DK157680B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater - Google Patents

Description

DK 157680B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af indolderivater med den almene formel I

R,SO,NR,CHR- ^ 1 2 _ AlkNR4R5 I 6 R7 hvor betegner Cj_g-alkyl, der er usubstitueret eller substitueret 5 med 1-3 halogem tomer? C^-cycloalkyl, aryl eller aryl-C^-alkyl, R2/ Rg, R^, Rg og Ry, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen eller

Rg betegner hydrogen, C^_g-alkyl, Cg y-cycloalkyl, Cg_g-alkenyl eller aryl-C.j_4-alkyl, 10 eller R^ og Rg sammen danner en benzylidengruppe, eller R^ og Rg sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en mættet monocyclisk 5- - 7-leddet ring,

Alk betegner en ligekædet alkylenkæde med to eller tre carbonatomer, som eventuelt er substitueret med højst to C^g-alkylgrupper, 15 hvorhos "aryl” betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med 1-4 substituenter valgt blandt C^g-alkyl, halogen, hydroxy og C^ g-alkoxy, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater deraf.

De fremstillede forbindelser omfatter alle optiske isomerer deraf og 20 deres racemis ke blandinger.

Blandt substituenter på phenylgrupper omfatter C-j^-alkoxy f-eks. methoxy, og halogen omfatter f.eks. fluor.

Egnede fysiologisk tolerable syreadditionssalte af indolerne med den almene formel I omfatter syreadditionssalte dannet med organiske eller

DK 157680 B

2 uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, fumarater eller maleater. Andre salte kan være nyttige ved fremstilling af en forbindelse med formlen I, f.eks. creatininsulfatad-dukter.

5 De her omhandlede forbindelser ligner methysergid i sammentrækningen af fra hunden isoleret saphenalvenestrimmel (E. Apperley et al.,

Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215 - 224) og som methysergid har de ringe virkning på blodtrykket i den DOCA-hypertensive rotte. Methysergid er kendt for at være nyttig ved behandlingen af migræne og giver en selektiv forøgelse af halsåremodstanden i den anæstetiserede 10 hund; det er foreslået (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol, 1974, 27, 99 - 105), at dette er basis for dets effektivitet. De forbindelser, der er testet, viser en lignende virkning i den anæstetiserede hund, og de her omhandlede forbindelser er således potentielt nyttige til behandling af migræne.

15

Fra dansk patentansøgning nr. 4255/79 kendes indolderivater, som imidlertid i strukturel henseende adskiller sig fra de foreliggende forbindelser ved at være indolcarboxylsyreamider eller indolthiocarb-oxylsyreamider i modsætning til de foreliggende forbindelser, som er 20 sulfonsyreamider af aminomethylindoler. Endvidere udviser de kendte forbindelser, i modsætning til de foreliggende forbindelser, antihyper-tensiv virkning som påvist ved DOCA-rottetesten, og de foreliggende forbindelser har derfor en fordelagtig virkningsprofil frem for de kendte forbindelser.

25 De foreliggende forbindelsers selektive virkningsprofil er blevet påvist ved bestemmelse af det ækvipotente koncentrationsforhold for de foreliggende forbindelser sammenlignet med 5-hydroxytryptamin samt indflydelsen på det systoliske blodtryk.

30

DK 157680B

3 Målingen af det ækvipotente koncentrationsforhold blev foretaget ifølge metoden beskrevet af W. Feinink, P.P.A. Humphrey og A.D. Watts i Br. J. Pharmacol., 1981, 73, s. 1918-1928. Indflydelsen på det systoliske blodtryk ved bestemt ved at inducere metacorticoidhypertension i 5 hooded hanrotter (Lister/PVG-afledte) ved implantering af en 75 mg tablet af deoxycorticosteronacetat. Saltvand (0,89%) blev givet ad libitum. Den aktive forbindelse blev administreret intraperitonealt i en dosis på 10 mg/kg, og det systoliske blodtryk blev målt efter 1 time.

Ved afprøvning på saphenalvenestrimler isoleret fra hunde var forbin-10 delserne fra eksemplerne 1-7, 9, 10 og 12 op til halvtreds gange mindre potente end 5-hydroxytryptamin. Det var' ingen signifikant ændring i det systoliske blodtryk i rotter efter administration af forbindelserne. Endvidere udviste forbindelserne ingen toxiske virkninger ved administration til rotter i en dosis på 10 mg/kg intrape-15 ritonealt.

Den foreliggende opfindelse muliggør således et farmaceutisk præparat tilpasset til anvendelse i humanmedicinen, hvilket præparat indeholder mindst én forbindelse med formlen I, et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt eller solvat (f.eks. hydrat) deraf, og som er formuleret til 20 administration af en hvilken som helst hensigtsmæssig vej. Sådanne præparater kan formuleres på konventionel måde under anvendelse af en (et) eller flere, farmaceutisk tolerable bærere eller excipienser.

De her omhandlede forbindelser kan således formuleres til oral, buccal, parenteral eller rektal administration eller i en form, der er 25 egnet til administration ved inhalering eller insufflering.

En foreslået dosis af de her omhandlede forbindelser til oral, parenteral eller buccal administration til mennesket til behandling af migræne er fra 0,1 til 100 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, som f.eks. kan administreres 1-4 gange pr. dag.

30 Aerosolformuleringer udformes fortrinsvis, så at hver afmålt dosis eller "pust" af aerosol indeholder fra 20 yg til 1000 yg af en af de her omhandlede forbindelser. En total daglig dosis med en aerosol vil

DK 157680B

4 ligge i området fra 100 yg til 10 mg. Administrationen kan foregå adskillige gange daglig, f.eks. 2, 3, 4 eller 8 gange, idet der f.eks. gives 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale daglige dosis og den afmålte dosis, der afgives af kapsler og patroner i en inhalator eller 5 en insufflator, kan være den dobbelte af dosen med aerosolformule-ringer.

En foretrukken klasse af forbindelser repræsenteret ved den almene formel I er den, hvor Rj betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, som kan være usubstitueret eller substitueret med 1-3 fluoratomer. En 10 anden foretrukken klasse af forbindelser er den, hvor R2 betegner hydrogen eller methyl, og Rg betegner hydrogen.

En anden foretrukken klasse af forbindelser repræsenteret ved den almene formel I er den, hvor Alk betegner en usubstitueret alky-lenkæde indeholdende to carbonatomer. Yderligere en foretrukken 15 klasse af forbindelser er den, hvor R^ og Rg, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og Rg og Ry hver betegner hydrogen. Det foretrækkes, at det samlede antal af carbonatomer i R^ og Rg ikke overstiger to.

En foretrukken klasse af de her omhandlede forbindelser er den, der 20 repræsenteres ved den almene formel la

RlaS02NR2aC^^ ^CH2CH2NR4aR5a ^ la

H

hvor R.ja betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, f.eks. methyl eller trifluormethyl,

DK 157680B

5 R2a betegner hydrogen eller methyl, og ^4a °9 ^5a' SOm ^an ^ave samme e"er torskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, samt fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater, f.eks.

5 hydrater deraf.

En særlig foretrukken klasse af de her omhandlede forbindelser er den, som repræsenteres ved den almene formel Ib

RlbS02NHC^2i-x_J=H2CH2NR4£R5^ T 11 jf lb

H

hvor R.jk betegner en alkylgruppen med 1-3 carbonatomer, f.eks.

10 methyl, og R^k °9 Rgjj/ som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, så at det samlede antal af carbonatomer i R^ °9 ikke overstiger 2, og fysiologisk tolerable syreadditionssalte og solvater, f.eks. hydrater, 15 deraf.

Særlig foretrukne af de her omhandlede forbindelser er N-[[3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid og N"[[3-[2-(dimethylamino)ethylJ-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid samt fysiologisk tolerable syreadditionssalte og solvater, f.eks. hy-20 drater, deraf.

Forbindelserne med den almene formel I eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater, f.eks. hydrater, deraf kan fremstilles ved de nedenfor skitserede fremgangsmådevarianter. I neden-

6 DK 157680B

stående fremgangsmådevarianter har R.j, R2, Rg, R^, Ry Rg, Ry og Alk den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, medmindre andet angives.

Ifølge en fremgangsmådevariant (A) kan en forbindelse med den 5 almene formel I fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel II

r2nhchr3 ^ AlkNR4R5 ΧλΧ,

I 6 II

R7 eller et salt deraf (f.eks. et organisk eller uorganisk syreadditionssalt såsom hydrochloridet, hydrobromidet, maleatet, sulfatet eller 10 creatininsulfatadduktet) eller et intermediært beskyttet derivat deraf omsættes med et suifonyleringsmiddel.

Egnede sulfonyleringsmidler svarende til syren R.jSOgH omfatter sulfonylhalogenider, f.eks. sulfonylchlorider (R^SC^CI) og sulfon-anhydrider.

15 Især under anvendelse af sulfonylhalogenider og syreanhydrider kan omsætningen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af en base såsom pyridin eller en tertiær amin såsom triethylamin, eventuelt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra -70 til +100°C, fortrinsvis fra -5 til +50°C. Basen kan også tjene som 20 reaktionsopløsningsmiddei. Egnede inerte organiske opløsningsmidler omfatter amider såsom Ν,Ν-dimethylformamid og ethere såsom tetra-hyd rof uran samt blandinger deraf. Omsætningen kan også udføres i et to-fasesystem såsom ethylacetat og vandig natriumhydrogencarbonat.

DK 157680B

7

Nogle udgangsforbindelser med den almene formel II, hvor R2 betegner hydrogen, kan fremstilles ved reduktion af en tilsvarende forbindelse, der har en hensigtsmæssig reducerbar gruppe som substituent i 5-stiIlingen, f.eks. -CN eller CH^-C- under anvendelse af 5 NOH

f.eks. lithiumaluminiumhydrid.

Ifølge en anden fremgangsmådevariant (B) kan forbindelser med den almene formel I fremstilles ved, at eventuelt ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV

R,SO-NR-CHR, .

1 2 2 ίο 1 iv

\v/N

nr?nh2

eller et salt deraf med en forbindelse med den almene formel V

R6COCH2AlkQ V

hvor Q har den nedenfor angivne betydning, eller et salt eller et intermediært beskyttet derivat deraf (f.eks. en acetal eller ketal,

15 f.eks. dannet med et tilsvarende alkylorthoformiat) fremstillede forbindelser med den almene formel III

RlS°2NR2CHR^

ri III

S^^/^'liR7N=CRgCH2AlkQ

hvor Q betegner gruppen NR^R,. eller et intermediært beskyttet derivat deraf eller en fraspaltelig enhed såsom halogen (f.eks. chlor, 20 acetat, tysolat eller mesylat) cycliseres.

DK 157680B

8

Egnede cycliseringsfremgangsmåder beskrives i HA Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", kapitel II, udgivet af W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York. Særligt hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden beskrives nedenfor.

5 Når Q betegner gruppen NR^R^ (eller et beskyttet derivat deraf), er det ønskeligt at udføre fremgangsmåden i et vandigt reaktionsmedium såsom en vandig alkohol, f.eks. methanol, i nærværelse af en sur katalysator. (I nogle tilfælde kan den sure katalysator også fungere som reaktionsopløsningsmiddel). Egnede sure katalysatorer omfatter 10 uorganiske syrer såsom svovl- eller saltsyre og organiske carboxylsyrer såsom eddikesyre. Cycliseringen kan alternativt udføres under anvendelse af en Lewis-syre såsom zinkchlorid i ethanol eller bortri-fluorid i eddikesyre. Omsætningen kan hensigtsmæssigt udføres ved temperaturer fra 20 til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 125°C.

15 Når Q betegner en fraspaltelig enhed såsom chlor, kan omsætningen udføres i et vandigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. en vandig alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol i fraværelse af en mineralsyre, hensigtsmæssigt ved en temperatur fra 20 til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 125°C. Denne fremgangsmåde resulterer i dannelsen 20 af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og R^ begge betegner hydrogen.

