο^^Ο: C 43,4 H 6,1 N 18,8.

Fundet: C 43,8 H 6,1 5 N 19,3.

Eksempel 20.

N-[[3-(3-Aminopropyl)-1H-indol-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

i) 2-[3-[5-(Aminomethyl)-1 H-indol-3-yl]propyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-10 dion-sulfat.

En suspension af 2,0 g 3-(3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]-1H-indol-5-carbonitril og 0,85 g palladium på kul katalysator (vandig pasta 50%) i 100 ml absolut methanol indeholdende 0,64 ml svovlsyre omrøres under en hydrogenatmosfære i 25 timer.

15 Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Det resulterende «nåle faste stof vaskes to gange med hver gang 50 ml ether, krystalliseres af 10 ml vand og tørres i vakuum, hvorved fås 1,77 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et blegt gulgrønt fast stof, smeltepunkt 176 - 180°C (sønderdeling).

20 ii) N-[[3-[3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]-IH-in-dol-5-yl]methyl]formamid.

Under anvendelse af den i eksempel 19 i) beskrevne fremgangsmåde omsættes en opløsning af 0,75 g 2-[3-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]propyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion-suIfat med 15 ml eddikesyremyre-25 syreanhydrid i 27,5 ml pyridin til dannelse af 0,49 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult fast stof, smeltepunkt 150 - 152°C (omkrystalliseret af ethylacetat).

DK 157995 B

46 iii) N-[[3-(3-Aminopropyl)-lH~indol-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:2).

En opløsning af 0,2 g N-[[3-[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoin-doI-2-yl)propyl]-1H-indol-5-yl]methyl]formamid i 5 ml 33%'s ethanolisk 5 methylamin omrøres ved stuetemperatur i 2 1/2 time og inddampes derefter til tørhed i vakuum under 5°C. Det resulterende off-white faste stof opløses i 25 ml koldt ethanol, filtreres, fortyndes med 25 ml varmt ethanol og 10 ml vand før behandling med 0,25 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1, 2M), hvorved efter om-10 krystallisation af vandig acetone fås 0,11 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white fast stof, smeltepunkt 175 -178°C.

Analyse:

Beregnet for C13H17N30.C4H7N30.H2S04.2H20: C 42,7 H 6,3 15 N 17,6.

Fundet: C 42,45 H 5,8 N 17,6.

Eksempel 21.

N-[ [3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl] methyl] acetamid.

20 i) N-[(4-Hydrazinophenyl)methyl]acetamid-hydrochIorid.

En opløsning af 0,2 g natriumnitrit i 2 ml vand sættes i løbet af ± time til en omrørt suspension af 0,5 g N-[(4-aminophenyl)methyl]-acetamid-hydrochlorid i 1,5 ml vand og 2 ml koncentreret saltsyre, idet temperaturen holdes under 0°C. Opløsningen omrøres under 25 isafkøling i 40 minutter og sættes derefter i løbet af 3 minutter til en isafkølet, omrørt opløsning af 2,3 g natriumacetat og 1,3 g natriumsulfit i 14 ml vand. Efter 1/2 time fjernes isbadet, og blandingen lades henstå ved stuetemperatur natten over.

DK 157995 B

47

Blandingen syrnes med koncentreret saltsyre og opvarmes derefter til 85°C i 15 minutter. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen geninddampes to gange sammen med hver gang 20 ml ethanol.

Remanensen ekstraheres to gange med hver gang 25 ml ethanol, og de 5 filtrerede ekstrakter inddampes i vakuum, hvorved fås en "brun gummi, der krystalliseres ved tilsætning af ca. 3 ml ethanol. Ved filtrering fås 0,21 g af et cremefarvet krystallinsk fast stof, smeltepunkt 205 - 210°C, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 0,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et beigefarvet kry-10 stallinsk fast stof, smeltepunkt 212 - 214°C.

ii) N - [ [3-(2-Aminoethyl)-1 H-indol-5-yl]methyl]acetamid.

