NO812722L

NO812722L - Fremgangsmaate til fremstilling av visse indolderivater

Info

Publication number: NO812722L
Application number: NO812722A
Authority: NO
Inventors: Ian Harold Coates; Keith Mills; Colin Frederik Webb; Michael Dennis Dowle; David Edmund Bays
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1982-02-15
Also published as: NZ197997A; US4672067A; IT8149086A0; GR74536B; CA1169077A; AT381304B; DK157680C; IL63541A; MY8600577A; AU548270B2; ATA352881A; PT73503B; JPS5759864A; ES504695A0; DE3131748C2; IT1171451B; IE811831L; GB2081717B; PT73503A; FR2488605B1

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling ay heterocykliske

forbindelser som har nyttig medisinsk anvendelse.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles et indol-derivat med den generelle formel (I):

hvor

R. betyr en alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe;

1*2, R-j, R^, Rg. og R-,, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en C^_.j-alkylgruppe;

R^betyr et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-eller aralkylgruppe;

eller R^og R,-, sammen danner en aralkylidengruppe, eller R4°9R5sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en mettet monocyklisk 5- til 7-leddet ring;

Alk betyr en alkylenkjede. inneholdende 2 eller 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn to C-j^^-alkylgrupper;

og fysiologisk godtagbare salter, splvater og bioforløpere derav..

Den generelle formel omfatter alle optiske isomerer derav

og deres racemiske blandinger.

Med hensyn til den generelle formel (I) kan alkylgruppene være lineære eller forgrenede alkylgrupper, og de inneholder fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer hvis ikke annet er angitt. Alkylgruppene betegnet med R^kan være usubstituerte eller substituerte med 1 til 3 halogenatomer, f.eks. fluor. Cykloalkyl-gruppene inneholder fortrinnsvis 5 til 7 karbonatomer. Betegnelsen aryl anvendt som sådan eller i betegnelsen aralkyl betyr fortrinnsvis fenyl som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere (C-^_.j)-alkylgrupper, f.eks. metyl, halogenatomer, så som fluor, eller hydroksy eller (C-^^)-alkoksygrupper så som metoksy.Alkyldelen av aralkylgruppene inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Aralkylidengruppen er fortrinnsvis en arylmetylidengruppe. Alkenylgruppene inneholder fortrinnsvis 3-6 karbonatomer.

Egnede fysiologisk godtagbare salter av indolene med den generelle formel (I) omfatter ' syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, f. eks .. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater og mal'eater. Andre salter kan være nyttige ved fremstillingen av forbindelsene méd formel (I), f.eks. kreatininsulfat-addukter.

Betegnelsen "bioforløpere" som her anvendt betyr forbindelser som har en struktur som er forskjellig fra strukturen, for forbindelsene med formel (I), men som ved administrering til et dyr eller menneske omdannes i kroppen til en forbindelse med formel (I).

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligner på metysergid ved at.de virker sammentrekkende på én isolert saphen-venestrimmel fra hund (E. Apperley et al., Br.

J. Pharmacol., 1980, ^8, 215-224) og i likhet med metysergid har de liten innvirkning på blodtrykket hos en DOCA hypertensiv rotte. Metysergid er kjent for å være nyttig ved behandling av migrene og fremkaller en selektivøkning i den carotide karmotstand hos en bedøvet hund; og det har vært foreslått (P.R. Saxena, Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105) at dette

er. grunnlaget for dens effektivitet. De forbindelser som er undersøkt, viser en lignende virkning hos bedøvede hunder, og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er således potensielt nyttige for behandling av migrene.

Egnede farmasøytiske preparater inneholder således minst en forbindelse med formel (I), et fysiologisk godtagbart salt, solvat (f.eks. hydrat) eller bioforløper derav, og tilberedes for administrering ved en hvilken som helst hensiktsmessig metode. Slike preparater kan tilberedes på vanlig måte under anvendelse av ett eller flere farmasøytisk godtagbare bæremidler eller hjelpestoffer..Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan. tilberedes for oral, buccal, parenteral eller rektal administrering, eller i en form som er egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon.

For oral administrering kan de farmasøytiske preparater

være i form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt på

vanlig måte med farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer så som bindemidler (f.eks. forhåndsgelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat);. smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller kiselsyre); sprengmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelse-glykollat); eller fuktemidler (f.eks. natrium-laurylsulfat). Tablettene kan belegges ved metoder som er velkjente innen teknikken. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av f.eks. oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan tilberedes som et tørt produkt som konstitueres med vann eller et annet egnet bæremiddel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på vanlig måte ved farmasøytisk godtagbare tilsetningsstoffer så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenerte, spiselige fettstoffer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasiegummi); ikke-vandige bæremidler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propy1-p-hydroksy-benzoater eller sorbinsyre).

For buccal administrering kan preparatet være i form av

tabletter eller sugetabletter tilberedt på vanlig måte.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan til-

beredes for parenteral administrering ved injeksjon, innbefattet vanlig kateteriseringsteknikk eller infusjon. Preparater for injeksjon kan tilberedes i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i multidose-beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i slike.former som suspensjoner, opp-løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bære-

midler og kan inneholde slike tilsetningsstoffer som suspenderingsmidler', stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan. den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.

Forbindelsene, fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også .tilberedes i rektale preparater .så- som stikkpiller eller retensjons-klystér, f.eks. inneholdende vanlige stikkpillegrunnlag så som

kakaosmør eller.et annet glycerid.

For administrering ved inhalering leveres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en aerosolspray fra trykkbokser eller en forstøver, med anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetra>f luoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Når 'det gjelder aerosol under trykk,

kan enhetsdosen bestemmes .ved å benytte en-ventil som leverer en tilmålt mengde. Kapsler og patroner av f.. eks. gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator, kan tilberedes med en pulverblanding av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og et egnet pulvergrunnlag så som, laktose eller stivelse.

En foreslått dose av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral eller buccal administrering til mennesker for behandling av migrene er 0,1 til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose som kan administreres f.eks.

.1 til 4 ganger daglig. Aerosolpreparater fremstilles hensiktsmessig slik at

hver tilmålt dose eller "støt" av aerosol inneholder 20-

1000 ug av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Den totale daglige dose med en aerosol vil være i området

100 pg til 10 mg. Administrering kan skje flere ganger daglig, f.eks. 2, 3, 4 eller 8 ganger, idet man gir f.eks. 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale daglige dose og den tilmålte dose som leveres av kapsler og patroner i en inhalator e'ller insufflator, kan være den dobbelte av den man har med aerosolpreparater.

En foretrukket klasse forbindelser med den generelle formel (I) er den hvor R^betyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 fluoratomer. En annen foretrukket klasse, forbindelser er den hvor betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og R^betyr et hydrogenatom.

En ytterligere foretrukket klasse forbindelser med den generelle formel (I) er den hvor Alk betyr en usubstituert

■alkylenkjede inneholdende 2 karbonatomer. Enda en foretrukket, klasse forbindelser er den hvor R^og R,-, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en metyl-

eller etylgruppe, og Rg og R? betyr hver et hydrogenatom. Det foretrekkes at det totale antall karbonatomer i R^og R^sammen ikke overstiger 2..

En foretrukket klasse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er den som representeres ved den generelle formel (Ia):

hvor

R^abetyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, f. eks. metyl, eller en trif luormetylgruppe ; R £ ~ a-betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; og

R^aog R^a/ som kan være like eller forskjellige, betyr hver

et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe,

og fysiologisk godtagbare salter, solvater (f.eks. hydrater)

og bioforløpere derav.

En spe.sielt foretrukket klasse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er den som representeres ved den generelle formel (Ib):

hvor Rlbketyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, f.eks. metyl; og

<R>4b°9R5b'SOm kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, slik at det totale antall karbonatomer i R^ °9 sammen ikke overstiger to, og

fysiologisk godtagbare salter, solvater (f.eks. hydrater) og bioforløpere derav.

Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er N-[[3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-yl]-metyl]metansulfonamid og N-[ [3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]metyl]-metansulfonamid og fysiologisk godtagbare salter, solvater (f.eks. hydrater) og bioforløpere derav.

Forbindelsene med den generelle formel (I) og fysiologisk godtagbare salter-, solvater (f. eks. hydrater) og'bioforløpere derav fremstilles i henhold til oppfinnelsen som beskrevet nedenfor. I de følgende fremgangsmåter er R^, R^, R^'R^ r R,-, Rg, R-, og Alk som definert for den generelle formel (I) hvis ikke annet er angitt.

I henhold til en generell fremgangsmåte (A) kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (II):

eller et salt derav (f.eks. et organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt så som.hydrokloridet, hydrobromidet. maleatet, sulfatet eller kreatinin-sulfat-adduktet) eller et beskyttet derivat derav, omsettes med et sulfonyleringsmiddel.

Egnede sulfonyleringsmidler svarende til syren R^SO^H omfatter sulfonylhalogenider, f.eks. sulfonylklorider

(R^SC^Cl) og sulfonsyreanhydrider.

Spesielt når det gjelder sulfonylhalogenider og -syre-anhydrider, kan omsetningen hensiktsmessig utføres i nærvær

av en base så som pyridin eller et tertiært amin så som trietylamin, eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra -7 til +100°C, fortrinnsvis -5 til +50°C. Basen kan også tjene som et oppløsningsmiddel ved omsetningen. Egnede inerte organiske oppløsningsmidler omfatter amider så som N,N-dimetylformamid, og etere så som tetrahydrofuran, eller blandinger derav. Omsetningen kan også-utføres i et tofase-system så som etylacetat og vandig natriumhydrogenkarbonat.

Noen utgangsforbindelser med den generelle formel (II) hvor R2er hydrogen, kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse som har en passende reduserbar gruppe som substituent i 5-stillingen, så som -CN eller CH3 -.-ICI-,

NOH

under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid.

I henhold til en annen fremgangsmåte (B) kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved ringslutning av forbindelser med den generelle formel (III):

(hvor Q er gruppen NR^R^eller et beskyttet derivat derav, eller en utgående gruppe så som halogen (f.eks. klor), acetat,

tosylat eller mesylat).

Egnede ringslutningsmetoder er beskrevet i "A Chemistry

of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", kapittel II

utgitt av W. J. Houlihan. (1972) Wiley Interscience, New York. Spesielt hensiktsmessige utførelsesformer for fremgangsmåten

er beskrevet nedenfor.

Når Q er gruppen- NR^R,. (eller et beskyttet derivat derav) , utføres fremgangsmåten fortrinnsvis i et vandig reaksjonsmedium så som en vandig alkohol (f.eks. metanol) i nærvær av en syre-katalysator. (I noen tilfeller kan syrekatalysatbren også virke som oppløsningsmiddel ved omsetningen). Egnede syrekatalysatorer omfatter uorganiske syrer så som svovelsyre eller saltsyre, og- organiske karboksylsyrer så som-eddiksyre. Alternativt kan ringslutningen utføres under anvendelse av en Lewis syre så som sinkklorid i etanol eller bortrifluorid i eddiksyre. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur fra

20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 125°C.