Forbindelser med den almene formel III kan isoleres som mellemprodukter under fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor en forbindelse med formlen IV eller et salt eller 25 beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen V eller et salt eller et beskyttet derivat deraf i et egnet opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol, f.eks. methanol, og ved en temperatur på f.eks. fra 20 til 30°C. Når der anvendes en acetal eller ketal af forbindelsen med formlen V, kan det være nødvendigt at 30 udføre omsætningen i nærværelse af en syre, f.eks. eddike- eller saltsyre.

Som vist i nedenstående fremgangsmådevarianter (C) og (D) kan aminoalkylsubstituenten -AlkNR^R^ indføres i 3-stil lingen ved en

DK 157680B

9 række konventionelle teknikker, som f.eks. kan involvere modifikation af en substituent i 3-stillingen eller direkte indføring af aminoalkyl-substituenten i 3-stillingen.

Således indebærer en yderligere fremgangsmådevariant (C) til frem-5 stilling af forbindelser med den almene formel I, at en forbindelse med den almene formel VI

R1S02NR2CHR3 AlkY

τνχ

R6 VI

R7 hvor Y betegner en let udskiftelig gruppe, eller et intermediært beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen io r4r5nh.

Denne udskiftningsreaktion kan hensigtsmæssigt udføres på de forbindelser med formlen VI, hvor substituenten Y er et halogenatom, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en gruppe OR, hvor OR f.eks. er en acyloxygruppe såsom acetoxy, chloracetoxy, dichloracetoxy, tri-15 fluoracetoxy eller p-nitrobenzoyloxy eller en sulfonatgruppe, f.eks. p-toluensulfonat.

Den ovenstående omsætning udføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel (eventuelt i nærværelse af vand), og eksempler derpå omfatter alkoholer, f.eks. ethanol, ethere, f.eks. tetrahydro-20 furan, estere, f.eks. ethylacetat, amider, f.eks. N,N-dimethylfor-mamid, og ketoner, f.eks. acetone, ved en temperatur fra -10 til +150°C, fortrinsvis fra 20 til 50°C.

DK 157680B

10

Forbindelserne med formlen VI, hvor Y betegner halogen, kan fremstilles ved at omsætte en hydrazin med formlen IV med et aldehyd eller en keton (eller et beskyttet derivat deraf) med formlen V, hvor Q betegner halogen, i en vandig alkanol, f.eks. methanol, som inde-5 holder en syre, f.eks. eddikesyre eller saltsyre, eller ved opvarmning af en forbindelse med formlen VI, hvor Y betegner hydroxy sammen med det tilsvarende phosphortrihalogenid. Den intermediære alkohol, hvor Y betegner hydroxy, kan også anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen VI, hvor Y betegner gruppen OR, ved 10 acylering eller sulfonylering med de tilsvarende aktiverede specier (f.eks. et anhydrid eller suifonylchlorid) under anvendelse af konventionelle teknikker.

Forbindelser med den almene formel I, kan også fremstilles ved en anden fremgangsmådevariant (D), som indebærer, at en forbindelse 15 med den almene formel VII

R,SO-NR-CHR., ^ W

XXX .

I 6 R7 hvor W betegner en gruppe, der ved reduktion kan danne den ønskede AlkNR^R^-gruppe eller et intermediært beskyttet derivat deraf, eller et salt eller et intermediært beskyttet derivat deraf reduceres.

20 De ønskede Alk- og NR^R^-grupper kan dannes ved reduktionstrin, som forløber separat eller samtidig på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde.

Grupper, der kan reduceres til gruppen Alk, omfatter tilsvarende umættede grupper og tilsvarende grupper, som indeholder én eller to 25 carbonylfunktioner eller en hydroxygruppe.

DK 157680B

11

Grupper, der kan reduceres til gruppen NR^Ry hvor R^ og Rg begge betegner hydrogen, omfatter nitro-, azido-, hydroxyimino- og nitrilgrupper. Reduktion af en nitrilgruppe giver gruppen og således fås en methylengruppe i gruppen Alk.

5 Den ønskede NR^R^-gruppe, hvor R^ og/eller Rg har en anden betydning end hydrogen, kan fremstilles ved reduktion af en nitril (CHR8)xCHRgCN eller et aldehyd (CHRg)xCHRgCHO (hvor Rg og Rg, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen eller C-^g-alkyl) i nærværelse af en amin, R4RgNH. NR4Rg-10 Gruppen kan alternativt fremstilles ved omsætning af den tilsvarende forbindelse, hvor R4 og/eller Rg betegner hydrogen, med et (en) hensigtsmæssig aldehyd eller keton i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel. I nogle tilfælde, f.eks. til indføring af gruppen Rg, når Rg betegner benzyl, kan aldehydet, f.eks. benzaldehyd, kondenseres 15 med aminen, og det således dannede mellemprodukt kan derefter reduceres under anvendelse af et hensigtsmæssigt reduktionsmiddel.

Den ønskede NR^Rg-gruppe, hvor R^ og/eller Rg har en anden betydning end hydrogen, kan også fremstilles ved reduktion af et 1 1 tilsvarende amid, f.eks. AlkNR^CORg (hvor Rg er en del af gruppen 20 Rg, eller gruppen ORa, hvor Ra betegner alkyl eller aralkyl).

Eksempler på grupper repræsenteret ved substituenten W omfatter følgende: TNO2 (hvor T betegner Alk eller en alkenylgruppe svarende til gruppen Alk); AlkNg; AlkNR4CORj; -COCONR4Rg; (CHRg^CHRgCN, 25 CHRgCOZ; (CHRg)xCRg=NOH; CH(OH)CHRgNR4Rg; COCHRgZ (hvor

Rg og Rg har den ovenfor angivne betydning, Z betegner en azido-gruppe Ng eller en gruppe NR4Rg eller et beskyttet derivat deraf, og X er 0 eller 1).

Det vil være klart, at valget af reduktionsmiddel og reaktionsbetin-30 gelser vil afhænge af arten af gruppen W.

Egnede reduktionsmidler, som kan anvendes, ved ovenstående fremgangsmåde, omfatter hydrogen i nærværelse af en metal katalysator

DK 157680B

12

Cbortset fra, når W indeholder en amidgruppe), et a I kalimetal bo r-hydrid eller et cyanoborhydrid, f.eks. natriumborhydrid eller cyano-borhydrid (generelt bortset fra tilfælde, hvor W betegner et amid, en nitril eller en hydroxyiminogruppe) eller et metalhydrid, f.eks. lithi-5 umaluminiumhydrid (generelt bortset fra tilfælde, hvor Yt indeholder en nitrilgruppe, og reduktionen udføres i nærværelse af en amin hnr4r5).

Metalkatalysatoren kan f.eks. være Raney-nikkel eller en ædelmetalkatalysator såsom platin, platinoxid, palladium eller rhodium, som kan 10 være anbragt på en bærer, f.eks. på kul eller kiselgur. Når der anvendes Raney-nikkel, kan hydrazin også anvendes som kilde for hydrogen.

Reduktion i nærværelse af hydrogen og en metalkatalysator kan hensigtsmæssigt udføres i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks.

15 ethanol, en ether, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, eller en ester, f.eks. ethylacetat, ved en temperatur fra -10 til +50°C, fortrinsvis fra -5 til +30°C. Alkalimetalborhydrid- eller cyanoborhydridreduktio-nen kan hensigtsmæssigt udføres i en alkohol såsom propanol eller ethanol og ved en temperatur fra 10 til 100°C. Metalhydridreduktionen 20 kan udføres under anvendelse af en ether, f.eks. tetrahydrofuran, som opløsningsmiddel og hensigtsmæssigt ved en temperatur fra -10 til +100°C. I nogle tilfælde kan reduktion under anvendelse af borhydrid udføres i nærværelse af cobaltochlorid.

En særlig udførelsesform for denne fremgangsmåde omfatter reduktion 25 af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHRg-CN, CHRgCHRgNOj, CH=CRgN02 eller CHRgCRg=NOH under anvendelse af f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk reduktion med hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium, eventuelt i nærværelse af en mineralsyre såsom saltsyre 30 eller svovlsyre.

En anden udførelsesform for fremgangsmåden indebærer f.eks. reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHRgCN, i nærværelse af en amin HNR^Rg under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium.

DK 157680B

13

En tredje udførelsesform for fremgangsmåden indebærer . reduktion under anvendelse af f.eks. lithiumaluminiumhydrid af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen -COCONR^R^, CHRgCON- R^Rg eller AlkNR^COR^. Et særligt eksempel på denne fremgangsmåde 5 er reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkNR^CC^Ch^Ph, under anvendelse af f.eks. lithiumaluminiumhydrid til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R^ betegner en methylgruppe.

Ifølge en fjerde udførelsesform kan en forbindelse med formlen VII, 10 hvor W betegner gruppen COCHRgZ, reduceres, fortrinsvis under opvarmning, under anvendelse af f.eks. natriumborhydrid i propanol.

Når Z betegner en azidogruppe, resulterer fremgangsmåden i dannelsen af en forbindelse med formlen I, hvor R^ og Rg begge betegner hydrogen.

15 Ifølge en femte udførelsesform kan en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkNg eller CH(OH)CHRgNR^R^, reduceres under anvendelse af f.eks. hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium, lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Disse reduktionsmidler er også egnede til reduktiv alkylering af f.eks.

20 AlkNHR^ i nærværelse af et (en) passende aldehyd eller keton.

Udgangsmaterialer eller mellemprodukter med den almene formel VII kan fremstilløs ved fremgangsmåder, der er analoge med dem, der beskrives i publiceret britisk patentansøgning nr. 2.035.310 og "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", kapitel VI, 25 udgivet af W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

Forbindelser med formlen VII, hvor W betegner gruppen -COCONR^R^ kan fremstilles ved at behandle det tilsvarende, i 3-stillingen usub-stituerede derivat med oxalylchlorid efterfulgt af behandling med en forbindelse med formlen HNR^R^.

30 Forbindelser med formlen VII, hvor W betegner gruppen (CHRg)x* CHRgCHO, kan fremstilles ved oxidation, f.eks. med Jones' reagens,

DK 157680B

14 af en forbindelse med formlen VI, hvor V betegner en hydroxygrup-pe. En forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen (CHRg)xCRg=NOH, kan fremstilles ved behandling af det tilsvarende aldehyd med hydroxylaminhydrochlorid under anvendelse af standard-5 betingelser.

Mellemproduktforbindelser med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkNg, kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen VI, hvor Y betegner halogen, under anvendelse af standardprocedurer.

En forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkNH-10 CORg, kan fremstilles ved acylering af det tilsvarende usubstituerede amin under anvendelse af konventionelle teknikker.

Fischer-indolcycliseringsfremgangsmåden kan anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen (CHRg)xCHRgCOAIk hvor Alk betegner C^ ^-alkyl, som kan omdannes 15 til det tilsvarende azid, amid eller den tilsvarende alkohol under anvendelse af konventionelle teknikker.

Standardreduktionsmidler såsom natriumborhydrid kan anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CH(OH)CHRgNR^Rg, ud fra den tilsvarende forbindelse med 20 formlen Vil, hvor W betegner gruppen COCHRgNR^Rg.

Nedenstående omsætninger i)-iii) kan i en hvilken som helst hensigtsmæssig rækkefølge, om ønsket, udføres efter en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder: i) en forbindelse med den almene formel I, hvor ét eller flere af 25 symbolerne R2, R4, R^ og Ry betegner hydrogen, eller et syreadditionssalt eller et intermediært beskyttet derivat deraf alkyleres, og/eller ii) eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes og/eller iii) en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditions- 30 salt deraf omdannes til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt eller sol vat (f.eks. hydrat) deraf.

DK 157680B

15 Således kan en af de her omhandlede forbindelser omdannes til en anden af de her omhandlede forbindelser under anvendelse af konventionelle fremgangsmåder.

