NO812722L - Fremgangsmaate til fremstilling av visse indolderivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av visse indolderivaterInfo
- Publication number
- NO812722L NO812722L NO812722A NO812722A NO812722L NO 812722 L NO812722 L NO 812722L NO 812722 A NO812722 A NO 812722A NO 812722 A NO812722 A NO 812722A NO 812722 L NO812722 L NO 812722L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- group
- compound
- indol
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- GOJQTBXHQWWOFM-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CNS(C)(=O)=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 GOJQTBXHQWWOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- -1 for example Chemical class 0.000 description 52
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 48
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BRMZGUSAOLUEJI-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 BRMZGUSAOLUEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UOHZQULSOIOZRV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(methylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CNS(C)(=O)=O)C=C2C(CCNC)=CNC2=C1 UOHZQULSOIOZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N dioxidanium;sulfate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- JGNLEEALSLWJQS-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-ylmethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=CC2=C1 JGNLEEALSLWJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAYYSAPJTRVEQA-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2NC=CC2=C1 UAYYSAPJTRVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RURIIAPGXNXCJO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-acetyl-1h-indol-3-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(C(=O)C)C=C21 RURIIAPGXNXCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYUGZRJDFHHTNT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propan-2-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(CN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C)=CNC2=C1 XYUGZRJDFHHTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJXWZJXMUCVHSA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-nitropropan-2-yl)-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C[N+]([O-])=O)C)=CNC2=C1 OJXWZJXMUCVHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPYYYBIRDCJKHZ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN(C)C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN(C)C MPYYYBIRDCJKHZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- BIABBSFUZRVRBC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[5-(aminomethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C12=CC(CN)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BIABBSFUZRVRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTOJPTZINHHRLN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[5-(hydroxymethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C12=CC(CO)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MTOJPTZINHHRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUYPHWCNKSRMSY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[5-(methanesulfonamidomethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C12=CC(CNS(=O)(=O)C)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZUYPHWCNKSRMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- JPOXTHSJXYOTRO-UHFFFAOYSA-N n-[(3-formyl-1h-indol-5-yl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 JPOXTHSJXYOTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAUDVGBJMBLTF-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminophenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 TUAUDVGBJMBLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGVQANUCUQHHDI-UHFFFAOYSA-N n-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCC1=CC=C(NN)C=C1 JGVQANUCUQHHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUPAWKYBJZVTLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(methanesulfonamidomethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=C(CCNC=O)C2=C1 VUPAWKYBJZVTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRXVNZUMKOHBTM-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-hydroxyethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=C(CCO)C2=C1 BRXVNZUMKOHBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNZQPFOMWJJVCW-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-nitroprop-1-enyl)-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CNS(C)(=O)=O)C=C2C(C=C(C)[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 XNZQPFOMWJJVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXWZKBAKUFKHNS-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetyl)-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CNS(=O)(=O)C)=CC=C2NC=C1C(=O)C(=O)N1CCCC1 HXWZKBAKUFKHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTZEWNSKJXXJC-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(cyanomethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 DCTZEWNSKJXXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMFUSAKSENKDOJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(CN(C)CCCC)=NC2=C1 SMFUSAKSENKDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUGYAOLAMRLLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 RAUGYAOLAMRLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSPNYLFKSTATA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=CNN=1 IYSPNYLFKSTATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NCC(C)O SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHMUKTWKSRONI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-(aminomethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CN)C=C21 XQHMUKTWKSRONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYLODGIVVECRU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-(aminomethyl)-1h-indol-3-yl]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(CN)C=C2C(C(CN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C)=CNC2=C1 WSYLODGIVVECRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVYVODMYRDEIG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(N-hydroxy-C-methylcarbonimidoyl)-1H-indol-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CNC2=CC=C(C(=NO)C)C=C21 BJVYVODMYRDEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)N(C)CC(O)=O PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCBTHKDWJSTOK-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-2-oxoacetic acid Chemical compound NOC(=O)C(O)=O AXCBTHKDWJSTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQFVANTMQIGFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)O)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KAQFVANTMQIGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDXSXLYLMHYJA-UHFFFAOYSA-M 4-[(1,3-dimethylimidazol-1-ium-2-yl)diazenyl]-n,n-dimethylaniline;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=[N+](C)C=CN1C NZDXSXLYLMHYJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIAWMREHPRQEK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(2-nitroethenyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C=C[N+](=O)[O-])=CNC2=C1 QZIAWMREHPRQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBPWKYDAPOIMH-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCNCC Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCNCC BMBPWKYDAPOIMH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- NVGUSBQEGNFIKE-UHFFFAOYSA-N O.S(=O)(=O)(O)O.NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O.NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O.O Chemical compound O.S(=O)(=O)(O)O.NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O.NCC=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O.O NVGUSBQEGNFIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroxylamine Chemical compound ON.CC(O)=O HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNKTDILKDQEPR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IPNKTDILKDQEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEEUSADADFMDDV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC(C)C1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JEEUSADADFMDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGBCCKCRHWMKV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(C(NS(C)(=O)=O)C)C=C21 VLGBCCKCRHWMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURIORUJSUHVRG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(methanesulfonamidomethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(CNS(C)(=O)=O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 DURIORUJSUHVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQUKVDHJXMLFZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,1,1-trifluoro-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(C)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 DXQUKVDHJXMLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEQDFOSTOVVIY-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 YIEQDFOSTOVVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSSURXYKSKNDQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 BYSSURXYKSKNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIGJRZCDSCLDT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 XMIGJRZCDSCLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIUYJIKSLEJDS-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NCC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 FDIUYJIKSLEJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLUCXYVWUZEEE-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[(dimethylamino)methyl]-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(CNS(C)(=O)=O)C=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 KSLUCXYVWUZEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRYNSOWVLHINT-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,1,1-trifluoro-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CN(C)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C21 HIRYNSOWVLHINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCKGJUTRHAIFF-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C21 VDCKGJUTRHAIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBPMUCYZODPDL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 QBBPMUCYZODPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPXEHDIADTTTB-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CN(C)S(C)(=O)=O)C=C21 QGPXEHDIADTTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJUCVRLBAEUQA-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UGJUCVRLBAEUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTBSQPAXUUAAX-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]ethanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CNS(=O)(=O)CC)C=C21 MFTBSQPAXUUAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZCAFXCQWKHID-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CNC2=CC=C(CNS(=O)(=O)C)C=C21 MDZCAFXCQWKHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJZMWWDBKASCN-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonylacetamide;potassium Chemical compound [K].CC(=O)NS(C)(=O)=O INJZMWWDBKASCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling ay heterocykliske
forbindelser som har nyttig medisinsk anvendelse.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles et indol-derivat med den generelle formel (I):
hvor
R. betyr en alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe;
1*2, R-j, R^, Rg. og R-,, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en C^_.j-alkylgruppe;
R^betyr et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-eller aralkylgruppe;
eller R^og R,-, sammen danner en aralkylidengruppe, eller R4°9R5sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en mettet monocyklisk 5- til 7-leddet ring;
Alk betyr en alkylenkjede. inneholdende 2 eller 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn to C-j^^-alkylgrupper;
og fysiologisk godtagbare salter, splvater og bioforløpere derav..
Den generelle formel omfatter alle optiske isomerer derav
og deres racemiske blandinger.
Med hensyn til den generelle formel (I) kan alkylgruppene være lineære eller forgrenede alkylgrupper, og de inneholder fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer hvis ikke annet er angitt. Alkylgruppene betegnet med R^kan være usubstituerte eller substituerte med 1 til 3 halogenatomer, f.eks. fluor. Cykloalkyl-gruppene inneholder fortrinnsvis 5 til 7 karbonatomer. Betegnelsen aryl anvendt som sådan eller i betegnelsen aralkyl betyr fortrinnsvis fenyl som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere (C-^_.j)-alkylgrupper, f.eks. metyl, halogenatomer, så som fluor, eller hydroksy eller (C-^^)-alkoksygrupper så som metoksy.Alkyldelen av aralkylgruppene inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Aralkylidengruppen er fortrinnsvis en arylmetylidengruppe. Alkenylgruppene inneholder fortrinnsvis 3-6 karbonatomer.
Egnede fysiologisk godtagbare salter av indolene med den generelle formel (I) omfatter ' syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, f. eks .. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater og mal'eater. Andre salter kan være nyttige ved fremstillingen av forbindelsene méd formel (I), f.eks. kreatininsulfat-addukter.
Betegnelsen "bioforløpere" som her anvendt betyr forbindelser som har en struktur som er forskjellig fra strukturen, for forbindelsene med formel (I), men som ved administrering til et dyr eller menneske omdannes i kroppen til en forbindelse med formel (I).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligner på metysergid ved at.de virker sammentrekkende på én isolert saphen-venestrimmel fra hund (E. Apperley et al., Br.
J. Pharmacol., 1980, ^8, 215-224) og i likhet med metysergid har de liten innvirkning på blodtrykket hos en DOCA hypertensiv rotte. Metysergid er kjent for å være nyttig ved behandling av migrene og fremkaller en selektivøkning i den carotide karmotstand hos en bedøvet hund; og det har vært foreslått (P.R. Saxena, Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105) at dette
er. grunnlaget for dens effektivitet. De forbindelser som er undersøkt, viser en lignende virkning hos bedøvede hunder, og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er således potensielt nyttige for behandling av migrene.
Egnede farmasøytiske preparater inneholder således minst en forbindelse med formel (I), et fysiologisk godtagbart salt, solvat (f.eks. hydrat) eller bioforløper derav, og tilberedes for administrering ved en hvilken som helst hensiktsmessig metode. Slike preparater kan tilberedes på vanlig måte under anvendelse av ett eller flere farmasøytisk godtagbare bæremidler eller hjelpestoffer..Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan. tilberedes for oral, buccal, parenteral eller rektal administrering, eller i en form som er egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparater
være i form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt på
vanlig måte med farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer så som bindemidler (f.eks. forhåndsgelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat);. smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller kiselsyre); sprengmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelse-glykollat); eller fuktemidler (f.eks. natrium-laurylsulfat). Tablettene kan belegges ved metoder som er velkjente innen teknikken. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av f.eks. oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan tilberedes som et tørt produkt som konstitueres med vann eller et annet egnet bæremiddel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på vanlig måte ved farmasøytisk godtagbare tilsetningsstoffer så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenerte, spiselige fettstoffer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasiegummi); ikke-vandige bæremidler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propy1-p-hydroksy-benzoater eller sorbinsyre).
For buccal administrering kan preparatet være i form av
tabletter eller sugetabletter tilberedt på vanlig måte.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan til-
beredes for parenteral administrering ved injeksjon, innbefattet vanlig kateteriseringsteknikk eller infusjon. Preparater for injeksjon kan tilberedes i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i multidose-beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i slike.former som suspensjoner, opp-løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bære-
midler og kan inneholde slike tilsetningsstoffer som suspenderingsmidler', stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan. den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Forbindelsene, fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også .tilberedes i rektale preparater .så- som stikkpiller eller retensjons-klystér, f.eks. inneholdende vanlige stikkpillegrunnlag så som
kakaosmør eller.et annet glycerid.
For administrering ved inhalering leveres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en aerosolspray fra trykkbokser eller en forstøver, med anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetra>f luoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Når 'det gjelder aerosol under trykk,
kan enhetsdosen bestemmes .ved å benytte en-ventil som leverer en tilmålt mengde. Kapsler og patroner av f.. eks. gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator, kan tilberedes med en pulverblanding av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og et egnet pulvergrunnlag så som, laktose eller stivelse.
En foreslått dose av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral eller buccal administrering til mennesker for behandling av migrene er 0,1 til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose som kan administreres f.eks.
.1 til 4 ganger daglig. Aerosolpreparater fremstilles hensiktsmessig slik at
hver tilmålt dose eller "støt" av aerosol inneholder 20-
1000 ug av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Den totale daglige dose med en aerosol vil være i området
100 pg til 10 mg. Administrering kan skje flere ganger daglig, f.eks. 2, 3, 4 eller 8 ganger, idet man gir f.eks. 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale daglige dose og den tilmålte dose som leveres av kapsler og patroner i en inhalator e'ller insufflator, kan være den dobbelte av den man har med aerosolpreparater.
En foretrukket klasse forbindelser med den generelle formel (I) er den hvor R^betyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med 1 til 3 fluoratomer. En annen foretrukket klasse, forbindelser er den hvor betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og R^betyr et hydrogenatom.
En ytterligere foretrukket klasse forbindelser med den generelle formel (I) er den hvor Alk betyr en usubstituert
■alkylenkjede inneholdende 2 karbonatomer. Enda en foretrukket, klasse forbindelser er den hvor R^og R,-, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en metyl-
eller etylgruppe, og Rg og R? betyr hver et hydrogenatom. Det foretrekkes at det totale antall karbonatomer i R^og R^sammen ikke overstiger 2..