En opløsning af 0,05 g N-[(4-hydrazinophenyl)methyl]acetamid-hydro-chlorid, 0,05 ml 4-chlorbutanal-diethylacetal og 0,02 g natriumacetat i en blanding af 1,5 ml methanol, 0,3 ml eddikesyre og 10 dråber vand 15 opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer.

Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat/2-propanol/vand/-0,88 ammoniak (25:15:8:2) viser den i overskriften nævnte forbindelse som det overvejende basiske produkt, R^-værdi 0,3.

Eksempel 22.

20 N-[[3-[2-(Methylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]acetamid-hydro-chlorid.

i) 5-(Aminomethyl)-N-methyl-N-(phenylmethyl)-1H-indol-3-ethanamin.

En opløsning af 1,3 g 3-[2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethyl]-1H-in-dol-5-carbonitril i 100 ml tørt tetrahyd rof uran behandles under nitro-25 gen med 1,0 g lithiumaluminiumhydrid og opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Overskydende lithiumaluminiumhydrid sønderdeles med våd tetrahyd rof uran, og reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml ethylacetat og filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved fås en bleggul olie, der langsomt krystalliserer, hvorved fås ί,2 g af den

DK 157995 B

48 i overskriften nævnte forbindelse i form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 84 - 85°C.

ii) N-[[3-[2- [Methyl (phenylmethyl)amino]ethyl] -1 H-indol-5-yl]methyl] -acetamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:3).

5 En iskold opløsning af 1,3 g 5-(aminomethyl)-N-methyl-N-(phenyl-methyl)-1H-indol-3-ethanamin i 5 ml pyridin behandles i løbet af 10 minutter dråbevis med 0,9 ml eddikesyreanhydrid. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og inddampes derefter til tørhed, hvorved fås en brun olie, der renses på en siliciumdioxidsøjle (50 g 10 "Kieselgel 60") ved eluering med ethylacetat/methanol (5:1), hvorved fås 1,0 g af den frie base af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en blegbrun olie. En prøve af denne olie (100 mg) opløses i en varm blanding af 8 ml ethanol og 1 ml vand og behandles med 0,15 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (2M, 1:1).

15 Ved afkøling og skrabning udfældes den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gummiagtigt off-white fast stof, smeltepunkt 160 -165°C (begynder at skumme ved ca. 120°C).

iii) N- [ [3- [2-(Methylamino)ethyl]-1 H-indol-5-yl]methyl]acetamid-hydro-chlorid.

20 En opløsning af 0,9 g N-[[3-[2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]acetamid 100 ml absolut ethanol hydrogeneres over 0,2 g 10%'s palladium på kul (50%'s vandig pasta) ved stuetemperatur og atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører (4 timer, 70 ml). Katalysatoren frafiltreres og vaskes med ethanol, og 25 filtratet inddampes til et lille volumen og behandles med etherisk hydrogenchlorid og derefter med ether til udfældning af den i overskriften nævnte forbindelse i form af 0,24 g af et hvidt krystajlinsk fast stof, smeltepunkt 240 - 242°C (bliver mørkt ved 220°C) (omkrystalliseret af ethanol).

DK 157995 B

49

Analyse:

Beregnet for C^H^gNgO.HCI: C 59,7 H 7,15 N 14,9.

Fundet: C 59,6 H 7,1 N 14,75.

Eksempel 23.

5 N-[[3-[2-(Cyclopentylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]formamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (4:6:5:6).

En opløsning af 0,3 g N-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]-formamid og 1 ml cyclopentanon i 40 ml absolut ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,3 g præ-reduceret 10%'s 10 palladiumoxid på kul (50%'s vandig pasta), indtil hydrogenoptagelsen ophører.

Katalysatoren frafiltreres og vaskes med 20 ml ethanol, og filtratet inddampes i vakuum. Den som remanens vundne bleggule olie fordeles mellem 20 ml ethylacetat og 1 x 20 ml og 2 x 10 ml 2N saltsyre. Den 15 vandige fase indstilles til basisk reaktion med fast natriumcarbonat, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med 1 x 20 ml og 8 x 10 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed.