Som anført under i) ovenfor kan en forbindelse med den almene formel 5 I, hvor ét eller flere af symbolerne R^, R^ og Ry betegner alkylgrupper, fremstilles ved alkylering ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvor ét eller flere af symbolerne R2, R4, Rg og Ry betegner hydrogen, f.eks. ved omsætning med et hensigtsmæssigt alkyleringsmiddel såsom et alkylhalogenid, alkyltosylat eller dialkylsul-10 fat. Alkyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et amid, f.eks. dimethylformamid, en ether, f.eks. tetrahydrofuran, eller et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen, fortrinsvis i nærværelse af en base. Egnede baser omfatter f.eks. alkalimetalhydrider såsom natriumhydrid, alkalimetalamider 15 såsom natriumamid, alkalimetalcarbonater såsom natriumcarbonat og alkalimetalalkoxider såsom natrium- eller kaliummetoxid, -ethoxid eller -tert. butoxid.

En særlig egnet fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor og/eller Rj- har en anden betydning end hydrogen, er 20 reduktiv ^-alkylering af den tilsvarende forbindelse, hvor R^ og/eller R^ betegner hydrogen, med et tilsvarende aldehyd eller en tilsvarende keton (f.eks. benzaldehyd eller acetone) i nærværelse af et egnet reduktionsmiddel. Aldehydet eller ketonen kan alternativt kondenseres med den primære amin, og det således dannede mellem-25 produkt kan derefter reduceres under anvendelse af et egnet reduktionsmiddel. Det vil være klart, at valget af reduktionsmidler og reaktionsbetingelser afhænger af arten af substituentgrupper, der allerede er til stede på forbindelsen med formlen I, der skal alkyle-res. Egnede reduktionsmidler, der kan anvendes i denne omsætning, 30 omfatter hydrogen i nærværelse af en metal katalysator, et alkalimetal-borhydrid eller cyanoborhydrid, f.eks. natriumborhydrid eller cyano-borhydrid, under anvendelse af de ovenstående betingelser eller myresyre (under anvendelse af carbonylforbindelsen som reaktionsopløsningsmiddel ved en temperatur fra 0 til 100°C, hensigtsmæssigt fra 35 0 til 50°C).

DK 157680B

16

Ifølge en yderligere udførelsesform kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner hydrogen, fremstilles ved reduktion af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner benzyl, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator, f.eks.

5 10%'s palladium på kul.

Det turde være klart, at det i nogle af de ovenfor beskrevne omdannelser kan være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte eventuelle følsomme grupper i den pågældende forbindelses molekyle for at undgå uønskede sidereaktioner. F.eks. kan det under en hvilken som helst 10 af de ovenfor beskrevne reaktionssekvenser være nødvendigt at beskytte gruppen NR^Rg, hvor R^ og/eller R5 betegner hydrogen, med den gruppe, der, som anført under ii) ovenfor, let kan fjernes ved afslutningen af reaktionssekvensen. Sådanne grupper kan f.eks. omfatte aralkylgrupper såsom benzyl, diphenylmethyl eller triphenyl-15 methyl eller acylgrupper såsom N-benzyloxycarbonyl eller tert.but- oxycarbonyl eller phthaloyl.

I nogle tilfælde kan det også være nødvendigt at beskytte indol-nitrogenet, når Ry betegner hydrogen.

Efterfølgende spaltning af beskyttelsesgruppen kan opnås ved kon-20 ventionelle procedurer. Således kan en aralkylgruppe såsom benzyl spaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af katalysator, f.eks. palladium på kul; en acylgruppe såsom N-benzyloxycarbonyl kan fjernes ved hydrolyse med f.eks. hydrogenbromid i eddikesyre eller ved reduktion, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Phthaloylgruppen 25 kan fjernes ved hydrazinolyse, f.eks. ved behandling med hydrazinhydrat, eller ved behandling med en primær amin, f.eks. methylamin.

Når det er ønsket at isoleres en af de her omhandlede forbindelser i form af et salt, f.eks. et syreadditionssalt, kan dette opnås ved at behandle den fri base med den almene formel I med en tilsvarende 30 syre, fortrinsvis med en ækvivalent mængde eller med creatininsulfat i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vandig ethanol.

17

DK 157680B

Udgangsmaterialerne eller mellemprodukterne til fremstillingen af de her omhandlede forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge med dem, der beskrives i publiceret britisk patentansøgning nr. 2.035.310.

5 Så vel som at anvendes som sidste hovedtrin i fremstillingssekvensen kan de ovenfor skitserede fremgangsmådevarianter til fremstilling af de her omhandlede forbindelser også anvendes til indføring af ønskede grupper på et mellemliggende trin i fremstillingen af den ønskede forbindelse. Således kan f.eks. den ønskede gruppe i 5-stillingen 10 enten indføres før eller efter cyclisering til dannelse af indolkernen.

Det turde derfor være klart, at i sådanne flertrinsprocesser skal rækkefølgen af omsætningerne vælges, så at reaktionsbetingelserne ikke påvirker grupper, som er til stede i molekylet og som er ønskede i slutproduktet.

15 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

Fremstilling 1.

2-[2[5-(Aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat..

20 En suspension af 4,7 g 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-carbonitril i 250 ml methanol og 1,5 ml svovlsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 2,0 g 10%’s palladium på kul (50%'s vandig pasta) i 45 timer. Katalysatoren fra-filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved fås en orange 25 olie, der opløses i 70 ml varmt vand. Ved afkøling krystalliserer 3,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 235 - 238°C.

C- N-[OH-lndol-5-yl)methyl]methansulfonamid.

18

DK 157680B

Fremstilling 2.

i) 1H-lndol-5-methanamin.

En opløsning af 3,7 g lH-indol-5-carbonitril i 25 ml tetrahyd rof uran 5 sættes i løbet af 15 minutter til en omrørt suspension af 3,1 g lithi-umaluminiumhydrid i 80 ml tetrahyd rof uran under nitrogen. Efter 30 minutter opvarmes suspensionen under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling til 0°C tilsættes forsigtigt 3,1 ml vand, 6,2 ml 2N natriumhydroxid og 9,3 ml vand, de resulterende salte frafiltreres, og fil-10 tratet inddampes i vakuum, hvorved fås 3,3 g af en gul olie, der krystalliseres af ethylacetat, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i form et blegt cremefarvet fast stof, smeltepunkt 114 -115°C.

ii) N[OΗ-1ndol-5-yl)methyl]methansulfonamid.

15 1,63 ml metharisulfonylchlorid sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 2,1 g 1H-indol-5-methanamin i 25 ml pyridin ved 0°C. Efter 30 minutter hældes den røde opløsning ud i 50 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes fire gange med hver gang 50 ml 2N saltsyre, tre 20 gange med hver gang 40 ml 30%'s saltopløsning, tørres og inddampes i vakuum, hvorved fås 1,9 g af en rød olie. Ved søjlechromatografi på 20 g Kieselgel G fås med ether som elueringsmiddel 1,62 g af det i overskriften nævnte sulfonamid i form af et blegrødt fast stof, smeltepunkt 122 - 124°C.

19 DK 157680B

Fremstilling 3.

Phenylmethyl[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat.

i) Phenylmethyl[2-[5-(hydroxymethyl)-1 H-indol-3-yl]ethyl]earbamat.

En opløsning af 9 g 3-[2-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-5 lH-indol-5-carboxylsyre og 5,2 g carbonyldiimidazol i 150 ml tørt tetrahyd rof uran omrøres kraftigt under nitrogen ved stuetemperatur i 5 timer. En opløsning af 1,6 g lithiumborhydrid i 70 ml tetrahydro-furan tilsættes i løbet af 70 minutter, og blandingen omrøres derefter i 18 timer.

10 Til den isafkølede blanding sættes langsomt 25 ml 30%'s vandig eddikesyre, og opløsningen fordeles derefter mellem 300 ml 25%'s saltopløsning og 250 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes tre gange hver gang med 80 ml 0,4M svovlsyre mættet med natriumchlorid, 100 ml saltopløsning og to gange med hver gang 100 ml 25%'s kalium-15 carbonatopløsning. Den over magnesiumsulfat tørrede opløsning inddampes i vakuum, remanensen optages i 150 ml dichlormethan, og uopløseligt materiale frafiltreres. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 9 g af alkoholen i form af en farveløs olie, som indeholder noget (ca. 45 molprocent) ethylacetat, tyndtlagschromatografi, SiC^/-20 Et20, R^-værdi 0,25.

ii) Phenylmethyl [2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat.

En opløsning af 1,48 g diethylazodicarboxylat i 8 ml tørt tetrahydro-furan sættes i løbet af 2 minutter, hvorunder temperaturen holdes ved 25°C, til en omrørt opløsning af 2,6 g phenylmethyl [2-[5-(hy-25 droxymethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat, 2,35 g triphenylphosphin og 1/75 g phthalimid i 20 ml tetrahyd rof uran. Efter 4 timer opvarmes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i en opløsning af 15 ml hydrazinhydrat og 100 ml ethanol.

Efter 5 dage fordeles blandingen mellem 500 ml 0,5N svovlsyre og 2 30 gange 300 ml ethylacetat. Den sure fase indstilles til basisk reaktion

DK 157680 B

20 med Kafiuiiwtat, 09 prøduKtet eKstrefieres mød 2rø ml fthylaøøftli.

Den over natriumsulfat tørrede ekstrakt inddampes i vakuum, hvorved fås 0,7 g af den rå amin i form af en brun olie, der senere størkner.

Ved krystallisation af ethylacetat fås 0,15 g af den i overskriften 5 nævnte forbindelse i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 123,5 - 126,5°C.

Eksempel 1.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1 H-indol-5-yI] methyl Jmethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

10 i) N-[[3-[2-(l ,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol- 5-yl] methyl] methansulfonamid.

0,23 ml methansulfonylchlorid sættes til en isafkølet, omrørt opløsning af 0,84 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 25 ml tørt pyridin. Efter 20 timer ved 15 stuetemperatur tilsættes yderligere en mængde på 0,14 ml methansulfonylchlorid. Blandingen omrøres i 2 timer, 10 ml vand tilsættes, og opløsningen omrøres i yderligere 1 time. Opløsningen fortyndes med 250 ml 2N saltsyre indeholdende 30 g natriumchlorid og is. Produktet ekstraheres med 2. gange 8 ml ethylacetat, og ekstrakten vaskes 2 20 gange med hver gang 60 ml saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,85 g af et gult skum.

En prøve (0,65 g) krystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 0,43 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller, smeltepunkt 162,5 - 165°C.

25 ii) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,95 g N-[[3-[2-(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indo!-5-yl]methyl]methansulfonamid i 40 ml 33%'s etha-nolisk methylamin holdes ved stuetemperatur i 2 1/2 time. Opløs-

DK 157680B

21 ningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen geninddampes 2 gange hver gang sammen med 50 ml ethanol. Remanensen opløses i 100 ml varmt ethanol, og 1,25 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (1:1; 2M) tilsættes efterfulgt af 50 ml ethanol. Ved filtre- 5 ring af den afkølede opløsning fås 0,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 215 -218°C.

Analyse:

Beregnet for C12H17N302S.C4H7N30.H2S04.H20:C 38,7 H 5,7 10 N 16,95.

Fundet: C 38,5 H 5,4 N 16,8.

Eksempel 2.

N-[[3-[2-(Methylamino)ethyMH-indol-5-ylJmethyl]methansulfonamid-15 maleat.

i) N- [2- [5- [ [ (Methylsulfonyl)amino] methyl] -1 H-indol-3-yl] ethyl]forma-mid.

En opløsning af 2,1 g N-[[3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]-methansulfonamid i 20 ml ethanol og 25 ml ethylformiat opvarmes under 20 tilbagesvaling i 17 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 100 ml 1N svovlsyre og 150 ml ethylacetat.