En foretrukket klasse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er den som representeres ved den generelle formel (Ia):
hvor
R^abetyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, f. eks. metyl, eller en trif luormetylgruppe ; R £ ~ a-betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; og
R^aog R^a/ som kan være like eller forskjellige, betyr hver
et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe,
og fysiologisk godtagbare salter, solvater (f.eks. hydrater)
og bioforløpere derav.
En spe.sielt foretrukket klasse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er den som representeres ved den generelle formel (Ib):
hvor Rlbketyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, f.eks. metyl; og
<R>4b°9R5b'SOm kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, slik at det totale antall karbonatomer i R^ °9 sammen ikke overstiger to, og
fysiologisk godtagbare salter, solvater (f.eks. hydrater) og bioforløpere derav.
Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er N-[[3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-yl]-metyl]metansulfonamid og N-[ [3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]metyl]-metansulfonamid og fysiologisk godtagbare salter, solvater (f.eks. hydrater) og bioforløpere derav.
Forbindelsene med den generelle formel (I) og fysiologisk godtagbare salter-, solvater (f. eks. hydrater) og'bioforløpere derav fremstilles i henhold til oppfinnelsen som beskrevet nedenfor. I de følgende fremgangsmåter er R^, R^, R^'R^ r R,-, Rg, R-, og Alk som definert for den generelle formel (I) hvis ikke annet er angitt.
I henhold til en generell fremgangsmåte (A) kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (II):
eller et salt derav (f.eks. et organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt så som.hydrokloridet, hydrobromidet. maleatet, sulfatet eller kreatinin-sulfat-adduktet) eller et beskyttet derivat derav, omsettes med et sulfonyleringsmiddel.
Egnede sulfonyleringsmidler svarende til syren R^SO^H omfatter sulfonylhalogenider, f.eks. sulfonylklorider
(R^SC^Cl) og sulfonsyreanhydrider.
Spesielt når det gjelder sulfonylhalogenider og -syre-anhydrider, kan omsetningen hensiktsmessig utføres i nærvær
av en base så som pyridin eller et tertiært amin så som trietylamin, eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra -7 til +100°C, fortrinnsvis -5 til +50°C. Basen kan også tjene som et oppløsningsmiddel ved omsetningen. Egnede inerte organiske oppløsningsmidler omfatter amider så som N,N-dimetylformamid, og etere så som tetrahydrofuran, eller blandinger derav. Omsetningen kan også-utføres i et tofase-system så som etylacetat og vandig natriumhydrogenkarbonat.
Noen utgangsforbindelser med den generelle formel (II) hvor R2er hydrogen, kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse som har en passende reduserbar gruppe som substituent i 5-stillingen, så som -CN eller CH3 -.-ICI-,
NOH
under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid.
I henhold til en annen fremgangsmåte (B) kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved ringslutning av forbindelser med den generelle formel (III):
(hvor Q er gruppen NR^R^eller et beskyttet derivat derav, eller en utgående gruppe så som halogen (f.eks. klor), acetat,
tosylat eller mesylat).
Egnede ringslutningsmetoder er beskrevet i "A Chemistry
of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", kapittel II
utgitt av W. J. Houlihan. (1972) Wiley Interscience, New York. Spesielt hensiktsmessige utførelsesformer for fremgangsmåten
er beskrevet nedenfor.
Når Q er gruppen- NR^R,. (eller et beskyttet derivat derav) , utføres fremgangsmåten fortrinnsvis i et vandig reaksjonsmedium så som en vandig alkohol (f.eks. metanol) i nærvær av en syre-katalysator. (I noen tilfeller kan syrekatalysatbren også virke som oppløsningsmiddel ved omsetningen). Egnede syrekatalysatorer omfatter uorganiske syrer så som svovelsyre eller saltsyre, og- organiske karboksylsyrer så som-eddiksyre. Alternativt kan ringslutningen utføres under anvendelse av en Lewis syre så som sinkklorid i etanol eller bortrifluorid i eddiksyre. Omsetningen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur fra
20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 125°C.
Når Q er en utgående gruppe, så som klor, kan omsetningen utføres.i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) i fravær av en mineralsyre, hensiktsmessig ved en temperatur fra 20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 125°C. Denne fremgangsmåte resulterer i dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R. og R^begge er hydrogenatomer.
I henhold til en særlig utf ørels.esform for denne fremgangsmåte kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles direkte ved at en forbindelse med den generelle formel (IV): eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formel (V):
(hvor Q er som definert ovenfor)
eller et salt eller"beskyttet derivat derav (så som et acetal eller ketal, f.eks. dannet med et passende alkylortoformiat), under anvendelse av passende betingelser som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med den generelle formel (III) kan isoleres som mellomprodukter under fremstillingen av. forbindelser med den generelle formel (I), hvor en forbindelse med formel (IV) eller et. salt eller beskyttet derivat derav omsettes med en forbindelse med formel (V) eller et salt eller et beskyttet derivat derav, i et egnet oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks., metanol) ved en temperatur på f.eks.' 20 til 30°C. Hvis et acetal eller, ketal av en forbindelse med formel (V) anvendes, kan det være nødvendig å utføre omsetningen i nærvær av en syre (f.eks. eddiksyre eller saltsyre).
Som illustrert .i de følgende generelle fremgangsmåter (C) og (D) , kan aminoalkyls.ubstituenten -AlkNR^R^innføres i 3-stilling ved en rekke forskjellige metoder som f.eks. kan omfatte modifisering av en substituent i 3-stillingen eller direkte innføring av aminoalky1-substituenten i 3-stilling.
En ytterligere generell fremgangsmåte (C) for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel (I) omfatter at en forbindelse med den . generelle formel (VI) :
(hvor Y er en lett utskiftbar gruppe) eller et beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^R^NH.
Denne substitusjonsreaksjon kan hensiktsmessig utføres med de forbindelser med formel (VI) hvor substituenten Y er et halogenatom' (f.eks. klor, brom eller jod) eller en gruppe OR hvor OR f.eks. er en acyloksygruppe så som acetoksy, klor-acetoksy, dikloracetoksy, trifluoracetoksy eller p-nitro--benzoyloksy, eller en sulfonatgruppe så som p-toluensulfonat. Den ovenfor beskrevne omsetning utføres hensiktsmessig
i et organisk oppløsningsmiddel (eventuelt i nærvær av vann), og eksempler på slike omfatter alkoholer så som etanol; etere så som tetrahydrofuran; estere så som etylacetat; amider så som N,N-dimetylf6rmamid; og ketoner så som aceton, ved en temperatur fra -10 til +150°C, fortrinnsvis 20 til 50°C.
Forbindelsene med formel (VI) hvor Y er et halogenatom, kan fremstilles ved at et hydrazinderivat med formel (IV)•om-settes med et aldehyd eller keton (eller et beskyttet derivat derav) med formel (V) hvor Q er et halogenatom,. i en vandig alkanol (f.eks. metanol) inneholdende en syre (f.eks. eddiksyre eller saltsyre) eller, ved oppvarmning av en forbindelse med formel (VI) hvor Y er en hydroksygruppe med det passende fosfor-trihalogenid. Alkohol-mellomproduktet hvor Y er en hydroksygruppe, kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (VI) hvor Y er gruppen OR, ved acylering eller sulfonylering med de passende aktiverte forbindelser (f.eks. et anhydrid eller sulfonylklorid) under anvendelse av vanlige metoder.
Forbindelser med den generelle formel (I) kan også fremstilles ved en annen generell fremgangsmåte (D) som omfatter reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (VII):
(hvor W er en gruppe som kan reduseres for å danne den ønskede AlkNR^R^-gruppe eller et beskyttet derivat derav) eller et
salt eller et beskyttet derivat derav.
De ønskede grupper Alk og NR^R^ kan fremstilles ved reduksjonstrinn som kan foretas hver for seg eller samtidig på hvilken som helst passende måte.
Grupper som kan reduseres til gruppen Alk omfatter tilsvarende umettede grupper'og tilsvarende grupper som inneholder én eller to karbonylfunksjoner eller en hydroksylgruppe.
Grupper som kan reduseres til gruppen NR^R,- hvor både
R4°g R^er hydrogen, omfatter nitro-, azido-, hydroksyimino-og nitrilgrupper. Reduksjon av en nitrilgruppe gir gruppen
. Ct^Nr^ og danner således en metylengruppe for gruppen Alk.
Den ønskede NR^Rj--gruppe hvor R^ og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved.reduksjon av et
nitril (CHRg)^CHRgCN eller et aldehyd (CHRg)^CHRgCHO (hvor
Rg og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en C]_-3alkylgruppe) i nærvær av et amin, R4R,-NH. Alternativt kan' gruppen • NR^R,. fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R^og/eller R,-betyr hydrogen, med et passende aldehyd eller keton i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. I noen tilfeller (f.eks. for innføring av gruppen R<- hvor R,- er benzyl) kan aldehydet .(f.eks. benzaldehyd) kondenseres med aminet, og det således dannede mellomprodukt kan derefter reduseres under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel.
Den nødvendige NR^R,.-gruppe hvor R^og/eller. R,- er forskjellig fra hydrogen, kan også fremstilles ved reduksjon av et tilsvarende amid, f. esk. AlkNR.COR^" (hvor R^ er en del av
4 b D gruppen R,, eller, gruppen OR hvor R 3.er en alkyl- eller aralkylgruppe).
Eksempler på grupper betegnet méd substituentgruppen W omfatter de følgende:
TNO2(hvor T er Alk eller en alkenylgruppe svarende til
gruppen Alk); AlkN^; AlkNR^COR^; -COCONR4R5; (CHRg) CHRgCN;
CHRnCOZ; (CHR0) C'Rn=NOH; CH (OH) CHR.NR ."Rc ; COCHR„Z (hvor RQ
y 0 x y y 4 o y o
og Rg er som definert ovenfor, Z er en azidogruppe ISU eller gruppen NR^Rj- eller et beskyttet.derivat derav, og x er 0 eller 1) . '
Det vil forstås at valg av reduksjonsmiddel og reaksjonsbetingelser vil være avhengig av arten av gruppen W.
Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, omfatter hydrogen i nærvær av en metallkatalysator (bortsett fra når W inneholder en amidgruppe).,, •et alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid, f.eks. natriumborhydrid eller -cyanoborhydrid' (generelt unntatt når W inneholder, en amid-, nitril- eller hydroksyimino-gruppe) eller et metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid (generelt bortsett fra når W inneholder en nitrilgruppe og reduksjonen utføres i nærvær av et amin HNR^R,.).
Metallkatalysatoren kan f.eks. være Raney-nikkel eller
en edelmetallkatalysator så som platina, platinaoksyd,
palladium eller rhodium, som kan være på en bærer, f.eks.
på trekull eller' kiselgur. Når det gjelder Raney-nikkel kan hydrazin også anvendes som hydrogenkilde.
Reduksjon-i nærvær av hydrogen og en metallkatalysator
kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol, en eter f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller.en ester, f.eks. etylacetat ved en temperatur
fra -10 til +50°C, fortrinnsvis -5 til +30°C. Reduksjon med alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid kan hensiktsmessig . utføres i en alkohol så som propanol eller etanol og ved en temperatur fra 10 til 100°C. Reduksjon med metallhydrid kan utføres under anvendelse av en eter,-f.eks. tetrahydrofuran,
som oppløsningsmiddel, og hensiktsmessig ved en temperatur fra -10 til +100°C. I noen tilfeller kan reduksjonen under anvendelse av borhydrid utføres i nærvær av kobolt(II)klorid.
En særlig utførelsesform for denne fremgangsmåte omfatter reduksjon av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen CHR^CN, CHRgCHRgNO^, CH=CR9NC>2eller CHRgCR^NOH
under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk reduksjon med hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium, eventuelt i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller 'Svovelsyre.
En annen utførelsesform av fremgangsmåten omfatter f.eks. reduksjon av en forbindelse med formel (VII.) hvor W er gruppen CHRgCN, i nærvær av et amin HNR^R,- under anvendelse av hydrogen, i nærvær av en katalysator så som palladium.
En tredje utførelsesform av fremgangsmåten omfatter reduksjon under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid, av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen -COCONR^R,. , CHR9CONR4R5eller AlkNR^COR^. Et særlig eksempel på denne fremgangsmåte er reduksjon av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen AlkNR^CG^CI^Ph, under anvendelse av f. eks. litiumaluminiumhydrid, for å danne en forbindelse med formel
(I) hvor R,_ er en metylgruppe.
I henhold til en fjerde utførelsesform kan en forbindelse med formel (VII) hvor W er en gruppe COCHRgZ, reduseres, fortrinnsvis ved oppvarmning, under anvendelse av f.eks. natriumborhydrid i propanol. Når Z er en azidogruppe, resulterer fremgangsmåten i dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R^og R<- begge er hydrogenatomer.