Når Q er en utgående gruppe, så som klor, kan omsetningen utføres.i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) i fravær av en mineralsyre, hensiktsmessig ved en temperatur fra 20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 125°C. Denne fremgangsmåte resulterer i dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R. og R^begge er hydrogenatomer.

I henhold til en særlig utf ørels.esform for denne fremgangsmåte kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles direkte ved at en forbindelse med den generelle formel (IV): eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel (V):

(hvor Q er som definert ovenfor)

eller et salt eller"beskyttet derivat derav (så som et acetal eller ketal, f.eks. dannet med et passende alkylortoformiat), under anvendelse av passende betingelser som beskrevet ovenfor.

Forbindelser med den generelle formel (III) kan isoleres som mellomprodukter under fremstillingen av. forbindelser med den generelle formel (I), hvor en forbindelse med formel (IV) eller et. salt eller beskyttet derivat derav omsettes med en forbindelse med formel (V) eller et salt eller et beskyttet derivat derav, i et egnet oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks., metanol) ved en temperatur på f.eks.' 20 til 30°C. Hvis et acetal eller, ketal av en forbindelse med formel (V) anvendes, kan det være nødvendig å utføre omsetningen i nærvær av en syre (f.eks. eddiksyre eller saltsyre).

Som illustrert .i de følgende generelle fremgangsmåter (C) og (D) , kan aminoalkyls.ubstituenten -AlkNR^R^innføres i 3-stilling ved en rekke forskjellige metoder som f.eks. kan omfatte modifisering av en substituent i 3-stillingen eller direkte innføring av aminoalky1-substituenten i 3-stilling.

En ytterligere generell fremgangsmåte (C) for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel (I) omfatter at en forbindelse med den . generelle formel (VI) :

(hvor Y er en lett utskiftbar gruppe) eller et beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^R^NH.

Denne substitusjonsreaksjon kan hensiktsmessig utføres med de forbindelser med formel (VI) hvor substituenten Y er et halogenatom' (f.eks. klor, brom eller jod) eller en gruppe OR hvor OR f.eks. er en acyloksygruppe så som acetoksy, klor-acetoksy, dikloracetoksy, trifluoracetoksy eller p-nitro--benzoyloksy, eller en sulfonatgruppe så som p-toluensulfonat. Den ovenfor beskrevne omsetning utføres hensiktsmessig

i et organisk oppløsningsmiddel (eventuelt i nærvær av vann), og eksempler på slike omfatter alkoholer så som etanol; etere så som tetrahydrofuran; estere så som etylacetat; amider så som N,N-dimetylf6rmamid; og ketoner så som aceton, ved en temperatur fra -10 til +150°C, fortrinnsvis 20 til 50°C.

Forbindelsene med formel (VI) hvor Y er et halogenatom, kan fremstilles ved at et hydrazinderivat med formel (IV)•om-settes med et aldehyd eller keton (eller et beskyttet derivat derav) med formel (V) hvor Q er et halogenatom,. i en vandig alkanol (f.eks. metanol) inneholdende en syre (f.eks. eddiksyre eller saltsyre) eller, ved oppvarmning av en forbindelse med formel (VI) hvor Y er en hydroksygruppe med det passende fosfor-trihalogenid. Alkohol-mellomproduktet hvor Y er en hydroksygruppe, kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (VI) hvor Y er gruppen OR, ved acylering eller sulfonylering med de passende aktiverte forbindelser (f.eks. et anhydrid eller sulfonylklorid) under anvendelse av vanlige metoder.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan også fremstilles ved en annen generell fremgangsmåte (D) som omfatter reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (VII):

(hvor W er en gruppe som kan reduseres for å danne den ønskede AlkNR^R^-gruppe eller et beskyttet derivat derav) eller et

salt eller et beskyttet derivat derav.

De ønskede grupper Alk og NR^R^ kan fremstilles ved reduksjonstrinn som kan foretas hver for seg eller samtidig på hvilken som helst passende måte.

Grupper som kan reduseres til gruppen Alk omfatter tilsvarende umettede grupper'og tilsvarende grupper som inneholder én eller to karbonylfunksjoner eller en hydroksylgruppe.

Grupper som kan reduseres til gruppen NR^R,- hvor både

R4°g R^er hydrogen, omfatter nitro-, azido-, hydroksyimino-og nitrilgrupper. Reduksjon av en nitrilgruppe gir gruppen

. Ct^Nr^ og danner således en metylengruppe for gruppen Alk.

Den ønskede NR^Rj--gruppe hvor R^ og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved.reduksjon av et

nitril (CHRg)^CHRgCN eller et aldehyd (CHRg)^CHRgCHO (hvor

Rg og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en C]_-3alkylgruppe) i nærvær av et amin, R4R,-NH. Alternativt kan' gruppen • NR^R,. fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R^og/eller R,-betyr hydrogen, med et passende aldehyd eller keton i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. I noen tilfeller (f.eks. for innføring av gruppen R<- hvor R,- er benzyl) kan aldehydet .(f.eks. benzaldehyd) kondenseres med aminet, og det således dannede mellomprodukt kan derefter reduseres under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel.

Den nødvendige NR^R,.-gruppe hvor R^og/eller. R,- er forskjellig fra hydrogen, kan også fremstilles ved reduksjon av et tilsvarende amid, f. esk. AlkNR.COR^" (hvor R^ er en del av

4 b D gruppen R,, eller, gruppen OR hvor R 3.er en alkyl- eller aralkylgruppe).

Eksempler på grupper betegnet méd substituentgruppen W omfatter de følgende:

TNO2(hvor T er Alk eller en alkenylgruppe svarende til

gruppen Alk); AlkN^; AlkNR^COR^; -COCONR4R5; (CHRg) CHRgCN;

CHRnCOZ; (CHR0) C'Rn=NOH; CH (OH) CHR.NR ."Rc ; COCHR„Z (hvor RQ

y 0 x y y 4 o y o

og Rg er som definert ovenfor, Z er en azidogruppe ISU eller gruppen NR^Rj- eller et beskyttet.derivat derav, og x er 0 eller 1) . '

Det vil forstås at valg av reduksjonsmiddel og reaksjonsbetingelser vil være avhengig av arten av gruppen W.

Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, omfatter hydrogen i nærvær av en metallkatalysator (bortsett fra når W inneholder en amidgruppe).,, •et alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid, f.eks. natriumborhydrid eller -cyanoborhydrid' (generelt unntatt når W inneholder, en amid-, nitril- eller hydroksyimino-gruppe) eller et metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid (generelt bortsett fra når W inneholder en nitrilgruppe og reduksjonen utføres i nærvær av et amin HNR^R,.).

Metallkatalysatoren kan f.eks. være Raney-nikkel eller

en edelmetallkatalysator så som platina, platinaoksyd,

palladium eller rhodium, som kan være på en bærer, f.eks.

på trekull eller' kiselgur. Når det gjelder Raney-nikkel kan hydrazin også anvendes som hydrogenkilde.

Reduksjon-i nærvær av hydrogen og en metallkatalysator

kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol, en eter f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller.en ester, f.eks. etylacetat ved en temperatur

fra -10 til +50°C, fortrinnsvis -5 til +30°C. Reduksjon med alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid kan hensiktsmessig . utføres i en alkohol så som propanol eller etanol og ved en temperatur fra 10 til 100°C. Reduksjon med metallhydrid kan utføres under anvendelse av en eter,-f.eks. tetrahydrofuran,

som oppløsningsmiddel, og hensiktsmessig ved en temperatur fra -10 til +100°C. I noen tilfeller kan reduksjonen under anvendelse av borhydrid utføres i nærvær av kobolt(II)klorid.

En særlig utførelsesform for denne fremgangsmåte omfatter reduksjon av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen CHR^CN, CHRgCHRgNO^, CH=CR9NC>2eller CHRgCR^NOH

under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk reduksjon med hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium, eventuelt i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller 'Svovelsyre.

En annen utførelsesform av fremgangsmåten omfatter f.eks. reduksjon av en forbindelse med formel (VII.) hvor W er gruppen CHRgCN, i nærvær av et amin HNR^R,- under anvendelse av hydrogen, i nærvær av en katalysator så som palladium.

En tredje utførelsesform av fremgangsmåten omfatter reduksjon under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid, av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen -COCONR^R,. , CHR9CONR4R5eller AlkNR^COR^. Et særlig eksempel på denne fremgangsmåte er reduksjon av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen AlkNR^CG^CI^Ph, under anvendelse av f. eks. litiumaluminiumhydrid, for å danne en forbindelse med formel

(I) hvor R,_ er en metylgruppe.

I henhold til en fjerde utførelsesform kan en forbindelse med formel (VII) hvor W er en gruppe COCHRgZ, reduseres, fortrinnsvis ved oppvarmning, under anvendelse av f.eks. natriumborhydrid i propanol. Når Z er en azidogruppe, resulterer fremgangsmåten i dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R^og R<- begge er hydrogenatomer.

I henhold til en femte utførelsesform kan'en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen AlkN ^ eller CH(OH)CHR^NR^R^, reduseres under anvendelse av f.eks. hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium, litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Disse reduksjonsmidlar er også egnet for reduktiv alkylering av f.eks. AlkNHR^i nærvær av et egnet aldehyd eller keton..

Utgangsmaterialene eller mellomproduktene med den generelle formel (VII) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i britisk publisert patentansøkning 2035310 og "A Chemistry of Hetérocyclic Compounds - Indoles Part II", kap. VI, utgitt av W. J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, Nev; York .

Forbindelser med formel (VII) hvor W er gruppen

-COCONR4R5kan fremstilles ved behandling av det tilsvarende 3-usubstituerte derivat med oksalylklorid fulgt av behandling méd en -forbindelse med formelen HNR^Rj-.

■Forbindelser med formel (VII) hvor W er gruppen (CHR0); CHR^CHO, kan fremstilles ved oksydasjon (f.eks. med 8x9

Jones reagens), av en forbindelse med formel (VI) hvor Y er en hydroksylgruppe. Ehforbindelse med formel_ (VII) hvor W er gruppen (CHRg) CRg=NOH, kan fremstilles ved behandling av det tilsvarende aldehyd med hydroksylamin-hydroklorid under anvendelse av standardbetingelser.

Mellomproduktet med formel (VII) hvor W er gruppen AlkN^, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VI) hvor Y er et halogenatom, under anvendelse av standard metoder.

En forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen AlkNHCOR^, kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende usubstituerte amin under anvendelse av vanlige metoder.

Indol-ringslutningen ifølge Fischer kan anvendes for fremstilling av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen (CHRg)xCHRgCO-alk (hvor alk er en C^_^alkylgruppe)

som kan omdannes til tilsvarende azid, amid eller alkohol under anvendelse av vanlige metoder.

Standard reduksjonsmidler så som natriumborhydrid, kan anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen CH(OH)CHRgNR^R^fra den tilsvarende forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen COCHR9NR4R5<

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved en femte generell fremgangsmåte (E) som omfatter dekarboksylering av en forbindelse med den generelle formel (VIII):

eller et salt eller beskyttet derivat derav.

Dekarboksyleringen- kan utføres ved oppvar.mning av en ' forbindelse med formel (VII) eller et salt eller beskyttet derivat derav, ved en temperatur fra 30 til 150°C, fortrinnsvis 50 til 120°C, i nærvær av.en syre så som eddiksyre eller'saltsyre eller en blanding derav.

Forbindelser med den generelle formel (VIII) kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (IX):

hvor Rg er som tidligere angitt eller et beskyttet derivat derav..

De følgende omsetninger (F), i en hvilken som helst passende rekkefølge, kan, om nødvendig og/eller ønsket, utføres efter en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter: (i) omdannelse av en forbindelse med den■generelle formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav' til en annen forbindelse med den generelle formel (I); (ii) fjernelse av eventuelle beskyttelsesgrupper; og (iii) omdannelse av en forbindelse méd den generelle formel (I) eller et salt derav til et fysiologisk godtagbart salt, solvat (f.eks. hydrat) eller bioforløper derav.

En forbindelse med formel (I) som definert ovenfor kan således omdannes til en"annen forbindelse med formel (I)

under anvendelse av vanlige metoder.

F.eks. kan en forbindelse med den generelle formel (I)

hvor én eller flere av R^ f R^, R^og R^ er alky lgrupper,. fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I)

hvor én eller flere av R2, R4, R,- og R7betyr hydrogenatomer, ved omsetning med et egnet alkyleringsmiddel så som et alkyl-halogenid, alkyltosylat eller dialkylsulfat. Alkylerings-reaksjonen utføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsnings-middel så som et'amid (f.eks. dimetylformamid), en eter. (f.eks. tetrahydrofuran) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen),

fortrinnsvis i nærvær av en base. Egnede baser omfatter f.eks. alkalimetallhydrider, så som natriumhydrid, alkalimetall-amider så som natriumamid>alkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat, eller alkalimetallalkoksyder så natrium-

eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller^-t-butoksyd.

En særlig egnet metode for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R. og/eller R,- er forskjellig fra hydrogen, er. reduktiv alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R^og/eller R,, betyr hydrogen, med et passende aldehyd eller

et keton (f.eks. benzaldehyd eller aceton) i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan aldehydet eller ketonet kondenseres med det primære, amin, og det således dannede mellomprodukt kan derefter reduseres under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel. Det skal forstås at valg av reduksjonsmidler og reaksjonsbetingelser er avhengig av arten - ... av substituentgrupper som allerede er til stede i forbindelsen med formel (I) som skal alkyleres. 'Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes ved denne omsetning, omfatter hydrogen i nærvær av en metallkatalysator, et alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid (f.eks. natriumborhydrid eller -cyanoborhydrid) under anvendelse av de tidligere beskrevne betingelser eller maursyre (under anvendelse av karbonylforbindelsen som opp-løsningsmiddel for omsetningen, ved en temperatur fra 0-100°C, hensiktsmessig 0-50°C).

I henhold' ti 1 en ytterligere utførelsesform kan en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R^er et hydrogenatom, fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<- er en benzy Igruppe, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som 10% palladium-på-kull.

Det skal forstås at ved noen av de ovennevnte omdannelser kan det være nødvendig ellerønskelig å beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet i den aktuelle forbindelse for å unngå uønskede sidereaksjoner. Under de ovenfor beskrevne reaksjonsforløp kan det f.eks. være nødvendig å beskytte gruppen-NR^R^hvor R^og/eller R,, betyr hydrogen, med en gruppe som

lett kan fjernes ved slutten av reaksjonsforløpet. Slike grupper omfatter f.eks. aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmety1; eller acylgrupper så som N-benzyloksykarbony1

eller t-butoksykarbony1 eller ftaloyl.

I noen tilfeller kan det også være nødvendig å beskytte

indol-nitrogenet hvor R_ er hydrogen.

Påfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen kan oppnås ved vanlige metoder. En aralkylgruppe så som benzyl, kan f.eks. avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-på-trekull); en acylgruppe så som N-benzyloksy-karbonyl, kan fjernes ved hydrolyse med f.eks. hydrogenbromid

i eddiksyre eller ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Ftaloylgruppen kan fjernes ved hydrazinolyse (f.eks. ved behandling med hydrazin-hydrat) eller ved behandling med et primært amin (f.eks. metylamin).

Når det ønskes å isolere en forbindelse med formel (I)

som et salt, f.eks. som et syreaddisjonssalt, kan dette oppnås ved å behandle den frie base med den generelle formel (I) med en passende syre, fortrinnvis med en ekvivalent mengde eller med kreatininsulfat i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks.

. vandig etanol).

Utgangsmaterialene eller mellomproduktene som anvendes

i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de som- er beskrevet i britisk publisert patent-ansøkning 2035310.

På samme måte som de kan anvendes som siste trinn ved fremstillingen, kan de generelle metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av de nye forbindelser, også anvendes for innføring av deønskede grupper på et tidligere trinn- i fremstillingen av denønskede forbindelse. Således kan f.eks. den ønskede gruppe i 5-stiIling innføres enten før eller efter ringslutning for å danne indol-kjernen. Det skal derfor forstås at ved en slik flertrinns-prosess, bør reaksjonsrekkefølgen velges slik at reaksjonsbetingelsene ikke påvirker grupper som er til stede i molekylet og somønskes i sluttproduktet.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i °C.

Fremstilling 1

2- [ 3- [ 5- aminometyl) - lI- I- indol- 3- yljetyl] - lH- isoindol- 1, 3 ( 2H) -

dion- hemisulfat- hydrat

En suspensjon av 3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-•2-yl) etyl]-lH-indol-5-karbonitri 1 (4,7 g) i metanol (250 ml) og svovelsyre (1,5 ml) ble hyd<p>ogenert ved romtemperatur og -trykk over 10% palladium-på-trekull (50% vandig pasta, 2,0 g) i 45 timer. Katalysatoren ble frafiltrertog filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi en oransje olje som ble oppløst i varmt vann (70 ml). Ved avkjøling utkrystalliserte tittel-forbindelsen som et fløtefarvet, fast stoff (3,8 g),

sm.p. 235-8°..

Fremstilling 2

N- [ ( lI- I- indol- 5- yl) metyl] metansulfonamid .

i) lH- indol- 5- metanamin

En oppløsning av lH-indol-5-karbonitril (3,7 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble satt i løpet av 15 minutter til en bmrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,1 g). i tetrahydrofuran (80 ml) under nitrogen. Efter 30 minutter ble suspensjonen oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Efter avkjøling til 0° ble vann (3,1 ml), natriumhydroksyd (2N, 6,2 ml) og vann (,9,3 ml) tilsatt forsiktig, de resulterende salter ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi en gul olje (3,3 g) som ble krystallisert fra etylacetat

for å gi tittelforbindelsen som et lyst, fløtefarvet fast' stoff, sm.p.■114-5°C.

ii) N-[( lH- indol- 5- y1) metyl] metansulfonamid

Metansulfonylklorid (1,63 ml) ble satt dråpevis til. en omrørt oppløsning av lH-indol-5-metanamin . (2,1 g) i pyridin (25 ml) ved 0°. Efter 30 minutter ble den røde oppløsning hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltsyre (2N, 4 x 50 ml), saltoppløsning (30%, 3 x 40 ml), tørret og konsentrert under vakuum for å gi en rød olje (1,9 g). Kolonnekromatografi (kiselgel G, 20 g) med eter som elueringsmidde1 ga tittel-sulfonamidet (1,62 g) som et blekrødt, fast stoff, sm.p. 122-124°.

Fremstilling 3

Fenylmetyl- [ 2 -[ 5-( aminometyl)- lH- indol- 3- yl] etyl] karbamat

i) Fenylmetyl-[ 2-[ 5-( hydroksymety1)- lH- indol- 3- y1] etyl]-karbamat

En oppløsning av 3-[2-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-etyl]-lH-indol-5-karboksylsyre , (9 g) og karbonyldiimidazol (5,2 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (150 ml) ble omrørt kraftig'under nitrogen ved romtemperatur i .5 timer. En opp-løsning av litiumborhydrid (1,6 g) i tørr THF (70 ml) ble tilsatt i løpet av. 70 minutter, og blandingen ble derefter omrørt i 18 timer.

Vandig eddiksyre (30%, 25 ml) ble satt langsomt til den isavkjølte blanding, og oppløsningen ble derefter fordelt mellom saltoppløsning (25%, 300 ml) og etylacetat (250 ml). Det organiske lag ble vasket med svovelsyre (0,4M, mettet med natriumklorid, 3 x 80 ml), saltoppløsning (100 ml) og kaliumkarbonat-oppløsning (25%, 2 x 100 ml). Den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i diklormetan (150 ml), og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi alkoholen (9 g)

som en farveløs•olje inneholdende.noe (ca. 45 mol%) etylacetat. TLC Si02./Et20, Rf 0,25.

ii) Fenylmetyl- [ 2- [ 5- ( aminometyl) - lH- indol- 3- yl] etyl] -

karbamat

En oppløsning av dietyla.zodikarboksylat (1,48 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (8 ml) ble i løpet av 2 minutter, mens temperaturen.ble. holdt ved 2 5°C, satt til en omrørt oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-(hydroksymetyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-karbamat (2,6 g), trifenylfosfin (2,35 g) og ftalimid (1,75 g) i THF (20: ml). Efter 4 timer ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, .og residuet ble oppløst i en oppløsning av hydra.zin-hydrat (15 ml) i etanol (100 ml).

Efter 5 dager ble blandingen fordelt mellom svovelsyre (0,5N, 500 ml) og etylacetat (2 x 300 ml). Syrelaget ble gjort basisk med kaliumkarbonat, og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat (200 ml). Den tørrede (Na2S04) ekstrakt ble inndampet i vakuum for å gi det rå amin (0,7 g) som en brun olje som senere stivnet. Krystallisasjon fra etylacetat ga tittel- forbindelsen (0,15 g) som fløtefarvede krystaller, sm.p.. 123,5-126,5°.

Eksempel 1

N-[[ 3-( 2- aminoety1)- lH- indo1- 5- yl] metyl] metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

(i) N-[ [ 3- [ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid Metansulfonylklorid (0,23 ml) ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 2-[2-[5-(aminometyl)-lH-indol-3-y1]etyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat (0,84 g) i tørr pyridin (25 ml). Efter 20 timer ved romtemperatur ble en ytterligere porsjon metansulfonylklorid (0,14.ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i '2 timer, vann (10 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time. Oppløsningen _ ble fortynnet med saltsyre (2N, 250 ml) inneholdende natrium klorid (30 g).og is. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat .(2 x 8 ml) , og ekstrakten ble vasket med saltoppløsning (2 x 60 ml), tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi et gult skum (0,85 g).

Én prøve (0,65 g) ble krystallisert fra etylacetat for å

gi tittelforbindeIsen som gule krystaller (0,43 g), sm.p. 162,5-165°.

(ii) N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- y1] metyl] metansulfonamid,' forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

En oppløsning av N-[ [3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indo1-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,95 g) i etanolisk metylamih (33%, 40 ml) ble holdt ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsnlngsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble inndampet påny med etanol (2 x 50 ml). Residuet ble oppløst i varm etanol (100 ml), og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (1:1; 2M-, 1,25 ml) ble tilsatt, fulgt av etanol (50 ml). Filtrering av den avkjølte oppløsning ga tittelforbindelsen (0,6 g) som et fløtefarvet, fast stoff,

sm.p. 215-8°.

Analyse, Funnet: C 38,5; H 5,4;■ N 16,8

<C>12<H>17N302S'C4H7N30'H2S04*H2° krever:

C 38,7; H 5,7; N 16,95%.

Eksempel 2

N-[[ 3- [ 2-( metylamino)- etyl- lH- indol- 5- yl] metyl]- metansulfonamid-maleat

(i) . N-[ 2-[ 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol- 3- yl] etyl]-f ormamid

En oppløsning av N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]- 1 metansulf<p>namid (2,1 g) i etanol (20 ml) og etylformiat (25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 17 timer.- Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom svovelsyre (IN, 100 ml) og etylacetat (150 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (150 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og kalium-karbonatoppløsning (15%, 50 ml) og tørret (Na2S04). Avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga det rå produkt som en meget viskøs olje (2,2 g) . Oljen ble oppløst i THF (8'ml), omrørt og fikk stå natten over ved romtemperatur. Filtrering ga tittelforbindelsen (1,3 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 121-125°.

(ii) N- [ [ 3- [ 2- ( metylamino) etyl] - lI- i- indol- 5- yl] metyl.] - metansulf onamid- male at

En oppløsning av N-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]metyl]— lH-indol-3-y1]etyl]formamid (0,43 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (20 ml) ble i løpet av 5 minutter under nitrogen satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i tørr THF (14 ml). Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt i is, og overskudd av reagens ble spaltet ved forsiktig tilsetning av 10% vann i

THF. Saltoppløsning (50 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt, uoppløselig materiale ble frafiltrert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske oppløsninger ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørret (Na2S04) og inndampet for å gi en nesten farveløs olje. Oljen ble oppløst i en oppløsning av maleinsyre (0,6 g) i metanol (6 ml), og maleatet ble utfelt ved tilsetning.av etylacetat (15 ml) og eter (120 ml) .

Saltet ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi tittelforbindelsen (0,16 g)

som lysebrune krystaller, sm.p. 140-141,5°.

Analyse, funnet: C 51,0; H 5,8; N 10,2;<C>13H19N3°2<S>'<C>4H4°4krever: C 51,4; H 5,8; N 10,6%.

Eksempel 3

N- [ [ 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- 1H- indo1- 5- yl] metyl] metansulfonamid- maleat

(i) Fenylmetyl-[ 2-[ 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol-3- yl] etyl]( metyl) karbamat

Benzylklorformiat (1,1 ml) ble satt til en omrørt, is-' avkjølt oppløsning av N-[ [3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (1,3 g) og diisopropyletylamin

(1,5 ml) i tørr THF (40 ml). Efter 0,5 time ble vann (3 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1 time.

Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og svovelsyre (IN; 50 ml; inneholdende 8 g natriumklorid), og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (30 ml) og kaliumkarbonatoppløsning (20%, 30 ml), tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi en brun olje (2,7 g). Krystallisering. to ganger fra etylacetat ga tittelforbindeIsen (0,85 g), sm.p. 118,5-120°.

(ii) N- [ [ 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl]- metansulf onamid- maleat

En oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]-metyl]-lH-indol-3-y1]etyl](metyl)karbamat (0,4 g) i tørr THF (16 ml) ble i.løpet av 5 minutter under nitrogen satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i tørr THF (20 ml). Efter 1 time ved romtemperatur ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i '3 timer, avkjølt i is, og overskudd reagens ble spaltet ved tilsetning av 10% vann i THF (ca. 25 ml). Vann (25 ml), natriumklorid (5 g) og etylacetat (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede' organiske ekstrakter ble tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi en blekgrønn olje (0,35 g). Oljen ble oppløst i en oppløsning- av maleinsyre (0,25 g) i metanol (5 ml), og maleatet ble utfelt ved tilsetning av et<y>lacetat (30 ml) oa eter (130 ml) .

Krystallisering fra en blanding av metanol' og etylacetat ga tittelforbindélsen (0,33 g) som gråhvite krystaller,

sm.p. 136-137,5°.

Analyse, funnet: C 52,6; H 6,1, N 10,0;

C14H21N3°2S" C4H4°4 krever: c 52''5?H 6,1;' N 10,2%.

Eksempel 4

N- [ [ 3- [ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid En oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-[[(metylsulfony1)-. amino]metyl]-lH-indol-3-y1]etyl]karbamat (0,02 g) i tørr THF

(1 ml) ble satt til.en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,1 g) i THF (2 ml), og blandingen ble tilbakeløps-behandlet under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt,

og overskudd av reagens ble spaltet ved tilsetning av 10% vann

i THF. Salt og etylaceat (20 ml) ble- tilsatt, og det organiske lag ble tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen som en brun olje (0,015 g)..

TLC si lika, etylacetat, 2-propanol, vann, 0,88 ammoniakk (25:15:8:2) R f 0,4, identisk med en autentisk prøve (se eksempel 2).

Eksempel 5•

N- [ [ 3-.[ 2- ( etylamino) etyl] - lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid-maleat

(i) N- [ 2- [ 5- [ [ ( me. tylsulfonyl) amino] metyl] - lH- indol- 3- y 1] etyl] - acetamid

Eddiksyreanhydr.id (1,0 ml) ble satt til en oppløsning av N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (1,5 g)

i 8% natriumbikarbonat (50 ml) og etylacetat (50 ml). Tofase-blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Lagene

ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat

(2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble tørret og inndampet for å gi en brun olje (1,93 g). Utgnidning med etylacetat (ca. 25 ml) ga et lysebrunt, fast stoff (1,15 g). Krystallisering fra en blanding av metanol .(5 ml) og etylacetat (18 ml) ga tittel-amidet som fløtefarvede krystaller (0,58 g),

sm.p. 129-130°. • .

(ii) N-[[ 3-[ 2-( etylamino) etyl]- lH- indo1- 5- yl] metyl] metansulf onamid- maleat

En oppløsning av N-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]metyl]-lH-indol-3-yl]etyl]acetamid (0,80 g) i tørr THF (55 ml) ble satt dråpevis i løpet av 20 minutter til en isavkjølt,

omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,4 g) i tørr THF under nitrogen. Blandingen ble omrørt under tilbakeløps-behandling i 12 timer og fikk derefter avkjøles. Vandig THF (15% H20; 10 ml) ble dråpevis tilsatt, fulgt.av vann

(20 ml) . Blandingen ble mettet med natriumklorid, og etyl-acetat (10 ml) tilsatt. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylaceat (2 x 15 ml-) . De samlede organiske ekstrakter ble tørret . (Na2S04) og inndampet for å gi en brun olje (0,71 g).

Oljen ble oppløst i varm metanol (ca. 10 ml) , og en oppløsning av maleinsyre (0,26 g) i varm metanol (ca. 1 ml)

ble tilsatt. Ved tilsetning av etylaceatt (ca. 35 ml) og avkjøling krystalliserte et blekbrunt, fast stoff (0,58 g). Omkrystallisering fra en blanding av metanol og etylacetat

ga tittel-maleatet som blekt lysebrune krystaller (0,45 g), - sm.p. 160-161°.

Analyse, funnet: C 52,7; H 6,1; N 10,0;

C14H21N3°2S*C4H4°4krever: C 52,5; H 6,1; N 10,2%.

Eksempel 6

N- [ [ 3 - ( 2 - aminoety 1) - lII- indol- 5- y 1] mety 1] metansulf onamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

(i) Fenylmetyl-[ 2-[ 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol-3- yl] ety1] karbamat

Metansulfonylklorid (0,3 ml) ble i løpet av 3 timer

i 3 porsjoner satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-(aminometyl)-lH-indol-3-yl]etyl]karbamat (0,45 g)

i tørr pyridin (15 ml). Efter ytterligere 1 time ble blandingen fordelt mellom isavkjølt saltsyre (IN, 300 ml) og etylacetat (200 ml) . Det organiske' lag ble vasket med salt-oppløsning (80 ml) og kaliumkarbonat-oppløsning (ca. 40%, 50 ml), tørret (Na-^SO^) og inndampet i vakuum for å gi e't gult, gummiaktig stoff (0,45 g). Kromatografi på silikagel (MFC: 18g),

under eluering med økende konsentrasjoner av eter i diklormetan, ga tittelforbindelsen (0,3 g) som en nesten farveløs olje. Analyse, funnet: G 59,3; H 5,8; N 9,9 C20<H>23N3°4^ krever: C 59'8''H 5'8'N 1°'5%-(ii) N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid,

forbindelse med kreatinin,. svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

En oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]-metyl]-lH-indol-3-yl]etyl]karbamat (0,22 g)'" i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladiumoksyd-på-trekull (10%, forhåndsredusert, 0,2 g) inntil hydrogenopptagelsen opphørte (12 minutter; 8 ml). Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi en blekgul olje. Oljen ble oppløst i varm etanol (12 ml) og vann (0,1 ml) ,. og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M, 1:1, 0,26 ml) ble tilsatt. - -Filtrering av den avkjølte blandingen ga tittelforbindelsen (0,175 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 215-8°.

Eksempel 7

N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl) - lH- indol- 5- y 1] metyl] tri f luo rme tans ul f onamid forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1) (i) N- [ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- y1) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl] trifluormetansulfonamid En suspensjon av 2-[2-(5-aminometyl-lH-indol-3-yl]etyl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion-hemisulfat-hydrat (1,10 g) i pyfidin (40 ml)' ble. avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med trifluormetansulfonylklorid (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i' 5,5 timer, idet ytterligere tri fluormetan-sulf onylklorid (0., 5 ml) ble tilsatt efter 4,75 timer, og vann (10 ml) ble tilsatt. Efter 10 minutter ble oppløsningen surgjort med saltsyre (2N) og ekstrahert inn i etylacetat (4 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med natrium-.karbonat (2N, 100 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi et gulbrunt skum (1,2 g). Dette ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck kiselgel 60; 22 g) under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et brungult, fast stoff (0,91.g), sm.p. 17 6-8°. (ii) N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] trifluormetansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og

vann ( 1:1:1:1)

En oppløsning av N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-y1)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]trifluormetansulfonamid (0,59 g) i etanol (90 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (0,35 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Efter avkjøling ble oppløsningen"inndampet til tørr-het, og det resulterende hvite, faste stoff ble fordelt mellom natriumkarbonatoppløsning (2N, 100 ml) og etylacetat (4 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (magnesiumsulfat)

og inndampet til tørrhet for å gi et oransje skum (0,45 g) som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck kiselgel 60; 15 g) under eluering med metanol-ammoniumhydroksyd (66:1) for å gi den rene tittel-basen som en blekgul olje (0,28 g). Denne ble oppløst i en varm blanding av etanol (2 4 ml) og vann (3 ml) , og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (1:1, 2M, 0,45 ml) ble tilsatt. Filtrering

av den avkjølte oppløsning ga tittelforbindelsen (0,37 g)

som et hvitt, fast stoff, sm.p. 244-6° (dek.).