Den vandige fase ekstraheres med 150 ml ethylacetat, og de forenede organiske ekstrakter vaskes med 50 ml saltopløsning og 50 ml 15%'s kaliumcarbonatopløsning og tørres over natriumsulfat. Ved afdampning 25 af opløsningsmidlet i vakuum fås det rå produkt i form af 2,2 g af en meget viskøs olie. Olien opløses i 800 ml tetrahydrofuran, skrabes og lades henstå natten over ved stuetemperatur. Ved filtrering fås 1,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 121 - 125°C.

ii) N-[[3-[2-(Methylamino)ethyl]-1H-indol-5-yI]methyl]methansulfona- mid-maleat.

22

DK 157680B

En opløsning af 0,43 g N[2-[5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-1H-indol-3-yl]ethyl]formamid i 20 ml tørt tetrahyd rof uran sættes i løbet 5 af‘5 minutter under nitrogen til en omrørt suspension af 0,5 g lithi-umaluminiumhydrid i 14 ml tørt tetrahyd rof uran. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 4 1/2 time. Blandingen afkøles i is, og overskydende reagent sønderdeles ved forsigtig tilsætning af 10%'s vand i tetrahyd rof uran. 50 ml saltopløsning og 100 ml ethylacetat 10 tilsættes, uopløseligt materiale frafiltreres, og den vandige fase eks-traheres 2 gange med hver gang 100 ml ethylacetat. De forenede organiske opløsninger vaskes med 50 ml saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås en næsten farveløs olie. Olien opløses i en opløsning af 0,6 g maleinsyre i 6 ml methanol, 15 og maleatet udfældes ved tilsætning af 15 ml ethylacetat og 120 ml ether.

Saltet krystalliseres 2 gange af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås 0,16 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af lysebrune krystaller, smeltepunkt 140 - 141,5°C.

20 Analyse:

Beregnet for 0^2^19^302^^4^4^41 0 51,4 H 5,8 N 10,6.

Fundet: C 51,0 H 5,8 N 10,2.

Eksempel 3.

N-[[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfon-25 amid-maleat.

i) Phenylmethyl [2-[5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-1H-indol-3-yl]-ethyl] (methyl) carbamat.

1,1 ml benzylchlorformiat sættes til en omrørt, isafkølet opløsning af 1,3 g N-[[3-[2-(methyIamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansul-

B DK 157680 B

fonamid og 1,5 ml diisopropylethylamin i 40 ml tørt tetrahyd rof uran.

Efter 1/2 time tilsættes 3 ml vand, og omrøringen fortsættes i 1 time.

Blandingen fordeles mellem 50 ml ethylacetat og 50 ml IN svovlsyre, som indeholder 8 g natriumchlorid, og den vandige fase ekstraheres 5 med 50 ml ethylacetal. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 30 ml saltopløsning og 30 ml 20%’s kaliumcarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 2,7 g af en brun olie. Ved krystallisation 2 gange af ethylacetat fås 0,85 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 118,5 - 120°C.

10 ii) N-[[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfon-amid-maleat.

En opløsning af 0,4 g phenylmethyl [2-[5-[[(methylsulfonyl)amino]-methyl]-1H-indol-3-ylJethyl](methyl)carbamat i 16 ml tørt tetrahydro-furan sættes i løbet af 5 minutter under nitrogen til en omrørt su-15 spension af 0,5 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tørt tetrahyd rof uran.

Efter 1 time ved stuetemperatur opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer og afkøles i is, og overskydende reagent sønderdeles ved tilsætning af ca. 25 ml 10%'s vand i tetrahyd rof uran. 25 ml vand, 5 g natriumchlorid og 30 ml ethylacetat tilsættes, og blandingen 20 omrøres i 10 minutter. Uopløseligt materiale frafiltreres, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,35 g af en bleggrøn olie. Olien opløses i en opløsning af 0,25 g maleinsyre i 5 ml methanol, og maleatet udfældes 25 ved tilsætning af 30 ml ethylacetat og 130 ml ether.

Ved krystallisation af en blanding af methanol og ethylacetat fås 0,33 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af off-white krystaller, smeltepunkt 136 - 137,5°C.

Analyse: 30 Beregnet for C^H2^N202S.C^H^0^: C 52,5 H 6,1 N 10,2.

Fundet: C 52,6 H 6,1 N 10,0.

N-[[3-[2-(Methylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid.

24

DK 157680B

Eksempel 4.

En opløsning af 0,02 g phenylmethyl [2-[5-[[(methylsulfonyl)amino]-methyl]-1H-indol-3-ylJethyl]carbamat i 1 ml tørt tetrahydrofuran 5 sættes til en omrørt suspension af 0,1 g lithiumaluminiumhydrid i 2 ml tetrahydrofuran, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Blandingen afkøles, og overskydende reagent sønderdeles ved tilsætning af 10%’s vand i tetrahydrofuran. Salt og 20 ml ethylacetat tilsættes, og den organiske fase tørres over natri-10 umsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,015 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en brun olie.

Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat:2-propanol: vand: -0,88 ammoniak (25:15:8:2): R^-værdi 0,4 identisk med en autentisk prøve (se eksempel 2).

15 Eksempel 5.

N-[[3-[2-(Ethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid- maleat.

i) N-[2- [5-[[(Methylsulfonyl)amino] methyl]-1 H-i ndol-3-yl]ethyl] aceta- mid.

20 1,0 ml eddikesyreanhydrid sættes til en opløsning af 1,5 g N-[[3-(2- aminoethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid i 50 ml 8%'s natri-umbicarbonat og 50 ml ethylacetat. 2-Fase-blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De organiske 25 ekstrakter tørres og inddampes, hvorved fås 1,93 g af en brun olie.

Ved triturering med ca. 25 ml ethylacetat fås 1,15 g af et lysebrunt fast stof. Ved krystallisation af en blanding af 5 ml methanol og 18 ml ethanol fås 0,58 g af det i overskriften nævnte amid i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 129 - 130°C.

ii) N-[[3-[2-(Ethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfona- mid-maleat.

25

DK 157680B

En opløsning af 0,80 g N-[2-[5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-1H-indol-3-yl]ethy!]acetamid i 55 ml tørt tetrahyd rof uran sættes dribevis 5 i løbet af 20 minutter til en isafkølet, omrørt suspension af 0,4 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahyd rof uran under nitrogen. Blandingen omrøres under tilbagesvaling i 12 timer og lades derefter afkøle. 10 ml vandig tetrahydrofuran (15% h^O) tilsættes dråbevis efterfulgt af 20 ml vand. Blandingen mættes med natriumchlorid, og 10 ml ethyl-10 acetat tilsættes. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med hver gang 15 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås 0,71 g af en brun olie.

Olien opløses i ca. 10 ml varm methanol, og en opløsning af 0,26 g 15 maleinsyre i ca. 1 ml varm methanol tilsættes. Efter tilsætning af ca.

35 ml ethylacetat og afkøling krystalliserer 0,58 g af blegbrunt fast stof. Ved omkrystallisation af en blanding af methanol og ethylacetat fås 0,45 g af det i overskriften nævnte maleat i form af blege lysebrune krystaller, smeltepunkt 160 - 161°C.

20 Analyse:

Beregnet for C14H21N302S.C4H404: C 52,5 H 6,1 N 10,2.

Fundet: C 52,7 H 6,1 N 10,0.

Eksempel 6.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid, forbin-25 delse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) Phenylmethyl [2-[5- [[(methylsulfonyl)amino]methyl]-1 H-indol-3-yl]-ethyl] carbamat.

0,3 ml methansulfonylchlorid sættes i 3 portioner i løbet 3 timer til en omrørt, isafkølet opløsning af 0,45 g phenylmethyl [2-[5-(amino-

DK 157680B

26 methyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat 15 ml tørt pyridin. Efter yderligere 1 time fordeles blandingen mellem 300 ml isafkølet IN saltsyre og 200 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 80 ml saltopløsning og 50 ml ca. 40%'s kaliumcarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat 5 og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,45 g af en gul gummi. Ved chromatografi på 18 g silicagel (MFC) under eluering med stigende koncentrationer af ether i dichlormethan fås 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en næsten farveløs olie.

Analyse: 10 Beregnet for C 59,8 H 5,8 N 10,5.

Fundet: C 59,3 H 5,8 N 9,9.

ii) N-[ [3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl] methyl] methansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,22 g phenylmethy! [2-[5-[[(methylsulfonyl)amino]-15 methyl]-lH-indol-3-yl]ethyl]carbamat i 20 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,2 g palladiumoxid på kul (10%'s, præreduceret), indtil hydrogenoptagelsen ophører (12 minutter, 8 ml). Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en bleggul olie. Olien opløses i 12 ml varmt etha-20 nol, og 0,1 ml vand og 0,26 ml af en vandig opløsning af creatinin og 2M svovlsyre (1:1) tilsættes. Ved filtrering af den afkølede blanding fås 0,175 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 215 - 218°C.

V

DK 157680B

27

Eksempel 7.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]trifluormethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5 5-ylJmethyl]trifluormethansulfonamid.

En suspension af 1,10 g 2-[2-(5-aminomethyl-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 40 ml pyridin afkøles i et isbad og behandles drlbevis med 0,5 ml trifluormethansulfonylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 1/2 time, idet yderligere 10 0,5 ml trifluormethansulfonylchlorid tilsættes efter 4 3/4 time, og 10 ml vand tilsættes. Efter 10 minutter syrnes opløsningen med 2N saltsyre og ekstraheres 4 gange med hver gang 100 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med 100 ml 2N natriumcarbonat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 1,2 g af 15 et gultbrunt skum. Dette renses chromatografisk på en siliciumdio-xidsøjle (Merck Kieselgel 60, 22 g) ved eluering med ethylacetat, hvorved fås 0,91 g af det i overskriften nævnte materiale i form af et gulbrunt fast stof, smeltepunkt 176 - 178°C.

ii) N-[ [3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl] methyl] trif luormethansulfona-20 mid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,59 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-y!)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]trifluormethansulfonamid 90 ml ethanol behandles med 35 ml hydrazinhydrat og opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling inddampes opløsningen til tørhed, og det 25 resulterende hvide faste stof fordeles mellem 100 ml 2N natriumcarbo-natopløsning og 4 gange 100 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 0,45 g af et orange skum, der renses chromatografisk på en siliciumdioxidsøjle (Merck Kieselgel 60, 15 g) ved eluering med 30 methanol-ammoniumhydroxid (66:1), hvorved fås 0,28 g af den i overskriften nævnte base i ren form i form af en bleggul olie. Denne opløses i en varm blanding af 24 ml ethanol og 3 ml vand, og 0,45 ml

DK 157680B

28 af en vandig opløsning af creatinin og 2M svovlsyre (1:1) tilsættes.

Ved filtrering af den afkølede opløsning fås 0,37 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 244 - 246°C (sønderdeling).

5 Analyse:

Beregnet for ci2Hl4F3N3°2S-C4H7N30·H2SC>4.H20: C 34,9 H 4,6 N 15,3.

Fundet: C 34,5 H 4,5 N 15,9.

10 Eksempel 8.

N- [ [3- (2-Aminoethyl) -1 H-indol-5-yl] methyl] phenylmethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:3).

i) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-lH-indol- 5-yl] methyl] phenylmethansulfonamid.

15 På lignende måde som beskrevet i eksempel 7 i) fås ud fra 1,01 g 2-[2-(5-aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat og 0,99 g a-toluensulfonylchlorid i 40 ml pyridin 0,58 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult skum, tyndtlagschromatografi, siiiciumdioxid, ethylacetat: R^-værdi = 20 0,62.

ii) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]phenylmethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (2:2:2:3).

På lignende måde som beskrevet i eksempel 7 ii) fås ud fra 0,45 g N- [ [3- [2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -1 H-indol-5-25 yl]methyl]phenylmethansulfonamid og 0,5 ml hydrazinhydrat i 60 ml ethanol 0,37 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 214 - 216°C, uden at det er nødvendigt at chromatografere.