Den som remanens vundne hvide gummi (0,22 g) opløses I en varm 20 blanding af 15 ml acetone og 2 ml vand, og 0,35 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (2M, 1:1) tilsættes. Ved afkøling og skrabning udkrystalliseres 0,25 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et bleggult fast stof, smeltepunkt 196 - 198°C (skrumper ved 190°C).

25 Analyse:

Beregnet for C17H23N30.1,5C4H7N30.1,25H2S04.1,5H20: C 45,7 H 6,5 N 17,4.

Fundet: C 45,4 H 6,7 N 17,2.

DK 157995 B

50

Eksempel 24.

2-Methylpropyl [3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-yl]carbamat-hydrochlorid.

i) 2-Methylpropyl [3-(cyanomethyl-1H-indol-5-yl]carbamat-kvarthydrat.

5 1,5 ml isobutylchlorformiat sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,7 g 5-amino-lH-indol-3-acetonitril i 20 ml tørt dimethylformamid.

Efter 10 minutter fortyndes opløsningen med 150 ml vand, og omrøringen fortsættes i 30 minutter. Den resulterende opløsning ekstra-heres to gange med hver gang 100 ml ethylacetat, og de forenede 10 ekstrakter vaskes med 100 ml 10%’s saltopløsning og 100 mi vand og tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås det rå produkt i form af en brun olie. Denne renses ved søjlechromatografi (100 g "Kieselgel 60") under anvendelse af ether som elueringsmiddel, hvorved fås 1,08 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af 15 en farveløs gummi, der mørkner til en brun gummi ved henstand.

Dette materiale krystalliserer ikke fra sædvanlige organiske opløsningsmidler.

Analyse:

Beregnet for C15H17N3C>2.0,25H2O: C 65,3 H 6,4 N 15,2.

20 Fundet: C 65,8 H 6,4 N 14,7.

ii) 2-Methylpropyl [3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-yl]carbamat-hydro-chlorid.

En opløsning af 0,5 g 2-methy I propyl [3-(cyanomethyl)-lH-indol-5-yljcarbamat-kvarthydrat i 30 ml absolut ethanol indeholdende 8 dråber 25 koncentreret saltsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 1 g 10%’s palladium på kul i 24 timer, før katalysatoren erstattes med 0,5 g 10%. Efter yderligere 4 timer, når hydrogenoptagelsen ophører (90 ml), frafiltreres katalysatoren og vaskes med absolut ethanol, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås et 30 lyserødt fast stof. Det rå hydrochlorid omkrystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås 0,15 g af den i overskriften

DK 157995 B

51 nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 258 -260° C.

Analyse:

Beregnet for HCI: C 57,8 H 7,1 N 13,5.

5 Fundet: C 57,7 H 7,0 N 13,1.

Eksempel 25.

N-[[3-[2-(phenylmethylidenamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]form-amid, forbindelse med toluen og vand (6:2:3).

En opløsning af 0,3 g N-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]-10 formamid i 1 ml absolut ethanol sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0,15 g benzaldehyd i 15 ml tørt toluen. Blandingen omrøres i 5 minutter og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk.

15 ml toluen tilsættes, og blandingen geninddampes, hvorved fås 0,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en mørke-15 brun olie.

Analyse:

Beregnet for C-jgHjgNgO.I/SCyHg. 1/21^0: C 74,2 H 6,6 N 12,2.

Fundet: C 73,9 H 6,5 N 12,0.

NMR-Spektrum (DMSO):t (ppm) = 1,7 (1H,s) N=CWPh.

20 Eksempel 26.

N- [3- (2-Aminoethyl)-1 H-indol-5-yl] -Ν', N'-dimethylsulfamid-maleat.

i) N-fS-fCyanomethyO-IH-indoI-S-ylJ-N^N’-dimethylsulfamid.