I henhold til en femte utførelsesform kan'en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen AlkN ^ eller CH(OH)CHR^NR^R^, reduseres under anvendelse av f.eks. hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium, litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Disse reduksjonsmidlar er også egnet for reduktiv alkylering av f.eks. AlkNHR^i nærvær av et egnet aldehyd eller keton..
Utgangsmaterialene eller mellomproduktene med den generelle formel (VII) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i britisk publisert patentansøkning 2035310 og "A Chemistry of Hetérocyclic Compounds - Indoles Part II", kap. VI, utgitt av W. J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, Nev; York .
Forbindelser med formel (VII) hvor W er gruppen
-COCONR4R5kan fremstilles ved behandling av det tilsvarende 3-usubstituerte derivat med oksalylklorid fulgt av behandling méd en -forbindelse med formelen HNR^Rj-.
■Forbindelser med formel (VII) hvor W er gruppen (CHR0); CHR^CHO, kan fremstilles ved oksydasjon (f.eks. med 8x9
Jones reagens), av en forbindelse med formel (VI) hvor Y er en hydroksylgruppe. Ehforbindelse med formel_ (VII) hvor W er gruppen (CHRg) CRg=NOH, kan fremstilles ved behandling av det tilsvarende aldehyd med hydroksylamin-hydroklorid under anvendelse av standardbetingelser.
Mellomproduktet med formel (VII) hvor W er gruppen AlkN^, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VI) hvor Y er et halogenatom, under anvendelse av standard metoder.
En forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen AlkNHCOR^, kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende usubstituerte amin under anvendelse av vanlige metoder.
Indol-ringslutningen ifølge Fischer kan anvendes for fremstilling av en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen (CHRg)xCHRgCO-alk (hvor alk er en C^_^alkylgruppe)
som kan omdannes til tilsvarende azid, amid eller alkohol under anvendelse av vanlige metoder.
Standard reduksjonsmidler så som natriumborhydrid, kan anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen CH(OH)CHRgNR^R^fra den tilsvarende forbindelse med formel (VII) hvor W er gruppen COCHR9NR4R5<
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved en femte generell fremgangsmåte (E) som omfatter dekarboksylering av en forbindelse med den generelle formel (VIII):
eller et salt eller beskyttet derivat derav.
Dekarboksyleringen- kan utføres ved oppvar.mning av en ' forbindelse med formel (VII) eller et salt eller beskyttet derivat derav, ved en temperatur fra 30 til 150°C, fortrinnsvis 50 til 120°C, i nærvær av.en syre så som eddiksyre eller'saltsyre eller en blanding derav.
Forbindelser med den generelle formel (VIII) kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (IX):
hvor Rg er som tidligere angitt eller et beskyttet derivat derav..
De følgende omsetninger (F), i en hvilken som helst passende rekkefølge, kan, om nødvendig og/eller ønsket, utføres efter en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter: (i) omdannelse av en forbindelse med den■generelle formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav' til en annen forbindelse med den generelle formel (I); (ii) fjernelse av eventuelle beskyttelsesgrupper; og (iii) omdannelse av en forbindelse méd den generelle formel (I) eller et salt derav til et fysiologisk godtagbart salt, solvat (f.eks. hydrat) eller bioforløper derav.
En forbindelse med formel (I) som definert ovenfor kan således omdannes til en"annen forbindelse med formel (I)
under anvendelse av vanlige metoder.
F.eks. kan en forbindelse med den generelle formel (I)
hvor én eller flere av R^ f R^, R^og R^ er alky lgrupper,. fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I)
hvor én eller flere av R2, R4, R,- og R7betyr hydrogenatomer, ved omsetning med et egnet alkyleringsmiddel så som et alkyl-halogenid, alkyltosylat eller dialkylsulfat. Alkylerings-reaksjonen utføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsnings-middel så som et'amid (f.eks. dimetylformamid), en eter. (f.eks. tetrahydrofuran) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen),
fortrinnsvis i nærvær av en base. Egnede baser omfatter f.eks. alkalimetallhydrider, så som natriumhydrid, alkalimetall-amider så som natriumamid>alkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat, eller alkalimetallalkoksyder så natrium-
eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller^-t-butoksyd.
En særlig egnet metode for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R. og/eller R,- er forskjellig fra hydrogen, er. reduktiv alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R^og/eller R,, betyr hydrogen, med et passende aldehyd eller
et keton (f.eks. benzaldehyd eller aceton) i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. Alternativt kan aldehydet eller ketonet kondenseres med det primære, amin, og det således dannede mellomprodukt kan derefter reduseres under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel. Det skal forstås at valg av reduksjonsmidler og reaksjonsbetingelser er avhengig av arten - ... av substituentgrupper som allerede er til stede i forbindelsen med formel (I) som skal alkyleres. 'Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes ved denne omsetning, omfatter hydrogen i nærvær av en metallkatalysator, et alkalimetallborhydrid eller -cyanoborhydrid (f.eks. natriumborhydrid eller -cyanoborhydrid) under anvendelse av de tidligere beskrevne betingelser eller maursyre (under anvendelse av karbonylforbindelsen som opp-løsningsmiddel for omsetningen, ved en temperatur fra 0-100°C, hensiktsmessig 0-50°C).
I henhold' ti 1 en ytterligere utførelsesform kan en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R^er et hydrogenatom, fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<- er en benzy Igruppe, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som 10% palladium-på-kull.
Det skal forstås at ved noen av de ovennevnte omdannelser kan det være nødvendig ellerønskelig å beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet i den aktuelle forbindelse for å unngå uønskede sidereaksjoner. Under de ovenfor beskrevne reaksjonsforløp kan det f.eks. være nødvendig å beskytte gruppen-NR^R^hvor R^og/eller R,, betyr hydrogen, med en gruppe som
lett kan fjernes ved slutten av reaksjonsforløpet. Slike grupper omfatter f.eks. aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmety1; eller acylgrupper så som N-benzyloksykarbony1
eller t-butoksykarbony1 eller ftaloyl.
I noen tilfeller kan det også være nødvendig å beskytte
indol-nitrogenet hvor R_ er hydrogen.
Påfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen kan oppnås ved vanlige metoder. En aralkylgruppe så som benzyl, kan f.eks. avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-på-trekull); en acylgruppe så som N-benzyloksy-karbonyl, kan fjernes ved hydrolyse med f.eks. hydrogenbromid
i eddiksyre eller ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Ftaloylgruppen kan fjernes ved hydrazinolyse (f.eks. ved behandling med hydrazin-hydrat) eller ved behandling med et primært amin (f.eks. metylamin).
Når det ønskes å isolere en forbindelse med formel (I)
som et salt, f.eks. som et syreaddisjonssalt, kan dette oppnås ved å behandle den frie base med den generelle formel (I) med en passende syre, fortrinnvis med en ekvivalent mengde eller med kreatininsulfat i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks.
. vandig etanol).
Utgangsmaterialene eller mellomproduktene som anvendes
i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de som- er beskrevet i britisk publisert patent-ansøkning 2035310.
På samme måte som de kan anvendes som siste trinn ved fremstillingen, kan de generelle metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av de nye forbindelser, også anvendes for innføring av deønskede grupper på et tidligere trinn- i fremstillingen av denønskede forbindelse. Således kan f.eks. den ønskede gruppe i 5-stiIling innføres enten før eller efter ringslutning for å danne indol-kjernen. Det skal derfor forstås at ved en slik flertrinns-prosess, bør reaksjonsrekkefølgen velges slik at reaksjonsbetingelsene ikke påvirker grupper som er til stede i molekylet og somønskes i sluttproduktet.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i °C.
Fremstilling 1
2- [ 3- [ 5- aminometyl) - lI- I- indol- 3- yljetyl] - lH- isoindol- 1, 3 ( 2H) -
dion- hemisulfat- hydrat
En suspensjon av 3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-•2-yl) etyl]-lH-indol-5-karbonitri 1 (4,7 g) i metanol (250 ml) og svovelsyre (1,5 ml) ble hyd<p>ogenert ved romtemperatur og -trykk over 10% palladium-på-trekull (50% vandig pasta, 2,0 g) i 45 timer. Katalysatoren ble frafiltrertog filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi en oransje olje som ble oppløst i varmt vann (70 ml). Ved avkjøling utkrystalliserte tittel-forbindelsen som et fløtefarvet, fast stoff (3,8 g),
sm.p. 235-8°..
Fremstilling 2
N- [ ( lI- I- indol- 5- yl) metyl] metansulfonamid .
i) lH- indol- 5- metanamin
En oppløsning av lH-indol-5-karbonitril (3,7 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble satt i løpet av 15 minutter til en bmrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,1 g). i tetrahydrofuran (80 ml) under nitrogen. Efter 30 minutter ble suspensjonen oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Efter avkjøling til 0° ble vann (3,1 ml), natriumhydroksyd (2N, 6,2 ml) og vann (,9,3 ml) tilsatt forsiktig, de resulterende salter ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi en gul olje (3,3 g) som ble krystallisert fra etylacetat
for å gi tittelforbindelsen som et lyst, fløtefarvet fast' stoff, sm.p.■114-5°C.
ii) N-[( lH- indol- 5- y1) metyl] metansulfonamid
Metansulfonylklorid (1,63 ml) ble satt dråpevis til. en omrørt oppløsning av lH-indol-5-metanamin . (2,1 g) i pyridin (25 ml) ved 0°. Efter 30 minutter ble den røde oppløsning hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltsyre (2N, 4 x 50 ml), saltoppløsning (30%, 3 x 40 ml), tørret og konsentrert under vakuum for å gi en rød olje (1,9 g). Kolonnekromatografi (kiselgel G, 20 g) med eter som elueringsmidde1 ga tittel-sulfonamidet (1,62 g) som et blekrødt, fast stoff, sm.p. 122-124°.
Fremstilling 3
Fenylmetyl- [ 2 -[ 5-( aminometyl)- lH- indol- 3- yl] etyl] karbamat
i) Fenylmetyl-[ 2-[ 5-( hydroksymety1)- lH- indol- 3- y1] etyl]-karbamat
En oppløsning av 3-[2-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-etyl]-lH-indol-5-karboksylsyre , (9 g) og karbonyldiimidazol (5,2 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (150 ml) ble omrørt kraftig'under nitrogen ved romtemperatur i .5 timer. En opp-løsning av litiumborhydrid (1,6 g) i tørr THF (70 ml) ble tilsatt i løpet av. 70 minutter, og blandingen ble derefter omrørt i 18 timer.
Vandig eddiksyre (30%, 25 ml) ble satt langsomt til den isavkjølte blanding, og oppløsningen ble derefter fordelt mellom saltoppløsning (25%, 300 ml) og etylacetat (250 ml). Det organiske lag ble vasket med svovelsyre (0,4M, mettet med natriumklorid, 3 x 80 ml), saltoppløsning (100 ml) og kaliumkarbonat-oppløsning (25%, 2 x 100 ml). Den tørrede (MgSO^) oppløsning ble inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i diklormetan (150 ml), og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi alkoholen (9 g)
som en farveløs•olje inneholdende.noe (ca. 45 mol%) etylacetat. TLC Si02./Et20, Rf 0,25.
ii) Fenylmetyl- [ 2- [ 5- ( aminometyl) - lH- indol- 3- yl] etyl] -
karbamat
En oppløsning av dietyla.zodikarboksylat (1,48 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (8 ml) ble i løpet av 2 minutter, mens temperaturen.ble. holdt ved 2 5°C, satt til en omrørt oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-(hydroksymetyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-karbamat (2,6 g), trifenylfosfin (2,35 g) og ftalimid (1,75 g) i THF (20: ml). Efter 4 timer ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, .og residuet ble oppløst i en oppløsning av hydra.zin-hydrat (15 ml) i etanol (100 ml).
Efter 5 dager ble blandingen fordelt mellom svovelsyre (0,5N, 500 ml) og etylacetat (2 x 300 ml). Syrelaget ble gjort basisk med kaliumkarbonat, og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat (200 ml). Den tørrede (Na2S04) ekstrakt ble inndampet i vakuum for å gi det rå amin (0,7 g) som en brun olje som senere stivnet. Krystallisasjon fra etylacetat ga tittel- forbindelsen (0,15 g) som fløtefarvede krystaller, sm.p.. 123,5-126,5°.
Eksempel 1
N-[[ 3-( 2- aminoety1)- lH- indo1- 5- yl] metyl] metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
(i) N-[ [ 3- [ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid Metansulfonylklorid (0,23 ml) ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 2-[2-[5-(aminometyl)-lH-indol-3-y1]etyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat (0,84 g) i tørr pyridin (25 ml). Efter 20 timer ved romtemperatur ble en ytterligere porsjon metansulfonylklorid (0,14.ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i '2 timer, vann (10 ml) ble tilsatt,
og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time. Oppløsningen _ ble fortynnet med saltsyre (2N, 250 ml) inneholdende natrium
klorid (30 g).og is. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat .(2 x 8 ml) , og ekstrakten ble vasket med saltoppløsning (2 x 60 ml), tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi et gult skum (0,85 g).