29 . DK 157680B

Analyse:

Beregnet for Cigl^NgC^S.C^I-lyNgO.h^SO^.1,51^0: C 45,4 H 5,7 N 14,45.

Fundet: C 45,0 H 5,4 5 N 14,6.

Eksempel 9.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]benzensulfonamid-hemifu-ma rat- hemi hyd rat.

i) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-l/3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]~1H-indol-10 5-yl]methyl]benzensulfonamid.

0,33 ml benzensulfonylchlorid sættes til en isafkølet, omrørt opløsning af 0,84 g 2~[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-ylJethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion-hemisulfat-hydrat i 25 ml tørt pyridin. Efter 2 timer med isafkøling omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1 time. 5 ml vand 15 tilsættes, og opløsningen omrøres i 1 time. Blandingen fortyndes til 100 ml med vand, og det gule faste stof (0,8 g) frafiltreres, smeltepunkt 214 - 216°C.

En prøve på 0,1 g omkrystalliseres af methanol, hvorved fås 0,06 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller, 20 smeltepunkt 225 - 226°C.

ii) N-[ [3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl] methyl] benzensulfonamid-hemi-fumarat-hemihydrat.

En opløsning af 0,7 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]benzensulfonamid i 20 ml 33%'s etha-25 nolisk methylamin holdes ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen geninddampes 2 gange sammen med hver gang 25 ml ethanol. Remanensen opløses i en varm opløsning af 0,22 g fumarsyre i 8 ml methanol.. Uopløseligt materiale 30

DK 1S7680B

frafiltreres, og til filtratet sættes 20 ml ethylacetat og 100 ml ether.

Den udfældede gummi krystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås i to portioner 0,35 g bleggule krystaller, smeltepunkt 212 - 214°C.

5 Ved omkrystallisation af methanol fås 0,17 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller, smeltepunkt 207 -209°C.

Analyse:

Beregnet for cnH19N3O2S-0'5C4H4O4°'5H2O: C 57,6 H 5,55 N 10,6.

10 Fundet: C 57,55 H 5,4 N 10,4.

Eksempel 10.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]-N-methylmethansulfon- amid-maleat.

i) N-[[3-[2-(l ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-15 5-yl] methyl]-N-methylmethansulfonamid.

0,1 g natriumhydrid (80% i olie) sættes under nitrogen til en omrørt opløsning af 1,2 g N-[[3-[2-(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid i 16 ml tørt dimethylfor-mamid. Efter 1 time tilsættes 0,75 ml methyliodid.

20 Efter yderligere 1 time ved stuetemperatur fordeles blandingen mellem 200 ml 10%'s saltopløsning og 250 ml ethylacetat. Den organiske opløsning vaskes 2 gange med hver gang 100 ml saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 1,5 g af en gul olie.

25 Ved chromatografi på 100 g silicagel (MFC) fås under eluering med chloroform stigende til 10% ether i chloroform 1,0 g af en bleggul olie, som krystalliseres af ethylacetat/ether, hvorved fås 0,65 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 166 - 171°C.

ίί) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]rnethyl]-N-methyl-methansulfon- amid-maleat.

31

DK 1S7680B

En opløsning af 0,79 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]-N-methyl-methansulfonamtd i 18 ml 5 33%'s ethanolisk methylamin holdes ved stuetemperatur i 2 1/2 time.

Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen geninddampes 2 gange hver gang sammen med 30 ml ethanol. Remanensen opløses i en opløsning af 0,65 g maleinsyre i 13 ml methanol, og maleatsaltet udfældes ved tilsætning af 70 ml ethylacetat og 380 ml ether. Saltet 10 krystalliseres 3 gange af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved fås 0,28 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af blege cremefarvede krystaller, smeltepunkt 155,5 - 157°C.

Analyse:

Beregnet for C 51,4 H 5,8 N 10,6.

15 Fundet: C 51,4 H 5,9 N 10,4.

Eksempel 11.

N- [[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]-N-methyltrifluormethan-sulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) N-[[3-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-20 5-yl] methyl]-N-methyltrifluormethansulfonamid.

På lignende måde som beskrevet i eksempel 10 i) fås ud fra 1,04 g N-[[3-(2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]trifluormethansulfonamid, 0,72 g 80%'s natriumhydrid og 0,6 ml methyliodid i 15 ml dimethylformamid 0,51 g af den i overskrif-25 ten nævnte forbindelse i form af et gult fast stof, smeltepunkt 131 -133°C efter søjlechromatografi på 80 g Kieselgel 60 ved eluering med ether/cyclohexan (4:1).

DK 157680B

32 H) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1 H-indol-5-yI] methyl]-N-methyltrifluormeth- ansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,39 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methylJ-N-methyltrifluormethansuifonamid i 5 55 ml ethanol behandles med 0,70 ml hydrazin hydrat og opvarmes under tilbagesvaling i 1 1/2 time. Efter afkøling inddampes blandingen til tørhed, hvorved fås et hvidt fast stof. Dette fordeles mellem 50 ml 2N natriumcarbonatopløsning og 4 gange 50 ml ethylacetat, og de forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddam-10 pes til tørhed, hvorved fås 0,33 g af en gul gummi. Denne opløses i en varm blanding af 40 ml ethanol og 5 ml vand og behandles med 0,44 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (2M; 1:1).

Ved afkøling krystalliserer 0,37 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 237 - 239°C (søn-15 derdeling).

Analyse:

Beregnet for CrøH^FgNgOjS.C^NgO.HjSO^HjO: C 36,2 H 4,8 N 14,9.

Fundet: C 36,65 H 4,8 20 N 14,7.

Eksempel 12.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]ethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i)a N- [ [3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl] -1 H-indol-25 5-yl] methyl] ethansulfonamid.

En blanding af 1,11 g 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat, 0,50 ml ethansulfonylchlorid, 40 ml 8%’s vandig natriumbicarbonatopløsning og 40 ml ethylacetat omrøres hurtigt ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Den organiske fase 30 fraskilles derefter, og den vandige fase ekstraheres yderligere 2

DK 157680B

33 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 50 ml 2N saltsyre og 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 1,30 g af en brunsort olie, som renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle 5 (Kieselgel 60, 35 g) under eluering med ether, hvorved fås 0,28 g af den i overskriften nævnte forbindelse i ren form i form af et gult fast stof, smeltepunkt 164 - 167°C.

Nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde ud fra 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hemi-10 sulfat-hydrat og det tilsvarende sulfonylchlorid (R-jSC^CI) som angivet i tabel I.

Tabel I

Mængde Volumen

Eksem- udgangs- Mængde 8% Volumen Reaktions- 15 pel materiale R-jSC^CI NaHCOg EtOAc tid nr. (g) R^ (ml) (ml) (h) 12 i)b 1,13 -CHMe2 1,4g 35 35 24 12 i)c 1,95 5,7g 150 150 42 20 12 i)d 5,0 Me- 1,4ml 150 150 0,5

Eksempel Vægt af Smeltepunkt Krystallisationens produkt (g) Bruttoformel °C opløsningsmiddel 25 12 i)b 0,68 ^22^23^3^4^ 171-178 2-propanol 1/4 C3H80 12 i)c 0,81 C25H27N3°4S 191-193 ether1 12 i)d 4,23 ^20^19^3^4^ 158-159 ethylacetat i 30 Renset ved søjlechromatografi på 100 g Kieselgel 60 elueret med ether.

DK 157680B

34 ii)a N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]ethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,70 g N-[[3-[2-(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]ethansulfonamid i 100 ml -ethanol be-5 handles med 1,4 ml hydrazin hydrat og opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling inddampes den resulterende opløsning til tørhed, og det resulterende hvide faste stof fordeles mellem 80 ml 2N natriumcarbonatopløsning og 3 gange 80 ml ethylacetat. Den organiske ekstrakt tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvor-10 ved fås 0,49 g af en gul olie. Denne opløses i en varm blanding af 56 ml ethanol og 7 ml vand og behandles med 0,85 ml af en vandig opløsning af creatinin og svovlsyre (2M 1:1). Ved afkøling udkrystalliserer 0,66 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 206 - 208°C (sønderdeling).

15 Analyse:

Beregnet for C13H19N3C>2S.C^N-jO.H2S04·HjO: C 40,0 H 5,9 N 16,5.

Fundet: C 40,1 H 5,9 N 16,4.

20 Nedenstående forbindelser fremstilles på lignende måde ved afbeskyt-telse af det tilsvarende udgangsmateriale som angivet i tabel II.

Udgangsmaterialet, der er fremstillet som i eksempel 12 i)d afbeskyt-tes under anvendelse af den i eksempel 1 ii) beskrevne fremgangsmåde til dannelse af N-[[3-(2-aminoethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]methan-25 sulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1), smeltepunkt 215 - 218°C.

Analyse:

Beregnet for C12H17N302S.C4H7N30.H2S04.H20: C 38,7 H 5,7 N 16,95.

30 Fundet: C 38,5 H 5,4 N 16,8.

DK 157680B

35

Tabel II

Eks. Eks. nr. Vægt af · nr. for udgangs- Volumen Volumen Vægt af for udgangs- materiale EtOH NjH^.F^O .τ-produkt 5 produkt materiale (g) (ml) (ml) (g) 12 ii)b 12 i)b-CHMe2 0,46 90 0,9 0,35 12 ii)c 12 i)c-^^ 0,70 90 0,95 0,58 10 Analyse

Eks. nr. Fundet Beregnet for Smp., _ produkt Bruttoformel °C C% H% N% C% H% N% 15 _ 12 ii)b CmH21N302S.C4- 215-7 d) 41,1 5,9 15,7 41,2 6,15 16,0 h7n3o.h2so4.h2o 12 ii)c C17H25N302S.C4- 221-4 d) 45,0 6,3 14,6 44,7 6,4 14,9 H7N30.H2S04.H20 20 _

Eksempel 13.

N-Methyl-N- [ [3- [2- [(1 -methyl-3-phenylpropyl)amino] ethyl] -1 H-indol- 5-yl]methylJmethansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

25 En opløsning af 0,4 g N-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]-N-methylmethansulfonamid og 2 ml benzylacetone i 70 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,1 g præreduceret 10%'s palladiumoxid på kul (50%'s vandig pasta), indtil hydrogenoptagelsen ophører.

30 Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til dannelse af en gul olie, der opløses i 10 ml ethylacetat og dråbevis sættes til 80 ml kraftigt omrørt petroleumsether (kogepunktsinterval 60 - 80°C). Op-

DK 157680B

36 løsningsmidlet fradekanteres, og den udfældede olie vaskes med 100 ml petroleumsether.

Den vaskede olie (0,27 g) opløses i en varm blanding af 32 ml ethanol og 4 ml vand, og 0,3 ml af en vandig opløsning af creatinm og svovl-5 syre (2M, 1:1) tilsættes. Ved afkøling og skrabning krystalliserer 0,23 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 142 - 150°C.

Analyse:

Beregnet for C23H31N302S.C4H7N30.H2SC>4.H20: C 50,4 H 6,7 10 N 13,05.

Fundet: C 50,0 H 6,4 N 12,8.

Eksempel 14.

N- [ [3- [2- [ (1 -MethylethyDamino] ethyl] -1 H-indol-5-yl]methyl]methansul-15 fonamid-maleat.

En opløsning af 0,4 g N-[[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]-methansulfonamid og 2 ml acetone i 70 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 0,3 g præreduceret 10%'s palladiumoxid på kul (50%'s vandig pasta), indtil hydrogenoptagelsen 20 ophører. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes, hvorved fås 0,39 g af en bleggul olie.

En prøve (0,30 g) opløses i ca. 1 ml varmt methanol, og en opløsning af 0,13 g maleinsyre i 1/2 ml varmt methanol tilsættes. Ved tilsætning af 5 ml tørt ether og afkøling krystalliserer 0,28 g af det ønskede 25 maleatsalt i form af et beigefarvet fast stof, smeltepunkt 162,5 -163,5°C.

Analyse:

Beregnet for C^H23N302S.C4H404: C 53,6 H 6,4 N 9,9.

Fundet: C 53,6 H 6,4 N 9,7.

DK 157680B

37

Eksempel 15.

N-[[3-[2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfona- mid-oxalat.

i) 5-[[(Methylsulfonyl)amino]methyl] -a-oxo-1 H-indol-3-acetylchlorid.

5 En opløsning af 2,5 g N-[(1H-indol-5-yl)methyl]methansulfonamid i 40 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis til 300 ml ether, og opløsningen afkøles i is. 2,3 ml oxalylchlorid tilsættes, og den resulterende gule suspension omrøres under isafkøling i 2 1/4 time. Yderligere 1,0 ml oxalylchlorid tilsættes efter 1 1/2 time. Det grønne faste stof 10 frafiltreres, vaskes med 50 ml tørt ether og tørres i vakuum, hvorved fås 2,60 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 135°C (skummer).

ii) 1-[[5-[( (Methylsulfonyl)amino] methyl] -1 H-indol-3-yl]oxoacetyl] pyr-rolidin.

15 2,0 ml pyrrolidin sættes til en isafkølet omrørt opløsning af 2,5 g 5-[[methylsulfonyl)amino]methyl]-a-oxo-1H-indol-3-acetylchlorid i 250 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende mælkede suspension omrøres i 1 time og opvarmes derefter til stuetemperatur i 1/2 time. Opløsningen dekanteres fra den røde olie ud på 150 ml 2N saltsyre og 20 100 ml ethylacetat. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres 3 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås et blegt lyserødt fast stof, som langsomt bliver mørkere. Ved krystallisation 2 gange af methanol fås 0,24 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af 25 blege lyserøde nåle, smeltepunkt 235 - 236°C.

iii) N-[[3-[2-(Pyrrolidin-1-yl) ethyl]-1H-indol-5-y I] methyl] methansul-fonamid-oxalat.

0/9 9 1-[[5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-1H-indol-3-yl]oxoacetyl]-pyrrolidin sættes portionsvis i løbet af 1/4 time til en omrørt suspen-30 sion af 0,9 g lithiumaluminiumhydrid i 60 ml tørt tetrahydrofuran

DK 157680B

38 under nitrogen. Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 3 timer og lades derefter afkøle. 20 ml vandigt tetrahydrofuran (15% vand) tilsættes dråbevis efterfulgt af 40 ml vand. Den grå blanding mættes med fast natriumchlorid, og 40 ml ethylacetat tilsættes. Blandingen 5 filtreres, og det tofasede filtrat adskilles. Den vandige fase ekstra-heres 3 gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og de forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås 0,84 g af et hvidt skum.

En del af skummet (0,70 g) opløses i ca. 8 ml varmt methanol, og en 10 opløsning af 0,18 g oxalsyre i 1 ml varmt methanol tilsættes. Den resulterende opløsning filtreres hurtigt varmt og lades derefter afkøle. Det faste stof, som krystalliserer, frafiltreres og tørres, hvorved fås 0,57 g af det i overskriften nævnte aminoxalat i form af beigefar-vede krystaller, smeltepunkt 201 - 202°C (sønderdeling).

15 Analyse:

Beregnet for CjgH22N202S. ¢2^0^: C 52,4 H 6,1 N 10,2.

Fundet: C 52,3 H 6,2 N 10,25.

Eksempel 16.

N[[3-(2-Aminopropyl)-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid-maleat.

20 i) N-[(3-FormyI-1H-indol-5-yl)methyl]methansuIfonamid.

12,0 ml phosphoroxychlorid sættes dråbevis under isafkøling og omrøring til 100 ml tørt dimethylformamid. Opløsningen omrøres i 3/4 time, og derefter tilsættes en opløsning af 5,0 g N-[(1H-indol-5-yl)methyl]-methansulfonamid i løbet af 1/4 time. Opløsningen omrøres ved 0°C i 25 1/2 time, lades opvarme til stuetemperatur og omrøres i 1 1/4 time.

Den gule suspension hældes ud på 400 ml 25%'s vandig kaliumcarbo-natopløsning, og den resulterende opløsning omrøres i 1 3/4 time. Det faste stof frafiltreres, og filtratet lades henstå i 24 timer før ekstraktion 6 gange med hver gang 200 ml ethylacetat. De forenede ekstrak-30 ter vaskes 3 gange med hver gang 200 ml 20%'s saltopløsning, tørres

. DK 157680 B

39 over natriumsulfat og inddampes til tørhed (1,01 g). Ved at lade natriumchloridvaskevæskerne henstå i 24 timer krystalliserer yderligere 2,30 g materiale.

De to mængder fast stof forenes og omkrystalliseres af en blanding af 5 methanol og ethylacetat, hvorved fås 2,52 g af det I overskriften nævnte sulfonamid i form af orangefarvede krystaller, smeltepunkt 181 - 182°C.

ii) N-[[3-(2-Nitro-l-propenyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid.

0,8 g ammoniumacetat sættes i fire lige store portioner med 1/2 times 10 intervaller til en opløsning af 1,0 g N-[(3-formyl-1H-indol-5-yl)meth-yl]methansulfonamid i 50 ml nitroethan på et dampbad. Efter 2 1/4 time hældes den resulterende orangefarvede opløsning ud på 100 ml vand. Den vandige fase ekstraheres 3 gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og de forenede organiske ekstrakter tørres over natrium-15 sulfat og inddampes til tørhed. Det resulterende gul/brune faste stof (1,25 g) opløses i ca. 50 ml varmt methanol, og den uklare opløsning filtreres. Filtratet inddampes til ca. 10 ml og lades afkøle, hvorved fås 0,86 g af det i overskriften nævnte sulfonamid i form sennepsfarvede krystaller, smeltepunkt 201 - 202,5°C.

20 iii) N-[ [3-(2-Aminopropyl)-1H-indol-5-yl] methyl] methansulfonamid-ma-leat.

En opløsning af 0,6 g N-[[3-(2-nitro-l-propenyl)-lH-indol-5-yl]meth-yl]methansulfonamid i 30 ml tørt tetrahyd rof uran sættes i løbet af 15 minutter under nitrogen til en omrørt suspension af 0,6 g lithiumafu-25 miniumhydrid i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling under omrøring i 5 timer og afkøles derefter i is.

20 ml vandig tetrahydrofuran (15% h^O) tilsættes dråbevis efterfulgt af 40 ml vand og 20 ml ethylacetat. Blandingen mættes med fast natriumchlorid og filtreres. To-fase-filtratet adskilles, og den vandige 30 fase ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås 0,62 g af en farveløs gummi.

DK 157680B

40

En del af denne gummi (0,5 g) opløses i ca. 3 ml varmt methanol, og en opløsning af 0,21 g maleinsyre i ca. 1 ml varmt methanol tilsættes.

Ved fortynding med ca. 15 ml tør ether og afkøling udfældes en brun olie, der tritureres 3 gange med hver gang 20 ml tør ether. Ved 5 krystallisation af det resulterende brune faste stof t0,45 g) af ca. 4 ml methanol og ca. 14 ml ether i løbet af 3 dage fås 0,27 g af det i overskriften nævnte maleat i form af et brunt fast stof, smeltepunkt 140 - 142°C.

Analyse: 10 Beregnet for C13HigN302S.C4H404: C 51,4 H 5,8 N 10,5.

Fundet: C 51,5 H 5,8 N 10,6.

Eksempel 17.

N-[[3-(2-Amino-1-methylethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid, forbindelse med saltsyre og diethylether (10:10:1).

15 i) 5-Brom-3-(1-methyl-2-nitroethyl)-1H-indol.

35,5 g methyliodid sættes til en omrørt suspension af 4,8 g magnesium i 100 ml tør ether i løbet af en periode på 10 minutter. Til den grå opløsning sættes en opløsning af 13,4 g 5-brom-3-(2-nitroethenyl)-1H-indol i 250 ml tørt tetrahydrofuran i løbet af 1 1/2 time. Den 20 resulterende masse omrøres kraftigt i 12 timer efterfulgt af forsigtig tilsætning af 250 ml ammoniumchlorid. Efter fraskillelse af den organiske fase ekstrafieres den vandige fase med 500 ml ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 500 ml 5%’s natriumsulfitopløs-ning og 500 ml vand i den nævnte rækkefølge. Ved inddampning af 25 den over magnesiumsulfat tørrede etheriske fase fås en brun olie, der chromatograferes på Kieselgel 60 under anvendelse af diethylether som elueringsmiddel, hvorved fås 7,03 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gul gummi, tyndtlagschromatografi, silicium-dioxid/diethylether: R^-værdi 0,5.

DK 157680 B

41 ii) 5-Brom-&-methyl-lH-indol-3-ethanamin.

En opløsning af 7,0 g 5-brom-3-(1-methyl-2-nitroethyl)-lH-indol i 100 ml tørt tetrahyd rof uran sattes til en omrørt suspension af 1,88 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tørt tetrahydrofuran under %n strøm af 5 nitrogen. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer og afkøles i et isbad, og 6 ml 2N natriumhydroxidopløsning tilsættes forsigtigt. Ved filtrering af suspensionen gennem "Hyflo" og inddamp-ning af filtratet fas en ravfarvet olie, der chromatograferes på Kie-selgel 60 under eluering med methanol, hvorved fås 3,5 g af den i 10 overskriften nævnte amin i form af en gul gummi, tyndtlagschromato-grafi, siliciumdioxid, methanol/ammoniak (79:13):R^-værdi 0,27.

iii) 2-[2-[(5-Brom-1H-indol-3-yl)-2-methyl]ethyl]-lH-isoindol-l ,3-(2H)-dion.

En blanding af 3,5 g 5-brom-3-methyl-lH-indol-3-ethanamin og 2,24 g 15 phthalsyreanhydrid opvarmes under tilbagesvaling i 50 ml eddikesyre indeholdende 1,2 g natriumacetat i 2 timer.

Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en rød gummi, som opløses i 200 ml ethylacetat. Opløsningen vaskes med 100 ml 2N saltsyre, 100 ml 8%'s natriumbicarbonat og 100 ml vand i den nævnte rækkefølge. Den 20 over magnesiumsulfat tørrede opløsning inddampes, og det faste stof krystalliseres af vandig 2-propanol, hvorved fås 3,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fnugagtigt lyserødt fast stof, smeltepunkt 153 - 155°C.

iv) 3-[2-(l ,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-y I )-1-methy lethyl ]-lH-25 indol-5-carbonitril.

En blanding af 3,9 g 2-[2-[(5-brom-1H-indol-3-yl)-2-methyl]ethyl]-lHLisoindol-l,3(2H)-dion og 1,37 g cuprocyanid opvarmes under tilbagesvaling i 50 ml N-methyl-2-pyrrolidon under nitrogen. Efter 2 timer hældes den afkølede blanding ud i 200 ml isvand indeholdende 30 220 ml 880 ammoniak. Den resulterende suspension udrystes med 200 ml ethylacetat og filtreres derefter gennem "Hyflo". Den vandige fase ekstraheres 2 gange med hver gang 100 ml ethylacetat, og de

DK 157680B

42 forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en brun gummi, der chromatogra-feres på "Kieselgel 60" under eluering med diethylether, hvorved fås 2,05 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white 5 fast stof, smeltepunkt 218 - 220°C (omkrystalliseret af ethanol).

v) 3[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-methylethyl]-1H-in-dol-5-methanamin.

En suspension af 1,4 g 3-[2-[1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-1-methylethyl]-1H-indol-5-carbonitril og 1,4 g præ-reduceret 10%'s 10 palladium på kul i 100 ml methanol indeholdende 0,5 ml svovlsyre hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved fås 3,3 g af en rød olie, der anvendes uden yderligere rensning.

15 vi) N- [[3-[2- [1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1 -methylethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid.