1,2 ml dimethylsulfamoylchlorid sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,7 g 5-amino-1H-indol-3-acetonitril i 50 ml tørt dimethylformamid 25 indeholdende 2,8 ml triethylamin. Efter 3 timer fortyndes den resulte-

DK 157995B

52 rende suspension med 20 ml vand og omrøres i 30 minutter. Den resulterende opløsning hældes ud i 100 ml vand og ekstraheres to gange med hver gang 100 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 100 ml vand og to gange med hver gang 100 ml 5 saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås en mørkebrun olie, der renses ved søjlechromatografi (100 g "Kieselgel 60") ved eluering med ether/ethylacetat (9:1), hvorved fås 0,75 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 147 - 150°C.

10 ii) N-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-N',N'-dimethylsulfamid-maleat.

En opløsning af 0,3 g N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]-N',N'-di-methylsulfamid i 50 ml absolut ethanol indeholdende 6 dråber koncentreret saltsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,2 g 10%'s palladium på kul i 24 timer, før katalysatoren erstat-15 tes med 0,5 g 10%. Efter yderligere 4 timer, når hydrogenoptagelsen ophører (60 ml), frafiltreres katalysatoren og vaskes med ethanol, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en brun olie. Olien fordeles derefter mellem 2 x 20 ml ethylacetat og 10 ml 2N natriumcarbonat, og de forenede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddam-20 pes i vakuum, hvorved fås et lysebrunt skum. Skummet opløses i en opløsning af 0,16 g maleinsyre i 4 ml methanol, og maleatet udfældes ved tilsætning af 100 ml ethylacetat og 150 ml ether. Saltet krystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås 0,06 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lysebrunt fast 25 stof, smeltepunkt 138 - 142°C.

Analyse:

Beregnet for C12H^qN^02S.C^H^0^: C 48,2 H 5,6 N 14,1.

Fundet: C 48,3 H 5,5 N 13,8.

Eksempel 27.

30 N- [ [3- (2-Aminoethyl) -1 H-indol-5-yl]methyl] -Ν', N’-dimethylsulfamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

DK 157995 B

53 i) N-[[3-[2-(l,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol- 5-yl]methyl]-N',N'-dimethylsulfamid-hemihydrat.

En iskold suspension af 2,0 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 40 ml pyridin 5 behandles dråbevis med 0,75 g dimethylsulfamoylchlorid i løbet af 5 minutter. Opløsningen lades derefter opvarme til stuetemperatur.

Efter 16 timer hældes den orangefarvede opløsning ud i 100 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 70 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes syv gange med hver gang 50 ml 10 mættet kobbersulfat og to gange med hver gang 40 ml 2N natrium-carbonat, tørres og inddampes i vakuum, hvorved fås 1,3 g af en orangefarvet olie. Ved søjlechromatografi (50 g "Kieselgel 60") med chloroform som elueringsmiddel fås 0,62 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et bleggult fast stof, smeltepunkt 174 - 176°C.

15 ii) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yI]methyl]-N',N,-dimethylsulfamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,45 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-y I )ethyl]-1H-indol-5-yl] methyl]-Ν',Ν'-dimethylsulfamid-hemihydrat og 0,2 ml hydrazinhydrat i 20 ml ethanol opvarmes under tilbagesva-20 ling i 2 timer. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås et cremefarvet fast stof, der fordeles mellem 30 ml ethylacetat og 25 ml 2N natriumcarbonat, og den vandige fase genekstraheres med 1 x 25 ml og 2 x 15 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes tre gange med hver gang 25 ml vand, tørres og inddampes i vakuum, 25 hvorved fås aminen i form af en bleggul olie, der efter creatininsul-fatdannelse giver 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 220 - 222°C.

Analyse:

Beregnet for C13H2()N402S.C4H7N30.H2S04.H20: C 38,9 H 6,0 30 N 18,7.

Fundet: C 38,9 H 5,8 N 18,4.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolderivater med den almene formel I AlkNR4R5 kXX. I 6 R7 hvor R.^ betegner en gruppe CHO, CORg, COORg, CONRgR1Qf CSNRgR10 eller S02NRgRlg, hvor Rg betegner C^_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer; C5_7-cycloalkyl, aryl eller aryl-C^^-alkyl, Rg betegner hydrogen eller C.j_g-alkyl, og R10 betegner hydrogen, C^g-alkyl, Cg y-cycloalkyl, aryl eller aryl- Ci_4_a|kyl,

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at omsætning A) omfatter i) omsætning af forbindelsen med den almene formel II med en syre med formlen RyOH, hvor R^ har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, i nærværelse af et koblingsmiddel ved en temperatur fra -5 til +30°C, eller 20 til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R^ betegner -CHO, med myresyre under tiibagesvaiing, eller li) omsætning af forbindelsen med formlen II med et acyleringsmiddel svarende til en syre med formlen R^OH» fever R^ har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, ved en temperatur 25 fra -70 til +150°C, iii) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ betegner gruppen -CONRqR^q eller -CSNRqR^q, omsætning af forbindelsen med formlen II med phosgen eller thiophosgen og en tilsvaren- DK 157995 B de amin med formlen RqRjqNH, hvor Rg og R^q har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, eller et salt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at cycliseringsomsætningen B) udføres 5 ved en temperatur fra 20 til 200°C, og at når Q betegner gruppen NR^Rg eller et beskyttet derivat deraf, omsætningen udføres i et vandigt reaktionsmedium i nærværelse af en syrekatalysator, og når Q betegner en fraspaltelig enhed, omsætningen udføres i et vandigt organisk opløsningsmiddel i fraværelse af en mineralsyre.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætning C) omfatter i) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHR^CN, CHR^CHR^2N02, Ch^CR^NC^ eller CHR^CR^2“NOH, ved katalytisk reduktion med hydrogen, eller 15 ii) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHR-^CN, i nærværelse af en amin med formlen HNR^R^ under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator, eller iii) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen COCHR^Z, ved opvarmning under anvendelse af et alkali* 20 metalborhydrid i et opløsningsmiddel, eller iv) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkN^ eller CHCOH)CHR.j2NR4R5* under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator, hvor R^· og R^, som kan have samme eller forskellig betydning, 25 hver betegner hydrogen eller C-j^-alkyl, Z betegner en azidogruppe Ng eller en gruppe NR^R^ eller et beskyttet derivat deraf, og R^, R^ og Alk har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning.

5 Rgc betegner alkyl med 1 - 3 carbonatomer, R2C betegner hydrogen eller methyl, og R4c og R,-c, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, med det forbehold, at total-antallet af carbonatomer i R^c og R5c ikke overstiger to, eller fysio-10 logisk tolerable salte eller solvater deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at omsætningen i) omfatter fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og/eller R5 har en anden betydning end hydrogen, ved reduktiv C^_g-alkylering af den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor og/- DK 157995 B eller Rg. betegner hydrogen, under anvendelse af et tilsvarende aldehyd eller en tilsvarende keton og et egnet reduktionsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Alk betegner en usubstitueret alky-5 lenkæde med 2 carbonatomer.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ og R^, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og Rø og Ry hver betegner hydrogen.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rg betegner hydrogen.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen eller methyl.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel la R, R-, N (CH-,) s la 2a 2 n CH0CHoNR. R_ i ΓΤ "' Ia H DK 157995 B hvor R^g betegner gruppen CHO, CON^, CORgg eller COORga, hvor Rga betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, R2a betegner hydrogen eller methyl, 5. er 0 eller 1, og R^a og Rga, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl med de forbehold, at totalantallet af carbonatomer i R^a og R^a sammen ikke overstiger to, og at når R|a betegner gruppen CHO eller en gruppe CORga, når n er 0, da 10 betegner R4a hydrogen, eller fysiologisk tolerable salte eller solvater deraf.