Én prøve (0,65 g) ble krystallisert fra etylacetat for å
gi tittelforbindeIsen som gule krystaller (0,43 g), sm.p. 162,5-165°.
(ii) N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- y1] metyl] metansulfonamid,' forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
En oppløsning av N-[ [3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indo1-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,95 g) i etanolisk metylamih (33%, 40 ml) ble holdt ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsnlngsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble inndampet påny med etanol (2 x 50 ml). Residuet ble oppløst i varm etanol (100 ml), og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (1:1; 2M-, 1,25 ml) ble tilsatt, fulgt av etanol (50 ml). Filtrering av den avkjølte oppløsning ga tittelforbindelsen (0,6 g) som et fløtefarvet, fast stoff,
sm.p. 215-8°.
Analyse, Funnet: C 38,5; H 5,4;■ N 16,8
<C>12<H>17N302S'C4H7N30'H2S04*H2° krever:
C 38,7; H 5,7; N 16,95%.
Eksempel 2
N-[[ 3- [ 2-( metylamino)- etyl- lH- indol- 5- yl] metyl]- metansulfonamid-maleat
(i) . N-[ 2-[ 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol- 3- yl] etyl]-f ormamid
En oppløsning av N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]- 1 metansulf<p>namid (2,1 g) i etanol (20 ml) og etylformiat (25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 17 timer.- Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom svovelsyre (IN, 100 ml) og etylacetat (150 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (150 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og kalium-karbonatoppløsning (15%, 50 ml) og tørret (Na2S04). Avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum ga det rå produkt som en meget viskøs olje (2,2 g) . Oljen ble oppløst i THF (8'ml), omrørt og fikk stå natten over ved romtemperatur. Filtrering ga tittelforbindelsen (1,3 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 121-125°.
(ii) N- [ [ 3- [ 2- ( metylamino) etyl] - lI- i- indol- 5- yl] metyl.] - metansulf onamid- male at
En oppløsning av N-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]metyl]— lH-indol-3-y1]etyl]formamid (0,43 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (20 ml) ble i løpet av 5 minutter under nitrogen satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i tørr THF (14 ml). Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt i is, og overskudd av reagens ble spaltet ved forsiktig tilsetning av 10% vann i
THF. Saltoppløsning (50 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt, uoppløselig materiale ble frafiltrert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske oppløsninger ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørret (Na2S04) og inndampet for å gi en nesten farveløs olje. Oljen ble oppløst i en oppløsning av maleinsyre (0,6 g) i metanol (6 ml), og maleatet ble utfelt ved tilsetning.av etylacetat (15 ml) og eter (120 ml) .
Saltet ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi tittelforbindelsen (0,16 g)
som lysebrune krystaller, sm.p. 140-141,5°.
Analyse, funnet: C 51,0; H 5,8; N 10,2;<C>13H19N3°2<S>'<C>4H4°4krever: C 51,4; H 5,8; N 10,6%.
Eksempel 3
N- [ [ 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- 1H- indo1- 5- yl] metyl] metansulfonamid- maleat
(i) Fenylmetyl-[ 2-[ 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol-3- yl] etyl]( metyl) karbamat
Benzylklorformiat (1,1 ml) ble satt til en omrørt, is-' avkjølt oppløsning av N-[ [3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (1,3 g) og diisopropyletylamin
(1,5 ml) i tørr THF (40 ml). Efter 0,5 time ble vann (3 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1 time.
Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og svovelsyre (IN; 50 ml; inneholdende 8 g natriumklorid), og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (30 ml) og kaliumkarbonatoppløsning (20%, 30 ml), tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi en brun olje (2,7 g). Krystallisering. to ganger fra etylacetat ga tittelforbindeIsen (0,85 g), sm.p. 118,5-120°.
(ii) N- [ [ 3- [ 2-( dimetylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl]- metansulf onamid- maleat
En oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]-metyl]-lH-indol-3-y1]etyl](metyl)karbamat (0,4 g) i tørr THF (16 ml) ble i.løpet av 5 minutter under nitrogen satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i tørr THF (20 ml). Efter 1 time ved romtemperatur ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i '3 timer, avkjølt i is, og overskudd reagens ble spaltet ved tilsetning av 10% vann i THF (ca. 25 ml). Vann (25 ml), natriumklorid (5 g) og etylacetat (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede' organiske ekstrakter ble tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi en blekgrønn olje (0,35 g). Oljen ble oppløst i en oppløsning- av maleinsyre (0,25 g) i metanol (5 ml), og maleatet ble utfelt ved tilsetning av et<y>lacetat (30 ml) oa eter (130 ml) .
Krystallisering fra en blanding av metanol' og etylacetat ga tittelforbindélsen (0,33 g) som gråhvite krystaller,
sm.p. 136-137,5°.
Analyse, funnet: C 52,6; H 6,1, N 10,0;
C14H21N3°2S" C4H4°4 krever: c 52''5?H 6,1;' N 10,2%.
Eksempel 4
N- [ [ 3- [ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid En oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-[[(metylsulfony1)-. amino]metyl]-lH-indol-3-y1]etyl]karbamat (0,02 g) i tørr THF
(1 ml) ble satt til.en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,1 g) i THF (2 ml), og blandingen ble tilbakeløps-behandlet under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt,
og overskudd av reagens ble spaltet ved tilsetning av 10% vann
i THF. Salt og etylaceat (20 ml) ble- tilsatt, og det organiske lag ble tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen som en brun olje (0,015 g)..
TLC si lika, etylacetat, 2-propanol, vann, 0,88 ammoniakk (25:15:8:2) R f 0,4, identisk med en autentisk prøve (se eksempel 2).
Eksempel 5•
N- [ [ 3-.[ 2- ( etylamino) etyl] - lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid-maleat
(i) N- [ 2- [ 5- [ [ ( me. tylsulfonyl) amino] metyl] - lH- indol- 3- y 1] etyl] - acetamid
Eddiksyreanhydr.id (1,0 ml) ble satt til en oppløsning av N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (1,5 g)
i 8% natriumbikarbonat (50 ml) og etylacetat (50 ml). Tofase-blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Lagene
ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat
(2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble tørret og inndampet for å gi en brun olje (1,93 g). Utgnidning med etylacetat (ca. 25 ml) ga et lysebrunt, fast stoff (1,15 g). Krystallisering fra en blanding av metanol .(5 ml) og etylacetat (18 ml) ga tittel-amidet som fløtefarvede krystaller (0,58 g),
sm.p. 129-130°. • .
(ii) N-[[ 3-[ 2-( etylamino) etyl]- lH- indo1- 5- yl] metyl] metansulf onamid- maleat
En oppløsning av N-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]metyl]-lH-indol-3-yl]etyl]acetamid (0,80 g) i tørr THF (55 ml) ble satt dråpevis i løpet av 20 minutter til en isavkjølt,
omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,4 g) i tørr THF under nitrogen. Blandingen ble omrørt under tilbakeløps-behandling i 12 timer og fikk derefter avkjøles. Vandig THF (15% H20; 10 ml) ble dråpevis tilsatt, fulgt.av vann
(20 ml) . Blandingen ble mettet med natriumklorid, og etyl-acetat (10 ml) tilsatt. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylaceat (2 x 15 ml-) . De samlede organiske ekstrakter ble tørret . (Na2S04) og inndampet for å gi en brun olje (0,71 g).
Oljen ble oppløst i varm metanol (ca. 10 ml) , og en oppløsning av maleinsyre (0,26 g) i varm metanol (ca. 1 ml)
ble tilsatt. Ved tilsetning av etylaceatt (ca. 35 ml) og avkjøling krystalliserte et blekbrunt, fast stoff (0,58 g). Omkrystallisering fra en blanding av metanol og etylacetat
ga tittel-maleatet som blekt lysebrune krystaller (0,45 g), - sm.p. 160-161°.
Analyse, funnet: C 52,7; H 6,1; N 10,0;
C14H21N3°2S*C4H4°4krever: C 52,5; H 6,1; N 10,2%.
Eksempel 6
N- [ [ 3 - ( 2 - aminoety 1) - lII- indol- 5- y 1] mety 1] metansulf onamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
(i) Fenylmetyl-[ 2-[ 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol-3- yl] ety1] karbamat
Metansulfonylklorid (0,3 ml) ble i løpet av 3 timer
i 3 porsjoner satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-(aminometyl)-lH-indol-3-yl]etyl]karbamat (0,45 g)
i tørr pyridin (15 ml). Efter ytterligere 1 time ble blandingen fordelt mellom isavkjølt saltsyre (IN, 300 ml) og etylacetat (200 ml) . Det organiske' lag ble vasket med salt-oppløsning (80 ml) og kaliumkarbonat-oppløsning (ca. 40%, 50 ml), tørret (Na-^SO^) og inndampet i vakuum for å gi e't gult, gummiaktig stoff (0,45 g). Kromatografi på silikagel (MFC: 18g),
under eluering med økende konsentrasjoner av eter i diklormetan, ga tittelforbindelsen (0,3 g) som en nesten farveløs olje. Analyse, funnet: G 59,3; H 5,8; N 9,9 C20<H>23N3°4^ krever: C 59'8''H 5'8'N 1°'5%-(ii) N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid,
forbindelse med kreatinin,. svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
En oppløsning av fenylmetyl-[2-[5-[[(metylsulfonyl)amino]-metyl]-lH-indol-3-yl]etyl]karbamat (0,22 g)'" i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladiumoksyd-på-trekull (10%, forhåndsredusert, 0,2 g) inntil hydrogenopptagelsen opphørte (12 minutter; 8 ml). Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi en blekgul olje. Oljen ble oppløst i varm etanol (12 ml) og vann (0,1 ml) ,. og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M, 1:1, 0,26 ml) ble tilsatt. - -Filtrering av den avkjølte blandingen ga tittelforbindelsen (0,175 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 215-8°.
Eksempel 7
N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl) - lH- indol- 5- y 1] metyl] tri f luo rme tans ul f onamid forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1) (i) N- [ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- y1) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl] trifluormetansulfonamid En suspensjon av 2-[2-(5-aminometyl-lH-indol-3-yl]etyl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion-hemisulfat-hydrat (1,10 g) i pyfidin (40 ml)' ble. avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med trifluormetansulfonylklorid (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i' 5,5 timer, idet ytterligere tri fluormetan-sulf onylklorid (0., 5 ml) ble tilsatt efter 4,75 timer, og vann (10 ml) ble tilsatt. Efter 10 minutter ble oppløsningen surgjort med saltsyre (2N) og ekstrahert inn i etylacetat (4 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med natrium-.karbonat (2N, 100 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi et gulbrunt skum (1,2 g). Dette ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck kiselgel 60; 22 g) under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et brungult, fast stoff (0,91.g), sm.p. 17 6-8°. (ii) N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] trifluormetansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og
vann ( 1:1:1:1)
En oppløsning av N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-y1)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]trifluormetansulfonamid (0,59 g) i etanol (90 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (0,35 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Efter avkjøling ble oppløsningen"inndampet til tørr-het, og det resulterende hvite, faste stoff ble fordelt mellom natriumkarbonatoppløsning (2N, 100 ml) og etylacetat (4 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (magnesiumsulfat)
og inndampet til tørrhet for å gi et oransje skum (0,45 g) som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck kiselgel 60; 15 g) under eluering med metanol-ammoniumhydroksyd (66:1) for å gi den rene tittel-basen som en blekgul olje (0,28 g). Denne ble oppløst i en varm blanding av etanol (2 4 ml) og vann (3 ml) , og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (1:1, 2M, 0,45 ml) ble tilsatt. Filtrering
av den avkjølte oppløsning ga tittelforbindelsen (0,37 g)
som et hvitt, fast stoff, sm.p. 244-6° (dek.).
Analyse, funnet: C 34,5; H 4,5; N 15,9% C12H14F3N302S,C4H7N30,H2S04*H2° krever: C 34,9; H 4,6; N 15,3%.
Eksempel 8
N- [ [ 3^( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] fenyImetansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 2:2:2:3)
(i) N- [ [ 3- [ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl] fenyImetansulfonamid
På samme måte som beskrevet, i eksempel 7(i) ga 2-[2-(5-aminometyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat (1,01 g) og a-toluensulfonylklorid (0,99 g)
i pyridin (40 ml) tittelforbindelsen (0,58 g) som et gult skum. TLC, silika, etylacetat, Rf 0,62.