En omrørt opløsning af 3,29 g 3-[2-(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoin-dol-2-yl)-1-methylethyl]-1H-indol-5-methanamin i 50 ml tørt pyridin afkølet i et isbad behandles med 1,64 ml methanolsulfonylchlorid. Efter 20 18 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet under reduce ret tryk, og den resulterende viskose orange olie hældes i en blanding af is og 200 ml koncentreret saltsyre, hvorved fås et lyserødt fast stof, der renses ved chromatografi på 200 g "Kieselgel 60" under eluering med ethylacetat/cyclohexan (1:1), hvorved fås 0,28 g af den 25 i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult skum. Dette materiale anvendes uden yderligere rensning.

vii) N- [[3-[2-Amino-1 -methylethyl]-1 H-indol-5-yl]methyl]methansulfon-amid, forbindelse med saltsyre og diethylether (10:10:1).

En opløsning af 0,21 g N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-30 2-yl)-1 -methylethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid og 0,15 ml hydrazin hydrat i 20 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 1/2

DK 157680B

43 time, hvorefter opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Det resulterende hvide faste stof fordeles mellem 20 ml ethylacetat og 20 ml vandig kaliumcarbonatopløsning. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres 3 gange med hver gang 25 ml ethylacetat, 5 og der tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det resulterende gummiagtige skum behandles i ethanol med etherisk hydrogenchloridop-løsning, og med tilsætning af ether for at udfælde saltet. Det faste stof isoleres, vaskes grundigt med tør ether og tørres i vakuum, hvorved fås 0,12 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af 10 et gult fast stof, smeltepunkt 228 - 231°C (skummer).

Analyse:

Beregnet for CnHiqNL09S.HCI.0,1 C,HinO: C 49,4 H 6,5 N 12,9.

Fundet: C 49,2 H 6,5 N 12,6.

Eksempel 18.

15 N-[[3-[2-[(2-Propenyl)amino]ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansul-fonamid-maleat.

i) 5-[[ (Methyls ulfonyQamino] methyl ]-a-oxo-N-(2-propeny I)-1H-indol- 3-acetamid-kvarthydrat.

5,5 ml allylamin sættes dråbevis til en isafkølet, omrørt opløsning af 20 11,4 g 5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-a-oxo-1H-indol-3-acetylchlo- rid i 250 ml tørt tetrahydrofuran. Den gule opløsning omrøres ved 0°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 2 1/4 time (yderligere 2 ml allylamin tilsættes efter 3/4 time). 20 ml vand tilsættes, og omrøringen fortsættes i 10 minutter. Blandingen hældes derefter ud 25 på 500 ml 2N saltsyre og 200 ml ethylacetat. Det faste stof, der udfældes, frafiltreres og tørres (mængde 1). De to faser i filtratet adskilles, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med hver gang 500 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås et mørkegrønt fast stof (mængde 2).

DK 157680 B

44

De to mængder af fast stof forenes og behandles med aktivkul i en tilbagesvalende blanding af 300 ml chloroform og 100 ml methanol i 1 1/2 time. Blandingen filtreres varmt, og filtratet inddampes. Det faste stof, som krystalliserer ved afkøling, frafiltreres, vaskes med 30 ml 5 iskoldt methanol og 3 gange med hver gang 30 ml ether og tørres, hvorved fås 4,5 g af det i overskriften nævnte acetamid i form af lysebrune krystaller, smeltepunkt 234 - 235°C.

ii) N-[[3-[2-[(2-Propenyl)amino]ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methan-sulfonamid-maleat.

10 En suspension af 1,0 g 5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-o-oxo-N-(2-propenyl)-1H-indol-3-acetamid-kvarthydrat i 50 ml tørt tetrahydro-furan . sættes dråbevis til en isafkølet, omrørt suspension af 1,2 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen i løbet af 1/4 time. Den resulterende teglstensrøde suspension omrøres 15 ved 0°C i 10 minutter, opvarmes til tilbagesvaling og omrøres i 27 1/2 time. Den grønne suspension lades afkøle, og derefter tilsættes dråbevis 25 ml vandig tetrahydrofuran (15% H20) efterfulgt af 50 ml vand og 70 ml ethylacetat. Blandingen mættes med fast natriumchlorid og filtreres. De to faser i filtratet adskilles, og den vandige fase 20 ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved fås 0,93 g af en mørk orangefarvet olie, som opløses i ca. 10 ml varmt methanol, og der tilsættes en opløsning af 0,34 g maleinsyre i ca. 1 ml varmt methanol. Ved fortynding med ca. 75 ml ethylacetat, 25 afkøling og skrabning krystalliserer et brunt fast stof. Ved omkrystallisation af en blanding af 4 ml methanol og 15 ml ethylacetat fås 0,32 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lyst brunt fast stof, smeltepunkt 148 - 150°C.

Analyse: 30 Beregnet for C15H21N302.C4H404: C 53,9 H 5,95 N 9,9.

Fundet: C 53,9 H 5,8 N 9,65.

DK 157680 B

45

Eksempel 19.

N-[[3-(2-Aminoethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid. i) N-[(4-Nitrophenyl)methyl]methansulfonamid.

En blanding af 23 g N-(methylsulfonyl)acetamid-kaliumsalt og 24 g 5 4-nitrobenzylbromid i 160 ml tørt dimethylformamid omrøres i et oliebad ved 130°C i 2 timer. Efter henstand natten over ved stuetemperatur tilsættes en opløsning af 8 g natriumhydroxid i 50 ml vand, og blandingen omrøres under nitrogen i 3/4 time. Blandingen fortyndes med 900 ml vand, og produktet ekstraheres 2 gange med hver gang 10 400 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes 3 gange med hver gang 200 ml saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 22 g af et orangefarvet fast stof.

Ved krystallisation af ethylacetat fås 7 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller, smeltepunkt 136 - 139°C.

15 ii) N-[(4-Aminophenyl)m&thyl]methansulfonamid.

En opløsning af 2,5 g N-[(4-nitrophenyl)methyl]methansu!fonamid i en blanding af 90 ml ethanol og 90 ml ethylacetat hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 1 g 10%'s palladiumoxid på kul (50%’s pasta med vand), indtil hydrogenoptagelsen ophører (15 minut-20 ter, 820 ml).

Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 2,15 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et meget blegt cremefarvet fast stof, smeltepunkt 144 - 149°C (nogen blødgø-ring ved 135°C).

25 iii) N-[(4-Hydrazinophenyl)methyl]methansulfonamid-hydrochlorid.

En opløsning af 0,3 g natriumnitrit i 3 ml vand sættes i løbet af 15 minutter til en omrørt suspension af 0,7 g N-[(4-aminophenyl)meth-yl]methansulfonamid i 3 ml koncentreret saltsyre og 4 ml vand, idet

DK 157680B

46 temperaturen holdes under 0°C. Efter 1 time sættes den resulterende suspension i løbet af 1 minut til en omrørt, isafkølet opløsning af 3,2 g natriumacetat og 1,8 g natriumsulfit i 20 ml vand indeholdende 5 g is. Den orangefarvede blanding omrøres i yderligere 30 minutter 5 og derefter ved stuetemperatur i 1 1/2 time og opvarmes derefter på et dampbad i 20 minutter. Blandingen afkøles og tilsættes 15 ml koncentreret saltsyre, og blandingen opvarmes på et dampbad i 1/2 time. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen geninddampes 2 gange hver gang sammen med 50 ml absolut ethanol. Remanensen 10 ekstraheres med 50 ml absolut ethanol. Ekstrakten inddampes i vakuum, og remanensen geninddampes sammen med 20 ml ethanol, hvorved fås en brun olie, der delvis krystalliserer ved henstand natten over. 1 ml ethanol tilsættes, og 0,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse frafiltreres i form af lyse gyldenbrune krystaller, smelte-15 punkt 165 - 170°C (sønderdeling).

iv) N-[[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid.

En blanding af 0,02 g N-[(4-hydrazinophenyl)methyl]methansulfon-amid-hydrochlorid, 0,02 ml 4-chlorbutanal-diethylacetaI, 1 dråbe eddikesyre, 0,5 ml methanol og 2 dråber vand opvarmes kort på dampba-20 det og lades derefter henstå i 15 minutter. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 3 timer.

Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat, 2-propanol, vand, 0,88 ammoniak (25:15:8:2) viser den i overskriften nævnte forbindelse som det overvejende basiske produkt, R^-værdi 0,35, 25 identisk med en autentisk prøve (jfr. eksempel 1).

DK 157680 B

47

Eksempel 20.

N-[[3-[2-(Methylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid.

i) Ethyl 5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-o-oxo-1H-indol-3--acetat.

1,14 g 5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-a-oxo-1H-indol-3-acetylchlo-5 rid suspenderes i 60 ml absolut ethanol, og 0,5 ml triethylamin tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Det faste stof opløses hurtigt, hvorved fås en mørkegul opløsning. Et blegt brungult fast stof udskilles ved afkøling. Blandingen inddampes til et lille volumen, og det faste stof isoleres, vaskes med 30 ml vand og 10 20 ml ethanol, hvorved fås 0,97 g af den i overskriften nævnte for bindelse, smeltepunkt 218 -220°C.

Ved omkrystallisation af en lille prøve af ethanol fås et materiale med smeltepunkt 216 - 219°C.

ii) N-[[3-(2-Hydroxyethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]methjinsulfonamid.

15 0,50 g ethyl 5-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-a-oxo-lH-indol-3-acetat sættes portionsvis under nitrogen til en omrørt suspension af 0,59 g lithiumaluminiumhydrid i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer, afkøles derefter i et isbad og behandles dråbevis med 20 ml 15%'s vandig tetrahydrofuran og deref-20 ter med 20 ml vand og ekstraheres 6 gange med hver gang 25 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes 3 gange med hver gang 25 ml saltopløsning og tørres over natriumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en mørkebrun olie, der renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (Merck "Kieselgel 60", 10 g) under eluering med 25 cyclohexan og derefter med ethylacetat, hvorved fås 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gummi, der ikke krystalliserer.

Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat: R^-værdi 0,54 (detekteret ved UV og CeiSO^)·

DK 157680B

48 NMR-Spektrum (DMSO): τ (ppm) = 6,32 (2H, q), 7,15 (2H, t) CHj- ch2oh.

iii) N-[[3-(2-Bromethyl)-1H-indol-5-yI]methyl]methansulfonamid.

0,03 ml phosphortribromid sættes dråbevis til en opløsning af 0,18 g 5 N-[[3-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid i 20 ml tørt tetrahydrofuran omrørt i et isbad. Der dannes straks en rødlig farve. Opløsningen omrøres i 2 timer og derefter ved stuetemperatur i yderligere 3 1/2 time, afkøles derefter atter i is, fortyndes med 40 ml vand og ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ether og 3 gange 10 med hver gang 25 ml ether, og de forenede ekstrakter vaskes 3 gange med hver gang 20 ml saltopløsning og tørres over natriumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet ved rotationsinddampning ved 35 - 40°C fås 0,22 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en viskos lyserød olie.

15 Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat viser to indoliske pletter, R^-værdi 0,86 og 0,29 (UV og CeiSO^^).

Dette materiale anvendes uden yderligere rensning.

iv) N-[[3-[2-(Methylamino)ethylj-1 H-indol-5-yl]methyl]methansulfon-amid.

20 0,2 g råt N-[[3-(2-bromethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid optages i 20 ml 33%’s ethanolisk methylamin til dannelse af en gul opløsning, der lades henstå ved stuetemperatur i 17 timer. Den gule farve forsvinder inden for ca. 1 time.

Tyndtlagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat, 2-propanol, vand, 25 0,88 ammoniak (25:15:8:2) viser én basisk produktplet.

Rf-Værdi = 0,4, identisk med en autentisk prøve (jfr. eksempel 2).

Eksempel 21.

49

DK 157680B

N- [1 - [3-(2-Aminoethyl) -1 H-indol-5-yl]ethyl]methansulfonamid, forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

i) 2-[2-(5-AcetyMH-indol-3-yl)ethyl]-lH-isoindoM,3(2H)-dion.

5 En suspension af 1,0 g 5-acetyl-lH-indol-3-ethanamin, 0,83 g phthal-syreanhydrid og 1,0 g natriumacetat i 15 ml eddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Ved afkøling udfældes 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white krystallinsk fast stof, smeltepunkt 234 - 235°C.

10 ii) 2-[5-[l-(Hydroxyimino)ethyl]-1H-mdol-3-yl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.

En suspension af 1,0 g 2-[2-(5-acetyl-lH-indol-3-yl)ethylj-1H-isoin-dol-1,3(2H)-dion i 20 ml ethanol behandles med en opløsning af hy-droxylaminacetat (fremstillet ud fra en opløsning af 0,5 g hydroxyl-15 aminhydrochlorid og 0,5 g natriumacetat i 5 ml vand fortyndet med 75 ml ethanol til udfældelse af natriumchlorid). Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Ved afkøling krystalliserer 1,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse ud i form af et gult fast stof, smeltepunkt 220 - 223°C.

20 iii) N-[l-[3-(2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-lH-in-dol-5-yl]ethyl]methansulfonamid-hemihydrat.

En suspension af 0,88 g 2-[5-[1-(hydroxyimino)ethyl]-lH-indol-3-yl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion i 150 ml methanol og 0,8 ml koncentreret svovlsyre hydrogeneres over 0,8 g præreduceret palladium på kul ved 25 stuetemperatur og atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører (4 timer, 120 ml). Katalysatoren frafiltreres og vaskes med methanol, og filtratet inddampes til tørhed, idet temperaturen holdes under 40°C. Den resulterende rød/brune olie opløses i 50 ml ethylacetat og 150 ml 8%'s natriumbicarbonat og behandles med 0,23 ml methansulfo-30 nylchlorid under kraftig omrøring. Efter 2 timer fraskilles den orga-

DK 157680B

50 niske fase, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes 2 gange med hver gang 50 ml 2N saltsyre og 50 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås en gul olie. Denne 5 renses på en silicagelsøjle ("Kieselgel 60", 75 g) under eluering med chloroform, hvorved fås 0,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 203 - 205°C (omkrystalliseret af ethylacetat).

iv) N-[1-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indo!-5-yl]ethyl]methansulfonamid, 10 forbindelse med creatinin, svovlsyre og vand (1:1:1:1).

En opløsning af 0,35 g N-[1-[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoin-dol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]ethyl]methansulfonamid i 50 ml ethanol og 0,25 ml hydrazinhydrat opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og fordeles mellem 100 ml 15 ethylacetat og 100 ml 2N natriumcarbonat. Den vandige fase vaskes 4 gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og de forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås et hvidt fast stof. Dette opløses i en varm blanding af 25 ml ethanol og 2 ml vand og behandles med 0,4 ml creatininsulfatopløsning (2M, 20 1:1), hvorved der ved afkøling udfældes 0,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 195 - 197°C.

Analyse:

Beregnet for C-jgH.jgN^C^S.C^HyN^O. h^SO^. h^O: C 40,0 H 5,9 25 N 16,5.

Fundet: C 39,5 H 5,7 N 16,3.

Eksempel 22.

51

DK 157680B

N-[ [3-[2-(Methylamino) ethyl ]-lH-indol-5-yl] methyl ]methansulfonamid.

i) N-[[3-[(Dimethylamino)methyl]-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfon-amid, forbindelse med ethylacetat og vand (10:2:2).

5 0,8 ml 37%’s vandig formaldehyd sættes dråbevis til en isafkølet, omrørt opløsning af 1,35 ml 40%'s vandig dimethylamin i 16 ml iseddike, og den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. En suspension af 2,7 g N-[(1H-indol-5-yl)methyl]methansul-fonamid i 16 ml iseddrke tilsættes, og den resulterende suspension 10 omrøres, til der fås en opløsning (10 minutter).

20 ml vand tilsættes, og den resulterende opløsning indstilles til basisk reaktion med kaliumcarbonat og ekstraheres 2 gange med hver gang 50 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter ekstraheres med 100 ml 2N saltsyre. Den vandige sure ekstrakt indstilles til basisk 15 reaktion med kaliumcarbonat og ekstraheres 2 gange med hver gang 100 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 0,95 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et off-white skum, der ikke krystalliserer fra sædvanlige organiske opløsningsmidler og ikke 20 danner et fast salt.

Tyndtiagschromatografi, siliciumdioxid, ethylacetat/2-propanol/vand/-0,88 ammoniak (25:15:8:2) .-R^-værdi 0,5 (detekteret med UV og iod-platinsyre).

ii) N-[[3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid.

25 0,15 ml methyliodid sættes til en omrørt opløsning af 0,5 g N-[[3-[(- dimethylamino)methyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid i 20 ml dimethylsulfoxid efterfulgt af 0,3 g kaliumcyanid, og den resulterende opløsning omrøres i 2 timer, før den hældes ud i 80 ml vand og ekstraheres 2 gange med hver gang 30 ml ethylacetat. De forenede 30 organiske ekstrakter vaskes med 30 ml vand og 30 ml 2N saltsyre og

Claims (14)

15 PATENTKRAV

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolderivater med den almene formel I R,SO_NR,CHR, S1U,B D 12 2 \ 3^^. AlkNR.Rc Ocr. R7 hvor betegner C^g-alkyl, der er usubstitueret eller substitueret 20 ned 1-3 halogenataner; C^^-cycloalkyl, aryl eller aryl-C-^-alkyl, R2/ Rg, R^* Rg og R^, som kan have sairme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen eller C-^-alkyl,

53 DK 157680B R5 betegner hydrogen, C^g-alkyl, C5_y-cycloalkyl, C3_g-alkenyl eller aryl-Cj_4-alkyl, eller R^ og Rg sammen danner en benzylidengruppe, eller R^ og Rj. sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en 5 mættet monocyclisk 5- - 7-leddet ring, Alk betegner en ligekædet alky len kæde med to eller tre carbonatomer, som eventuelt er substitueret med højst to C.j_3-alkylgrupper, hvorhos "aryl" betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med 1-4 substituenter valgt blandt C^_3~alkyl, halogen, hydroxy og 3-10 alkoxy, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater deraf, kendetegnet ved, at A) en forbindelse med den almene formel II R^røGHR AlkNR-R. XXX. . I 6 R7 15 hvor R2, Ry R4/ Ry Rg> Ry og Alk har den ovenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf eller et intermediært beskyttet derivat deraf omsættes med et sulfonyleringsmiddel, eller B) en eventuelt ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV R1S02NR2^HR3 20 |] IV NRyNH2 DK 157680B hvor R,j, R2, Rg og Ry har den ovenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf med en forbindelse med formlen V R6COCH2AlkQ V hvor Rg og Alk har den ovenfor angivne betydning, og Q har den 5 nedenfor angivne betydning, eller et salt eller et internediært beskyttet derivat deraf fremstillet forbindelse med den almene formel III RtSO-NR-CHR- XX NR7N=CRgCH2AlkQ hvor Q betegner gruppen -NR^Rg eller et intermediært beskyttet derivat deraf eller en fraspaltelig enhed, og R^, R2, Rg, R4, Rg,

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen i fremgangsmådevariant 20 A) udføres i nærværelse af en base ved en temperatur fra -70 til +100°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at cycliseringen i fremgangsmådevariant B) udføres ved en temperatur fra 20 til 200°C, og at, når Q betegner „ DK 157680B gruppen NR^R^ eller, et beskyttet derivat deraf, omsætningen udføres i et vandigt reaktionsmedium i nærværelse af en sur katalysator, og at, nar Q betegner en fraspaltelig enhed, omsætningen udføres i et vandigt organisk opløsningsmiddel i fraværelse af en mineralsyre.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen i fremgangsmådevariant C) udføres i et inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra -10 til +150°C.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at omsætningen i fremgangsmådevariant D) omfatter i) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHRgCN, CHRgCHRgN02, CH=CRgN02 eller CHRgCRg=NOH, under anvendelse af et metalhydrid eller 15 ved katalytisk reduktion med hydrogen, eller ii) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen CHRgCN, i nærværelse af en amin med formlen HNR^R^, under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator, eller 20 iii) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W be tegner gruppen -COCONR^R^, CHRgCONR^Rg eller Alk-1 NR^CORg, under anvendelse af et metalhydrid, eller iv) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen COCHRgZ, under opvarmning under an- 25 vendelse af et alkaiimetalborhydrid i et opløsningsmiddel, eller v) reduktion af en forbindelse med formlen VII, hvor W betegner gruppen AlkNg eller CH(OH)CHRgNR^Rg, under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator, „ DK 1S7680B hvor Rg og Rg, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen eller C^-alkyl, Z betegner en azidogruppe Ng eller en gruppe NR^Rg eller et beskyttet derivat deraf, R^, Rg og Alk har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betyd- 1 3 3 5 ning, og Rg er en del af gruppen Rg eller gruppen OR , hvor R betegner alkyl eller aralkyl.

5 R].' R2' R3' ^4' R5' R6' R7 °9 ^ar ^en ovenf°r angivne be tydning, eller et syreadditionssalt eller et intermediært beskyttet derivat deraf reduceres, og den vundne forbindelse om ønsket underkastes én eller flere yderligere omsætninger, der omfatter, at 10 i) en forbindelse med den almene formel I, hvor ét eller flere af symbolerne R2/ R^, R^ og Ry betegner hydrogen, eller et syreadditionssalt eller et intermediært beskyttet derivat deraf alkyleres, og/eller ii) eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, og/eller 15 iii) en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditionssalt deraf omdannes til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt eller solvat deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkyleringen i) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Rj og/eller Rg har en anden betydning 10 end hydrogen sker, ved reduktiv C^_g-alkylering af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R^ og/eller Rg betegner hydrogen, under anvendelse af et tilsvarende aldehyd eller en tilsvarende keton og et egnet reduktionsmiddel.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at R^ betegner alkyl med 1-3 carbon-atomer.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen eller methyl, og Rg betegner hydrogen.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Alk betegner en usubstitueret alky-lenkæde med 2 carbonatomer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ og Rg, som kan have samme eller 25 forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og Rg °9 Ry hver betegner hydrogen.

10 Rg, Ry og Alk har den ovenfor angivne betydning, cycliseres, eller C) en forbindelse med den almene formel VI R1S02NR2CHR3 AlkY L li I R6 R7 hvor R.j, R2, Rg, Rg, Ry og Alk har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner en let udskiftelig gruppe, eller et intermediært beskyt-15 tet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen R^RgNH, hvor R^ og Rg har den ovenfor angivne betydning, eller DK 157680B D) en forbindelse med den almene formel VII r1so2nr2chr3 w v" R7 hvor W betegner en gruppe, der ved reduktion danner den ønskede AlkNR^R^-gruppe eller et intermediært beskyttet derivat deraf, og

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel la DK 157680B VVVfe CH2CH2NR4aR5l ΤχΤ la H hvor Rjg betegner alkyl med 1-3 carbonatomer eller trifluormethyl, R2a betegner hydrogen eller methyl, R^ø og R^a, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl 5 eller ethyl, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater deraf.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at forbindelsen har den almene formel Ib RlbS02NHC\ ^ CH2CH2NR4bR5b Γ 1 Ib H 10 hvor R^b betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, R4b og Rgb, som kan have samme eller forskellig betydning, hver betegner hydrogen, methyl eller ethyl, så at det samlede antal af carbonatomer i R4b og Rgb ikke overstiger to, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller solvater deraf.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-[[3-[2-(methylami-no)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl]methansulfonamid eller et fysiologisk

59 DK 157680 B tolerabelt salt eller solvat deraf eller N- [ [3- [2- (diraethylamino) ethyl] -lH-indol-5-yl]iæthyl]methansulfoiiamid eller et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt eller solvat deraf.

14. Frengangsiråde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13, 5 kendetegnet ved, at det fysiologisk tolerable syreadditionssalt er et hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, fumarat eller maleat.