Analyse, funnet: C 34,5; H 4,5; N 15,9% C12H14F3N302S,C4H7N30,H2S04*H2° krever: C 34,9; H 4,6; N 15,3%.

Eksempel 8

N- [ [ 3^( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] fenyImetansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 2:2:2:3)

(i) N- [ [ 3- [ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl] fenyImetansulfonamid

På samme måte som beskrevet, i eksempel 7(i) ga 2-[2-(5-aminometyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat (1,01 g) og a-toluensulfonylklorid (0,99 g)

i pyridin (40 ml) tittelforbindelsen (0,58 g) som et gult skum. TLC, silika, etylacetat, Rf 0,62.

(ii) N-[ [ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] fenylmetan-sulfonamid, forbinde Ise med kreatinin, svovelsyre og vann

( 2:2:2:3)

På samme måte som beskrevet i eksempel 7(ii) ga N-[[3-

[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)ety1]-lH-indol-S-y 1] mety 1] f eny lmetansulf onamid (0,45 g) og hydrazinhydrat

(0,5 ml) i etanol (60 ml) . tittelforbindeIsen (0,37 g),

sm.p. 214-6°, uten anvendelse av kromatografi.

Analyse, funnet: C 45,0; H 5,4; N 14,6 C18H21N3°2S,C4H7N30'H2S04'1,5H2° ktever: C 45,4; H 5,7; N 14,45%

Eksempel 9

N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indo1- 5- yl] metyl] benzensulfonamid-hemifumarat- hemihydrat

(i) N-[ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indo1- 5- yl] metyl] benzensulfonamid

Benzensulfonylklorid (0,33 ml) ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 2-[2-[5-(aminometyl)-lH-indpl-3-y1]etyl]-~lH-isoindol-1, 3 (211) -dion-hemisulf at-hydrat (0,84 g) i tørr pyridin (25 ml). Efter 2 timer med isavkjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet til 100 ml med vann, og det gule, faste stoff' (0,8 g) frafiltrert, sm.p. 214-6°.

En prøve (0,1 g) ble krystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (0,06 g) som gule krystaller, sm.p. 225-6°.

(ii ) N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl) - lH- indol- 5^- y 1] metyl] benzensulfonamid-hemifumarat- hemihydrat

En oppløsning av N- [ [3-[2- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-y1)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]benzensulfonamid (0,7 g) i etanolisk metylamin (33%, 20 ml) ble holdt ved romtemperatur .i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet . igjen inndampet med etanol (2 x 25 ml). Residuet ble oppløst i en varm oppløsning av fumarsyre (0,22 g) i metanol (8 ml). Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og etylacetat (20 ml) og eter (100 ml) ble satt til filtratet-. Den utfelte gummi ble krystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi, .i to fraksjoner, blekgule krystaller (0,35 g) , sm.p. 212-4°.

Omkrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen som gule krystaller (0,17 g) , sm.p..207-9°.

Analyse, funnet: C 57,55; H 5,4; N 10,4;

■ C17HigN-302.S.O/5C4H404.0/5H26 krever:

C 57,6; H 5,55; N 10,6%.

Eksempel 10

N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lf- I- indol- 5- yl] metyl] - N- metyImetan-sulfonamid- maleat■

(i) N-[ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl]- N- metylmetan- sulfonamid Natriumhydrid (80% i olje; 0,1 g) ble under nitrogen satt til en omrørt oppløsning av N-[[3-[2-(1, 3-dihydro-l, 3-diokso-2l-I-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (1,2 g) i tørr dimetylformamid (16 ml) . Efter 1 time ble metyljodid

(0,75 ml) tilsatt.

Efter ytterligere 1 time ved romtemperatur ble blandingen • fordelt mellom saltoppløsning (10%, 200 ml) og etylacetat (250 ml). Den organiske oppløsning ble vasket med salt-oppløsning (2 x 100 ml), tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi en gul olje .(1,5 g) .

Kromatografi på silikagel (MFC: 100 g) under eluering med kloroform og efterhvert 10% eter i kloroform ga en blekgul olje (1,0 g) som ble krystallisert fra etylacetat/eter for

å gi tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk, fast stoff (0,65 g) , sm.p. 166-171°.

(i i) N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- y1] metyl]- N- mety1- metansulfonamid- maleat

En oppløsning av N-[ [3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indo1-5-yl]metyl]-N-mety1-metansulfonamid (0,79 g) i etanolisk metylamin (33%, 18 ml) ble holdt ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet igjen inndampet med etanol (2 x 30 ml). Residuet ble oppløst i en oppløsning av maleinsyre (0,65 g)

i metanol (13 ml), og maleat-saltet ble utfelt ved tilsetning av etylacetat (70 ml) og eter (380 ml). Saltet ble krystallisert tre ganger fra en'blanding av metanol og etylacetat for

å gi tittelforbindelsen (0,28 g) som blekt fløtefarvede krystaller , sm.p. 155,5-157°..

Analyse, funnet: C 51,4; H 5,9; ' N 10,4<C>13<H>19N3°2S'C4H4°4krever: C 51,4; H 5,8; N 10,6%.

Eksempel 11

N-[ [ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl]- N- metyltrifluormetan-sulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann

( 1:1:1:1)

(i) N- [ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-' lH- indol- 5- y1] metyl]- N- mety1- trifluormetansulfonamid På tilsvarende måte som beskrevet i eksmepel 10 (i) ga'N- [ [3- (2- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]-trifluormetan-sulfonamid (1,04 g), natrium hydrid (80%, 0,72 g) og metyljodid (0,6 ml) i dimetylformamid (15 ml) tittelforbindelsen (0,51 g) som et gult, fast stoff, sm.p. 131-3° efter kolonnekromatografi på kiselgel 60 (80 g) ved eluering med eter/cykloheksan (4:1). (ii) N- [ [ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- y1] metyl]- N- metyltrifluor-metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

En oppløsning av N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indo1-5-yl]metyl]-N-metyltrifluormetan-sulfonamid (0,39 g) i etanol (55 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (0,70 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Efter avkjøling ble blandingen inndampet til tørrhet for å gi et hvitt, fast, stoff. Dette ble fordelt mellom 'natriumkarbonat-oppløsning (2N, 50 ml) og etylacetat (4 x 50 ml),

og de samlede organiske ekstrakter ble tørret (magnesiumsulfat)

og inndampet til tørrhet for å gi en gul gummi (0,33 g). Denne ble oppløst i en varm blanding av etanol (40 ml) og vann (5 ml)

og behandlet med en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M, 1:1, 0,44 mol). Ved avkjøling krystalliserte tittel-forbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,37 g), sm.p. 237-9° (dek.). Analyse, funnet: C 36,65; H 4,8; N 14,7

C, oHirFoNo6„S.C.I-UN00'.HoS0..H_0 krever:

13 16332 4/3 2 4 Z

C 36,2; -H 4,8; N 14,9%..

Eksempel 12

N- [ [ 3 - ( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yI] metyl] etansulfonamid, '■ forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

(i)a N-[[ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- y1) etyl]-lH- indol- 5- y1] metyl] etansulfonamid

En blanding.av 2-[2-[5-(aminometyl)-lH-indol-3-yl]-etyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat Jl,ll g), etansulfonyl-klorid (0,50 ml), natriumbikarbonatoppløsning (8% vandig; 40. ml) og etylacetat (40 ml) ble omrørt raskt ved romtemperatur i 1,5 timer. Det organiske lag ble derefter fraskilt og den vandige fase videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml).

De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltsyre (2N,

50 ml), vann (50 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet

til tørrhet for å gi- en brunsort olje (1,30 g) som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (kiselgel 60, 35 g) under eluering med.eter for å gi renset tittelforbindelse som et gult, fast stoff (0,28 g), sm.p. 164-7°.

De følgende forbindelser ble på samme måte fremstilt fra 2-[2-15-(aminometyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion-hemisulfat-hydrat og det passende sulfonylklorid (R1S02C1) som angitt i tabell 1.

(ii) a

N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] etansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

En oppløsning av N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]etansulfonamid (0,70 g)

i etanol (100 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (1,4 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Efter avkjøling ble den resulterende oppløsning inndampet til tørrhet, og det resulterende hvite, faste stoff ble fordelt mellom natriumkarbonat-oppløsnlng (2N; 80 ml) og etylacetat (3 x 80 ml).

Den organiske ekstrakt ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi en gul olje (0,49 g). Denne ble oppløst i en varm blanding av etanol (5 6 ml) og vann (7 ml) og behandlet med en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M; 1:1; 0,85 ml). Ved avkjøling krystalliserte tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,66 g) , sm.p. 206-8° (dek.) . ' ~" Analyse, funnet: C 40,1; H 5,9; N-16,4 C13H19'N302S"C4H7N30"H2S04"H2° krever: C 40,0; H 5,9; N 16,5%.

De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte

ved debeskyttelse av det passende utgangsmateriale, som angitt i tabell II.

Beskyttelsesgruppen i utgangsmaterialet fremstilt som angitt i eksempel 12 (i)d ble fjernet under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel I(ii) for å gi N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann (1:1:1:1), sm.p. 215-8°. Analyse, funnet: C 38,5; H 5,4; N 16,8 C12H17N302S"C4H7N30,H2S04'H2° krever:

C 3'8,7; H 5,7; N 16,95%.

Eksempel 13

N- metyI- N-[[ 3-[ 2-[( 1- mety1- 3- fenylpropy1) amino] etyl]- lH- indol-5- yl] metyl].- metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

En oppløsning av N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]-N-metylmetansulfonamid (0,4 g) og benzylaceton (2 ml) i etanol (70 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladiumoksyd-på-kull (10%, 50% vandig pasta; 0,1 g;

forhånds-redusert) inntil hydrogenopptagelse opphørte.

Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet for

å gi en gul olje som ble oppløst i etylacetat (10 ml) og satt dråpevis til kraftig omrørt petroleter (k.p.' 60-80°, 80 ml). Oppløsningsmidlet ble avdekantert og den utfelte olje vasket med petroleter (100 ml).

Den vaskede oljen (0,27 g) ble oppløst i en varm blanding av etanol (32 ml) og vann (4 ml) , og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M, 1:1, 0,3 ml) ble tilsatt. Ved avkj.øling og røring krystalliserte tittelforbindelsen som et hvitt', fast. stoff (0,23 g) , sm.p. 142-150°.

Analyse, funnet: G 50,0; H'6,4; N 12,8 C23H31N302S*C4H7N30'H2S04'H20 krever: c 50'4'"H 6'7 > N 13,05%.