(ii) N-[ [ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] fenylmetan-sulfonamid, forbinde Ise med kreatinin, svovelsyre og vann
( 2:2:2:3)
På samme måte som beskrevet i eksempel 7(ii) ga N-[[3-
[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)ety1]-lH-indol-S-y 1] mety 1] f eny lmetansulf onamid (0,45 g) og hydrazinhydrat
(0,5 ml) i etanol (60 ml) . tittelforbindeIsen (0,37 g),
sm.p. 214-6°, uten anvendelse av kromatografi.
Analyse, funnet: C 45,0; H 5,4; N 14,6 C18H21N3°2S,C4H7N30'H2S04'1,5H2° ktever: C 45,4; H 5,7; N 14,45%
Eksempel 9
N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indo1- 5- yl] metyl] benzensulfonamid-hemifumarat- hemihydrat
(i) N-[ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indo1- 5- yl] metyl] benzensulfonamid
Benzensulfonylklorid (0,33 ml) ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 2-[2-[5-(aminometyl)-lH-indpl-3-y1]etyl]-~lH-isoindol-1, 3 (211) -dion-hemisulf at-hydrat (0,84 g) i tørr pyridin (25 ml). Efter 2 timer med isavkjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet til 100 ml med vann, og det gule, faste stoff' (0,8 g) frafiltrert, sm.p. 214-6°.
En prøve (0,1 g) ble krystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (0,06 g) som gule krystaller, sm.p. 225-6°.
(ii ) N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl) - lH- indol- 5^- y 1] metyl] benzensulfonamid-hemifumarat- hemihydrat
En oppløsning av N- [ [3-[2- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-y1)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]benzensulfonamid (0,7 g) i etanolisk metylamin (33%, 20 ml) ble holdt ved romtemperatur .i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet . igjen inndampet med etanol (2 x 25 ml). Residuet ble oppløst i en varm oppløsning av fumarsyre (0,22 g) i metanol (8 ml). Uoppløselig materiale ble frafiltrert, og etylacetat (20 ml) og eter (100 ml) ble satt til filtratet-. Den utfelte gummi ble krystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi, .i to fraksjoner, blekgule krystaller (0,35 g) , sm.p. 212-4°.
Omkrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen som gule krystaller (0,17 g) , sm.p..207-9°.
Analyse, funnet: C 57,55; H 5,4; N 10,4;
■ C17HigN-302.S.O/5C4H404.0/5H26 krever:
C 57,6; H 5,55; N 10,6%.
Eksempel 10
N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lf- I- indol- 5- yl] metyl] - N- metyImetan-sulfonamid- maleat■
(i) N-[ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- yl] metyl]- N- metylmetan- sulfonamid Natriumhydrid (80% i olje; 0,1 g) ble under nitrogen satt til en omrørt oppløsning av N-[[3-[2-(1, 3-dihydro-l, 3-diokso-2l-I-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (1,2 g) i tørr dimetylformamid (16 ml) . Efter 1 time ble metyljodid
(0,75 ml) tilsatt.
Efter ytterligere 1 time ved romtemperatur ble blandingen • fordelt mellom saltoppløsning (10%, 200 ml) og etylacetat (250 ml). Den organiske oppløsning ble vasket med salt-oppløsning (2 x 100 ml), tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi en gul olje .(1,5 g) .
Kromatografi på silikagel (MFC: 100 g) under eluering med kloroform og efterhvert 10% eter i kloroform ga en blekgul olje (1,0 g) som ble krystallisert fra etylacetat/eter for
å gi tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk, fast stoff (0,65 g) , sm.p. 166-171°.
(i i) N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- y1] metyl]- N- mety1- metansulfonamid- maleat
En oppløsning av N-[ [3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indo1-5-yl]metyl]-N-mety1-metansulfonamid (0,79 g) i etanolisk metylamin (33%, 18 ml) ble holdt ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet igjen inndampet med etanol (2 x 30 ml). Residuet ble oppløst i en oppløsning av maleinsyre (0,65 g)
i metanol (13 ml), og maleat-saltet ble utfelt ved tilsetning av etylacetat (70 ml) og eter (380 ml). Saltet ble krystallisert tre ganger fra en'blanding av metanol og etylacetat for
å gi tittelforbindelsen (0,28 g) som blekt fløtefarvede krystaller , sm.p. 155,5-157°..
Analyse, funnet: C 51,4; H 5,9; ' N 10,4<C>13<H>19N3°2S'C4H4°4krever: C 51,4; H 5,8; N 10,6%.
Eksempel 11
N-[ [ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl]- N- metyltrifluormetan-sulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann
( 1:1:1:1)
(i) N- [ [ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-' lH- indol- 5- y1] metyl]- N- mety1- trifluormetansulfonamid På tilsvarende måte som beskrevet i eksmepel 10 (i) ga'N- [ [3- (2- (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]-trifluormetan-sulfonamid (1,04 g), natrium
hydrid (80%, 0,72 g) og metyljodid (0,6 ml) i dimetylformamid (15 ml) tittelforbindelsen (0,51 g) som et gult, fast stoff, sm.p. 131-3° efter kolonnekromatografi på kiselgel 60 (80 g) ved eluering med eter/cykloheksan (4:1). (ii) N- [ [ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- y1] metyl]- N- metyltrifluor-metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
En oppløsning av N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indo1-5-yl]metyl]-N-metyltrifluormetan-sulfonamid (0,39 g) i etanol (55 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (0,70 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Efter avkjøling ble blandingen inndampet til tørrhet for å gi et hvitt, fast, stoff. Dette ble fordelt mellom 'natriumkarbonat-oppløsning (2N, 50 ml) og etylacetat (4 x 50 ml),
og de samlede organiske ekstrakter ble tørret (magnesiumsulfat)
og inndampet til tørrhet for å gi en gul gummi (0,33 g). Denne ble oppløst i en varm blanding av etanol (40 ml) og vann (5 ml)
og behandlet med en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M, 1:1, 0,44 mol). Ved avkjøling krystalliserte tittel-forbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,37 g), sm.p. 237-9° (dek.). Analyse, funnet: C 36,65; H 4,8; N 14,7
C, oHirFoNo6„S.C.I-UN00'.HoS0..H_0 krever:
13 16332 4/3 2 4 Z
C 36,2; -H 4,8; N 14,9%..
Eksempel 12
N- [ [ 3 - ( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yI] metyl] etansulfonamid, '■ forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
(i)a N-[[ 3-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- y1) etyl]-lH- indol- 5- y1] metyl] etansulfonamid
En blanding.av 2-[2-[5-(aminometyl)-lH-indol-3-yl]-etyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-hemisulfat-hydrat Jl,ll g), etansulfonyl-klorid (0,50 ml), natriumbikarbonatoppløsning (8% vandig; 40. ml) og etylacetat (40 ml) ble omrørt raskt ved romtemperatur i 1,5 timer. Det organiske lag ble derefter fraskilt og den vandige fase videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml).
De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltsyre (2N,
50 ml), vann (50 ml), tørret (magnesiumsulfat) og inndampet
til tørrhet for å gi- en brunsort olje (1,30 g) som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (kiselgel 60, 35 g) under eluering med.eter for å gi renset tittelforbindelse som et gult, fast stoff (0,28 g), sm.p. 164-7°.
De følgende forbindelser ble på samme måte fremstilt fra 2-[2-15-(aminometyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-lH-isoindol-1, 3 (2H)-dion-hemisulfat-hydrat og det passende sulfonylklorid (R1S02C1) som angitt i tabell 1.
(ii) a
N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] etansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
En oppløsning av N-[[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]etansulfonamid (0,70 g)
i etanol (100 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (1,4 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Efter avkjøling ble den resulterende oppløsning inndampet til tørrhet, og det resulterende hvite, faste stoff ble fordelt mellom natriumkarbonat-oppløsnlng (2N; 80 ml) og etylacetat (3 x 80 ml).
Den organiske ekstrakt ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet for å gi en gul olje (0,49 g). Denne ble oppløst i en varm blanding av etanol (5 6 ml) og vann (7 ml) og behandlet med en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M; 1:1; 0,85 ml). Ved avkjøling krystalliserte tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,66 g) , sm.p. 206-8° (dek.) . ' ~" Analyse, funnet: C 40,1; H 5,9; N-16,4 C13H19'N302S"C4H7N30"H2S04"H2° krever: C 40,0; H 5,9; N 16,5%.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte
ved debeskyttelse av det passende utgangsmateriale, som angitt i tabell II.
Beskyttelsesgruppen i utgangsmaterialet fremstilt som angitt i eksempel 12 (i)d ble fjernet under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel I(ii) for å gi N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann (1:1:1:1), sm.p. 215-8°. Analyse, funnet: C 38,5; H 5,4; N 16,8 C12H17N302S"C4H7N30,H2S04'H2° krever:
C 3'8,7; H 5,7; N 16,95%.
Eksempel 13
N- metyI- N-[[ 3-[ 2-[( 1- mety1- 3- fenylpropy1) amino] etyl]- lH- indol-5- yl] metyl].- metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
En oppløsning av N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]-N-metylmetansulfonamid (0,4 g) og benzylaceton (2 ml) i etanol (70 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladiumoksyd-på-kull (10%, 50% vandig pasta; 0,1 g;
forhånds-redusert) inntil hydrogenopptagelse opphørte.
Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet for
å gi en gul olje som ble oppløst i etylacetat (10 ml) og satt dråpevis til kraftig omrørt petroleter (k.p.' 60-80°, 80 ml). Oppløsningsmidlet ble avdekantert og den utfelte olje vasket med petroleter (100 ml).
Den vaskede oljen (0,27 g) ble oppløst i en varm blanding av etanol (32 ml) og vann (4 ml) , og en vandig oppløsning av kreatinin og svovelsyre (2M, 1:1, 0,3 ml) ble tilsatt. Ved avkj.øling og røring krystalliserte tittelforbindelsen som et hvitt', fast. stoff (0,23 g) , sm.p. 142-150°.
Analyse, funnet: G 50,0; H'6,4; N 12,8 C23H31N302S*C4H7N30'H2S04'H20 krever: c 50'4'"H 6'7 > N 13,05%.
Eksempel 14
N-[ [ 3- [ 2- [ ( 1- metyletyl) amino] etyl] - lI- i- indol- 5- yl] metyl] - metansulfonamid- maleat
En oppløsning av.N-[[3-(2-aminoetyl)-lH-indol-5-y1]mety1]-metansulf onamid (0,4 g) og aceton (2 ml) i etanol (70 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur, og -trykk over 10% palladiumoksyd-på-kull (50% vandig pasta; 0,3 g, forhåndsredusert) inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet for å gi en blekgul olje (0,39 g).
En prøve (0,30 g) ble oppløst i varm metanol (ca. 1 ml), og-en oppløsning av maleinsyre (0,13 g) i varm metanol (0,5 ml) ble tilsatt). Ved tilsetning av tørr eter (5ml) og avkj.øling krystalliserte det ønskede maleat-salt som et beige, fast stoff (0,28 g), sm.p. 162,5-163,5°..
Analyse, funnet: C 53,6; Ii 6 ,'4; N 9,7 C15<H>23<N>3°2S"C4H4°4krever: c 53,6; H 6,4; N 9,9%
Eksempel 15
■ N- [ [ 3- [ 2- ( pyrrolidin- l- yl) etyl] >- lH- indol- 5- yl] metyl] - metansulf onamid- oksalat
(i) 5-[[( metylsulfonyl) amino] metyl]- a- okso- lH- indol- 3-acetylklorid
En oppløsning av N-[(lH-indol-5-y1)metyl]metansulfonamid (2,5 g) i tørr tetrahydrofuran. (40 ml) ble-satt dråpevis til tørr eter (300 ml), og oppløsningen ble avkjølt i is. Oksalylklorid (2,3 ml) ble tilsatt, og den resulterende gule suspensjon ble omrørt med isavkjøling i 2,25 timer. Ytterligere oksalylklorid (1,0 ml) ble tilsatt efter 1,5 timer. Det grønne, fast stoff ble frafiltrert, vasket med tørr eter (50 ml) og tørret i vakuum for å gi tittel-kloridet (2,60 g),
sm.p. 135° (skummer).
(i i) 1-[[ 5-[[( met ylsulfonyl) amino] metyl]- lH- indol- 3- yl] okso-acetyl] pyrrolidin .Pyrrolidin. (2,0 ml) ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 5-[[ (met<y>lsulfon<y>l)amino]met<y>l]-a-okso-lH-indol-3-acety lklorid (2,5 g) i tørr tetrahydrof uran (250. ml). Den resulterende melkeaktige suspensjon ble omrørt i 1 time og derefter oppvarmet til romtemperatur i 0,5 time. Oppløsningen ble dekantert fra den røde oljen over i 2N saltsyre (150 ml) og etylacetat (100 ml). Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) . De organiske, ekstrakter ble tørret (Na^SO^) og inndampet for å. gi et blekrosa, fast stoff, som langsomt mørknet. To ganger krystal-, lisas jon fira metanol ga tittelforbindelsen som blekrosa nåler (0,24 g) ,.. sm.p. 235-6°.