10 Ry, Rg, R^, Rg og Ry, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen eller C-j^-alkyl, Rg betegner hydrogen, C^_g-alkyl, Cgy-cycloalkyl, Cgg-alkenyl eller aryl-C.j_4-alkyl, eller R4 °9 R5 sammen danner en benzylidengruppe, eller 15 R^ og Rg sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en mættet monocyclisk 5- - 7-leddet ring, n er 0 eller 1, og Alk betegner en ligekædet alkylenkæde indeholdende to eller tre carbonatomer, som eventuelt er substitueret med højst to C^_g-alkyl-20 gruppér, med de forbehold, at når n er 0, og i) R^ og Rg begge betegner alkylgrupper, Rj ikke betegner gruppen CHO eller CORg, og ii) Rj ikke betegner gruppen SO2NH2, OKI57995 B hvorhos "aryl" betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med én eller to substituenter valgt blandt Cj_g-alkyl, halogen, hydroxy og C-j.g'alkoxy, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater deraf, 5 kendetegnet ved, at A) en forbindelse med den almene formel II AlkNR,R, ~T 1 1 χΑ N Ά r R7 hvor R2, Rg, R^/ Rg, Rg, Ry/ n og Alk har den ovenfor angivne betydning, eller et intermediært beskyttet derivat deraf omsættes med en syre med formlen R^OH eller et dertil svarende acyle-10 ringsmiddel, eller B) en eventuelt ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV WCHVn τι ^NR?NH2 DK 157995B hvor R.j, 1*2, R^, Ry og n har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel V R6COCH2AlkQ V 5 hvor Rg og Alk har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, og Q har den nedenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt eller et intermediært beskyttet derivat deraf fremstillet forbindelse med den almene formel III R1P,2N(CHR3)!1.X^ I in v\ NR? N=CR6CH2AlkQ hvor Q betegner gruppen NR^R^ eller et intermediært beskyttet 10 derivat deraf eller en fraspaltelig enhed, og R^, Rj, Rg, R^, R,., Rg, Ry, Alk og n har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, cycliseres, eller C) en forbindelse med den almene formel VII R, R-N (CHR->) ^ 12 3 "6 *7 DK 157995 B hvor W betegner en gruppe, der ved reduktion danner den ønskede AlkNR^Rg-gruppe,og R^ R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Alk og n har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, eller et salt eller et intermediært beskyttet de-5 rivat deraf reduceres, og den vundne forbindelse om ønsket underkastes én eller flere yderligere omsætninger omfattende: i) en forbindelse med den almene formel I, hvor Rj, R^, R^ og/eller Ry betegner hydrogen, C^-alkyleres og/eller 10 ϋ) én eller flere eventuel(Je) beskyttelsesgruppe(r) fjernes, og/eller iii) en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditionssalt deraf omdannes til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt eller solvat deraf.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel Ib RlbR2bN -^CH2CH2NR4bR5b UP li 15 hvor R^ betegner gruppen CHO, CONH2 eller COORg^, hvor Rgk betegner methyl, ethyl eller isobutyl, f*2b betegner hydrogen eller methyl, og R4b og Rg^, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl med de forbehold, at totalan-20 tallet af carbonatomer i R^ og R^ sammen ikke overstiger to, og at når R1b betegner gruppen CHO, betegner R4b hydrogen, eller fysiologisk tolerable salte eller solvater deraf. DK 157995 B

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel le R, R0 NCH0 £ “ l CH2CH2NR4cR5o I I Ic H hvor R1c betegner gruppen CHO eller CORgc, hvor

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl[3-(2-amino-ethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat, 2-methylpropyl[3-(2-am»noethyl)-1H-indol-5-yl]carbamat eller N-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methylJ-15 acetamid eller de fysiologisk tolerable salte eller solvater deraf.

14. Fremsangsimåde Siøtge krav 1, kendetegnet ved, at det fysiologisk tolerable salt er et hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, fumarat eller maleat.