Eksempel 14

N-[ [ 3- [ 2- [ ( 1- metyletyl) amino] etyl] - lI- i- indol- 5- yl] metyl] - metansulfonamid- maleat

En oppløsning av.N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-y1]mety1]-metansulf onamid (0,4 g) og aceton (2 ml) i etanol (70 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur, og -trykk over 10% palladiumoksyd-på-kull (50% vandig pasta; 0,3 g, forhåndsredusert) inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet for å gi en blekgul olje (0,39 g).

En prøve (0,30 g) ble oppløst i varm metanol (ca. 1 ml), og-en oppløsning av maleinsyre (0,13 g) i varm metanol (0,5 ml) ble tilsatt). Ved tilsetning av tørr eter (5ml) og avkj.øling krystalliserte det ønskede maleat-salt som et beige, fast stoff (0,28 g), sm.p. 162,5-163,5°..

Analyse, funnet: C 53,6; Ii 6 ,'4; N 9,7 C15<H>23<N>3°2S"C4H4°4krever: c 53,6; H 6,4; N 9,9%

Eksempel 15

■ N- [ [ 3- [ 2- ( pyrrolidin- l- yl) etyl] >- lH- indol- 5- yl] metyl] - metansulf onamid- oksalat

(i) 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- a- okso- lH- indol- 3-acetylklorid

En oppløsning av N-[(lH-indol-5-y1)metyl]metansulfonamid (2,5 g) i tørr tetrahydrofuran. (40 ml) ble-satt dråpevis til tørr eter (300 ml), og oppløsningen ble avkjølt i is. Oksalylklorid (2,3 ml) ble tilsatt, og den resulterende gule suspensjon ble omrørt med isavkjøling i 2,25 timer. Ytterligere oksalylklorid (1,0 ml) ble tilsatt efter 1,5 timer. Det grønne, fast stoff ble frafiltrert, vasket med tørr eter (50 ml) og tørret i vakuum for å gi tittel-kloridet (2,60 g),

sm.p. 135° (skummer).

(i i) 1-[[ 5-[[( met ylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol- 3- yl] okso-acetyl] pyrrolidin .Pyrrolidin. (2,0 ml) ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 5-[[ (met<y>lsulfon<y>l)amino]met<y>l]-a-okso-lH-indol-3-acety lklorid (2,5 g) i tørr tetrahydrof uran (250. ml). Den resulterende melkeaktige suspensjon ble omrørt i 1 time og derefter oppvarmet til romtemperatur i 0,5 time. Oppløsningen ble dekantert fra den røde oljen over i 2N saltsyre (150 ml) og etylacetat (100 ml). Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) . De organiske, ekstrakter ble tørret (Na^SO^) og inndampet for å. gi et blekrosa, fast stoff, som langsomt mørknet. To ganger krystal-, lisas jon fira metanol ga tittelforbindelsen som blekrosa nåler (0,24 g) ,.. sm.p. 235-6°.

(iii)

N- [ [ 3- [ 2-( pyrrolldin- l- yl) etyl]- jH- indol- 5- yl] metyl]-metansulfonamid- oksalat

1- [ [5- [ [ (metylsulfonyl)amino]mety1]-lH-indol-3-yl]okso-acetyl]pyrrolidin (0,9 g) ble satt .porsjonsvis i løpet av

1/4 time til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid

(0,9 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og fikk derefter

avkjøles-. Vandig tetrahydrof uran (15% I^O; 20 ral) ble dråpevis tilsatt, fulgt av vann (40 ml). Den grå blandingen ble mettet med fast natriumklorid, og etylacetat (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert,, og tofase-filtratet separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na^O^.) og inndampet for å

gi et hvitt skum .(0,84 g) ..

En porsjon av skummet (0,70 g) ble oppløst i varm metanol (ca. 8 ml), og en oppløsning av oksalsyre (0,18 g) i varm metanol (ca. 1 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble raskt varm-filtrert og fikk derefter avkjøles. Det faste stoff som ble ut fe lt, ble frafiltrert og tørret for

å gi tittel-aminoksalatet som beige krystaller (0,57 g),

sm.p. 201-202° (dek.).

Analyse, funnet: C 52,3; H 6,2; N 10,25 C16H23N3°2S,C2H2°4krever: c 52'4'- H 6,1; N 10,2%."""

Eksempel 16

N- [ [ 3- ( 2- aminopropyl)- lH- indol- 5- yl] mety1] metansulfonamid-maleat

(i) N-[( 3- formyl- lH- indol- 5- yl) metyl] metansulfonamid

Fosforoksyklorid (12,0 ml) ble satt dråpevis under isavkjøling og omrøring til tørr dimetylformamid (100 ml). Oppløsningen ble omrørt i 3/4 time, og derefter ble en opp-løsning av N- [ (lH-indol-5-y1)metyl]metansulfonamid (5,0 g) tilsatt i løpet av 1/4 time. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C

i 1/2 time, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt

i 1,25 timer. Den gule suspensjonen ble hellet over i en 25% vandig kaliumkarbonat-oppløsning (400 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt . i 1,75 timer. Det faste stoff ble frafiltrert, og filtratet fikk stå 2 4 timer før ekstra-hering med etylacetat (6 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med 20% saltoppløsning (3 x 200 ml), tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet (1,01 g) .

Efter at natriumklorid-vaskevæskene fikk stå 2 4 timer, utkrystalliserte ytterligere materiale (2,30 g).

De to porsjonene med fast stoff ble samlet og omkrystal-lisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi tittel-sulfonamidet som oransje krystaller (2,52 g) , sm.p. 181-182°.

(Ii) N-[[ 3-( 2- nitro- l- propenyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulf onamid

Ammoniumacetat (0,8 g) ble i fire like porsjoner med

1/2 times intervaller satt til'en oppløsning av N-[(3-formyl-lH-indol-5-yl)metyl]metansulfonamid (1,0 g) i nitroetan (50 ml) på dampbad. Efter 2,25 timer ble den resulterende oransje

oppløsning hellet over i vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) , og de. samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Det gjenværende gule/brune faste stoff (1,25 g) 'ble oppløst i varm metanol (ca. 50 ml) og den uklare oppløsningen filtrert. Filtratet ble redusert i volum (til ca. 10 ml) og fikk avkjøles for å gi tittel-sulfonamidet som . sennepsfarvede krystaller (0,86 g) / sm.p. 201-202,5°.

(iii) N-[[ 3-( 2- aminopropyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid-maleat

En oppløsning av N-[[3-(2-nitro-l-propenyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,6 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter under nitrogen til en omrørt suspensjon av .litiumaluminiumhydrid (0,6 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur under omrøring i 5 timer og ble derefter avkjølt i is. Vandig tetrahydrof uran (15% I^O; 20 ml) ble dråpevis tildatt, fulgt av- vann (40 ml) og etylacetat (20 ml) . Blandingen ble mettet med fast natriumklorid og filtrert. Tofase-filtratet ble separert,, og den vandige fasen ble ekstrahert med etyl-.acetat (2.x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04)

og inndampet for å gi en farveløs gummi (0,62 g).

En porsjon av denne gummi (0,5 g) ble oppløst i varm metanol (ca. 3 ml), og en oppløsning av maleinsyre (0,21 g)

i varm metanol (ca. 1 ml) ble tilsatt. Efter fortynning med tørr eter (ca. 15 ml) og avkjøling ble det utfelt en brun olje som ble utgnidd med tørr eter (3 x 20 ml)-. Krystallisasjon av det resulterende brune, faste stoff (0,45 g) fra metanol

(ca. 4 ml) og eter (ca. 14 ml) over 3 dager ga tittel-maleatet som et brunt, fast stoff (0,27 g), sm.p. 140-142°.

Analyse,' funnet: C 51,5; H 5,8; N 10,6<C>13<H>19N3'°2<S>"^4H404krever: c 51'4'' H 5'8'' N 10/5%.

Eksempel- 17

N-[[ 3-( 2- amino- 1- metyletyl)- lH- indo1- 5- yl] metyl] metansulfonamid, forbindelse med saltsyre og dietyleter ( 10:10:1)

(i) 5- brom- 3- ( 1- mety1- 2- nitroetyl)- lH- indol

Metyljodid (35,5 g) ble satt til en omrørt suspensjon av magnesium (4,8 g) i tørr eter (100 ml) i løpet av 10 minutter. Til den grå oppløsningen ble satt en oppløsning av 5-brom-3-(2-nitroetenyl)-IH-indol (13,4 g) i ■ tørr tetrahydrof uran (250: ml) i løpet av 1,5 timer. Den resulterende masse ble omrørt kraftig i 12 timer, fulgt av forsiktig tilsetning av mettet ammoniumklorid (250 ml). Efter at den organiske fase var fraskilt ble den vandige fase ekstrahert med eter (500 ml).

De samlede organiske ekstrakter.ble suksessivt vasket med

5% natriumsulfitt-oppløsning (500 ml), og vann (500 ml). Inndampning av den tørrede . (MgSO^) eter-fasen ga en brun olje

som ble kromatografert på kiselgel 60 under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som en gul gummi (7,03 g), TLC silika/dietyleter Rf-0,5.

(ii) 5- br om-( 3- me ty l- lH- indol- 3- etanamin

En oppløsning av 5-brom-3-(l-metyl-2-nitroetyl)-1H-indol (7,0 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,88 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under en strøm av nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer, avkjølt i isbad, og 2N natriumhydroksyd-oppløsning (6 ml) ble forsiktig tilsatt. Filtrering av suspensjonen gjennom "Hyflo" og inndampning av filtratet ga en ravgul olje som ble kromatografert på kiselgel 60 eluert med metanol for å gi tittel-aminet som en gul gummi (3,5 g), TLC silika, metanol/ammoniakk (79:13) Rf 0,27.

(lii) 2- [ 2- [ ( 5- b. rom- lH- indol- 3- yl) - 2- metyl] etyl] - IH- isoindol-1, 3 ( 2H) - dion

En blanding av 5-brom-3-metyl-lH-indol-3-etanamin (3,5 g) og ftalsyreanhydrid (2,24 g) ble•oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i eddiksyre (50 ml) inneholdende natriumacetat (1,2 g)

i 2 timer.

Avdampning av oppløsningsmidlet ga en rød gummi som ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med 2N saltsyre (100 ml), 8% natriumbikarbonat (100 ml) og vann (100 ml). ' Den tørrede (MgS04) oppløsning ble inndampet

■og det faste stoff krystallisert fra vandig 2-propanol for å gi tittelforbindelsen som et dunaktig, rosa, fåst stoff (3,9 g), sm.p. 153-5°.

(iv) 3- [ 2- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- 1- mety1-etyl]- lH- indol- 5- karbonitril

En blanding av 2-[2-[(5-brom-lH-indol-3-yl)-2-metyl]-ety1]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3,9 g) og kobber(I)cyanid (1,37 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i N-mety1-2-pyrrolidon (50 ml) under nitrogen. Efter 2 timer ble den avkjølte blanding hellet over i is-vann (200 ml) inneholdende 880 ammoniakk (20 ml). Den resulterende suspensjon ble rystet med etylacetat' (200 ml) og derefter filtrert gjennom. "I-Iyflo". Den vandige fasen ble ekstrahert, med etylacetat.

(2 x 100 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgSO^). Avdampning av oppløsningsmidlet ga en brun gummi som ble kromatografert på kiselgel 60 under eluering méd dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (2,05 g), sm.p. 218-220° efter krystallisasjon fra etanol.

(v) 3- [ 2- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol.- 2- yl) - 1- metyletyl]- lH- indol- 5- metanamin

En suspensjon av 3-[2-[1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-y1]-1-metyletyl]-lH-indol-5-karbonitril (1,4 g)

og forhåndsredusert 10% palladium-på-trekull (1,4 g) i metanol (100 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert og

filtratet inndampet til tørrhet for å gi en rød olje (3,3 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning. (vi) N-[[ 3-[ 2-[ 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)-1- metyletyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid En omrørt oppløsning, av 3- [2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-1-metylety1]-lH-indol-5-metanamin (3,29 g) i tørr pyridin (50 ml)■avkjølt i et isbad ble behandlet med metansulfonylklorid. (1,64 ml). Efter 18 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og den viskøse, oransje olje ble hellet over i en blanding av is og konsentrert saltsyre (200 ml) for å gi et rosa, fast stoff som ble renset ved kromatografi på kiselgel 60 (200 g) under eluering med etylacetat/eykloheksan (1:1) . Dette ga tittel-forbindelsen som et gult skum (0,28.g) som ble anvendt uten ytterligere rensning. (vii) N-[[ 3-[ 2- amino- l- metyletyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metan> forbindelse med saltsyre" og dietyleter ( 10:10:1)

En oppløsning.av N-[ [3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-.isoindol-2-yl) -1-mety lety 1) - 1H-i ndo 1-5-yl] metyl] metansulf onamid (0,21 g) og hydrazinhydrat (0,15 ml) i etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, og oppløsnings-midlet ble derefter fjernet under redusert trykk. Det resulterende hvite, faste stoff ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vandig kaliumkarbonat-oppløsning (20 ml). Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat

(3 x 25 ml)', tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende gummiaktige skum ble behandlet i etanol med eterisk hydrogenklorid-oppløsning, idet eter ble tilsatt for å utfelle saltet. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket grundig med tørr eter og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,12.g), sm.p. 228-231° (skumming). Analyse, funnet: C 4 9,2, H 6,5, N 12,61 C13H19<N>3<0>2<S>'HC1,0'1C4H10° krever: C 49,4, H 6,5, N 12,9%.

Eksempel 18

N-[[ 3- [ 2- [ ( 2- propenyl) amino] etyl]- 1H- indol- 5- yl] metyl] metansulf onamid- maleat

(i) 5- [ [ ( metylsulfonyl) amino] métyl]- g- okso- N-( 2- propenyl)-lH- indol- 3- acetamid- kvart- hydrat

Allylamin ('5,5 ml) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 5-[[(metylsulfonyl)amino]metyl]-a-okso-lH-indol-3-acetylklorid (11,4 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml). Den gule oppløsningen ble omrørt ved 0° i 1 time og derefter

ved romtemperatur i 2,25 timer (ytterligere allylamin (2 ml)

ble tilsatt efter 0,75 time).. Vann (20 ml).ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 10 minutter.. Blandingen ble derefter hellet over i 2N saltsyre (500 ml) og etylacetat (200 ml).

Det faste stoff som falt ut ble frafiltrert og tørret (utbytte I). De to lag i filtratet ble separert, og det vandige, lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). ' De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S0^) og inndampet- for å gi et mørkegrønt, fast stoff (utbytte II) .

De to utbytter av fast stoff ble samlet og behandlet med trekull i en blanding av kloroform (300 ml) og metanol (100 ml) under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble varm-filtrert og filtratet redusert i volum. Det faste stoff som krystalliserte ved avkjøling ble frafiltrert, vasket med iskald metanol (30 ml) og eter (3 x 30 ml) og tørret for å gi tittel-acetamidet som lysebrune krystaller (4,5 g), sm.p. 234-235°.

(ii) N- [ [ 3- [ 2-[ ( 2- propenyl) amino] etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl]-metansulfonamid- maleat

En suspensjon av 5-[ [-(mety lsulfonyl) amino] metyl] -cc-okso-N- (2-propenyl)-lH-indol-3-acetamid-kvarthydrat (1,0 g) i

tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,2 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen i løpet av 0,25 time.. Den resulterende rnurstensrøde suspensjonen ble omrørt ved,'0°

i 10 minutter, oppvarmet til tiIbakeløpstemperatur og omrørt i 27,5. timer. Den grønne suspensjonen fikk avkjøles, og vandig tetrahydrof uran (15% H20'25 m^ ble derefter tilsatt dråpevis, fulgt av vann (50 ml) og etylacetat (70 ml).' Blandingen ble

mettet med fast .natriumklorid og filtrert. De to fasene i filtratet ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na^O^) og inndampet for å gi en oransje olje (0,93 g) som ble oppløst i varm metanol (ca. 10 ml), og en oppløsning av maleinsyre (0,34.g) i varm metanol (ca. 1 ml)

ble tilsatt. Efter fortynning med etylacetat•(ca. 75 ml), avkjøling og omrøring krystalliserte et brunt, fast stoff. Omkrystallisering fra.en blanding av metanol (4 ml) og etylacetat (15 ml) ga tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff (0,32 g), sm.p. 148-150°.

Analyse, funnet: C 53,9,. H 5,8, N 9,65. C15H21N3°2•C4H4°4 krever: c 53,9, H 5,95, N 9,9%.

Eksempel 19

N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl.) - lH- indol-. 5- yl] metyl] metansulfonamid

(i) N- 1 ( 4- nitrofeny1) mety1] metansulfonamid

En blanding av N-(metylsulfonyl)acetamid-kaliumsalt (23 g) og 4-nitrobenzylbromid (2 4 g) i tørr DMF (160 ml) ble omrørt i et oljebad ved 130° i 2 timer. Efter henstand natten over ved romtemperatur ble en oppløsning av natriumhydroksyd (8 g) i vann (50 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt under nitrogen i 0,75. time. Blandingen ble fortynnet med vann (900 ml) og produktet ekstrahert over i etylacetat (2 x 400 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (3 x 200 ml) , tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi et oransje,

fast stoff (22 g). Krystallisasjon fra etylacetat ga tittel-forbindelsen . (7 g) som gule krystaller, sm.p. 136-9°.

(i i) N- [ ( 4- aminofenyl) metyl] metansulfonamid

En oppløsning av N- [ (4-nitrofenyl)mety1]metansulfonamid (2,5 g) i en blanding av etanol (90 ml) og etylacetat (90 ml)

ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladiumoksyd-på-trekull (10%, 50% pasta med vann, 1 g) inntil hydrogenopptagelse opphørte. (15 min. , 820 m-l) . Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen (2,15 g) som et meget blekt fløtefarvet fast stoff,, sm.p. l'44-9° (noe mykning ved 135°).

iii) N-[( 4- hydrazinofeny1) metyl] metansulfonamid- hydroklorid

En oppløsning av natriumnitritt (0,3 g) i vann (3 ml) ble i løpet av .15 minutter satt til en omrørt suspensjon av N-[(4-aminofenyl) metyl] metansulf onamid .(0,7 g) i konsentrert saltsyre (3 ml) og vann (4 ml), mens temperaturen ble holdt under 0°C. Efter 1 time ble' den resulterende suspensjon i løpet av 1 minutt satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av natriumacetat (3,2 g) og natriumsulfitt (1,8 g) i vann (20 ml) inneholdende is (5 g). Den organsje blandingen ble omrørt i . ytterligere 30 minutter, derefter ved romtemperatur i 1,5 timer og endelig oppvarmet på et dampbad i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt, konsentrert saltsyre (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 0,5 time. ■ Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble inndampet igjen med absolutt etanol (2 x 50 ml). Residuet ble ekstrahert med absolutt etanol (50 ml). Ekstrakten-ble inndampet i vakuum, og. residuet inndampet igjen med etanol (20 ml) for å gi en brun olje som delvis krystalliserte efter henstand natten over. Etanol (1 ml) ble tilsatt, og tittel-forbindelsen ble frafiltrert som lysebrune krystaller (0,1 g), sm.p. 165-70° (dek.).

(iv) N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid

En blanding av N-[(4-hydrazinof eny 1)metyl]metansulfonamid-hydroklorid (0,02 g) , 4-klorbutanal-dietylace'tal (0,02 ml) , eddiksyre (1 dråpe), metanol (0,5 ml) og vann (2 dråper) ble oppvarmet kort på.dampbad og fikk derefter stå i 15 minutter. Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 3 timer.

TLC silika, etylacetat, 2-propanol, vann, 0,88 ammoniakk (25:15:8:2) viste tittelforbindelsen som hovedbestanddel, R^ 0,35. identisk med en autentisk prøve (se eksempel 1).

Eksempel 20

N- [ [ 3- [ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid i) Etyl- 5- [ [ ( metylsulfonyl) amino] metyl]- a- okso- lH- indol-.

3- acetat

5-[[ (metylsulfonyl)amino]metyl]-a-okso-lH-indol-3-acetyl-klorid (1,14 g) ble suspendert i absolutt etanol (60 ml), og trietylamin (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under

. tilbake løpsk jølijig i 2 timer. Det faste stoff ble raskt oppløst og ga en mørk gul oppløsning. Et blekt brungult fast stoff.ble utskilt ved avkjøling. Blandingen ble konsentrert til lite volum, og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med vann (30 ml) og etanol (20 ml) for å gi tittel-forbindelsen (0,97 g) , sm.p.- 218-220°. Omkrystallisering'av en liten prøve fra etanol ga materialet, sm.p. 216-219°. - ii) N- [ [ 3-( 2- hydroksyetyi)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid Etyl-^5- [ [ (metylsulfonyl) amino] metyl] -a-okso-lH-indol-3-acetat (0,50 g) ble satt porsjonsvis under nitrogen til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,59 g) i tørr THF (30 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer, derefter avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med vandig THF (15%, 20 ml) og derefter med vann-(20 ml), og ekstrahert med etylacetat (6 x 25 ml). Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning (3 x 25 ml) og tørret (Na2S04). Fjernelse av oppløsningsmidlet ga en mørk brun olje som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck kiselgel'60, 10 g) under eluering med cykloheksan og derefter etylacetat for å -gi tittelforbindelsen som.en gummi (0,3 g) som ikke krystalliserte.

TLC silika, etylacetat. Rf 0,54 påvist ved UV og Ce(S04)2.

T (DMSO) 6,32 (2H, q). ,.7,15 (2H, t) , CH2CH2OH

i i i) N- [ [ 3-( 2- brometyl)- lH- indol- 5- y1] metyl] metansulfonamid

Fosfortribromid (0,03 ml) ble satt dråpevis til en opp-løsning av N— [ [3- (2-hydroksyetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,18 g) i tørr THF (20 ml) omrørt i et isbad.

En rødaktig farve ble øyeblikkelig fremkalt. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og derefter ved romtemperatur i ytterligere 3,5 timer, derefter påny avkjølt i is, fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med eter (2 x 50 ml, 3 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (3 x 20 ml) og tørret (Na2S04). Fjernelse av oppløsningsmidlet ved rotasjons-inndampning ved 35-40°. ga tittelforbindelsen som en viskøs, rosa olje (0,22 g).

TLC silika-, etylacetat viste to indol-flekker Rf 0,86 og 0,29 (UV og Ce(S04)2)

Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensning.

(iv) tJ- [ [ 3- [ 2- ( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid

Rått N- [ [3- (2-bromety 1)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,2 g) ble tatt opp i 33% etanolisk metylamin (20 ml)

for å gi en gul oppløsning, som fikk stå ved romtemperatur i 17 timer. Den gule farven forsvant i løpet av ca. 1 time.

TLC silika, etylacetat, 2-propanol, vann, 0,88 ammoniakk (25:15:8:2) viste en hovedproduktflekk.

Rf 0,4 identisk med en autentisk prøve (se eksempel 2).

Eksempel 21

N-[ 1-[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] ety1] metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)

i) 2-[ 2-( 5- acetyl- lH- indol- 3- yl) etyl]- lH- isoindol- 1, 3( 2H)- dion

En suspensjon av 5-acetyl-lH-indol-3-etanami.n (1,0 g) , ftalsyreanhydrid (0,83 g) og natriumacetat (1,0 g) i eddiksyre (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer.

Ved avkjøling ble.tittelforbindelsen avsatt som et gråhvitt, krystallinsk fast stoff (1,5- g) , sm.p. 234-5°.

i i) 2- [ 5- [ 1- ( hydroksyimirio.) etyl] - lH- indol- 3- y 1] - lH- isoindol-1, 3 ( 2H) - dion

En suspensjon av 2-[2-'(5-acetyl-lH-indol-3-yl) etyl]-lH-isoindol-1,3 (2H) -dion (1,0. g) i etanol (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av hydroksylaminacetat [fremstilt fra en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (0,5 g) og natriumacetat (0,5 g) i vann (5 ml) fortynnet med etanol (75 ml) for å felle ut natriumklorid]. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Ved avkjøling utkrystalliserte tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (1,0 g), sm.p. 2 20-22.3°.

iii) N- [ 1- [ 3- [ 2- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- y1] ety1] metansulfbnamid- hemihydrat En suspensjon av 2-[5-[ 1- (hydroksyimino)etyl]-lH-indol-3-yl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (0,88 g) i metanol (150 ml) og

i

konsentrert svovelsyre (0,8 ml) ble hydrogenert over forhånds-redusert palladium-på-trekull (0,8 g) ved romtemperatur og -trykk inntil hydrogenopptagelsen opphørte (4 timer, 120 ml). Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med metanol, og filtratet ble inndampet til tørrhet mens temperaturen ble holdt under 40°. Den resulterende, røde/brune olje ble oppløst i etylacetat (50 ml) og natrlumbikarbonat (8%, 150 ml) og behandlet med metansulfonylklorid (0,23 ml) .under kraftig omrøring. Efter 2 timer ble det organiske lag fraskilt og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) . De samlede organiske ekstrakter ble vasket med fortynnet saltsyre (2N, 2 x 50 ml) , med vann (50 ml) og tørret (Na-jSO^) og inndampet til tørrhet for å gi en gul olje. Denne ble renset.på en silikagelkolonne (kiselgel 60, 75 g) under elueringm ed kloroform for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,4 g), sm.p. 203-5° efter krystallisasjon fra etylacetat.

(iv) N- [ 1-[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- ihdol- 5- yl] ety1] metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1: 1:1:1)

En oppløsning av N-[1-[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-y1]ety1]metansulfonamid (0,35 g) i etanol (50 ml) og hydrazinhydrat (0,25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og fordelt mellom etylacetat (100 ml) og natriumkarbonat (2N, 100 ml). Den vandige fasen ble vasket med etylacetat (4 x 50 ml), og de samlede organiske faser tørret (Na^O^) og Inndampet til tørrhet for å gi et hvitt, fast stoff. Dette ble oppløst i en varm blanding av etanol (25 ml) og

vann (2 ■ml) og behandlet med kreatihinsulfat-oppløsning (2M, l:.l, 0,4 ml) for å utfelle tittelforbindelsen som et hvitt, kryst allinsk fast__stof f _(0, 3_5 gj _ved_ avkjøling, sm.p. 195-7°. Analyse, funnet: C 39,5; II 5,7; N 16,3 C1<3H>19<N>3°2S*C4H7N3°"H2S04*H2° krever: c 40'°; H 5 > 9 > N 16,5%

Eksempel 22

N-[ [ 3- [ 2- ( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- y1] mety1] metansulfonamid 1) N-[[ 3-[( dimetyl amino) metyl]- lH- indol- 5- yl] mety1] metansulfonamid, forbindelse med etylacetat og vann ( 10:2:2) Vandig formaldehyd (37%, 0,8 ml) ble satt'dråpevis til en isavkjølt, omrørt oppløsning av vandig dimetylamin (40%, 1,35 ml) i iseddik (16. ml) , og den resulterende oppløsning ble omrørt ved

■romtemperatur i 15 minutter. En suspensjon av N-[ (lH-indol-5-yl)metyl]metansulfonamid (2,7 g) i iseddik (16 ml) ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt inntil oppløsning var oppnådd (10 minutter).

Vann (20 ml) ble tilsatt,- og den resulterende oppløsning ble gjort basisk (I^CO^) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml).

De samlede ekstrakter ble ekstrahert med saltsyre (2N, 100 ml). Den vandige sure ekstrakt ble gjort basisk (I^CO^) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen som et gråhvitt skum (0,95 g) som ikke krystalliserte fra et vanlig organisk oppløsningsmiddel og ikke dannet et fast salt.

TLC silika, etylacetat/2-propanol/vann/0,88 ammoniakk (25:15:8:2) Rf 0,5, påvisning ved UV og jodplatinasyre.

ii) N-[[ 3-( cyanometyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid

Metyljodid (0,15 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av N-[[3-[(dimetylamino)metyl]-lH-indol-5-y1]mety1]metansulfonamid (0,5 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) fulgt av kaliumcyanid (0,3 g), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer før den ble hellet over i vann (80 ml) og. ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (30 ml), med saltsyre (2N, 30 ml), tørret (Na2S04_) og inndampet til tørrhet for å gi et lysebrunt skum som ble renset på en silikagelkolonne (kiselgel 60, 10 g) ,

under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast -stoff (0,08 g) , sm.p. 106-9° efter krystallisasjon fra etylacetat.

iii) N-[[ 3-[ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulf onamid

En oppløsning av N-[[3-(cyanometyl)-lH-indol-5-yl]mety1]-metansulfonamid (0,04 g) i absolutt etanol (10 ml) inneholdende metylamin i etanol (33%, 0,5 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladium-på-trekull (10%, 50% vandig pasta,

0,05 g). Efter 60 timer viste TLC silika, etylacetat/2-propanol/ vann/0,88 ammoniakk (25:15:8:2) en hovedflekk Rf 0,4, identisk med autentisk materiale (se eksempel 2).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I):

hvor betyr en alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe; R2 , R^ , R4 , Rg og R-,, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en C^ _3 _alkylgruppe; R,- betyr et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-eller aralkylgruppe; eller R^ og R,- -sammen danner en aralkylidengruppe, eller R^ og R,- sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en mettet monocyklisk 5- til 7-leddet ring; Alk betyr en alkylenkjede inneholdende 2 eller 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn to'C^_2_alkylgrupper; og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere. derav, karakterisert ved at(A) en forbindelse med den generelle formel (II):

hvor R2 ,R^ , R4> R^,R g, R-, og Alk er som angitt for formel (I), eller et salt eller et beskyttet derivat derav, omsettes med et sulfonyleringsmiddel; eller(B) en forbindelse med den generelle formel (III) :

hvor Q er gruppen -NR^R,. eller .et beskyttet.derivat derav eller en utgående gruppe, og R^ , R^ , R^- i R4' R5'' Rg' R7 og.Alk er som angitt for formel (I) , ringsluttes; ..eller(C) en forbindelse med den generelle formel (VI):

hvor R^ , R^ , R^- i Rg, R-y og Alk er som angitt for formel (I) , og Y er en lett utskiftbar gruppe, eller et beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^ R^ NH, hvor -R^ og R^ er som angitt for formel (I); eller(D) en forbindelse med den generelle formel (VII):

hvor W er en gruppe som kan reduseres for å danne den ønskede AlkNR4 R5~ gruppe eller et beskyttet derivat derav, og R.^, R^ , R3 , R^ , Rj-, Rg, R^ og Alk'er som angitt for formel (I), eller et salt eller, et beskyttet derivat.derav, reduseres; eller (E) en forbindelse med den generelle formel (VIII):

hvor R^, R2, R3, R^ ,. R^ , R^ og Alk er som angitt for formel (I), eller et salt eller beskyttet derivat derav, dekarboksyleres; og hvis nødvendig og/eller ønsket underkastes den således fremstilte forbindelse én eller flere av de følgende reaksjoner: (F) (i) den resulterende forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav omdannes til en annen■forbindelse med den generelle- formel (I)'; og/eller (ii) eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe eller -grupper fjernes; og/eller (iii) en forbindelse med den generelle formel (I) eller et.salt derav omdannes til et fysiologisk godtagbart salt, solvat eller bioforlø per derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ betyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer.

3. Fremgangsmåte som angitt.i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og R^ betyr et hydrogenatom.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved - at det fremstilles forbindelser hvor Alk betyr en usubstituert alkylenkjede inneholdende to karbonatomer.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at. det fremstilles forbindelser hvor R^ og R<- , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etyl-gruppe, og'Rfi og R^ betyr hver et hydrogenatom.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med deri generelle formel (Ia):

hvor Rla ketyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, eller en trifluormetylgruppe; R z ~ a betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; R. oq Rr , som kan være like eller forskjellige, betyr hver

4 a " 5 a et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe; og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere derav.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel (Ib):

hvor Rlb ketvr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer; R^b og som kan være like.eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, slik at det totale antall karbonatomer i R^ og R^ sammen ikke overstiger to; og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere derav.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av N- [ [3- [2- (metylamino) etyl] -lH-indol-'5-y 1] -mety 1] metansulf onamid og.fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforlø pere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ betyr metyl, R2 betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen, R^ betyr metyl, R,, betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen, R-, betyr hydrogen og Alk betyr dimetylen.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N- [ [3- [2- (dimetylamino)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]-metansulfonamid og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ betyr.metyl, betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen,R^ betyr metyl, R^ betyr metyl, R^ betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen og Alk betyr dimetylen.

10. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 9, karakterisert ved at det som fysiologisk godtagbart salt fremstilles et hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fumarat eller maleat.