(iii)
N- [ [ 3- [ 2-( pyrrolldin- l- yl) etyl]- jH- indol- 5- yl] metyl]-metansulfonamid- oksalat
1- [ [5- [ [ (metylsulfonyl)amino]mety1]-lH-indol-3-yl]okso-acetyl]pyrrolidin (0,9 g) ble satt .porsjonsvis i løpet av
1/4 time til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid
(0,9 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og fikk derefter
avkjøles-. Vandig tetrahydrof uran (15% I^O; 20 ral) ble dråpevis tilsatt, fulgt av vann (40 ml). Den grå blandingen ble mettet med fast natriumklorid, og etylacetat (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert,, og tofase-filtratet separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na^O^.) og inndampet for å
gi et hvitt skum .(0,84 g) ..
En porsjon av skummet (0,70 g) ble oppløst i varm metanol (ca. 8 ml), og en oppløsning av oksalsyre (0,18 g) i varm metanol (ca. 1 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble raskt varm-filtrert og fikk derefter avkjøles. Det faste stoff som ble ut fe lt, ble frafiltrert og tørret for
å gi tittel-aminoksalatet som beige krystaller (0,57 g),
sm.p. 201-202° (dek.).
Analyse, funnet: C 52,3; H 6,2; N 10,25 C16H23N3°2S,C2H2°4krever: c 52'4'- H 6,1; N 10,2%."""
Eksempel 16
N- [ [ 3- ( 2- aminopropyl)- lH- indol- 5- yl] mety1] metansulfonamid-maleat
(i) N-[( 3- formyl- lH- indol- 5- yl) metyl] metansulfonamid
Fosforoksyklorid (12,0 ml) ble satt dråpevis under isavkjøling og omrøring til tørr dimetylformamid (100 ml). Oppløsningen ble omrørt i 3/4 time, og derefter ble en opp-løsning av N- [ (lH-indol-5-y1)metyl]metansulfonamid (5,0 g) tilsatt i løpet av 1/4 time. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C
i 1/2 time, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt
i 1,25 timer. Den gule suspensjonen ble hellet over i en 25% vandig kaliumkarbonat-oppløsning (400 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt . i 1,75 timer. Det faste stoff ble frafiltrert, og filtratet fikk stå 2 4 timer før ekstra-hering med etylacetat (6 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med 20% saltoppløsning (3 x 200 ml), tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet (1,01 g) .
Efter at natriumklorid-vaskevæskene fikk stå 2 4 timer, utkrystalliserte ytterligere materiale (2,30 g).
De to porsjonene med fast stoff ble samlet og omkrystal-lisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi tittel-sulfonamidet som oransje krystaller (2,52 g) , sm.p. 181-182°.
(Ii) N-[[ 3-( 2- nitro- l- propenyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulf onamid
Ammoniumacetat (0,8 g) ble i fire like porsjoner med
1/2 times intervaller satt til'en oppløsning av N-[(3-formyl-lH-indol-5-yl)metyl]metansulfonamid (1,0 g) i nitroetan (50 ml) på dampbad. Efter 2,25 timer ble den resulterende oransje
oppløsning hellet over i vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) , og de. samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Det gjenværende gule/brune faste stoff (1,25 g) 'ble oppløst i varm metanol (ca. 50 ml) og den uklare oppløsningen filtrert. Filtratet ble redusert i volum (til ca. 10 ml) og fikk avkjøles for å gi tittel-sulfonamidet som . sennepsfarvede krystaller (0,86 g) / sm.p. 201-202,5°.
(iii) N-[[ 3-( 2- aminopropyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid-maleat
En oppløsning av N-[[3-(2-nitro-l-propenyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,6 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter under nitrogen til en omrørt suspensjon av .litiumaluminiumhydrid (0,6 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur under omrøring i 5 timer og ble derefter avkjølt i is. Vandig tetrahydrof uran (15% I^O; 20 ml) ble dråpevis tildatt, fulgt av- vann (40 ml) og etylacetat (20 ml) . Blandingen ble mettet med fast natriumklorid og filtrert. Tofase-filtratet ble separert,, og den vandige fasen ble ekstrahert med etyl-.acetat (2.x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04)
og inndampet for å gi en farveløs gummi (0,62 g).
En porsjon av denne gummi (0,5 g) ble oppløst i varm metanol (ca. 3 ml), og en oppløsning av maleinsyre (0,21 g)
i varm metanol (ca. 1 ml) ble tilsatt. Efter fortynning med tørr eter (ca. 15 ml) og avkjøling ble det utfelt en brun olje som ble utgnidd med tørr eter (3 x 20 ml)-. Krystallisasjon av det resulterende brune, faste stoff (0,45 g) fra metanol
(ca. 4 ml) og eter (ca. 14 ml) over 3 dager ga tittel-maleatet som et brunt, fast stoff (0,27 g), sm.p. 140-142°.
Analyse,' funnet: C 51,5; H 5,8; N 10,6<C>13<H>19N3'°2<S>"^4H404krever: c 51'4'' H 5'8'' N 10/5%.
Eksempel- 17
N-[[ 3-( 2- amino- 1- metyletyl)- lH- indo1- 5- yl] metyl] metansulfonamid, forbindelse med saltsyre og dietyleter ( 10:10:1)
(i) 5- brom- 3- ( 1- mety1- 2- nitroetyl)- lH- indol
Metyljodid (35,5 g) ble satt til en omrørt suspensjon av magnesium (4,8 g) i tørr eter (100 ml) i løpet av 10 minutter. Til den grå oppløsningen ble satt en oppløsning av 5-brom-3-(2-nitroetenyl)-IH-indol (13,4 g) i ■ tørr tetrahydrof uran (250: ml) i løpet av 1,5 timer. Den resulterende masse ble omrørt kraftig i 12 timer, fulgt av forsiktig tilsetning av mettet ammoniumklorid (250 ml). Efter at den organiske fase var fraskilt ble den vandige fase ekstrahert med eter (500 ml).
De samlede organiske ekstrakter.ble suksessivt vasket med
5% natriumsulfitt-oppløsning (500 ml), og vann (500 ml). Inndampning av den tørrede . (MgSO^) eter-fasen ga en brun olje
som ble kromatografert på kiselgel 60 under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som en gul gummi (7,03 g), TLC silika/dietyleter Rf-0,5.
(ii) 5- br om-( 3- me ty l- lH- indol- 3- etanamin
En oppløsning av 5-brom-3-(l-metyl-2-nitroetyl)-1H-indol (7,0 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,88 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under en strøm av nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer, avkjølt i isbad, og 2N natriumhydroksyd-oppløsning (6 ml) ble forsiktig tilsatt. Filtrering av suspensjonen gjennom "Hyflo" og inndampning av filtratet ga en ravgul olje som ble kromatografert på kiselgel 60 eluert med metanol for å gi tittel-aminet som en gul gummi (3,5 g), TLC silika, metanol/ammoniakk (79:13) Rf 0,27.
(lii) 2- [ 2- [ ( 5- b. rom- lH- indol- 3- yl) - 2- metyl] etyl] - IH- isoindol-1, 3 ( 2H) - dion
En blanding av 5-brom-3-metyl-lH-indol-3-etanamin (3,5 g) og ftalsyreanhydrid (2,24 g) ble•oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i eddiksyre (50 ml) inneholdende natriumacetat (1,2 g)
i 2 timer.
Avdampning av oppløsningsmidlet ga en rød gummi som ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med 2N saltsyre (100 ml), 8% natriumbikarbonat (100 ml) og vann (100 ml). ' Den tørrede (MgS04) oppløsning ble inndampet
■og det faste stoff krystallisert fra vandig 2-propanol for å gi tittelforbindelsen som et dunaktig, rosa, fåst stoff (3,9 g), sm.p. 153-5°.
(iv) 3- [ 2- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- 1- mety1-etyl]- lH- indol- 5- karbonitril
En blanding av 2-[2-[(5-brom-lH-indol-3-yl)-2-metyl]-ety1]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3,9 g) og kobber(I)cyanid (1,37 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i N-mety1-2-pyrrolidon (50 ml) under nitrogen. Efter 2 timer ble den avkjølte blanding hellet over i is-vann (200 ml) inneholdende 880 ammoniakk (20 ml). Den resulterende suspensjon ble rystet med etylacetat' (200 ml) og derefter filtrert gjennom. "I-Iyflo". Den vandige fasen ble ekstrahert, med etylacetat.
(2 x 100 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgSO^). Avdampning av oppløsningsmidlet ga en brun gummi som ble kromatografert på kiselgel 60 under eluering méd dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (2,05 g), sm.p. 218-220° efter krystallisasjon fra etanol.
(v) 3- [ 2- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol.- 2- yl) - 1- metyletyl]- lH- indol- 5- metanamin
En suspensjon av 3-[2-[1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-y1]-1-metyletyl]-lH-indol-5-karbonitril (1,4 g)
og forhåndsredusert 10% palladium-på-trekull (1,4 g) i metanol (100 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert og
filtratet inndampet til tørrhet for å gi en rød olje (3,3 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning. (vi) N-[[ 3-[ 2-[ 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)-1- metyletyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid En omrørt oppløsning, av 3- [2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-1-metylety1]-lH-indol-5-metanamin (3,29 g) i tørr pyridin (50 ml)■avkjølt i et isbad ble behandlet med metansulfonylklorid. (1,64 ml). Efter 18 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og den viskøse, oransje olje ble hellet over i en blanding av is og konsentrert saltsyre (200 ml) for å gi et rosa, fast stoff som ble renset ved kromatografi på kiselgel 60 (200 g) under eluering med etylacetat/eykloheksan (1:1) . Dette ga tittel-forbindelsen som et gult skum (0,28.g) som ble anvendt uten ytterligere rensning. (vii) N-[[ 3-[ 2- amino- l- metyletyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metan> forbindelse med saltsyre" og dietyleter ( 10:10:1)
En oppløsning.av N-[ [3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-.isoindol-2-yl) -1-mety lety 1) - 1H-i ndo 1-5-yl] metyl] metansulf onamid (0,21 g) og hydrazinhydrat (0,15 ml) i etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, og oppløsnings-midlet ble derefter fjernet under redusert trykk. Det resulterende hvite, faste stoff ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vandig kaliumkarbonat-oppløsning (20 ml). Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat
(3 x 25 ml)', tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende gummiaktige skum ble behandlet i etanol med eterisk hydrogenklorid-oppløsning, idet eter ble tilsatt for å utfelle saltet. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket grundig med tørr eter og tørret i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,12.g), sm.p. 228-231° (skumming). Analyse, funnet: C 4 9,2, H 6,5, N 12,61 C13H19<N>3<0>2<S>'HC1,0'1C4H10° krever: C 49,4, H 6,5, N 12,9%.
Eksempel 18
N-[[ 3- [ 2- [ ( 2- propenyl) amino] etyl]- 1H- indol- 5- yl] metyl] metansulf onamid- maleat
(i) 5- [ [ ( metylsulfonyl) amino] métyl]- g- okso- N-( 2- propenyl)-lH- indol- 3- acetamid- kvart- hydrat
Allylamin ('5,5 ml) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 5-[[(metylsulfonyl)amino]metyl]-a-okso-lH-indol-3-acetylklorid (11,4 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml). Den gule oppløsningen ble omrørt ved 0° i 1 time og derefter
ved romtemperatur i 2,25 timer (ytterligere allylamin (2 ml)
ble tilsatt efter 0,75 time).. Vann (20 ml).ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 10 minutter.. Blandingen ble derefter hellet over i 2N saltsyre (500 ml) og etylacetat (200 ml).
Det faste stoff som falt ut ble frafiltrert og tørret (utbytte I). De to lag i filtratet ble separert, og det vandige, lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). ' De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S0^) og inndampet- for å gi et mørkegrønt, fast stoff (utbytte II) .
De to utbytter av fast stoff ble samlet og behandlet med trekull i en blanding av kloroform (300 ml) og metanol (100 ml) under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble varm-filtrert og filtratet redusert i volum. Det faste stoff som krystalliserte ved avkjøling ble frafiltrert, vasket med iskald metanol (30 ml) og eter (3 x 30 ml) og tørret for å gi tittel-acetamidet som lysebrune krystaller (4,5 g), sm.p. 234-235°.
(ii) N- [ [ 3- [ 2-[ ( 2- propenyl) amino] etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl]-metansulfonamid- maleat
En suspensjon av 5-[ [-(mety lsulfonyl) amino] metyl] -cc-okso-N- (2-propenyl)-lH-indol-3-acetamid-kvarthydrat (1,0 g) i
tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,2 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen i løpet av 0,25 time.. Den resulterende rnurstensrøde suspensjonen ble omrørt ved,'0°
i 10 minutter, oppvarmet til tiIbakeløpstemperatur og omrørt i 27,5. timer. Den grønne suspensjonen fikk avkjøles, og vandig tetrahydrof uran (15% H20'25 m^ ble derefter tilsatt dråpevis, fulgt av vann (50 ml) og etylacetat (70 ml).' Blandingen ble
mettet med fast .natriumklorid og filtrert. De to fasene i filtratet ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na^O^) og inndampet for å gi en oransje olje (0,93 g) som ble oppløst i varm metanol (ca. 10 ml), og en oppløsning av maleinsyre (0,34.g) i varm metanol (ca. 1 ml)
ble tilsatt. Efter fortynning med etylacetat•(ca. 75 ml), avkjøling og omrøring krystalliserte et brunt, fast stoff. Omkrystallisering fra.en blanding av metanol (4 ml) og etylacetat (15 ml) ga tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff (0,32 g), sm.p. 148-150°.
Analyse, funnet: C 53,9,. H 5,8, N 9,65. C15H21N3°2•C4H4°4 krever: c 53,9, H 5,95, N 9,9%.
Eksempel 19
N- [ [ 3- ( 2- aminoetyl.) - lH- indol-. 5- yl] metyl] metansulfonamid
(i) N- 1 ( 4- nitrofeny1) mety1] metansulfonamid
En blanding av N-(metylsulfonyl)acetamid-kaliumsalt (23 g) og 4-nitrobenzylbromid (2 4 g) i tørr DMF (160 ml) ble omrørt i et oljebad ved 130° i 2 timer. Efter henstand natten over ved romtemperatur ble en oppløsning av natriumhydroksyd (8 g) i vann (50 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt under nitrogen i 0,75. time. Blandingen ble fortynnet med vann (900 ml) og produktet ekstrahert over i etylacetat (2 x 400 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (3 x 200 ml) , tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi et oransje,
fast stoff (22 g). Krystallisasjon fra etylacetat ga tittel-forbindelsen . (7 g) som gule krystaller, sm.p. 136-9°.
(i i) N- [ ( 4- aminofenyl) metyl] metansulfonamid
En oppløsning av N- [ (4-nitrofenyl)mety1]metansulfonamid (2,5 g) i en blanding av etanol (90 ml) og etylacetat (90 ml)
ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladiumoksyd-på-trekull (10%, 50% pasta med vann, 1 g) inntil hydrogenopptagelse opphørte. (15 min. , 820 m-l) . Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen (2,15 g) som et meget blekt fløtefarvet fast stoff,, sm.p. l'44-9° (noe mykning ved 135°).
iii) N-[( 4- hydrazinofeny1) metyl] metansulfonamid- hydroklorid
En oppløsning av natriumnitritt (0,3 g) i vann (3 ml) ble i løpet av .15 minutter satt til en omrørt suspensjon av N-[(4-aminofenyl) metyl] metansulf onamid .(0,7 g) i konsentrert saltsyre (3 ml) og vann (4 ml), mens temperaturen ble holdt under 0°C. Efter 1 time ble' den resulterende suspensjon i løpet av 1 minutt satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av natriumacetat (3,2 g) og natriumsulfitt (1,8 g) i vann (20 ml) inneholdende is (5 g). Den organsje blandingen ble omrørt i . ytterligere 30 minutter, derefter ved romtemperatur i 1,5 timer og endelig oppvarmet på et dampbad i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt, konsentrert saltsyre (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 0,5 time. ■ Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble inndampet igjen med absolutt etanol (2 x 50 ml). Residuet ble ekstrahert med absolutt etanol (50 ml). Ekstrakten-ble inndampet i vakuum, og. residuet inndampet igjen med etanol (20 ml) for å gi en brun olje som delvis krystalliserte efter henstand natten over. Etanol (1 ml) ble tilsatt, og tittel-forbindelsen ble frafiltrert som lysebrune krystaller (0,1 g), sm.p. 165-70° (dek.).
(iv) N-[[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid
En blanding av N-[(4-hydrazinof eny 1)metyl]metansulfonamid-hydroklorid (0,02 g) , 4-klorbutanal-dietylace'tal (0,02 ml) , eddiksyre (1 dråpe), metanol (0,5 ml) og vann (2 dråper) ble oppvarmet kort på.dampbad og fikk derefter stå i 15 minutter. Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 3 timer.
TLC silika, etylacetat, 2-propanol, vann, 0,88 ammoniakk (25:15:8:2) viste tittelforbindelsen som hovedbestanddel, R^ 0,35. identisk med en autentisk prøve (se eksempel 1).
Eksempel 20
N- [ [ 3- [ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid i) Etyl- 5- [ [ ( metylsulfonyl) amino] metyl]- a- okso- lH- indol-.
3- acetat
5-[[ (metylsulfonyl)amino]metyl]-a-okso-lH-indol-3-acetyl-klorid (1,14 g) ble suspendert i absolutt etanol (60 ml), og trietylamin (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under
. tilbake løpsk jølijig i 2 timer. Det faste stoff ble raskt oppløst og ga en mørk gul oppløsning. Et blekt brungult fast stoff.ble utskilt ved avkjøling. Blandingen ble konsentrert til lite volum, og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med vann (30 ml) og etanol (20 ml) for å gi tittel-forbindelsen (0,97 g) , sm.p.- 218-220°. Omkrystallisering'av en liten prøve fra etanol ga materialet, sm.p. 216-219°. - ii) N- [ [ 3-( 2- hydroksyetyi)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid Etyl-^5- [ [ (metylsulfonyl) amino] metyl] -a-okso-lH-indol-3-acetat (0,50 g) ble satt porsjonsvis under nitrogen til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,59 g) i tørr THF (30 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer, derefter avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med vandig THF (15%, 20 ml) og derefter med vann-(20 ml), og
ekstrahert med etylacetat (6 x 25 ml). Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning (3 x 25 ml) og tørret (Na2S04). Fjernelse
av oppløsningsmidlet ga en mørk brun olje som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (Merck kiselgel'60, 10 g) under eluering med cykloheksan og derefter etylacetat for å -gi tittelforbindelsen som.en gummi (0,3 g) som ikke krystalliserte.
TLC silika, etylacetat. Rf 0,54 påvist ved UV og Ce(S04)2.
T (DMSO) 6,32 (2H, q). ,.7,15 (2H, t) , CH2CH2OH
i i i) N- [ [ 3-( 2- brometyl)- lH- indol- 5- y1] metyl] metansulfonamid
Fosfortribromid (0,03 ml) ble satt dråpevis til en opp-løsning av N— [ [3- (2-hydroksyetyl)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,18 g) i tørr THF (20 ml) omrørt i et isbad.
En rødaktig farve ble øyeblikkelig fremkalt. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og derefter ved romtemperatur i ytterligere 3,5 timer, derefter påny avkjølt i is, fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med eter (2 x 50 ml, 3 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (3 x 20 ml) og tørret (Na2S04). Fjernelse av oppløsningsmidlet ved rotasjons-inndampning ved 35-40°. ga tittelforbindelsen som en viskøs, rosa olje (0,22 g).
TLC silika-, etylacetat viste to indol-flekker Rf 0,86 og 0,29 (UV og Ce(S04)2)
Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensning.
(iv) tJ- [ [ 3- [ 2- ( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid
Rått N- [ [3- (2-bromety 1)-lH-indol-5-yl]metyl]metansulfonamid (0,2 g) ble tatt opp i 33% etanolisk metylamin (20 ml)
for å gi en gul oppløsning, som fikk stå ved romtemperatur i 17 timer. Den gule farven forsvant i løpet av ca. 1 time.
TLC silika, etylacetat, 2-propanol, vann, 0,88 ammoniakk (25:15:8:2) viste en hovedproduktflekk.
Rf 0,4 identisk med en autentisk prøve (se eksempel 2).
Eksempel 21
N-[ 1-[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- indol- 5- yl] ety1] metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1:1:1:1)
i) 2-[ 2-( 5- acetyl- lH- indol- 3- yl) etyl]- lH- isoindol- 1, 3( 2H)- dion
En suspensjon av 5-acetyl-lH-indol-3-etanami.n (1,0 g) , ftalsyreanhydrid (0,83 g) og natriumacetat (1,0 g) i eddiksyre (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer.
Ved avkjøling ble.tittelforbindelsen avsatt som et gråhvitt, krystallinsk fast stoff (1,5- g) , sm.p. 234-5°.
i i) 2- [ 5- [ 1- ( hydroksyimirio.) etyl] - lH- indol- 3- y 1] - lH- isoindol-1, 3 ( 2H) - dion
En suspensjon av 2-[2-'(5-acetyl-lH-indol-3-yl) etyl]-lH-isoindol-1,3 (2H) -dion (1,0. g) i etanol (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av hydroksylaminacetat [fremstilt fra en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (0,5 g) og natriumacetat (0,5 g) i vann (5 ml) fortynnet med etanol (75 ml) for å felle ut natriumklorid]. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Ved avkjøling utkrystalliserte tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (1,0 g), sm.p. 2 20-22.3°.
iii) N- [ 1- [ 3- [ 2- ( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) etyl]-lH- indol- 5- y1] ety1] metansulfbnamid- hemihydrat En suspensjon av 2-[5-[ 1- (hydroksyimino)etyl]-lH-indol-3-yl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (0,88 g) i metanol (150 ml) og
i
konsentrert svovelsyre (0,8 ml) ble hydrogenert over forhånds-redusert palladium-på-trekull (0,8 g) ved romtemperatur og -trykk inntil hydrogenopptagelsen opphørte (4 timer, 120 ml). Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med metanol, og
filtratet ble inndampet til tørrhet mens temperaturen ble holdt under 40°. Den resulterende, røde/brune olje ble oppløst i etylacetat (50 ml) og natrlumbikarbonat (8%, 150 ml) og behandlet med metansulfonylklorid (0,23 ml) .under kraftig omrøring. Efter 2 timer ble det organiske lag fraskilt og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) . De samlede organiske ekstrakter ble vasket med fortynnet saltsyre (2N, 2 x 50 ml) , med vann (50 ml) og tørret (Na-jSO^) og inndampet til tørrhet for å gi en gul olje. Denne ble renset.på en silikagelkolonne (kiselgel 60, 75 g) under elueringm ed kloroform for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,4 g), sm.p. 203-5° efter krystallisasjon fra etylacetat.
(iv) N- [ 1-[ 3-( 2- aminoetyl)- lH- ihdol- 5- yl] ety1] metansulfonamid, forbindelse med kreatinin, svovelsyre og vann ( 1: 1:1:1)
En oppløsning av N-[1-[3-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)etyl]-lH-indol-5-y1]ety1]metansulfonamid (0,35 g) i etanol (50 ml) og hydrazinhydrat (0,25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og fordelt mellom etylacetat (100 ml) og natriumkarbonat (2N, 100 ml). Den vandige fasen ble vasket med etylacetat (4 x 50 ml), og de samlede organiske faser tørret (Na^O^) og Inndampet til tørrhet for å gi et hvitt, fast stoff. Dette ble oppløst i en varm blanding av etanol (25 ml) og
vann (2 ■ml) og behandlet med kreatihinsulfat-oppløsning (2M, l:.l, 0,4 ml) for å utfelle tittelforbindelsen som et hvitt, kryst allinsk fast__stof f _(0, 3_5 gj _ved_ avkjøling, sm.p. 195-7°. Analyse, funnet: C 39,5; II 5,7; N 16,3 C1<3H>19<N>3°2S*C4H7N3°"H2S04*H2° krever: c 40'°; H 5 > 9 > N 16,5%
Eksempel 22
N-[ [ 3- [ 2- ( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- y1] mety1] metansulfonamid 1) N-[[ 3-[( dimetyl amino) metyl]- lH- indol- 5- yl] mety1] metansulfonamid, forbindelse med etylacetat og vann ( 10:2:2) Vandig formaldehyd (37%, 0,8 ml) ble satt'dråpevis til en isavkjølt, omrørt oppløsning av vandig dimetylamin (40%, 1,35 ml) i iseddik (16. ml) , og den resulterende oppløsning ble omrørt ved
■romtemperatur i 15 minutter. En suspensjon av N-[ (lH-indol-5-yl)metyl]metansulfonamid (2,7 g) i iseddik (16 ml) ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt inntil oppløsning var oppnådd (10 minutter).
Vann (20 ml) ble tilsatt,- og den resulterende oppløsning ble gjort basisk (I^CO^) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml).
De samlede ekstrakter ble ekstrahert med saltsyre (2N, 100 ml). Den vandige sure ekstrakt ble gjort basisk (I^CO^) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen som et gråhvitt skum (0,95 g) som ikke krystalliserte fra et vanlig organisk oppløsningsmiddel og ikke dannet et fast salt.
TLC silika, etylacetat/2-propanol/vann/0,88 ammoniakk (25:15:8:2) Rf 0,5, påvisning ved UV og jodplatinasyre.
ii) N-[[ 3-( cyanometyl)- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulfonamid
Metyljodid (0,15 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av N-[[3-[(dimetylamino)metyl]-lH-indol-5-y1]mety1]metansulfonamid (0,5 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) fulgt av kaliumcyanid (0,3 g), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer før den ble hellet over i vann (80 ml) og. ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (30 ml), med saltsyre (2N, 30 ml), tørret (Na2S04_) og inndampet til tørrhet for å gi et lysebrunt skum som ble renset på en silikagelkolonne (kiselgel 60, 10 g) ,
under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast -stoff (0,08 g) , sm.p. 106-9° efter krystallisasjon fra etylacetat.
iii) N-[[ 3-[ 2-( metylamino) etyl]- lH- indol- 5- yl] metyl] metansulf onamid
En oppløsning av N-[[3-(cyanometyl)-lH-indol-5-yl]mety1]-metansulfonamid (0,04 g) i absolutt etanol (10 ml) inneholdende metylamin i etanol (33%, 0,5 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk over palladium-på-trekull (10%, 50% vandig pasta,
0,05 g). Efter 60 timer viste TLC silika, etylacetat/2-propanol/ vann/0,88 ammoniakk (25:15:8:2) en hovedflekk Rf 0,4, identisk med autentisk materiale (se eksempel 2).
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I):
hvor
betyr en alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe;
R2 , R^ , R4 , Rg og R-,, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en C^ _3 _alkylgruppe;
R,- betyr et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-eller aralkylgruppe; eller R^ og R,- -sammen danner en aralkylidengruppe, eller R^ og R,- sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
danner en mettet monocyklisk 5- til 7-leddet ring;
Alk betyr en alkylenkjede inneholdende 2 eller 3 karbonatomer som kan være usubstituert eller substituert med ikke mer enn to'C^_2_alkylgrupper;
og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere. derav, karakterisert ved at(A) en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor R2 ,R^ , R4> R^,R g, R-, og Alk er som angitt for formel (I), eller et salt eller et beskyttet derivat derav, omsettes med et sulfonyleringsmiddel; eller(B) en forbindelse med den generelle formel (III) :
hvor Q er gruppen -NR^R,. eller .et beskyttet.derivat derav eller en utgående gruppe, og R^ , R^ , R^- i R4' R5'' Rg' R7 og.Alk er
som angitt for formel (I) , ringsluttes; ..eller(C) en forbindelse med den generelle formel (VI):
hvor R^ , R^ , R^- i Rg, R-y og Alk er som angitt for formel (I) , og Y er en lett utskiftbar gruppe, eller et beskyttet derivat
derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^ R^ NH, hvor
-R^ og R^ er som angitt for formel (I); eller(D) en forbindelse med den generelle formel (VII):
hvor W er en gruppe som kan reduseres for å danne den ønskede AlkNR4 R5~ gruppe eller et beskyttet derivat derav, og R.^, R^ , R3 , R^ , Rj-, Rg, R^ og Alk'er som angitt for formel (I),
eller et salt eller, et beskyttet derivat.derav, reduseres; eller (E) en forbindelse med den generelle formel (VIII):
hvor R^, R2, R3, R^ ,. R^ , R^ og Alk er som angitt for formel (I), eller et salt eller beskyttet derivat derav, dekarboksyleres;
og hvis nødvendig og/eller ønsket underkastes den således fremstilte forbindelse én eller flere av de følgende reaksjoner:
(F) (i) den resulterende forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav omdannes til en annen■forbindelse med den generelle- formel (I)'; og/eller
(ii) eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe eller
-grupper fjernes; og/eller (iii) en forbindelse med den generelle formel (I) eller et.salt derav omdannes til et fysiologisk godtagbart salt, solvat eller bioforlø per derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ betyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte som angitt.i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og R^ betyr et hydrogenatom.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved - at det fremstilles forbindelser hvor Alk betyr en usubstituert alkylenkjede inneholdende to karbonatomer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at. det fremstilles forbindelser hvor R^ og R<- , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etyl-gruppe, og'Rfi og R^ betyr hver et hydrogenatom.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med deri generelle formel (Ia):
hvor
Rla ketyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer,
eller en trifluormetylgruppe;
R z ~ a betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R. oq Rr , som kan være like eller forskjellige, betyr hver
4 a " 5 a
et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe; og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere derav.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel (Ib):
hvor
Rlb ketvr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer;
R^b og som kan være like.eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, slik at det totale antall karbonatomer i R^ og R^ sammen ikke overstiger to; og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere derav.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av N- [ [3- [2- (metylamino) etyl] -lH-indol-'5-y 1] -mety 1] metansulf onamid og.fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforlø pere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ betyr metyl, R2 betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen, R^ betyr metyl, R,, betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen,
R-, betyr hydrogen og Alk betyr dimetylen.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N- [ [3- [2- (dimetylamino)etyl]-lH-indol-5-yl]metyl]-metansulfonamid og fysiologisk godtagbare salter, solvater og bioforløpere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ betyr.metyl, betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen,R^ betyr metyl, R^ betyr metyl, R^ betyr hydrogen,
R^ betyr hydrogen og Alk betyr dimetylen.
10. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 9, karakterisert ved at det som fysiologisk godtagbart salt fremstilles et hydroklorid, hydrobromid,
sulfat, fumarat eller maleat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8026288 | 1980-08-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO812722L true NO812722L (no) | 1982-02-15 |
Family
ID=10515412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO812722A NO812722L (no) | 1980-08-12 | 1981-08-11 | Fremgangsmaate til fremstilling av visse indolderivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4672067A (no) |
JP (1) | JPS5759864A (no) |
AR (1) | AR231533A1 (no) |
AT (1) | AT381304B (no) |
AU (1) | AU548270B2 (no) |
BE (1) | BE889930A (no) |
CA (2) | CA1169077A (no) |
CH (1) | CH651550A5 (no) |
DE (1) | DE3131748A1 (no) |
DK (1) | DK157680C (no) |
ES (2) | ES504695A0 (no) |
FI (1) | FI812475L (no) |
FR (1) | FR2488605A1 (no) |
GB (1) | GB2081717B (no) |
GR (1) | GR74536B (no) |
IE (1) | IE51492B1 (no) |
IL (1) | IL63541A (no) |
IT (1) | IT1171451B (no) |
LU (1) | LU83546A1 (no) |
MY (1) | MY8600577A (no) |
NL (1) | NL8103768A (no) |
NO (1) | NO812722L (no) |
NZ (1) | NZ197997A (no) |
PH (1) | PH17428A (no) |
PT (1) | PT73503B (no) |
SE (1) | SE454881B (no) |
ZA (1) | ZA815539B (no) |
ZW (1) | ZW19381A1 (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR79215B (no) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8332434D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Production of chemical compounds |
GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4833153A (en) * | 1985-11-08 | 1989-05-23 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
GB8530507D0 (en) * | 1985-12-11 | 1986-01-22 | Glaxo Group Plc | Chemical compounds |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5270333A (en) * | 1986-01-28 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3613623A1 (de) * | 1986-04-23 | 1987-10-29 | Bayer Ag | N-dihydroindolylethyl-sulfonamide |
GB8615599D0 (en) * | 1986-06-26 | 1986-07-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
PL166214B1 (pl) * | 1990-06-07 | 1995-04-28 | Wellcome Found | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL |
GB9022250D0 (en) * | 1990-10-12 | 1990-11-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
DE9190141U1 (de) * | 1990-10-15 | 1993-07-15 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Indolderivate |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2033578B1 (es) * | 1991-06-06 | 1995-01-16 | Quimica Sint S A Con El 50 | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(dimetilamino)etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida. |
ES2033577B1 (es) * | 1991-06-06 | 1995-01-16 | Quimica Sint S A Con El 50 | Procedimiento para la obtencion de la 2-carboxi-3-(2-(dimetilamino)etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida y sus esteres alquilicos inferiores. |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
KR100191973B1 (ko) * | 1993-08-31 | 1999-06-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 5-아릴인돌 유도체 |
US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JPH11513666A (ja) * | 1995-10-10 | 1999-11-24 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | N−[2−置換−3−(2−アミノエチル)−1h−インドール−5−イル]−アミド:新規5−ht▲下1f▼作動剤 |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
US20030096379A1 (en) * | 2001-03-28 | 2003-05-22 | Kilgore James L. | Method for producing tryptamine derivatives |
US7026364B2 (en) * | 2001-04-13 | 2006-04-11 | Organo Corporation | Ion exchanger |
CA2605073C (en) * | 2005-04-13 | 2017-12-12 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
JP2018524346A (ja) | 2015-07-02 | 2018-08-30 | サイヴィタス セラピューティックス,インコーポレイテッド | 肺送達のためのトリプタン粉末 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2870162A (en) * | 1954-04-28 | 1959-01-20 | Upjohn Co | Production of certain tryptamines and compounds produced in the process |
BE632051A (fr) * | 1963-05-08 | 1963-11-18 | Sandoz Sa | Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation. |
CH442303A (de) * | 1964-06-26 | 1967-08-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten |
US3472870A (en) * | 1966-08-29 | 1969-10-14 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidotryptamines |
FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
US4180509A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-25 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Ethynyl tryptophanes |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1981
- 1981-08-10 ZW ZW193/81A patent/ZW19381A1/xx unknown
- 1981-08-11 PH PH26033A patent/PH17428A/en unknown
- 1981-08-11 GR GR65766A patent/GR74536B/el unknown
- 1981-08-11 GB GB8124480A patent/GB2081717B/en not_active Expired
- 1981-08-11 ZA ZA815539A patent/ZA815539B/xx unknown
- 1981-08-11 DE DE19813131748 patent/DE3131748A1/de active Granted
- 1981-08-11 PT PT73503A patent/PT73503B/pt unknown
- 1981-08-11 NO NO812722A patent/NO812722L/no unknown
- 1981-08-11 DK DK357181A patent/DK157680C/da active
- 1981-08-11 NL NL8103768A patent/NL8103768A/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-08-11 FR FR8115514A patent/FR2488605A1/fr active Granted
- 1981-08-11 FI FI812475A patent/FI812475L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-08-11 ES ES504695A patent/ES504695A0/es active Granted
- 1981-08-11 IE IE1831/81A patent/IE51492B1/en unknown
- 1981-08-11 CH CH5160/81A patent/CH651550A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 LU LU83546A patent/LU83546A1/fr unknown
- 1981-08-11 AT AT0352881A patent/AT381304B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 IT IT49086/81A patent/IT1171451B/it active
- 1981-08-11 BE BE0/205643A patent/BE889930A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 AU AU73996/81A patent/AU548270B2/en not_active Ceased
- 1981-08-11 NZ NZ197997A patent/NZ197997A/en unknown
- 1981-08-11 IL IL63541A patent/IL63541A/xx unknown
- 1981-08-11 SE SE8104782A patent/SE454881B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-12 CA CA000383717A patent/CA1169077A/en not_active Expired
- 1981-08-12 JP JP56125412A patent/JPS5759864A/ja active Granted
- 1981-08-12 CA CA000383718A patent/CA1169429A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-07-13 ES ES513935A patent/ES513935A0/es active Granted
- 1982-07-20 AR AR290026A patent/AR231533A1/es active
-
1984
- 1984-06-28 US US06/625,648 patent/US4672067A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-29 US US06/626,383 patent/US4636521A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-30 MY MY577/86A patent/MY8600577A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO812722L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av visse indolderivater | |
US4816470A (en) | Heterocyclic compounds | |
US4839377A (en) | 5-substituted 3-aminoalkyl indoles | |
US5756507A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
FI80260B (fi) | Foerfarande foer framstaellniing av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylalkyl-indoler. | |
US4650810A (en) | Indole-5-acetamides for treatment of migraine | |
JP2001039871A (ja) | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
DK157995B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
BRPI0520579B1 (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto e composição farmacêutica | |
US20080004268A1 (en) | Inhibitors of soluble adenylate cyclase | |
EP2155674B1 (en) | Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
JP2010515674A (ja) | 5−(ヘテロシクリル)アルキル−n−(アリールスルホニル)インドール化合物および5−ht6リガンドとしてのそれらの使用 | |
DK2121602T3 (en) | 4- (Heterocyclyl) alkyl-N- (arylsulfonyl) -INDOLFORBINDELSER and their use as 5-HT 6 ligands | |
TW492958B (en) | Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof | |
WO2007138611A1 (en) | 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands | |
Pete et al. | Synthesis of 5-Substituted Indole Derivatives, Part II. Synthesis of Sumstriptan through the Japp-Klingemann Reaction | |
NO162763B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-derivater. | |
MXPA97002643A (en) | Indolor derivatives as receptor agonists similar to 5- | |
MXPA98004819A (en) | Gonadotrop liberating hormone antagonists | |
DK165976B (da) | 5-aminosulfonyl-methyl-indolderivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |