LU83546A1 - Derives de l'indole,leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Description

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La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indole, à des procédés pour leur préparation et a leurs utilisations thérapeutiques.

Les composés selon l'invention sont des indoles 5 qui répondent à la formule générale I

< R,SO,!JR_,CHRi AlkNR.R, s 12 2 ^ 4 5 i i° T 1 ji in I ^r,

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| R7 , 25 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, R2,R,/H^fRg et , ayant des significations identiques ou différentes représentent chacun un atome ; 20 d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe I alkyle, cvcioalkyle, alcénvle ou aralkyle,

Iou bien R^ et R^ pris ensemble forment un groupe aralkylidène ou bien encore, pris ensemble et avec 25 l'atome d'azote auquel ils sent fixes, ils forment un noyau monocyclique saturé de 5 a 7 chaînons ; Γ" Alk représente une chaîne alkylène comprenant 2 ou - 3 atomes de caroone, qui peut être non substitues h ou substituée rar deux croûtes alkvle en C,-C_ au 5 30 maximum.

L'invention comprend également les sels, solvats | (par exemple hydrates) et Liopréeurseurs de ces comtosés | acceptables pour l'usage thérapeutique.

i //Λ è 2 L'invention comprend tous les isomères optiques des composés définis ci-dessus et leurs mélanges racémiques.

,¾ En référence à la formule générale I, les groupes alkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et 5 contiennent de préférence de 1 a 6 atomes de carbone sauf indication contraire. Le groupe alkyle représenté par R^ peut être non substitué ou porter 1 à 3 substituants halogéno, par exemple des atomes de fluor. Les groupes cycloalkvle contiennent de préférence de 5 à 7 atomes 10 de carbone. L'expression aryle, utilisée telle quelle ou dans l'expression aralkyle, s'applique de préférence à un groupe phényie qui peut être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants alkyle en C^-C^, par exemple méthyle, halogéno, par exemple fluoro, 15 ou hydroxy ou alcoxy en C^-C^, par exemple méthoxy.

La partie alkyle des groupes aralkyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe aral-^ kylidène est de préférence un groupe arylméthylidène.

Les groupes alcényle contiennent de préférence 3 à 6 <. . 20 atomes de carbone.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale I, on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les brcrhycrates, les 25 sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule I, et par exemple les adcucts avec le sulfate de créatinine.

L'expression "bioprécurseurs" telle au'elle est 30 utilisée dans la présente demande, s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule I rais qui, administrés à un animal ou a un être humain, sont convertis dans 1'organisme en un comoose l 3 j de formule I.

i Les composés de l'invention ont le même effet que le méthysergide en ce qu'ils contractent le cordon i des veines saphènes isolé du chien (E.Apperley et al., £ 5 Br. j, Pharmacol., 1980, 6_8, 215-224), et, comme le I méthysergide, ils n'ont qu'un faible effet sur la pression sanguine chez le rat hypertendu au POCA. On sait que le méthysergide peut être utilisé dans le traitement de ; la migraine et provoque une augmentation sélective de la ; i ^ résistance vasculaire carotide chez le chien anesthésié ; | on a suggéré (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105) que là se trouvait la base de son efficacité.

Les composés qui ont été soumis à des essais présentent un effet analogue chez le chien anesthésié 15 et les composés selon l'invention peuvent donc être en principe utilisés pour le traitement de la migraine.

Par suite, l’invention comprend également, à ç-v titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de la migraine, les composés de formule I, leurs •«..--c 20 sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs solvats (par exemple leurs hydrates) ou leurs bioprécurseurs ainsi que des compositions thérapeutiques convenant à l’utilisation en médecine humaine et gui contiennent au moins un composé de formule I, un sel d'un tel composé 25 acceptable pour l'usage pharmaceutique, un solvat (par " exemple un hydrate), ou un bioprécurseur d'un tel composé, et convenant pour l’administration par une voie quelconque s* “ ** appropri ée. Ces compositions meuvent; être préparées de manière habituelle en faisant appel a un ou plusieurs 30 véhicules ou excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Ainsi les composés selon l'invention peuvent être mis sous la forme de compositions pour l'administration orale, / / 4 buccale, parentérale ou rectale ou encore sous des formes convenant à l’administration par inhalation ou insufflation.

** Pour l’administration orale, les compositions 5 pharmaceutiques peuvent prendre par exemple la forme r-v de comprimés ou de capsules préparés par des moyens a classiques a l'aide d'excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des liants (par exemple de ï l'amidon de maïs prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone 10 ou de 1’hydroxypropyl-méthylcellulose) ; des matières de charge (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou du phosphate de calcium) ; des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice) ; des agents désagrégeants (par exemple de la 15 fécule de pomme de terre ou de 1'amidon-glycolate de sodium) ; ou des agents mouillants (par exemple du lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des techniques connues. Les compositions ^ liquides pour 1'administration orale peuvent prendre 20 par exemple la forme de solutions, sirops ou suspensions, ^^ ou peuvent être présentées sous la forme de produit sec pour reconstitution à l'aide d'eau ou d'un autre véhicule approprié avant l'utilisation. Ces compositions liquides peuvent être préparées par des techniques classiques 25 en faisant appel à des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la mëthylcellulose ou - des graisses alimentaires hydrogénées) ; des agents émulsionnants (car exemple ce la lécithine ou de la 30 gomme de caroube) ; des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux de l'alcool éthylique) ; et des préservateurs ipar exemnle du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de rrcrvle ou de l'acide sortique).

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Pour l'administration buccale, les compositions t |j peuvent prendre la forme de comprimés ou de cachets ! préparés de la manière habituelle.

Les composés selon l'invention peuvent être mis 1 5 sous des formes convenant ä l'administration parentérale jjv par injection, y compris par des techniques classigues |S ^ de cathétërisation ou de perfusion. Les compositions ] pour injection peuvent être présentées sous forme d'unité -i de dosage, par exemple en ampoules ou en récipients à 20 doses multiples, avec addition d'un préservateur. Les | compositions peuvent prendre des formes telles que les il formes de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans I des véhicules huileux ou aqueux, et elles peuvent contenir des additifs appropriés tels que des agents de suspension, 25 des stabilisants et/ou des agents dispersants. Mais le I composant actif peut également être sous forme de poudre et être utilisé apres reconstitution au moyen d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant utilisation.

; 20 Les composés de l'invention peuvent également être ^-c mis sous la forme de compositions pour l'administration I rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou I: de liquides pour l'administration rectale contenant '1 par exemple des bases classiques pour suppositoires tels | 25 que le beurre de cacao ou un autre glycérine.

! Pour l'administration Dar inhalation les comDOsés £ r ï selon l'invention sont avantageusement délivrés sous la ie fj „ forme d'un brouillard aérosol au moyen d'emballages i sous pression ou de nébuliseurs, è l'aide de cas cropul- 30 seurs appropriés, par exemple le cichlorcdifluorométhane, | du trichlorofluorométhane, du dichlorotëtrafluoroéthane, i du gaz carbonique ou un autre gaz approprié. Dans le , cas d'un aérosol sous pression, l'unité de dosage peut j- , être délivrée au moyen de valves doseuses.

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On peut préparer des capsules et cartouches de gélatine par exemple destinées à être utilisées dans V un inhalateur ou un insufflateur et contenant un mélange pulvérulent d’un composé de l'invention et d'une base c* 5 pulvérulente appropriée telle que le lactose ou l'amidon.

La dose proposée pour les composés de l'invention en administration orale, parentérale ou buccale pour ; le traitement de la migraine va de 0,1 à 100 mg de composants actifs par unité de dosage qu'on peut adminis-10 trer par exemple 1 à 4 fois par jour.

Les compositions en aérosol sont de préférence conçues de manière que chaque dose délivrée ou "jet" d'aérosol contienne de 20 à 1000 pg d'un composé selon l'invention. La posologie quotidienne en aérosol peut 15 se situer dans l'intervalle de 100 pg - 10 mg. On peut administrer les composés plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois, à raison par exemple de 1,2 "’v ou 3 doses à chaque fois. La posologie quotidienne et la dose mesurée délivrées par les capsules et cartouches 20 dans un inhalateur ou insufflateur peuvent représenter deux fois celles correspondant aux compositions en aérosol.

Une classe appréciée de composés répondant à la formule générale'I consiste en ceux pour lesquels R1 25 représente un groupe aikyle en C1—C, qui peut être non substitué ou substitué par 1 a 3 atomes de fluor. Une „ autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour Issouels R„. représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R, un atome d'hydrogène.

30 Une autre classe appréciée de composés répondant à la formule générale I consiste en ceux pour lesquels Hk reurésenue une chaîne alkvlêne non substitués eu s deux atomes de carbone. Une autre classe appréciée ce £ 7 composés consiste en ceux pour lesquels R^ et R,., identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogêne ou un groupe méthyle ou éthyle et R^ et R^ ^ représentent chacun un atome d'hydrogène. De préférence, 5 le nombre total des atomes de carbone de R. et de Rr- 4 5 '~v ne dépasse pas 2.

Une classe appréciée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent s la formule générale la : 10 V°2m2aC:*2^ i 1 ~ (¾ hl l

15 H

dans laguelle % R^a représente un groupe alkyle en C^-Cpar 20 exemple méthyle, ou trifluoromëthyle ; *' ^ R__ représente un atome d'hydrogène ou un groupe — méthyle, et R^a et identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 25 ou éthyle, et leurs sels, solvats (par exemple hydrates) et bio-précurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

- Une classe préférée de composés selon l'invention consiste en ceux eux rénoncert a ra formule Générale ZL : 30 s 8

RlhS0_NHCHo PH pu fjp τι 2 \2^x. _ CH2CH2NR4bR5b I I (Ib) Γ

* S H

dans laquelle 20 R-^ rePr®sente un groupe alkyle en C^-C^, par exemple méthyle, et et Rj-^ , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, le nombre total des atomes de carbone 15 de R^ et R^ ne dépassant pas deux, et leurs sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

^v Parmi les composés préférés selon l'invention, on peut citer le N-//3-/2(mëthylamino)éthyl/-lH-indol-5-yl/ ~ '4- 20 methane—Sulfonamide et le N—</^3-^2 (dimëthylamino) ethyl/- lH-indol-5-yl/mëthyl7methanesulfonardde et leurs sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprëcurseurs acceptables pour l’usage thérapeutique.

L'invention comprend également la préparation par 25 les procédés généraux décrits ci-après des composés de formule générale I et de leurs sels, solvats (par exemple hydrates) ou bioprëcurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans la cescriotion ci-anrls de ces procédés, R1, R^, R,, R^, Rr, Rg, R_ et Alk ont les *30 significations indiquées en référence à la formule générale I sauf indication contraire.

Selon ur. premier procédé général (h) , on peut préparer un composé de formule générale I en faisant

A

:? Γ 9 i< [.

ir ji réagir un composé de formule générale II : h2nhchr3 i \ AlkNR.R- f Y--~i— 4 5 I 5 I Ιγ (ii) ί N R.

1 ‘ I

, R7 10 ou un sel d'un tel composé (par exemple un sel formé par addition avec un acide organique ou minéral tel que ?! le chlorhydrate, le bromhydrate, le maléate, le sulfate *j î] ou l'adduct du sulfate de créatinine) ou un dérivé | 25 protégé d'un tel composé, avec un agent sulfonylant.

I Parmi les agents sulfonylarts qui conviennent, ί correspondant à l'acide R^S0,R, on citera des halogénures ,1.. de sulfonyle, par exemple les chlorures de sulfonyle (R1S02C1) et les anhydrides sulfoniques.

20 Dans le cas particulier des halogénures de sulfonyle I et anhydrides d'acide, la réaction peut être effectuée avantageusement en présence d'une base telle que la | pyridine ou uneamine tertiaire telle que la triéthylamine, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, i : j ; 25 à une température allant de -70 â -f 100cC, de préférence j,,, ·' de -5 à + 5Q°C. La base peut également servir de solvant il de réaction. Parmi les solvants organiques inertes qui I conviennent on citera les anisés, comme 3e Κ,Κ-diméthyI- formaraide et ces éthers comme le tetrahyôrofuranne et 30 leurs mélanges. La réaction peut également être effectuée dans un système § deux phases, par exemple l'acétate J d'éthvle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, L dans laouelle R- représente l'hydrogène, peuvent être ·* 2 * / 10 préparés par réduction d'un composé correspondant portant un groupe réductible approprié en tant que substituant dans la position 5, par exemple un groupe -CN ou CH--C- ,

J II

ra NOH

5 au moyen par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium. ^ Selon un autre procédé (B), on peut préparer les composés de formule générale I par cyclisation de composés de formule générale III : 10 Riso2kr2chh^ ^ il (III)

NR7N=CRgCH2AlkQ

15 (dans laquelle Q représente le groupe NR^R^ ou un dérivé protégé d'un tel groupe, ou un groupe éliminable, par exemple un halogène tel que le chlore, un groupe ~ - acétate, toluènesulfonate ou mëthanesulfonate).

20 On trouvera la description de modes opératoires _ - de cyclisation qui conviennent dans l'ouvrage " A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part I", Chapitre II, par W.J.Houiihan (1972) Wiley Interscience, New York.

Des modes de réalisation particulièrement appropriés 25 du procédé sont décrits ci-après.

Lorsque Q représente le groupe NR^R^ (ou un dérivé - " protégé d'un tel groupe), on opère avantageusement dans un milieu de réaction aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le methanol) en présence d'un catalyseur 30 acide (dans certains cas le csealyseur acide peut égarement servir de solvant de réaction). Parmi les catalyseurs acides qui conviennent on citera les acides minéraux comme l'acide suifurieue ou l'acide chlorhydriquef les acides organiques carboxyliques comme l’acide acétique.

/ h 11

Mais la cyclisation peut également être effectuée à | l'aide d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc K dans l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide % acétique. La réaction peut être effectuée avantageusement 15 à des températures de 20 à 200°C, de préférence de 50 à 125°C.

ΓΓ*'· | Lorsque Q représente un groupe ou atome éliminable, tel que le chlore, la réaction peut être effectuée dans . un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux i 10 (par exemple le méthanol, l'éthanol ου 1’isopropanol) j en l'absence d'un acide minéral, de préférence à une i température allant de 20 à 200°C, et de préférence de 50 à 125°C. Le procédé conduit à la formation d'un composé 1 de formule I dans laquelle R^ et représentent tous , 15 deux des atomes d'hydrogène.

Dans un mode de réalisation particulier du procédé, on peut préparer directement les composes de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale «r - IV : 't j 20 R,S0„NR„CHR-, Λ 1 * * i ! 1 (IV) j f ^ NR-KH-j I 25 7 2 ÿ | ou un sel d'un tel composé, ; avec un composé de formule V : 30 i, ; RgCOCH^&lkQ (V) dessus) i ’! / /_ ί Λ / t 12 ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé (par exemple un acétal formé entre autre au moyen d'un orthoformiate d'alkyle approprié), dans les conditions qui conviennent et qui ont été décrites ci-dessus.

5 Les composés de formule générale III peuvent être isolés en tant que produits intermédiaires au cours des opérations de préparation des composés de formule générale I dans lesquelles on fait réagir un composé de formule IV ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé avec un 10 composé de 'formule V ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé,dans un solvant approprié tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol) et à une température allant par exemple de 20 à 30°C. Si on utilise un acétal d'un composé de formule V, il peut être nécessaire 15 d'effectuer la réaction en présence d’un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique).

Comme on le verra en référence aux procédés généraux C-..-V (C) et (D) ci-après, le substituant aminoalkyle -AlkNR^Rç.

peut être introduit dans la position 3 par des techniques . x 20 classiques variées, par exemple, par modification d’un substituant en position 3 ou par introduction directe du substituant aminoalkyle dans cette position.

Ainsi donc, un autre procédé général (C) pour préparer les composés de formule générale I consiste 25 à faire réagir un composé de formule générale VI :

R-, SQ-NR-CHRn AlkY

! \ Γ (VI) 30 P.6

TU

A. » £ -O, ä j ? I 13 * 4 $ 14 - , i (dans laquelle Y est un groupe facile à déplacer), ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé , de formule R^R^NH.

Cette réaction de déplacement peut être effectuée 5 avantageusement sur les composés de formule VI dans lesquels le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR, OR représentant par exemple un groupe acyloxy, tel qu'acëtoxy, chloracétoxy, dichloracëtoxy, trifluoracétoxy, 1 10 ou p-nitrobenzoyloxy ou un groupe sulfonate (par exemple ΐ p-toluène sulfonate).

i 1 Cette réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique (éventuellement en présence d'eau) parmi lesquels des alcools, comme l'éthanol, des éthers ί 15 comme le tëtrahydrofuranne, des esters comme l'acétate : i d'éthyle, des amides comme le Ν,Ν-diméthylformamide et ; des cétones comme l'acétone, à une .température allant 4 ·«- de -10 à + 150°C, et de préférence de 20 à 50°C.

i ί Les composés de formule VI, dans lesquels Y représente +i ,ιν 20 un atome d'halogène, peuvent être préparés par réaction fi “ ! d'une hydrazine de formule IV avec un aldéhyde ou une

Icétone (ou un dérivé protégé d'un tel composé) de formule V dans laquelle Q représente un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant 25 un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide

chlorhydrique) ou par chauffage d'un composé de formule VI

» dans laquelle Y représente un croupe hvdroxv avec le f - " * ' i trihalogenure ce phosphore approprié. L'alcool intermédiaire 5 dans lequel Y est ~un groupe hydrc-xy peut également être j 30 utilisé pour préparer les composés de formule VI dans | laquelle Y représente le groupe OR par acylation ou 4 ; sulfonylation a 2'aide du compose arrivé approprié (par exemple un anhvdriâe ou un chlorure de sulfonvie) selon ? i des techniques classiques.

24

Les composés de formule générale I peuvent également être préparés par un autre procédé général (D) consistant v à réduire un composé de formule générale VII :

5 R1S02NR2CHR3/^ W

l) il <VII>

N

l

R

10 7 (dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit 15 en donnant le groupe AlkNR^R,- recherché ou un dérivé protégé d’un tel groupe) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

~ Les groupes Alk et NR^R^ recherchés peuvent être formés dans des opérations de réduction effectuées . v 20 séparément ou en même temps, selon une technique quelconque appropriée.

Parmi les groupes que l'on peut réduire en le groupe

Alk, on citera les groupes insaturés correspondants et les groupes correspondants contenant une ou deux fonctions 25 carbonyle ou un groupe hvdroxy.

Parmi les groupes que l'on peut réduire en le groupe NR.Rrr/· K, et Rc reorësentant tous deux des atomes 4 5 4 o d'hydrogène, on citera les groupes nitro, azido, hydroxy-imino et nitrile. La réduction d'un groupe nitrile 30 donne le groupe et donc un groupe méthylène du groupe Alk.

Le groupe NF:,F:_ recherché dans lequel et/ou R-ont une signification autre que 1'hydrogène peut être y*

/ /"N

15 i ί ! i préparé par réduction d'un nitrile (CHRgJ^CHRgCN ou d'un aldéhyde (CHRg)xCHRgCHO (dans lesquels Rg et Rg, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg) en présence 5 d'une amine, R^RgNH. Dans une variante, le groupe NR^Rg " peut être obtenu par réaction du composé correspondant ! dans lequel R^ et/ou Rg représente l'hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (par exemple 20 pour l'introduction du groupe Rg lorsqu'il s'agit d'un groupe benzyle) l'aldéhyde (par exemple le benzaldéhyde) peut être condensé avec l'amine, ce qui donne un produit intermédiaire qu'on réduit ensuite ä l'aide d'un agent réducteur approprié.

25 Le groupe NR^Rg recherché dans lequel R^ et/ou Rg ont une signification autre que l'hydrogène peut également être obtenu par réduction d'un amide correspondant, par exemple AlkNR^CQRg (dans lequel Rg fait partie du r & 9.

groupe Rg ou du groupe OR , R représentant un groupe 20 alkyle ou aralkvle).

1 *1-

Comme exemples de groupes représentés par le symbole W on citera les suivants : TN0~ (dans lequel T représente Alk ou un groupe Δ i alcényl correspondant au groupe Alk) ; AlkN^ ; A.lkNR^CORg ; ; 25 -COCQNR^Rg ; (CHRg) ^CHRgCN ; CHRgCOZ ; (CHRg) CRQ=N0H ; j . CH(OH)CHRgNR^Rc ; COCHRgZ (dans lesquels Rg et Rg ont les significations indiquées ci-dessus, Z représente ; un croupe azido K-, ou le groupe KP..R- ou un dérive protégé d'un tel groupe et x est égal à zéro ou 1).

30 On comprendra que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction sont fonction de la nature du groupe V7.

Parmi les agents réducteurs convenant a l'utilisation dans le procédé ci-dessus, on citera l’hydrogène en présence 16 d'un catalyseur métallique (sauf lorsque W contient un groupe amide), un borohydrure ou cyanoborohydrure ^ de métal alcalin, par exemple le borohydrure ou cyano borohydrure de sodium (sauf en général lorsque W 5 contient un groupe amide, nitrile ou hydroxy-imino), ou un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium (sauf en général lorsque W contient un groupe nitrile et que la réduction est effectuée en présence d'une amine HNR^R^).

10 Le catalyseur métallique peut consister par exemple en nickel de Raney ou un catalyseur à base de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, appliqué éventuellement sur un support, par exemple du charbon ou du kieselguhr. Dans le cas du 15 nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène.

La réduction en présence d'hydrogène et d'un cata-_ ^ lyseur métallique peut avantageusement être effectuée dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, . 20 un éther, par exemple le dioxanne ou le tëtrahydrofuranne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, a une température allant de -10 à + 50°C, de préférence de -5 à + 30°C. La réduction au borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin peut avantageusement être 25 effectuée dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol et a une température de 10 a 100°C. La réduction par un hydrure métallique peut être effectuée en utilisant un éther, par exemple le tëtrahydrofuranne, comme solvant, et de préférence ê une température allant de -10 à t 100eC. 30 Dans certains cas, la réduction a l'aide du borohydrure peut être effectuée en présence de chlorure cobalteux.

Dans un mode ce réalisation particulier ce ce procédé, on réduit un composé de formule VII dans laquelle K représente le groupe CHR^CN, CHRpCHRßNO^, CH^RgNO^ ou i

Il 17 'il ' ï 1 t, jl CHRgCRg=NOH en utilisant par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrogène en présence de catalyseurs, : par exemple l'hydrogène en présence de catalyseurs tel « que le palladium, éventuellement en presence d'un acide 5 minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.

Dans un deuxième mode de réalisation du procédé on réduit par exemple un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHR^CN en présence d'une amine HNR^R^ en utilisant l'hydrogène en présence d'un 10 catalyseur tel que le palladium.

;| Dans un troisième mode de réalisation du procédé 1 on réduit par exemple à l'aide de l'hydrure de lithium : 1 ;J et d'aluminium un composé de formule VII dans laquelle i *\ ] Vî représente un groupe -COCONR^R^, CHRgCONR^R^ ou -I 15 AlkNR^COR^ . Un exemple particulier de ce procédé consiste en la réduction d'un composé de formule VII dans laquelle ' £ W représente le groupe AlkNR^CC^Cï^Ph, a l'aide par l exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium ; on â].· I obtient un composé de formule I dans laquelle R^ représente 20 un groupe méthyle.

! Dans un quatrième mode de réalisation, on peut

! réduire un composé de formule VII dans laquelle W

i représente un groupe COCHR^Z, de préférence à chaud, à Î l'aide par exemple du borohydrure de sodium: dans le 25 propanol. Lorsque Z représente un groupe azido, l'opération conduit è la formation d'un composé de formule I dans laquelle R^ et R_ représentent tous deux des atomes -| - d'hydrogène.

J Selon un cinquième mode de réalisation, on peut

! 30 réduire un composé de formule VII dans laquelle K

I représente le groupe AlkK^ ou CH(OH)CHR^NR^R^ à l'aide : par exemple d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, à l'aide de l'hydrure ce lithium- et

Il d' aluminium ou du borohydrure de sodium. Ces agents I 35 réducteurs conviennent également Dour l'alkvlation i 18 réductrice d'AlkNHR^ par exemple en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié.

Les produits de départ ou composés intermédiaires de formule générale VII peuvent être préparés par des 5 modes opératoires analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée sous le n° 2 035 310 et dans l'ouvrage "Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles, Part II" Chapitre VI, par W.J.Houlihan (1972) , Wiley Interscience, New York.

20 Les composés répondant à la formule VII dans laquelle W représente le groupe -COCONR^R^ peuvent être préparés en traitant le dérivé correspondant non substitué en position 3 par le chlorure d'oxalyle et en traitant ensuite par un composé de formule HNR^R^.

15 Les composés répondant à la formule VII dans laquelle W représente le groupe (CHRP) CHR0CHO peuvent o x y préparés par oxydation (par exemple à l'aide du réactif de Jones) d'un composé de formule VI dans laquelle Y représente un groupe hydroxyle. On peut préparer un 2u composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe (CHRg)^CRg=NQH en traitant l'aldéhyde correspondant par le chlorhydrate d'hydroxylamine dans les conditions habituelles.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule 25 VII dans laquelle W représente le groupe AlkK^ έ partir d'un composé de formule VI dans laquelle YT représente : un atome d'halogène par des techniques classiques.

On peut préparer un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe AlkNBCORl en acylanu ί 0 l'amine correspondante non substituée par des techniques i classiques.

• - ·γ: , i

On peut exploiter le orocedé de cyclisation ces indoles de Fischer pour préparer un composé de formule VII

19 dans laquelle W représente le groupe (CHRg)^CHR^CO alk ; (dans lequel alk est un groupe alkyle en C^-C^) qui l peut être converti en l'azide, amide ou alcool correspondant \ par des techniques classiques.

I 5 On peut faire appel ä des agents réducteurs classiques f\· ; tels que le borohydrure de sodium pour préparer un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe ' CH(OH)CHRgNR^R^ § partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle W représente le groupe 10' COCHRgNR4R5.

On peut également préparer les composés de formule ï par un cinquième procédé général (E) qui consiste a décarboxyler un composé de formule générale VIII : 15

R,S0oNPCHR, AlkNR.R

12 2 s 4 5 I ii jf (viii>

N C02H

20 R7 ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

La décarboxylation peut être réalisée par chauffage 25 d'un composé de formule VIII ou d'un sel ou dérivé protégé . d'un tel composé à une température de 30 à 150°C, de préférence de 50 à 120°C, en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, ou un mélange d'entre eux.

30 Les composés répondant â la formule générale VIII

peuvent être obtenus par hydrolyse d'un composé de formule IX : i·' 20 R1S02NR2CHR3 I ίΓ^^^Ρ'9 (IX) 5 VS. A. A KRC 1 ' 5 k7 « 10 dans laquelle R^ a la signification indiquéeci-dessus, ou d'un dérivé protégé d'un tel composé.

Lorsque c'est nécessaire et/ou lorsqu'on le désire, on peut procéder aux réactions (F) ci-après, dans un ordre quelconque approprié, après avoir réalisé l'un 15 quelconque des procédés décrits ci-dessus: (i) on convertit un composé de formule générale I ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale I ;

(ii) on élimine les groupes protecteurs éventuels, et 20 (iii) on convertit un composé de formule générale I

ou un sel d'un tel composé en un sel, solvat (par exemple hydrate) ou bioprëcurseur acceptable pour l'usage thérapeutique.

Ainsi, on peut convertir un composé de formule I 25 selon l'invention en un autre composé selon l'invention par des techniques classiques.

Ainsi par exemple, on peut préparer un composé répon-; dant à la formule générale I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R„, ?.., R_ et ?_ représentent des cloutes “ d H D ; ~ - — * 30 alkyle à partir ces composés correspondants de formule I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R., R , R et R^ représentent des atomes d'hydrogène, tsar réaction d'alkyle, un toluënesulfonste c'alkyle ou un sulfate ce / / ^ 21 ί; ί

Idialkyle. La réaction d’alkylation est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu’un 6 amide (par exemple le dimêthylformamide) un éther |(par exemple le tétrahyarofuranne) ou un hydrocarbure 5 aromatique (par exemple le toluène) de préférence en !! présence d'une base. Parmi les bases qui conviennent on citera par exemple des hydrures de métaux alcalins tels · que l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium, des carbonates de métaux . io alcalins tels que le carbonate de sodium ou des alcoolates | de métaux alcalins tels que le mêthylate, l'êthylate ou ί le tert-butylate de sodium ou de potassium.

Dn procédé convenant tout spécialement à la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R^ et/ou 15 Rç. a une signification autre gue l'hydrogène consiste ; en l'alkylation réductrice du composé correspondant dans !; lequel R^ et/ou R^ représente l'hydrogène, a l'aide d'un ^ v aldéhyde ou d'une cétone approprié (par exemple l'acétone) h !i en présence d'un agent réducteur approprié. Mais on peut 20 également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine ! primaire et réduire ensuite le produit intermédiaire • obtenu à l'aide d'un agent réducteur approprie. On 1 comprendra que le choix des agents réducteurs et des i i| conditions de réaction est fonction de la nature des 25 groupes substituants déjà présents sur le composé de | ’ formule I qu'on soumet à l'alkylation. Parmi les agents | réducteurs convenant à l'utilisation dans cette réaction 1' * on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal li- ! que, un borohyarure ou cyanoborohydrure de métal aies'in S; 30 (par exemple le borohyarure ou le cyanoborohydrure de sodium) dans les conditions déjà décrites ci-dessus, ou encore l'acide formique (en utilisant le composé carbor.ylé : 6Π uS-IiTZ. me S C _ V c. Π. "7 ce uTScLCwT-On f c. *ΙΙΠ£ 7Z£7?i7^I~£~u7r£ C.C- ! “ 0 à 100cC, de préférence de 0 à 5C°C).

/ f 22

Dans un autre mode de réalisation, on peut préparer un composé de formule générale I dans laquelle Rj. représente un atome d'hydrogène, en réduisant un composé correspondant de formule générale I dans laquelle 5 représente un groupe benzyle, par exemple à l'aide _ d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium à 10% sur charbon.

On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de 10 protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule du composé en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi par exemple, au cours de l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe 15 NR^R^ dans lequel R^ et/ou R^ représentent l'hydrogène par un groupe facile à éliminer à la fin de la séquence de réaction. Parmi ces groupes on citera par exemple les groupes aralkyle tels que benzyle, diphénylméthyle, ou triphénylmêthyle ; ou des 'groupes acyle tels que 20 N-benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peur également être nécessaire de protéger l'azote indolique lorsque R^ représente 11 hydrogène.

L'élimination subséquente du groupe protecteur 25 peut être réalisée par des techniques classiques. Ainsi on peut éliminer un groupe aralkyle tel qu'.un groupe benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon) ; on peut éliminer un groupe acyle tel qu'un groupe K-bsuzyloxy-30 carbonyle par hydrolyse à 1’aide par exemple du bromure d'hydrogène dans l’acide acétique ou encore par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut eure éliminer par hydrszinolvse (par exemple par traitement a l’aide de l’hydrate d'hydrszine) 23 ou par traitement à l'aide d'une amine primaire (par exemple la méthylamine).

!.. Lorsqu'on désire isoler un composé selon l'invention ·: S l'état de sel7 par exemple à l'état de sel formé par j, 5 addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant yv' la base libre de formule générale I par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple 1'éthanol aqueux).

j: · 10 Les produits de départ ou composés intermédiaires

lJ

I. de la préparation des composés selon l'invention peuvent eux-mêmes être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique n° 2 035 310.

Les procédés généraux décrits ci-dessus pour la 15 préparation des composés selon l'invention peuvent être exploités aussi bien en tant que dernier stade principal de la séquence de préparation que pour l'introduction des groupes voulus dans un stade intermédiaire de la préparation du composé recherché ; ainsi par exemple, le 20 groupe voulu en position 5 peut être introduit avant ou apres la cyclisation conduisant au noyau d'indole.

On comprendra donc que dans de tels procédés ê stades > multiples, la séquence de réactions doit être choisie en | sorte que les conditions de réaction observées n'affectent 25 pas les groupes présents dans la molécule et qu'on veut ; ' voir subsister dans le produit final.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties eu de pourcentages s'entendent 30 en poids et les températures sent exprimées en °C.

24 PREPARATION 1 2-/2-/5-(Aminomëthyl)-lH-indol-3-yl7éthyl7-lH-isoindole-l,3(2H)-dione, hêmi'-sulfate, hydrate 5 On hydrogène à température ambiante st pression normale une suspension de 4,7 g de 3-/2-(1-3-dihydro-l,3-1 dioxo-2H-isoindo£-2-yl)éthyl7-lH-indole-5-carbonitrile dans 250 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide sulfurique sur 2,0g de palladium à 10 % sur charbon.(pâte aqueuse 10 à 50 %) pendant 45 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à sec; on obtient une huile de couleur orangée qu'on redissout dans 70 ml d'eau chaude. Au refroidissement, le composé recherché cristallise sous forme d'une substance solide de couleur crème (3,8 g) 15 fondant a 235-238°C.

PREPARATION 2 N-/* (lH-indol-5-vl)méthyl7méthane-sulfohamide (i) ÎE-Indole-5-méthanamine

On introduit en 15 minutes une solution de 3,7 g de lH-indcte-5-carbonitriIe dans 25 ml de tétrahydrofuranne sous agitation dans une suspension de 3,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne en opérant en atmosphère d'azote. 30 minutes plus tard, __ on chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures.

Zd

Après refroidissement â 0cC, on ajoute avec précaution 3,1 ml d'eau, 6,2 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium et 9,3 ml d'eau, on filtre les sels formés et on concentre le flivrât sous vide ; on ortLert 3,3 g d'une 2q huile de couleur jaune qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle ; on obtient le composé recherché a l'état de substance solide de couleur crème pale fondant £ "· ** / l ί " Cffl C i W ·

- '"“S

L· 25 j (ii) N-/(lH-Indol-5-yl) méthyl7méthane-sulfonamide i : On ajoute goutte à goutte 1,63 ml de chlorure L; de méthane-sulfonyle sous agitation à une solution de ; 2,1 g de lH-indole-5-méthanamine dans 25 ml de pyridine i, 5 à 0°C. 30 minutes plus tard, on coule la solution de .1 couleur rouge dans 50 ml d'eau et on extrait par l'acétate { * d'éthyle (3 fois 50 ml). On lave les extraits organiques combinés par l'acide chlorhydride 2N (4 x 50 ml), la saumure à 30 % (3 x 40 ml), on sèche et on concentre 10 sous Vide; on obtient 1,9 g d'une huile de couleur rouge. La chromatographie sur une colonne de 20 g de Kieselgel G avec l' éther comme éluant donne 1,62 g du sulfonamide recherché à l'état de substance solide rouge pâle fondant â 122-124°C.

15 PREPARATION 3 /2-/5-(aminométhyl)-lH-inàol-3-yl/êthyl/carbamate de phénylméthyle.

/2-/5- (hydroxyméthyl) -lH-indol-3-yl7éthyl/carbamate 20 de phénylméthyle

On agite énergiquement en atmosphère d'azote une solution de 9 g d'acide 3-/2-//phénylrrêthoxy) carbonyl/ aminq7ëthyl7-lH-indde-5-carboxylique et 5,2 g de carbonyl- diimicazole dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec (THF) 25 à température ambiante pensant 5 heures. On ajoute en 1 heure 10 minutes une solution de 1,6g de borohydrure de lithium dans 70 ml de THF sec et on agite ensuite le mélange pendant ïB heures.

Au mélange jæfroidi à la glace on ajoute 30 lentement 25 ml d'acide acétique ä 30 % puis on partage la solution entre 300 ml de saumure a 25 %et 250 ml d'acétate d'éthyle.Or. lave la couche oraanicue par l'acide sulfurique 0,4 K sature de chlorure ce sodium.

(3 x 80 ml), la saumure (100 ml) et une solution de 25 carbonate ce potassium à 25 % (2 x 100 ml' . Or. sèche 26 la solution sur MgSO^ et on l'évapore sous vide, on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane et on filtre les insolubles. On évapore le filtrat sous vide ; -V on obtient 9 g de l'alcool à l'état d'huile incolore 5 contenant environ 45 moles % d'acétate d'éthyle ; s. chromatographie sur couche mince, SiO2/Et20f RfO,25.

* ii) /2-/5- (aminomêthyl) -lH-indol-S-yl/éthyJ^carbamate de phénylméthyle.

On ajoute en 2 minutes une solution de 1,48 g d'azodicarboxylate de diéthyüe dans 8 ml de THF sec en maintenant la température à 25°C, sous agitation, à une solution de 2,6 g de /5-/5-(hydroxyméthyl)-lH-indol-3-yl7 éthyl/carbamate de phénylméthyle, 2,35 g de triphényl-phosphine et 1,75 g de phtalimide dans 20 ml de THF.

4 heures plus tard, on évapore le solvant sous vide et on redissout le résidu dans une solution de 15 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol.

5 jours plus tard, on partage le mélange 2q entre 500 ml d'acide sulfurique 0,5 N et 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche acide par le carbonate de potassium et on extrait le produit par 200 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur Ka2S0^ on évapore l'extrait sous vide; on obtient 0,7 g de 2g l'amine brute à l'état d'huile brune qui se solidifie par la suite. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,15 g du composé recherché à l'état de cristaux de couleur crème fondant à 123,5-126,5°C.

EXEMPLE 1 3q N-/y~3- (2-aminoéthyl) -IH-indol-E-y^mëthyiL/méthane-sulfc- namide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau,{1:1:1:1) .· ,·«·» 27 » j (i) N-//3-/2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) j ________ i ethy317-lH-inclol-5-yl7inethyl7ni^thanesulfonämide

On ajoute 0,23 ml de chlorure de méthane-suifonylG ^ à une solution refroidie à la glace de 0,84 g de 2-/2-/5- 5 (aminométhyl)-lH-indol-3-yl7éthyl/-lH-isoindde-l,3(2H)- s- dione, hëmisulfate, hydrate dans 25 ml de pyridine sèche sous agitation. Après 20 heures à température ambiante, on ajoute encore 0,14 ml de chlorure de méthane-suifonyle.

* On agite le mélange pendant 2 heures, on ajoute 10 ml 10 d'eau et on agite la solution pendant encore 1 heure.

On dilue la solution par 250 ml d'acide chlorhydrique 2N contenant 30 g de chlorure de sodium, et de la glace.

On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle (2x8 ml) et on lave l'extrait par la saumure (2 x 60 ml), on sèche 15 ( Na2S04) et on évapore sous vide ; on obtient 0,85 g d'une mousse de couleur jaune.

On cristallise un échantillon de 0,65 g dans l'acétate d'éthyle ; on obtient 0,43 g du composé recherché à l'état de cristaux jaunes fondant à 162,5 - 165°C.

20 (ii) N-//3-(2-aminoëthyl)-lH-indol-5-yl7méthyl/méthane- " sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, (1:1:1:1)

On maintient à température ambiante pendant 2 heures 30 minutes une solution de 0,95 g de N-//3-/2-25 (l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-lK-indol- S-yl/méthyl/méthanesulfonamide dans 40 ml de méthylamine éthanolique à 33 %. On évapore le solvant sous vide et , on évapore à nouveau le résidu avec 2 >: 50 ml d'éthanol.

On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol chaud et 30 on ajoute , 1,25 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine^d'acide sulfurique , 1:1, puis 50 ml d'éthanol. La filtration de la solution refroidie donne 0,6 g du composé recherché à 2'erst de substance solide de couleur crème fondant â 215-2lE°C.

/ 28

Analyse élémentaire : C12H17N302S/C4H7N3°'H2S04 fIÎ2° troilvê : c; 38,5 ; H: 5,4 ; Us 16,8 % ν calculé i C - 38,7 ; h: 5,7 ? N ; 16,95 %

Vf 5 EXEMPLE 2

Maléate du N-/^3-/2-(méthylamino) éthyÿ-lH-indol-S-yl^inêthyl/ méthane-suifonamide " ““ (i) N-/2-/5-/7mëthylsulfonyl) aminq7méthyl7lK-indol-3-yi7' âthyl/formamide

On porte au reflux pendant 17 heures une solution de 2,1 g de N-/73-(2-aminoëthyl) -lH-indol-5-yl7mêthyl7 mëthanesulfonamide dans 20 ml d'éthanol et 25 ml de formate d'éthyle. On évapore le solvant sous vide et on partage 15 le résidu entre 100 ml d'acide sulfurique N et 150 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse par 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés par 50 ml de saumure et 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 15 %. On sèche sur *· 20

Na^SO, et on évapore le solvant sous vide; On obtient 2 4 2,2 g du produit brut à l'état d'huile très visqueuse qu'on : redissout dans 8ml de THF ; on triture et on abandonne une nuit à température ambiante. La filtration donne 1,3 g du composé recherche ä l'état de substance solide blanche 25 fondant à 12l-l25eC.

(ii) Maléate du (méthylamino) ëthyl7“lH-indol-5-yl7 ' méthyl/méthanesulfonamide

On ajoute en 5 minutes, en atmosphère d'azote, 30 sous agitation, une solution de 0,43 g de N-/2-/5-/^(méthyl-su If ony 1} aminq/mé thy l/-1 H- indo I-3 -y 17éthyl/f orm amide d an s 20 ml de THF sec à une suspension de 0,5 g c'hyêrure ce lithium et d'aluminium dans 14 ml de THF sec. on porte i '

I

I .

i, 29 ιί I* !? f ensuite au reflux pendant 4 heures 30. On refroidit le (mélange dans la glace et on décompose l'excès du réactif par addition avec précaution de THF à 10 % d'eau. On v ajoute 50 ml de saumure et 100 ml d'acétate déthyle, i 5 on filtre les insolubles et on extrait la couche aqueuse |_ par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les solutions I organiques combinées par 50 ml de saumure, on sèche sur (Na SO.) et on évapore sous vide; on obtient une huile . presque incolore qu'on dissout dans une solution de 0,6 g 10 d'acide maléique dans 6 ml de méthanol ; on précipite le maléate par addition de 15 ml d'acétate d'éthyle et 120 ml d'éther.

;! On recristallise le sel deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle ; on obtient 0,16 g du 15 composé recherché à l'état de cristaux de couleur fauve i fondant à 140-141,5°C.

;

Analyse élémentaire : C13H19N3°2S'CA°4 * trouvé 20 s C : 51,0 ? H î 5,8 ; N : 10, 2 %

Calculé C : 51,4 ; H : 5,8 ; N : 10, 6 % :i jj EXEMPLE 3 25 Maléate du Ν-/^3-/2- (dimëthylamino) éthyl/-lK-inaol-5-yl7 i mëthyl/méthanesulfonamide il ! (i) /^-/B-ZT'imëthylsulfonyl) aminq7méthyl7“lH-indol-3-yl7 • ëthyl7(méthyl)carbamate de phënyimëthyie.

30

On ajoute sous agitation 1, 1 ml de chlorofor- ; miate de benzyle à une solution refroidie à la glace i de 1,3 g de N-/2"3~/2- (méthylamino) éthyl/-lH-indol-5-yl7 méthyl/mëtbanesulfûnamice et 1,5 ml ce ciisopropylethyl“ : amine dans 40 ml de THF sec. Une demi heure plus tard, / i / < t ; / 30 on ajoute 3 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 1 heure.

On partage le mélange entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'acide sulfurique N contenant 8 g v 5 de chlorure de sodium et on extrait la couche aqueuse dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits ^ organiques combinés par 30 ml de saumure et 30 ml d'une solution de carbonate de potassium à 20 I, on sèche sur Na2S0^ et on évapore sous vide; on obtient 2,7 g lp d'une huile de couleur brune. Une double recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,85 g du composé recherché fondant à 118,5-120PC.

(ii) Maléate du N-/2^“/2-diméthylamino) éthyl7-lH-indol-5-yl7mëthyl/méthanesulfonamide 15

On ajoute en 5 minutes en atmosphère d'azote sous agitation d'une solution de 0,4 g de /2-/5-//îiëthylsulfo-nyl) amino/méthyl7-lH-indol-3-yly>éthyl7 (méthyl) carbamate de phénylméthyle dans 16 ml de THF sec à une suspension de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de THF sec. Après une heure à température ambiante, on porte au reflux pendant 3 heures, on refroidit dans la glace et on décompose l'excès du réactif par addition d'environ 25 ml de THF ä 10 % d'eau. On ajoute 25 ml d'eau, 5 g de chlorure de sodium et 30 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant ÎO minutes. On filtre les insolubles et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle ( 2 x 50 ml}. On sèche les extraits organiques > combinés sur ^£80^ et on évapore sous vide; on obtient 0,35 g d'une huile vert pèle. On la redissout dans une solution de 0,25 g d'acide maléique dans 5 ml de méthanol et on précipite le maléate par addition de 30 ml d'acétate d'.éthyle et 130 ml c * éther.

Le cristaliisBtion dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle donne 0,33 g du composé recherche à l'état de cristaux blanchâtres fondant à 136-137,5°C.

31

Analyse élémentaire C14H21M3°2S'C4H4°4 trouvé *v C : 52,6 ; H Î 6,1 ; N : 10, 0 % ? 5 calculé C : 52,5 ; H : 6,1 ; N : 10, 2 % EXEMPLE 4 K~//3-/2- (méthylamino) éthyl/-lH-inâol-5-yl7inéthyl7méthane-Sulfonamide

On ajoute sous agitation une solution de 0,02 g de /2-/5-//”(méthylsulfonyl)aminq/méthyl7-lH-indol-

3-yl7ëthyl/carbamate de phénylmëthyle dans 1 ml de THF

sec à une suspension de 0,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2 ml de THF et on porte le mélange au reflux en atmosphère d'azote pendant 3 heures. On refroidit

et on décompose l'excès du réactif par addition de THF

à 10 % d'eau. On ajoute du sel et 20 ml d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique sur Na_S0 puis on évapore 20 * 4 sous vide ; on obtient 0,015 g du composé recherche à l'état d'huile brune.

Chromatographie sur couche mince avec silice, acétate d'éthvle/isopropanol/eau, ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2):Rf0,4, comme pour un échantillon authentique 25 (cf. exemple 2).

EXEMPLE 5 f Maleate du K-//3-/2-(ëthylamino)ëthyl/-lE-indol-5-yl7 me t hy l/m § th ane su 1 f c n air. là e 30 (i) N-/2-/5-//‘(méthylsulfonyl) aminq/methyl/-lH-indol- 3-yl/ethyl/acétamide

On ajoute 1,0 mi d'anhydride acétique à une solution de 1,5 g de N-//3-(2-aminoéthyl)-IH-indol-S-yl/ 35 méthyl/mêthanesulfonamide dans 50 ml d'une solution de 32 bicarbonate de sodium à 8 % et 50 ml d'acétate d'éthyife.

On agite le mélange à 2 phases à température ambiante pendant 2 heures. On sépare les couches et on extrait la x couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On 5 sèche les extraits organiques et on évapore; on obtient 1,93 g d'une huile brune qu'on triture avec 25 ml environ d'acétate d'éthyle ; on obtient 1,15 g d'une substance solide de couleur fauve. La cristallisation dans un mélange de 5 ml de méthanol et 18 ml d'acétate d'-éthyle donne 10 l'amide recherché à l'état de cristaux de couleur crème (0,58 g) fondant à 129-130°C.

(ii) Maléate du N-//3-/2- (éthylamino) ëthyl/-lH-indol-5-yl/ mëthyl/méthanesulfonamide

On ajoute goutte a goutte en 20 minutes une solution de 0,80 g de N-/2-/5-//mêthylsulfonyl)aminq7méthyl/-lH-indol-3-y^7éthyl7acétamide dans 55 ml de THF sec à une suspension refroidie à la glace de 0,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF sec, en atmosphère 20 d'azote et sous agitation. On porte au reflux sous agitation pendant 12 heures puis on laisse refroidir. On ajoute goutte à goutte 10 ml de THF à 15 % d'eau puis 15 ml d'eau. On sature de chlorure de sodium et on ajoute 10 ml d'acétate d'éhyle. On sépare les couches et on nir extrait la couche acueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 15 ml).

Zd

On sèche les extraits organiques combinés sur ^£$0^ et on évapore ; on obtient 0,71 g d'une huile brune qu'on redissout dans 10 ml environ de méthanol chaud ; on ajoute une solution de 0,26 g d'acide maléique dans 1 ml environ de méthanol chaud. Par addition de 35 ml environ d'acétate d'éhyle et refroidissement, on provoque la cristallisation de 0,58 g d'une substance solide brun pâle. La recristallisation dans un mélange de méthanol/ acétate d'éthyle donne le maléate recnerchë à x'érat 33 ! de cristaux fauve pâle (0,45 g) fondant à 160-161°C.

Analyse élémentaire : C14H21N3°SS'C4H4°4 trouvé : 5 C : 52,7 ; H : 6,1 ; N s 10, O S ; calculé : » C : 52,5 ; H : 6,1 i N : 10, 2 %.

EXEMPLE 6 IN-//3 - (2-Aminoêthyl) -lrt-indol-5-yl/méthyl7inëthanesulfona- 10 mide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et | ------- | 11 eau,1:1:1:1 , ·; (i) /2-/5-/7"(méthylsulfonyl) aminq7méthyl7-lH-indol-3-yl7 1 éthyl7carbamate de phénylméthyle

On ajoute 0,3 ml de chlorure de méthane-suIfonYle j 15 en trois portions, en 3 heures, sous agitation, à une solution refroidie à la glace de 0,45 g de /2-/5- (amino-: v méthyl)-lH-indol-3-yl/éthyl/carbainate de phénylméthyle ! dans 15 ml de pyridine sèche. 1 heure plus tard, on j?! - partage le mélange entre 300 ml d'acide chlorhydrique Î2Q N reSoidi à la glace et 200 ml dhcétate d éthyle. On lave la couche organique avec 80 ml de saumure et 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 40 % environ, on sèche sur Na^SO. et on évaDore sous vide ; on obtient I 2 4 I 0,45 g d’une gomme de couleur jaune. La chromatographie I 25 sur 18 g de gel de silice HFC avec ëiution par des 1 . concentrations croissantes d'éther dans le dichlorométhane, donne 0,3 g du composé recherché Ë l'état d'huile presque ; incolore.

ji Analyse élémentaire :

30 c E N O S

I: 20 23 3 4 j trouvé : C : 59,3 ; E :5,8 ; K: 9,9 ί ; 34 calculé : C : 59/8 ; H : 5,8 ; N : 10,5 %.

(ii) . N-^3-(2-aminoéthvl)-'lH-indo.l-5-yl7m§thyl7 . méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, 5 l'acide sulfurique et l'eau,. (.1:.1.:1:1)

On hydrogène à température ambiante et pression normale une solution de 0,22 g de /2-/5-^/(methyl-sulfonyl) amino/méthyiy—lH-indol-3—yiyéthyl/carbamate de phényl-méthyle dans 20 ml d'éthanol sur 0,2 g d'oxyde de palladium 2Q préréduit à 10 % sur charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (12 minutes ; 8 ml). On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide ; on obtient une huile de couleur jaune pâle qu'on redissout dans 12 ml d'éthanol chaud ; et ajoute 0,1 ml d'eau 25 et 0,26 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d’acide sulfurique, (1:1).

La filtration du mélange refroidi donne 0,175 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 215-228°c.

20 EXEMPLE 7 N -//3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl/méthyl/trifluorc-methanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l’eau, (1:1:1:2) (i) N —1/2--.12—[1 ,3-dihvdro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) - 25 ethy!7-lK-indol-5-yl/methyl/trifluoromethanesulxona- mide

On refroidit au bain de glace une suspension de 1,10 g de/2-/"2-f5-air.inomêfh3'l-lE-indol-3-yl/éthyl_/-ÎE-isoindole-1,3(2E)-dione, hémi-sulfate, hydrate, dans 30 40 ml de pyridine et on traite goutte à goutte par 0,5 ml 35 de chlorure de trifluoromêthane-sulfonyle. On agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures 30 minutes en ajoutant â 4 heures 3/4 un complément de 0,5 ml de chlorure de trifluoromêthane-sulfonyle, et 5 on ajoute 10 ml d'eau. 10 minutes plus tard, l'on acidifie la solution par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par l'acétate d'éthyle (4x100 ml). On lave les extraits combinés par 100 ml de carbonate de sodium 2N, on sèche sur MgSO^ et on évapore à sec; on 10 obtient 1,2 g d'une mousse brun jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 22 g de silice Kieselgel 60 Merck en ëluant par l'acétate d'éthyle; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide brun jaune (0,91g) fondant à 176-178°C.

15 ( ii ) N-//3 - C2 -aminoë thyl ) -lH-indol-5-yl/méthy!7 trifluorométhanesulfonamide, .composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1: 1:1) 20 On traite une solution de 0,59 g de N-//3-/2- (1,3-dihydro-l,3-âioxo-2E-isoindol-2-yl)§thyl/-lH-indol- 5-yl7mëthyl7trifluorométhanesulfonamide dans 90 ml d'éthanol par 0,35 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on 25 évapore la solution a sec et on partage la substance solide blanche résiduelle entre 100 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combines sur MgSO^ et on évapore S sec ; on obtient 0,45 g d'une mousse de 30 couleur orangée qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 15 g de silice Kieselgel 60 Merck en éluant par un mélange méthanol/ammoniaque (66:1); on obtient 0,26 g de la base recherchée pure à l'état d'huile jaune pâle qu'on redissout dans un mélange 35 chaud de 24 -ml d'éthanol et 3 ml d'eau ; on ajoute 36

0,45 ml d'une solution aqueuse 2N de créatinine et d'acide sulfurique 1:1. La filtration de la solution refroidie donne 0,37 g du composé recherché à l'état c de substance solide blanche fondant à 244-246°C

5 (décomposition).

Analyse élémentaire : ,H2° trouvé : C : 34,5 ; H : 4,5 ; N : 15,9 calculé : C : 34,9 ;H: 4,6 ;N : 15,3%.

10 EXEMPLE 8 N-//3- (2-aminoé.thyl) -lH-indol-5-yl7méth.yl7phënyl-méthanesulfonamide, composé av.ec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2:2:2:3) 25 (i) N-/7~3-/2- (1,3-dihydrb-l.,3-dioxo-2H-isoindol-2-y3 ) éthyl7-.lH-indol-5-yl7méthyl7ph.ënylméthane-. .sulfonamide

En opérant comme décrit dans l'exemple 7 (i) 20 avec 1,01 g de/2-72-(5-aminoëthyl)-'lH-indol-3-yl7éthyl7- IH-isoindole-l,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate et 0,99 g de chlorure d'α-toluène—suifonyle dans 40 ml de pyridine on obtient 0,58 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur jaune. Chromatographie 25 sur couche mince (silice, acétate d'éthyle) : 0,62.

(ii) N—/73“ (2-aminoéthyl)—lH-indol-5-yl/mëthyl/phényl-. mé.thanesulfonamide, composé avec la créatinine, . l'acide sulfurique et l'.eau (2:2.:2 :.3) 30 En opérant comme décrit dans l'exemple 7 (ii) avec 0,45 g de N-/T3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)éthyl/-lH-indol-5-yl/mëthyl/phënyl-méthanesulfonamide et 0,5 ml d'hydrate c'hydrarine dans 60 ml d'éthanol, on obtient 0,37 g du composé recherché fondant â 214-216CC, 35 sans avoir recours à la chromatographie.

! ^ ! 37 ί

Analyse élémentaire : cl8H2;iN302S' C4H7N30' H2S04' trouvé : C : 45,0 ; H : 5,4 ; N : 14,6 1 calculé : C : 45,4 ; H : 5,7 ; N : 14,45 %.

! c EXEMPLE 9 I _> - Γ Hémi-fumarate du N-//3-(2-aminoëthyl)—lH-indol-S-yl/mëthylL/ ! benzène—suifonamide, hémi-hydrate (i) N-/73-/2- (ï, 3 -dihydro-1. ,3 -dioxo -2B-isoindol -2 - B , __Z_ I yl)éthyiy-1H-indol-5-ylJ7mé thyl/benz ène-suifonamide il On ajoute 0,33 ml de chlorure de benzène- !.

:! sulfonyle a une solution refroidie à la glace de 0,84 g 1 de 2-/2-/5-(aminomêthyl)-lH-indol-3-yl7éthyl7-lH-iso- indol-1,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate dans 25 ml de pyridine sèche sous agitation. Après 2 heures avec -*•5 refroidissement à la glace, on agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute 5 ml d'eau et on agite la solution pendant 1 heure. On dilue le mélange à volume I - final de 100 ml par l’eau et on filtre la substance solide jaune pâle ; rendement : 0,8 g fondant à 2l4-216°C.

ji ")n :: La cristallisation d'un échantillon de 0,1 g dans le méthanol donne 0,06 g du composé recherché à ; l'état de cristaux jaunes fondant à 225-226°C.

I (ii) hémi-fumarate du K-//3-(2-aminoëthyl)-IH-indol- | 5-y I7méthyl7ben.zëne-sulf onamide, hémi-hydrate i l 1 * 25 On maintient à température ambiante pendant ; ί 3 heures une solution de 0,7 g de N-//3-/2-(1,3-dihydro- I 1,3-dioxo-2E-isoinâol-2-yl)éthyl7“lH-indol-5-yl7m§thyl/ benzène-suifonamide dans 20 ml de mëthylamine êtnanolique à 33 %. On évapore le solvant sous vide et on évapore 30 a nouveau le résidu avec 2 x 25 ml de méthanol. On dissout le résidu dans une solution chaude ce C.22 c d'acide fumarique dans E ml de méuhanol. Or. filtre les insolubles :î i / i 38 et on ajoute au filtrat 20 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d’éther. La gomme gui précipite est cristallisée dans un mélange de méthanol et d’acétate d’éthyle ; on obtient en deux jets, 0,35 g de cristaux jaunespâles 5 fondant à 212-2l4°C.

La recristallisation dans le méthanol donne le composé recherché à l’état de cristaux jaunes (0,17 g) fondant à 207-209°C.

Analyse élémentaire : 10 C17H19N302S,0,5C4H404,0,5H20 trouvé : C : 57,55 ; H : 5,4 ; N : 10,4 calculé : C : 57,6 ; H : 5,55 ; N : 10,6 %.

15 EXEMPLE 10

Maléate du N-/^3~(2-aminoéthyl)-lE-indol-5-yl7méthyl7-N-méthyl-méthanesulfonamide (i) N-/Z3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2- 20 yl)éthy17-IK-indol-5-vl/méthyl/-méthylméthane- sulxonamide

On ajoute en atmosphère d’azote sous agitation 0,1 g d’hydrure de sodium (à 80 % dans l’huile) à une 25 solution de 1,2 g de K-/73-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-. isoindol-2-yl)éthyl7-lH-indol-5-yl/méthyl7mëthane- sulfonamide dans 16 ml de diméthylformamide secs. 1 heure plus tard, on ajoute 0,75 ml d’iodure de méthyle. Après encore 1 heure à température ambiante, on partage le 30 résidu entre 200 ml de saumure è 10 % et de 250 ml d’acétate d’éthyle. On lave la solution organique à la saumure (2 >: 100 ml) , on sèche du La.,SQ4 et on évapore sous vide ; on obtient 1,5 g d’une huile jaune.

/t 39

La chromatographie sur 100 g de gel de silice MFC avec élution par le chloroforme a concentrations croissant jusqu'à 10 % d'éther donne 1,0 g d'huile .¾ jaune pâle qu'on fait cristalliser dans un mélange 1 5 d'acétate d'ëthyle/éther ; rendement : 0,65 g du > composé recherché à l'état de substance solide cristallisée jaune fondant à 166-171°C.

(ii) Maléate du N-/75- (2-aminoéthyl.) -lH-indol-5-yl7 w méthylZ-N-méthyl-méth.anesu.lfonamide 10

On maintient à température ambiante pendant 2 heures 30 minutes une solution de 0,79 g de N(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-lH-indol-5-yl7méthyl/“N-méthyl-méthanesulfonamide dans 15 18 ml de méthylamine éthanolique à 33 %. On évapore le solvant sous vide et on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 30 ml d'éthanol. On redissout le résidu dans une solution de 0,65 g d'acide maléique dans 13 ml de méthanol·; on fait précipiter le maléate par addition 20 de 70 ml d'acétate d'éthyle et 380 mi d'éther. On * recristallise le sel à trois reprises dans un mélange : de méthanol et d'acétate d'éthyle ; on obtient 0,28 g du composé recherché à l'état de cristaux de couleur j crème pâle fondant à 155,5-157°C.

; 25 Analyse élémentaire : C13H19N3°2S'C4H4°4 j: trouvé : C : 51,4 ; H : 5,9 ; N : 10,4 ; calculé : 30 C : 51,4 ; H : 5,6 ; K : 10,6 %.

EXEMPLE 11 E-ylO- (2 —aminoéthyl} -1X—indoi-5 —vl7mëthvi7—N-méthy 1 -trif luoromé rhan e-sul f on ami de, compose avec la crearinir.e, l'acide sulfurique et i'eau .(1:1:1:1) 40 (i) N-//5-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2B-isDindol-2-yl) éthyl/- IH-indol -5 -yi/mé thyl/.-N-më thyl -trif luoro -méthane-suifonamide

En opérant comme décrit dans l'exemple ÎO v 5 (i) , avec 1,04 g de N-//3-/2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H- * isoindol-2-yl) éthyl/-lH-indol-5-yl7méthyl7-trifluorométhane- sulfonamide, 0,72 g d'hydrure de sodium à 80 % et 0,6 ml d'iodure de méthyle dans 15 ml de diméthylformamide, on obtient 0,51 g du composé recherché à l'état de 10 substance solide jaune fondant à 131-133°C après chromatographie sur une colonne de 80 g de Kieselgel 60 et élution par un mélange ëther/cyclohexane (4:1).

(ii) N-//3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl7méthyl7-N-méthyltrifluorométhane-sulfonamide, composé 15 avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On traite une solution de 0,39 g de N-//3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-lE-indol-5-yl7méthyl7-N-m§thyltrifluoromëthane-sulfonamide 20 dans 55 ml d'éthanol par 0,70 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes.

Après refroidissement, on évapore le mélange à sec ; on obtient une substance solide blanche gu'on partage entre 50 ml de solution de carbonate de sodium 2N et 25 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle ; on sèche l'extrait orga nique combiné sur î'gSO^ puis on évapore à sec ; on obtient 0,33 g d'une gomme jaune qu'on redissont dans un mélange chaud ce 40 ml d'éthanol et 5 ml d'eau ; on traite par 0,44 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine 30 et d'acide sulfurique (1:1). Au refroidissement, le composé recherché cristallise à l'euae de substance solide blanche (0,37 g) fondant ä 237-23S°C (décomposition).

F

41

Analyse élémentaire : C13H16F3N3°2S' C4H7N3°' H2S04' H2° 1 trouvé : * C : 36,65 ; H : 4,8 ; N : 14,7 | I 5 calculé ; U C : 36,2 ; H : 4,8 ; N : 14,9 %.

j EXEMPLE 12 | - N-//3- (2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl/mëthyJL7éthane- 10 Sulfonamide, .composé avec la créatinine, l'acide l· sulfurique et l'eau (1:.1:1:1) (i)a N-//3-/2- (1 ,.3-dihydro-l, 3-dioxo-2E-isoindol-2- yl) éthyl7-lH-indol*-5~yl7méthyl7ëthanesulfonamide 15

On agite rapidement à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 1,11 g de 2-/2-/5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl/éthyl/-lH-isoindol-; "" 1,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate, 0,50 ml de chlorure 20 d'éthane-sulfonyle, 40 ml d'une solution de bicarbonate - de sodium aqueuse à 8 % et 40 ml d'acétate d'éthyle.

On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique combiné avec 50 ml d'acide chlorhy-25 örique 2E, 50 ml d'eau, on sèche sur MgSQ^ et on évapore à sec ; on obtient 1,30 g d'une huile brun noir qu’on purifie par chromatographie sur une colonne de 35 g de silice Kieselgel 60 en éluant par l'éther ; on obtient 0,28 g du composé recherché pur c l'état de substance 30 solide jaune fondant à 164-167cC.

Les composés ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue à partir de la 2-/2-/5-(aminomëthyl) -IH-iridcl-S-yl/éur.yly-ïH-isoinÛGie-i ,3 (2K, -dione, hémi-sulfate, hydrate et du chlorure de sulfonyle 35 approprié (R1S02C1) indiqués dans le tableau I ci-après.

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! —i „—J i * r—· ^ “ j r- ^ X rsj CN3 CN Q,\cl K »—Î «“* —Î ! i 43 I (ii) a N-/"/3- (2-aminoëthyl) -lH-indol-5-yl7méthyl7 i éthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau .(1:1:1:1) j ! On traite une solution de 0,70 g de N-/2f3-/2- Γ 5 (1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2R-isoindol-2-yl) éthyl7'-lH-indol- 5-yl7methyl7ethane-sulfonamiäe dans 100 ml d'éthanol i par 1,4 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux j " pendant 1 heure. Après refroidissement, on évapore la ! solution à sec et on partage la substance solide blanche 10 résiduelle entre 80 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et 3 x 80 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique sur MgSO^ et on évapore â sec ; ! on obtient 0,49 g d'une huile de couleur jaune qu'on redissout dans un mélange chaud de 56 ml d'éthanol et 15 7 ml d'eau ; on traite par 0,85 ml d'une solution aqueuse

2M de créatinine et d'acide sulfurique,(1:1). Au refroidissement, le composé recherché cristallise à l'état de | substance solide blanche (0,66 g) fondant à 206-208°C

! (décomposition).

; ' 20 Analyse élémentaire : [ C13H19K3°2S' Ws0' H2S°4' K2° [ trouvé : ; C : 40,1 ; H : 5,9 ; K : 16,4 ! calculé : 25 C : 40,0 ; H : 5,9 ; N : 16,5 %.

! Les composés ci-après ont été préparés de manière analogue, par élimination des groupes protecteurs dans le produit ae départ approprié, comme indiqués en détail dans le tableau II ci-après.

30 Le produit de départ préparé dans l'exemple 12(i)d a été traité pour l’élimination des groupes protecteurs par le mode opératoire ce l'exemple I (il) ; / 44 on a obtenu le composé du N-/Z3-(2-aminoêthyl)-1H-indol-5-yl7mêthyl7méthane-sulfonamide/ avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1), fondant à 215-21S°C.

5 Analyse élémentaire : C12H17N3°2S' C4H7N30' H2S04' H2° trouvé : C : 38,5 ; H : 5,4 ; N : 16,8 calculé : 10 C : 38,7 ; H : 5,7 ; N : 16,95 S.

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46 EXEMPLE 13 N -méthyl -N -//3 -£Σ -£{ 1 -mé thyl -.3 -phénylpropyl ) aminq7 ëthyl7 -lH-indol-5-yl7mëthyl7méthane-sulfonamidef composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) ^5 On hydrogène une solution de 0,4 g de N-/73-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl7méthyl7-N-méthyl-méthane-sulfonamide et 2 ml de benzyle acétone dans 70 ml d'éthanol à température ambiante et pression normale sur 0,1 g d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon 2q . (pâte aqueuse à 50 I, pré-réduit) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse.

On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on obtient une huile jaune qu'on redissout dans 10 ml d'acétate d'éthyle ; on ajoute la solution 25 goutte à goutte sous agitation vigoureuse dans 80 ml d'éther de pétrole (bouillant de 60 à 80°C). On décante le solvant et on lave l'huile qui a précipité par ~ 100 ml d'éther de pétrole.

On redissout l'huile lavée (0,27 g) dans un 20 mélange chaud de 32 ml d'éthanol et 4 ml d'eau et on ajoute 0,3 ml d'une solution aqueuse 2.M de créatinine et d'acide sulfurique, (1:1). Par refroidissement et trituration, on fait cristalliser 0,23 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant 25 à 142-150°C.

Analyse élémentaire : ' ^23^31^3^2^' ^4^7^3^' ^2^4' ^2^ trouvé : C : 50,0 ; K : 6,4 ; K : 12,8 30 calculé : C : 50,4 ; E : 6,7 ; K : 13,05 %.

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i 47 ! EXEMPLE 14 \ Jlalëate du N-/^3-£2-/Il-méthyléthyl)aminq/éthyl/-!H-indol- j ______ | 5-y17méthyl7méthane-sulfonamide i. __ ) «·» f ;!

On hydrogène à température ambiante et r 5 pression normale une solution de 0,4 g de N-/"/3-(2- aminoëthyl) -lH-indol-5-yl/méthyl/mëthane-sulfonaniide { et 2 ml d'acétone dans 70 ml d'éthanol sur 0,3 g d'oxyde t ; de palladium à 10 % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %, pré-réduit) jusqu'à ce que l'absorption de l'hydrogène cesse. 20 On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat ; on obtient 0,39 g d'une huile jaune pâle.

On en redissout un échantillon de 0,30 g dans environ 1 ml de méthanol chaud et on ajoute une solution de 0,13 g d'acide maléique dans 0,5 ml de 25 méthanol chaud. Par addition de 5 ml d'éther sec et refroidissement on fait cristalliser le maléate recherché à l'état de substance solide de couleur beige (0,28 g) fondant à 162,5-163,5°C.

Analyse élémentaire : . 20 C15H23K3°2S' C4H4°4 I. trouvé : ! C : 53,6 ; H : 6,4 ; N : 9,7 calculé : C : 53,5 ; H : 6,4 ; N: 9,9 %.

| j; 25 EXEMPLE 15 • . Oxalate du N-//3-/2- (pyrrolidine-l-yl) éthyl_7-lH-indol-5- ! ylyméthyl/iaéthane-sulfonardae ' (i) Chlorure de 5-ff(méthvlsulfonyl)amûnq7méthyl/-a- oxo-lH-indol-3-acétyle ors

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de E-/*(iK-indol-5-yi) méthyl/méthane-sulf onair.ide dans / / 48 40 ml de tétrahydrofuranne sec à 300 ml d'éther sec et on refroidit à la glace. On ajoute 2,3 ml de chlorure d'oxalyle et on agite la suspension de couleur jaune en refroidissant à la glace pendant 2 heures 1/4. Au 5 bout d'une heure 1/2, on ajoute un complément de 1,0 ml de chlorure d'oxalyle. On filtre la substance solide de couleur verte, on la lave avec 50 ml d'éther sec et on la sèche sous vide ; on obtient 2,60 g du chlorure recherché fondant à 135°C (mousse).

20 (ii) l-/75-/77mëthylsulfonyl) aminq7méthyl/-lH-indol-3- yl7oxoacetyl7pyrrolidine

On ajoute 2,0 ml de pyrrolidine à une solution refroidie à la glace de 2,5 g de chlorure de S-ZT^inéthyl-25 sulfonyl)aminq7mëthyl7-a-oxo-lH-indol-3-acétyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation. On agite la suspension laiteuse pendant 1 heure puis on ramène ^ à température ambiante pendant 1/2 heure. On décante la solution d'avec l'huile de couleur rose .sur 150 ml d'acide 20 chlorhydrique 2N et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur Na2S0^ et on évapore ; on obtient une substance solide rose pâle qui s'assombrit lentement. La cristallisation 25 a deux reprises dans le mêtnanol donne le composé recherché à l'état d*aiguillesrose pâle (0,24 g) fondant â 235-236°C.

(iii) Oxalate du N-/73-/2- rpyrrolidin-l-yl) éthyl7-lH-indol -5 -y 1/ mé t hyl/me thane -s ul £ onami de 30 On ajoute par portion en 1/4 d'heure sous agitation 0,9 g de l-/75-//lméthylsulfonyl)amino/méthyl/-lB-indol-3-yl7oxoacëtyl7pyrrolicine à une suspension de 0,9 g d'hydrure ce lithium et d'aluminium dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec en atmosphère d'azote. On chauffe / f i 49 au reflux pendant 3 heures puis on laisse refroidir.

On ajoute goutte à goutte 20 ml de tëtrahydrofuranne à 15 % d’eau puis 40 ml d'eau. On sature le mélange de couleur grise par du chlorure de sodium solide et on 5 ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on sépare le filtrat à deux phases. On extrait la phase aqueuse par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits combinés sur Na2S0^ et on les évapore ; on obtient 0,84 g d'une mousse blanche.

20 On en dissout 0,70 g dans 8 ml d'environ de I mêthanol chaud et on ajoute une solution de 0,18 g j ; d'acide oxalique dans 1 ml environ de mêthanol chaud.

On filtre la solution rapidement à chaud puis on laisse refroidir. On filtre la substance qui a cristallisé 15 et on la sèche ; on obtient l'oxalate d'amine recherché à l'état de cristaux beiges (0,57 g) fondant à 201-202°C (décomposition).

" Analyse élémentaire : C16H23K3°2S' C2H2°4 20 trouvé : C : 52, 3 ; H : 6,2 ; N : 10,25 calculé : C : 52,4 ; H : 6,1 ; N : 10,2 %.

25 EXEMPLE 16

Malëate du N-/Z3- (2-aminopropyl)-lH-indol-5-yl7niéthyl7 mé.thanesul f onamide (i) ~ N~/~(3-xormy.1-.1 E-indol-5-yl)mlthyl7methane- .sulfonamide 30 ~

On ajoute goutte a goutte 12,0 ml d'oxychlorure de phosphore sous agitation et en refroidissant â la glace à 100 ml de diméthylformamide sec. On agite la solution pendant 3/4 d'heure puis on ajoute en 1/4 d'heure une 50 solution de 5,0 g de N-/"(lH-indol-5-yl)mëthyl/mëthane-sulfonamide. On agite la solution ä-0°C pendant 1/2 heure, on laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 heure 1/4. On coule la suspension de couleur 5 jaune sur 400 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 25 % et on agite la solution pendant 1 heure 3/4. On filtre la substance solide et on abandonne le filtrat au repos pendant 24 heures ; on extrait alors par 6 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les 20 extraits combinés par la saumure ä 20 % (3 x 300 ml), on sëche sur Na^SO^ et on évapore à sec ; on obtient 1,01 g de résidu.

En abandonnant les lavages à la saumure au repos pendant 24 heures, on obtient d'autres cristaux 15 (2,30 g) ·

On combine les deux jets de substance solide et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle? on obtient le sulfonamide recherché à l'état de cristaux de couleur orangée (2,52 g) fondant 20 à 181-182°C.

(ii) K-//3- (2-nitro-l -propënyl) - lH-indol-5-ylJ7méthyl7 mé thanesui fonamide

On ajoute 0,8 g d'acétate d'ammonium en 25 quatre parties égales à intervalles d'1/2 heure à une f solution de 1,0 g de N-/~(3-formul-lE-indol-5-yl)méthyl7 méthanesuifonamide dans 50 ml de nitroéthane au bain marie. 2 heures 1/4 plus tard, on coule la solution de couleur orangée sur 100 ml d'eau. Or; extrait la couche 30 aqueuse par l’acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml), on sèche les extraits organiques combines sur ï^SO^ et on évapore à sec. On obtient 1,25 ç d'ur. résidu solide brun jaune qu'on redissouu dans 50 ml environ de méthanol chaud ; on filtre la solution trouble. On concentre le filtrat

U

! \ 51 à volume final d'environ 10 ml et on laisse refroidir ; on obtient le sulfonamide recherché à 1'état de cristaux de couleur moutarde (0,86 g) fondant à 201-202,5°C.

: (iii) Maléate du N-/73- (2-aminopropyl)-lH-indol-5- 5 · yl7mëthyl7méthanesulf onamide . On ajoute goutte à goutte en 15 minutes en atmosphère d'azote et sous agitation une solution de 0,6 g de N-/2f3- (2-nitro-l-propényl) -lH-indol-5-yl7 méthyl7méthanesulfonamide dans 30 ml de tétrahydrofuranne 10 sec à une suspension de 0, 6g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 5 heures puis on refroidit dans de la glace. On ajoute goutte à goutte 20 ml de tétrahydrofuranne à 15 % d'eau 15 puis 40 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. On sature le mélange de chlorure de sodium solide et on filtre.

On sépare le filtrat en ses deux phases et on extrait la phase aqueuse par 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur ^£80^ et on évapore; 20 on obtient 0,62 g d'une gomme incolore.

On en dissout 0,5 g dans 3 ml environ de mëthanol chaud et on ajoute une solution de 0,21 g d'acide maléique dans 1 ml environ de méthanol chaud.

En diluant par 15 ml environ d’éther sec et en refroi-25 dissent on fait précipiter une huile de couleur brune qu'on triture avec de l'éther sec (3 x 20 ml). La cristallisation de la substance solide brune obtenue (0,45 g) dans 4 ml environ de méthanol er 14 ml environ d'éther pendant 3 jours donne le maleste recherché 30 à l'état de substance solide brune (0,27 ç) fondant à 140-142°C.

Analyse élémentaire : C13H19N3°2E· CA°4 g t j ' 52 trouvé : C : 51,5 ; H : 5,8 ; N : 10,6 i . calculé : i- - I C : 51,4 ; H : 5,8 ; N : 10,5 %.

! 5 EXEMPLE 17 N-//3-(2-amino-l-méthyléthyl)-lH-indol“5-yl/méthyl7 méthanesulfonamide, composé avec l'acide chlorhydrique ! et l'éther éthylique (10:10:1) I (i) 5-bromo-3-(l-méthyl-2-nitroéthyl)-lH-indole J 10 On ajoute 35,5 g d'iodure de méthyle sous agitation à une suspension de 4,8 g de magnésium dans 100 ml d'éther sec en 10 minutes. A la solution de couleur grise on ajoute une solution de 13, 4 g de 5-bromo-3-(2-nitroéthényl)-ΙΗ-indole dans 250 ml de tétrahydrofuranne 15 sec en 1 heure 30. On agite énergiquement la masse Ÿ pendant 12 heures puis on ajoute avec précaution 250 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse par 500 ml d'éther. On lave les extraits 20 organiques combinés successivement par 500 ml d'une solution de sulfite de sodium à 5 % et 500 ml d'eau. L'évaporation de la phase éther séchée sur MgSO^ donne une huile brute qu'on chromatographie sur Kieselgel 60 - avec l'éther éthylique comme éluant ? on obtient le 25 composé recherché à l'état de gomme jaune (7,03 g); chromatographie sur couche mince (silice/ither éthylique): Rf 0,5.

( ii) 5-bromo- £-mëthyl-1H-incol-3-ëthanamine

On ajoute une solution de 7,0 g de 5-bromo-30 3-(1-mëthyl-2-nitroëthyl;-IH-inàole dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation à une suspension de / 53 1,88 g d'hydrure de lithium et d’aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec dans un courant d'azote. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, et on refroidit au bain de glace et on ajoute avec précaution 5 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. La filtra tion de la suspension sur Hyflo et l'évaporation du * filtrat donnent une huile de couleur ambre qu'on chroma tographie sur Kieselgel 60 en éluant par le méthanol ; on obtient 1'amine recherchée ä 1'état de gomme de 10 couleur jaune (3,5 g) ; chromatographie sur couche mince (silice, mëthanol/ammoniaque, 79:13) Rf 0,27.

(iii) 2-/2-/”(5-bromo-lH-indol-3-yl.) -2-méthyl7ëthyl7-lH-isoindole-1,3(2H)-dione 15 On chauffe au reflux un mélange de 3,5 g de 5-bromo-8-méthyl-lH-indole-3-ëthanamine'et 2,24 g d'anhydride phtaligue dans 50 ml d'acide acétique contenant 1,2 g d'acétate de sodium pendant 2 heures.

L'évaporation du solvant donne une gomme 20 de couleur rouge qu'on redissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution successivement par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, 100 ml de solution de bicarbonate de sodium à 8 % et 100 ml d'eau. Après séchage sur MgS04 on évapore et on fait cristalliser la substance 25 solide dans 1'isopropanol aqueux ; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide rose floconneuse (3,9 g) fondant à 153-155°C.

(iv) 3-/2-(1,3-dihydro-l.,.3-dioxo-2H-lsoindol-2-yl) -1 -m§ thyl e thy 1/ -.1 H-indol -5 -c arboni t r i le 30 On chauffe au reflux en atmosphère d'azote un mélange de 3,9 g de 2-/2-/"(5-bromo-lH-indcl-3-yl)-2-m§thyl/éthyl7-lH-isoindol-l,3(23)-dione et 1,37 g de / / - 54 cyanure cuivreux dans 50 ml de N-mëthyl-2-pyrrolidone.

12 heures plus tard, on coule le mélange refroidi dans 200 ml d'eau glacée contenant 20 ml d'ammoniaque P d.= 0,88. On agite la suspension avec 200 ml d'acétate I 5 d'éthyle puis on filtre sur Hyflo. On extrait la

N

phase aqueuse par 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle et λ on sèche les extraits organiques combinés sur MgSO^'. L'évaporation du solvant donne une gomme brune ^ qu'on chromatographie sur Kieselgel 60 en éluant par ï 10 l'éther éthylique; on obtient 2f05 g du composé recherché i I à 1'état de substance solide blanchâtre fondant à | : 218-220°C après cristallisation dans l'éthanol.

(v) 3-/2 (1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1- me thyléthyl/-1H-indole-5-mé thanamine i! 15 [:

On hydrogène à température ambiante et pression j; normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse !' w une suspension de 1,4 g de 3-/2-/1,3-dihydro-l, 3-dioxo- |; 2H-isoindol-2-yl7l-méthylêthyl7-lH-indole-5-carbonitrile | . 20 et 1,4 g de palladium pré- réduit à 10 % sur charbon dans 100 ml de méthanol contenant 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à sec ; on obtient 3,3 g d'une huile de couleur | rouge qu'on utilise telle quelle sans autre purification.

i /"" ' il !i i f i.

ï s i ï ! 55 (vi) N-//3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)-l-méthyléthvl y-lH-indole-5-yt7-méthyl '7-méthanesulfonamide

On traite une solution de 3,29 g de 3-/2-(1,3-5 dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)-l-méthylëthyl7-lH- indole-5-méthanamine dans 50 ml de pyridine sèche, refroidie au bain de glace, par 1,64 ml de chlorure de méthane-sulfonyle. Après 18 heures à température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on coule l’huile 10 visqueuse orangée dans un mélange de glace et de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré ; on obtient une substance solide couleur rose qu'on purifie par chromatographie sur 200 g de Kieselgel 60 en élüant par ttn mélange d'acétate d'êthyle/cyclohexane (1:1) ? on obtient · 15 0,28 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur jaune. On utilise ce produit sans autre purifi-cation.

(vii) N-/73-/2-amino-l-méthylëthyle_/-lH-indole-5-yl7-mëthyle7mëthanesulfonamide, composé avec l'acide 20 chlorhydrique et l'éther éthylique (10:10:1)

On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes une solution de 0,21 g de N-//3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)-1-méthyléthyl_/-lH - indole- 5-yl/·-méthyle/·-méthanesulfonamide et 0,15 ml d’hydra-s 25 zine dans 20 ml d'éthanol puis on élimine le solvant sous vide. On partage la substance solide blanche 30 ; 56 j \ résiduelle entre 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une i solution aqueuse de carbonate de potassium. On sépare j les couches et on extrait la couche aqueuse par l'acétate . d'éthyle (3 x 25 ml), on sèche sur MgSO^ et on évapore, j 5 · , On traite la moussegommeuse obtenue dans l'éthanol par U le chlorure d'hydrogène dans l'éther et on ajoute de j ^ l'éther pour provoquer la précipitation du sel. On | recueille la substance solide, on la lave soigneusement ί | „ à l'éther sec et on la sèche sous vide; on obtient le ij 10 composé recherché ä l'état de substance solide de cou- leur jaune (0,12 g) fondant à 228-231°C (mousse).

Analyse élémentaire C13Hl9N3°lS'HC1,0rlC4H10°

Trouvé 15 C, 49,2 ; H, 6,5 ; N, 12,6 %

Calculé C, 49,4 ; H, 6,5 ; N, 12,9 % EXEMPLE 18 ; ^ Maléate du N-//3-/2-/^(2-propényl ) -amino7-ëthyl J7-1H- 20 indole-5-yl7-mëthyl _7-mëthanesulfonamide r } ' (i) 5-//"(mëthylsulfonyl ) amino/-méthyl ./-Ί-οχο-Ν- (2-

propényl)-lH-indole-3-acëtamide, 0,25 H^O

: On ajoute goutte à goutte 5 ml d'allylamine à 1; une solution refroidie à la glace de 11,4 g de chlorure • 25 de 5-/7"(mêthylsulf onyl ) amino./-méthyl ./-^-oxo-lH-indole- j 3-acétyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec sous

5 agitation . On agite la solution de couleur jaune à 0°C

l pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures 15 minutes (on ajoute un complément de 2 ml 30 d'allylamine au bout de 3/4 d'heure). On ajoute 20 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes.

On coule le mélange sur 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et 200 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la substance solide qui a précipite et on la sèche (jet I). On sépare j f /~" 57 les deux couches du filtrat et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 500 ml). On sèche les extraits combinés sur Na^SO^ et on évapore ; on * obtient une substance solide de couleur vert sombre 5 (jet II).

* On combine les deux jets de produit et on traite „ par le charbon dans un mélange de 300 ml de chloroforme et 300 ml de méthanol au reflux pendant 1 heure 30. On filtre le mélange chaud et on concentre le filtrat. On 10 filtre la substance solide qui cristallise au refroidissement, on la lave avec 30 ml de méthanol refroidi à la glace puis 3 x 30 ml d'éther et on sèche; on obtient 4,5 g de l'acétamide recherché à l'état de cristaux de couleur fauve fondant à 234-235QC.

15 (ii) Malëate du N-//~3-/2-/~(2-propënyl :)-amino/-ëthyl J- lH-indole-5-yl/-méthyl J'-méthanesulfonamide »

On ajoute goutte à goutte une suspension de 1,0 g de 5-//"(mëthylsulfonyl )-amino/-mëthyl J-°Î- oxo-v N-(2-propênyl )-lH-indole-3-acétamide, 0,25 ^0 dans 20 50 ml de tétrahydrofuranne sec, ä une suspension re froidie ä la glace de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec en atmosphère d'azote en 1/4 d'heure et sous agitation.

On agite la suspension de couleur rouge brique à 0°C 25 pendant 10 minutes, et l'on chauffe au reflux et on agite pendant 27 heures 30 minutes. On laisse la suspension de couleur verte refroidir puis on ajoute goutte à goutte 25 ml de tétrahydrofuranne à 25 % d'eau puis 50 ml d'eau et 75 ml d'acétate d'éthyle. On sature 30 le mélange de chlorure de sodium sec et on filtre. On sépare les deux phases du filtrat et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthvle (2 x 50 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S0^ et on évaoore ; on obtient 0,93 g d'une huile de couleur 58 orangée sombre qu'on redissout dans D ml environ de I méthanol chaud ; on ajoute une solution de 0,34 g d'aci- de maléique dans 1 ml environ d'éthanol chaud. La dilu-v tion par 75 ml environ d’acétate d ' éthyle,/'refroidisse- • 5 ment et la trituration donnent des cristaux de couleur brune.

. La recristaîlisation dans un mélange de 4 ml de méthanol et 15 ml d'acétate d'éthyle donne le composé • recherché à l'état de substance solide brun clair | 10 (0,32 g) fondant à 348-l50°C.

| Analyse élémentaire | C15H21N3°1'C4H4°4 ; Trouvé C, 53,9 ; H, 5,8 ; N, 9,65 ; j: 15 Calculé j. C, 53,9 ; H, 5,95 ; N, 9,9 % I EXEMPLE 19 j N-//3-(2-aminoéthyl )-lE-indole-5-yl/-méthyl /méthane- ! v sulfonamide | 20 (i) N- £ (4-nitrophényl )~mëthvl J7-mëthanesulfonamide jj On agite au bain d'huile à 60°C pendant 2 heures 1 un mélange de 23 g de sel de potassium du N-(méthyl- | sulfonyl )-acétamide et 24 g de bromure de 4-nitro- I benzyle dans 160 ml de DMP sec. Après repos pendant une | 25 nuit à température ambiante, on ajoute une solution de I 8g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et on agite en atmosphère d'azote pendant 3/4 d'heure. On dilue le | mélange par 900 ml d'eau et on extrait le produit par ; l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml). On lave l'extrait 30 combiné par la saumure (3 x 200 ml) , on sèche sur jj Ka2S0^ et on évapore sous vide ; on obtient 22 g d'une I substance solide de couleur orangée.

La cristallisetion dans l'acétate d’éthyle donne 7 g du composé recherché α 1'état de cristaux jaunes : f\r\ V ‘ 59 fondant à 136-139°C.

(ii) N-/'(4-aminophényl ) -méthyl ./-méthanesulfonamide

On hydrogène ä température ambiante et pression normale une solution de 2,5 g de N-/'(4-nitrophényl )-5 · méthyl ./-méthanesulfonamide dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 90 ml d'acétate d'éthyle sur 1 g d'oxyde de palladium à Γ) % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %) Ä jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (15 minutes, 820 ml).

10 On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide ; ori obtient 2,15 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème très pâle fondant à 144-149°C (léger ramollissement à 135°C).

(iii) Chlorhydrate du N-/~(4-hydrazinophényl) -méthyl J- 15 méthanesulfonamide

On ajoute une solution de 0,3 g de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau en 15 minutes sous agitation à une suspension de 0,7 g de N-/~(4-aminophényl )-méthyl -¾ méthanesulf onamide dans 3 ml d'acide chlorhydrique con- 20 centré et 4 ml d'eau en maintenant la température au-dessous de 0°C. Une heure plus tard, on ajoute la suspension obtenue en 1 minute sous agitation à une solution refroidie à la glace de 3,2 g d'acétate de sodium et 1,8 g de sulfite de sodium dans 20 ml d'eau contenant 25 5 g de glace. On agite le mélange de couleur orangée pendant encore 30 minutes puis à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes et on chauffe au bain marie pendant 20 minutes. On refroidit le mélange, on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au 30 bain marie pendant 1/2 heure. On évapore le solvant sous vide et on soumet le résidu à deux nouvelles évaporations avec 50 ml à chaque fois d'éthanol anhydre.

On extrait le résidu par 50 ml d'éthanol anhydre. On évapore l'extrait sous vide et on soumet à nouveau le Λ • / /'v.

/ i· 60 i résidu à évaporation avec 20 ml d'éthanol; on obtient une huile de couleur brune qui cristallise en partie après repos d'une nuit. On ajoute 1 ml d'éthanol ; on sépare par filtration le composé recherché à l'état de 5 cristaux beige clair (0,1) fondant à 165-170°C (décomposition) .

| * (iv) N-//3- (2-aminoéthyl ) -lH-indole-5-y\7-méthyl„_7- I méthanesulfonamide i | ‘ On chauffe rapidement au bain marie puis on i 10 laisse reposer pendant 15 minutes un mélange de 0,02 g $ de chlorhydrate de N-/(4-hydrazinophênyl )-mêthyl_7- | méthanesulfonamide, 0,02 ml de diéthylacëtal du 4- ; chlorobutanal, 1 goutte d'acide acétique, 0,5 ml de méthanol et 2 gouttes d'eau. On porte le mélange au i 15 reflux pendant 3 heures.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniague d = 0,88 25:15:8:2) indique que le composé recherché est le prin-

V

cipal produit basique R^ 0,35, identique à la valeur i 20 trouvée pour un échantillon authentique (cf. ex. 1).

EXEMPLE 20 N-//3-/2-(méthylamino)-éthvl y-lH-inaole-5-yl7~roéthylJ-;ί méthanesulfonamide !· (i) 5-//7(mëthylsulfonyl ) -amingj-méthyl J- g* -oxo-lH- I 25 indole-3-acétate d'éthyle ' On met en suspension 1,14 g de chlorure de 5-/7*(mëthylsulfonyl ) -amino_7-mêthyl _7~c£ -oxo-lH-indole-i 3-acétyle dans 60 ml d'éthanol absolu et on ajoute j, 0,5 ml de triéthylamine puis or. chauffe au reflux 30 pendant 2 heures. La substance solide se dissout rapi- dement et on obtient une solution de couleur jaune foncé. Au refroidissement, il se sépare une substance solide de couleur chamois pâle. On concentre le mélange ä oetit volume ; on recueille la substance solide, on 1 μ 61 la lave avec 30 ml d'eau et 20 ml d’éthanol? on obtient Or97 g du composé recherché fondant à 218-220°C.

La recristallisation d'un petit échantillon dans l'éthanol donne une substance fondant à 2l6-2l9°C.

5 (ii) N-/Z3-(2-hydroxyéthyl )-lH-indole-5-yl7-méthyl J- méthanesulfonamide - On ajoute par portionsen atmosphère d'azote et sous agitation 0,50 g de 5-/Z~(méthylsulfonyl .)-aminç>7-méthyl _7-<(-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle à une sus-10 pension de 0,59 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de THF sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures puis on refroidit au bain de glace et on traite goutte à goutte par 20 ml de THF à 15 % puis 20 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle 15 (6 x 25 ml). On lave l'extrait à la saumure (3 x 25 ml) et on sèche sur Na2S0^. L'élimination du solvant donne une huile de couleur brun sombre qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 10 g de silice de v

Kieselgel 60 Merck en éluant par le cyclohexane puis 20 l'acétate d'éthyle ; on obtient 0,3 g du composé recherché à l’état de gomme qui ne cristallise pas.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle) :'0,54 détecté par UV et Ce(SO^)2*

25 ^(DMSO) 6,32 (2H, q), 7,15 (2H, t), CE2CE2OH

(iii) N-//3-(2-bromoéthyl )-lH-indole-5-yl/-méthyi J mëthanesulfonamide - On ajoute goutte à goutte 0,03 ml de tribromure de phosphore à une solution de 0,18 g de K-//3-(2-hydro-30 xyéthyl')-lK-indole-5-yiy-méthyl ^7-méthanesulfonamide dans 20 ml de THF sec en agitant au bain de glace. Il apparaît immédiatement une coloration rougeâtre. On agite la solution pendant 2 heures puis â température ambiante pendant encore 3 heures 30 minutes, on

A

1 62 ! refroidit à nouveau à la glace, on dilue par 40 ml d'eau et on extrait par l'éther.(2 x 50 ml ; 3 x 25 ml) ; on lave les extraits combinés par la saumure ( 3 x 20 ml) et on sèche sur Na^O^. L’élimination du solvant à 5 1 * évaporateur rotatif à 35-40°C donne le composé re cherché à l’état d'huile visqueuse de couleur rose * (0,22 g).

La chromatographie sur couche mince (silice, a acétate d'éthyle) fait apparaître deux taches indoli- j 10 ques à Rf 0,86 et 0,29 (u.v. et Ce(S04)2).

Ce produit a été utilisé sans autre purification j (iv) N-//3-/2- (méthylamino) -ëthyl J7-lH-indole-5-yl7- i ! mëthyl _7-méthanesulfonamide

On reprend 0,2 g de N-/2|3- (2-bromoéthyl ) -1H-; i 15 indole-5-yl7~méthyl _7~méthanesulfonamide brut dans 20 ml de méthylamine éthanolique à 33 % ; on obtient j1 une solution de couleur jaune qu'on laisse reposer à température ambiante pendant 17 heures. La coloration \ ..j Î jaune disparaît à une heure environ.

20 Chromatographie sur couche mince (silice, I acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque d = 0,88, 25:15:8:2) fait apparaître une tache de produit basi- £ I que à Rf 0,4 identique a celle obtenue avec un échan- 1 tillon authentique (cf. Exemple 2).

1 25 EXEMPLE 21 fi IK-/1-/3- (2-aminoéthyl ) -lE-indole-5-yl7-éthyl ~J- méthanesulfonamide/ composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) Μ (i) 2-/2- (5-acétyl -IH-indole-3-yl) -éthyl ,7-lB-iso- y 30 indole-l,3-(2Hj-dione I · On chauffe au reflux pendant 3 heures une suspension de 1,0 g de 5-acétyl -lH-indole-3-éthan-amine, 0,83 g d'anhydride phtalique et 1,0 g d'acétate ^ de sodium dans 15 ml d'acide acétique. Au refroidisse- K w \ 63 ment, il se dépose 1,5 g du composé recherché sous forme de substance solide cristallisée blanchâtre fondant à 234-235°C.

(ii) 2-/5-/1-(hydroxyimino)-éthyl_7-lH-indole-3-yl7-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione

On traite une suspension de 1,C g de 2-/2-(5-acëtyl -lH-indole-3-yl)-éthyl ÿ'-lH-isoindole-l,3(2H)-dione dans 20 ml d’éthanol par une solution d’acétate , d'hydroxylamine /obtenue à partir d'une solution de 0,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,5 g d'acétate de sodium dans 5 ml d'eau diluée par 75 ml d'éthanol pour provoquer la déposition du chlorure de sodium/.

On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 2 heures 30 minutes. Au refroidissement, il cristallise 1,0 g du composé recherché à l'état de substance solide jaune fondant à 220-223°C.

(iii) JJ-/1-/3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole- 2-yl)-éthyl /-lH-indole-5-yl7-ëthyl ./-méthane-sulfonamide-hémihydrate

On hydrogène une suspension de 0,88 g de 1 2-/5-/1-(hydroxyimino)-éthyl _/-XH-indole-3-yl/-lH- iso- indole-1,3(2H)-dione dans 150 ml de méthanol et 0,8 ml d'acide sulfurique concentré sur 0,8 g de palladium pré-réduit sur charbon à température ambiante et pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (4h, 120 ml). On filtre le catalyseur, on lave au méthanol et on évapore le filtrat à sec en maintenant la température au-dessous de 40°C. On redissout l'huile brun rouge obtenue dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de bicarbonate de sodium à B % et on traite par 0,23 ml de chlorure de méthane-suifonyle sous agitation énergique. 2 heures plus tard, on sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits 7 64 organiques combinés par 1*acide chlorhydrique 2N l (2 x 50 ml) l'eau (50 ml), on sèche sur Na^SO^ et on évapore à sec ? on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie sur une colonne de 75 g de silice ! 5 Kieselgel 60 en éluant par le chloroforme ; on obtient 0,4 g du composé recherché à l'état de substance solide ! * blanche fondant à 203-205°C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

; " (iv) N-/Î-/3-(2-aminoéthyle)-lH-indole-5-yl7-ëthylq7~ 10 mëthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 1:1;1;1

On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 0,35 g de N-/Ï-/3-/2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)-éthyle/-lH-indole-S-yl/-15 éthyle/-méthanesulfonamide dans 50 ml d'éthanol et 0,25 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore le mélange de réaction à sec et on partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution 2K de carbonate de sodium. On lave la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle 20 (4 x 50 ml) et on sèche les extraits organiques com binés sur Ka2S0^ puis on évapore à sec ; on obtient une substance solide blanche qu'on redissout dans un mélange chaud de 25 ml d'éthanol et 2 ml d'eau ; on traite par 0,4 ml d\ne solution 2M de sulfate de créatinine ; 25 le composé recherché se dépose à l'état de substance : solide cristallisée blanche (0,35 g) au refroidissement; il fond à 195-197°C.

= Analyse élémentaire C13H19K3°2S'C4E7K30'E2E04'E2° 30 Trouvé C, 39,5 ; H, 5,7 ; K, 16,3 ,-Calculé C, 40,0 ; E, 5,9 ; K, 16,5 %.

/ if 65 EXEMPLE 22 N-/73-Z2- (méthylamino) -ëthyle7-lH-indole-5-yl7-méthyle7-mëthanesulfonamide (i) N-/73-/~(diméthylamino) -mëthyle/-lH-indole-5-yl/-5 méthyle/méthanesulfonamide, composé avec l'acétate d'éthyle et l'eau 10;2:2

On ajoute goutte a goutte 0,8 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % à une solution refroidie à la glace de 1,35 ml de diméthylamine aqueuse à 40 % dans 16 ml 10 d'acide acétique glacial sous agitation et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes.

On ajoute une suspension de 2,7 g de N-/"(lH-indole-5-yl,)-méthyle7-méthanesulfonamide dans 16 ml d'acide acétique glacial et on agite la suspension jusqu'à dilution com-15 plète (10 minutes).

On ajoute 20 ml d'eau et on alcalinise la solution par K^CO^ puis on extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) . On extrait les extraits combinés par 100 ml *► d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise l'extrait aqueux 20 acide par K^CO^ et on extrait par l'acétate d'éthyl (2 x 100 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S0^ et on évapore sous vide ; on obtient 0,95 g du composé recherché sous forme de mousse blanchâtre qu'on ne peut faire cristalliser dans les solvants orga-25 niques courants ni transformer en un sel solide.

Chromatographie sur couche mince : (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque d = 0,88, 25:15:8:2) 0,5, détection par UV et acide iodo- platinigue.

30 (ii) E-/73- (cyanomethyle) -lE-indole-5-yl7-methyle/-mëthanesulfonamide

On ajoute 0,15 ml d'iodure de méthyle sous agitation à une solution de 0,5 g de N-//3-/7dimëthyl-amino)-méthyle/-lH-indole-5-yl/-méthyl ^7-méthane- ,35 sulfonamide dans 20 ml de diméthylsulfoxyde ; on ajoute i

• -¾ I

t 66 ensuite 0,3 g de cyanure de potassium et on agite la solution pendant 2 heures ; on la coule dans 80 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml). On lave I les extraits organiques combinés par 30 ml d'eau, 30 ml 5 d'acide chlorhydrique 2N, on sèche sur Na2S0^ et on évapore à sec ; on obtient une mousse de couleur fauve ' qu'on purifie sur une colonne de 10 g de silice IKeiselgel 60 en éluant par l'acétate d'éthyle ; on obtient 0,08 g du composé recherché à l'état de subs-10 tance solide blanche fondant ä 106-109°C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

( (iii) N-/Z3-/2-(méthylamino)-éthyl7-lH-indole-5-yl/- | méthyl7-mëthanesulfonamide ;1 On hydrogène une solution de 0,04 g de ! 15 N-//3-(cyanométhyle)-lH-indole-5-yiy-méthyle7~méthane- i sulfonamide dans 10 ml d'éthanol anhydre contenant j 0,5 ml de méthylamine à 33 % dans l'éthanol, à tempé- ; rature ambiante et pression normale, sur 0,05 g de t "i, j palladium à 10 % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %).

S

| 20 60 heures plus tard, la chromatographie sur couche min- j ce (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque | d = 0,88, 25 :15 :8 :2) fait apparaître une tache princi-

Ipale basique à 0,4, identique à celle donnée par le produit authentique (cf. Exemple 2).

/t i^\ Ü t 67

Exemples de compositions pharmnceutjques ·

Comprimés

On peut les préparer par compression directe ou en passant p3r une granulation au mouillé. Le mode opé-5 ratoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

« A. Par compression directe -10 ' , . .

mg pour 1 comprime composant actif 10,0 cellulose microciistalline B.P.C 89,5 £ stéarate de magnésium 0,5 300,00

On passe le composant actif au travers d'un tamis à v ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons 3 2q °e 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation ce poinçons appropriés.

B. Granulation an mouillé 25 mq pour 2 comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 30 amidon de maïs prëgëlatinisê Codex 5,0 stéarate de magnésium p,5 ·

Poids à la compresion 100,0 68 ! j On fait passer le composant actif au travers d'un i tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange !-' avec le lactose, l'amidon et l'amidon prëgélatinisë.

!l ίίς. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, :| 5 on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et lie. on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés ;| lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules i j par compression directe.

j * On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de ij io revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, U par exemple la méthylcellulose ou 1'hydroxy-propyl- méthyl-cellulose, selon des techniques classiques.

On peut également revêtir les comprimés de sucre.

15 Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 x Amidon 1500 89,5 ; i. stéarate de magnésium Codex 0,5 , Poids de remplissage 100,0 : 20 x Une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Coiorcon Ltd, Orpington, Kent,

Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un 25 tamis à ouverture de maille de 250 pir, et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n° 2 sur une machine a remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de 30 remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

/ ; / 1 /' ^ t ! 69

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme > g.E.

colorant ) préservateur ) jq eau distillée . 5,0

On dissout le composant actif , le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis 15 on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié „ par filtration.

Suppositoires 20

Composant actif 10,0 mg x Witepsol H15 Complément à 1,0 g x Marque commerciale pour Adeps Solidus de la Pharmacopée européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moulés à suppositoire de ig.

Liquide pour administration par injection intraveineuse - 30 ^1 composant actif 2,9 eau pour injection Codex „ complément a 1003,0 s \ i 70 f

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution, et régler le pH à la 1 ^ stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolu tion du composant actif au moyen d'un acide ou d'un 5 alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés .

On prépare la solution, on la clarifie et on l'intro-> duit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise le liquide 10 pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un !des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule j; stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère 15 gazeux.

i i Cartouches pour inhalation mg/cartouche i i v composant actif micronisé 1,00 § lactose codex 39,0 !v 20 î Le composant actif est micronisé dans un broyeur à S ^ i énergie de fluiae et mis a l'état ae xxnes particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en caosulcs de gélatine dure n° 3 sur une 25 machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre (par exemple l’appareil du commerce : Glaxo IRotahaler).

! / J n i i 71 Aérosol sous pression mg/cose pour 1 boîte i à valve doseuse t composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg 5 trichlorofluoromethane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluoromethane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g jg Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules.

On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluoromethane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur a haut effet de cisail-^ lement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on dudgeonne des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de v “ la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit 2q dans les boîtes par injection au travers des valves.

METHODES D'ESSAI ·

Rapport et- concentration correspondant à -des -puissances · égales · 25 On détermine les rapports de concentration des composés selon l'invention relativement à la 5-hydroxytryptamine par le mode opératoire décrit par W. Feinink, P.P.A Humphrey et A.D. Watts dans Er. J. Pharma col., de 1981, 73 , page 1938-1928.

/ kr • ^ 72

Pression sanguine systolique ·

On provoque une hypertension métacorticoïde chez des rats mâles AH sous cagoule (dérivés LISTER/PVG) par implantation d'un comprimé de 75 mg d'acétate de 5 déoxycorticostérone. On accorde du sérum physiologique (0,89 %) à volonté. Le compose actif est administré par voie intreperitonéale (i.p.) à une dose de ü mg/kg et la pression sanguine systolique mesurée 1 heure plus tard.

10 RESULTATS BIOLOGIQUES

Lorsqu'on les utilise sur le cordon des veines saphènes isolé du chien, les produits des exemples 1 à 7, 9, 10 et 12 sont jusqu'à 50 fois moins puissants que la 5-hvdroxy-tryptamine.

15 II n'y a pas de modification appréciable de la pression sanguine systolique du rat après administration des composés selon l’invention.

D’une manière générale, les composés de l’invention ne présentent aucun effet toxique lorsqu’on les 20 administre à des rats par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg.

r Îrs'

Claims (24)

1. 73 -REVENDICATIONS-! ““ ’ "
2. 1. Composés répondant à la formule générale I W R.SO NR CHR, 1 2 2 ' AlkNR.R. - 5 r ^---------r" ii «i ; e6 R7 10 dans laquelle : R représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou aralkyl ;
3. 15 R2» R3» Rg et Rj, ayant les significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en à C^ * Rj. représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle ; 20 ou bien R^ et R^ forment ensemble un groupe aralkilidène ou encore R„ et Rc forment ensemble et 4 5 avec l’atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons, « Alk représente une chaîne alkylène contenant 25. ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par 2 groupes alkyle en à C^ » au maximum, et leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. 30 2. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que représente un groupe alkyle / k _ r * \ V [ ; 74 ] i I en C. à C,. i 1 -5 | 3. - Composés selon la revendication 1, l caractérisés en ce que R- représente un atome d’hydro- i > ; £> gène ou un groupe méthyle et R3 un atome d’hydrogène. 5 4. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Alk représente un chaîne alkylène non substituée à deux atomes de carbone.
4. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R,., ayant des significa- 10 tions identiques ou différentes, représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène.
5. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent en outre à la 15 formule générale la R1 S° KR CH9 - 2 - \2/\ _ CH9CH NR. R_ T !j “ “ (¾) 20. j ’i r ^ K '' H dans laquelle :
6. 25 Rla représente un groupe alkyle en C^ à C^ ou un groupe trifluorométhyle, R^a représente un groupe hydrogène ou un groupe méthyle ; R et R , avant les sicmifications identiaues 4a 5a - 30 ou différentes, représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique . / Ü ^ e ·· \ 75 j
7. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils répondent en outre à la i formule générale Ib • V, 5 R1hSO-NHCH„
8. 2. CH9CH,NR..R_. ; . 'Y _____________' 2 2 4- 5- (1½) L. \ > N ' 10 H dans laquelle : représente un groupe alkyle en à C^,
9. 15 R^ et R^r qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, étant spécifié que le nombre total des atomes de carbone de “ R^k et R^k ne dépasse pas 2, 20 leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables \ . pour l'usage thérapeutique.
10. 8. Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants : N-//3-/2- (mëthylamino) -ëthyl ./-IH-indole-Syl/- 25 méthyl/méthanesulfonamide, N-/^3-/2-(diméthylamino)-éthvl _/-lE-indole-5-yl7_ mëthyl_7méthanesulfonamide, et leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. 30 9. - Composés selon l'une des revendications 1 à 8, à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates des bromhyarates, des sulfates, des fumarates ou des maleates. / u~- 76
11. 10. Procédé de préparation des composés de I formule générale I selon la revendication 1 ou de | leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour Iv l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait I 5 réagir un comDosé de formule générale II : h F'2’ÎHC\V\ ^AlkNH4R5 il X (II) ! 10 Vv„Ab i I 6 ! 7 15 dans laquelle : , R2, R^ t R^, R^, Rg, Rη et Alk ont les * significations indiquées en référence à la formule générale I, ^ ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, 20 avec un agent sulfonylant,
12. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base a une température allant de -70°C à +100°C.
13. 12. Procédé de préparation des composés de 25 formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce qu’on cyclise un composé répondant à la formule générale III
14. 30 R.S0oKR^CKP„ 1 - 2 -χ 3 kx ,·' - ^X / V ' i;r _ 1; =cf. , ch _ i.lkQ / c 2 35 / (III) i 77 i dans laquelle : Q représente le groupe -NR^R^ ou un dérivé protégé d'un tel groupe ou encore un groupe éliminable et ^ R,, R~, R~, R., Rc, Rc, R-, et Alk ont les
15. 1. J 4 O b / 5 significations indiquées en référence à la formule I. ' 13. - Procédé selon la revendication 12, * caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale IV i I 4 5 ! 10 RiS02KR2CHR3 1 \ [' ζ (IV) 1 l ' s - \ \' _ y · % kr^kh2 15 (dans laquelle R^, R2, R^ et R^ ont les significations indiquées en référence à la formule I) ou un sel d'un tel composé, avec un composé de formule V ! _ R6COCH2AlkQ (V) ‘ 20 dans laquelle R._ et Alk ont les significations indiquées en b référence à la formule I et Q les significations indiquées dans la revendi-25 cation 12, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.
16. 14. Procédé selon la revendication 12 qu 13 caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température de 20eC à 200°C et, lorsque Q reprê-30 sente le groupe NR^R^ ou un dérivé protégé d'un tel groupe, on effectue la réaction dans un milieu aqueux en présence d'un catalyseur acide alors que, lorsque Q représente un groupe éliminable, on procède ä la / / i 78 réaction dans un solvant organique aqueux en l'absence d'acide minéral.
17. 15. Procédé de préparation des composés de ^ formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, 5 solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir | » un composé de formule générale VI <* ' 10 RjSOjNR-jCHItj AlkY 1 !) (VI) ( ''" T R6 (dans laquelle , R3, R3, R^, R^ et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I c U, et Y représente un groupe facile à déplacer) ou un ! 20 dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé de formule R^R^NH dans laquelle R^ et Rj- ont les significations indiquées en référence à la formule I.
18. 16. Procédé selon la revendication 15, 25 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant orga- : s nique inerte à une température allant de -10°C à +150°C. | 17. - Procédé de préparation des composés de E î formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage 30 thérapeutique, caractérisé en ce que l'on réduit un ; composé de formule générale VII / 79 Riso2kr2chr3 w f-' ^ " "7 1 ï ;1 (VII) " c N ^ p 5 > R6 ' R7 > dans laquelle * W est un groupe gui peut être réduit en le groupe
19. 10 AlkNR^Rg recherché ou un dérivé protégé d'un tel groupe e et R , R2, R3, R4, R5r Rg, R? et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.
20. 18. Procédé selon la revendication 17, 15 caractérisé en ce que (i) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHR^CN, CHRgCHRgN02, CH=CRgN02 ou CHRgCR^=N0H à l'aide d'un hydrure ~ métallique ou par réduction catalytique à l'hydro- 20 gêne ; ou bien (ii) on réduit un compose de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHRqCN en présence d'une amine de formule HNR.Rj. à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, ou bien 25 (iii) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe -COCONR^Rg, CHR^CONR^Rg ou AlkNR^CORg à l'aide d'un hvdrure métallique ou bien (iv) on réduit un composé de formule VII dans laquelle 30. représente le groupe COCHRgZ à chaud à l'aide d'un borohydrure alcalin dans un solvant ; ou bien (v) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le crouoe AlfcK, ou CH(OK)CHR„KR,R^ à y h o à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur i i î 80 ί R et RQ, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C^, j Z représente un groupe azido ou le groupe NR^R^ ou un dérivé protégé d'un tel groupe, R^, R,- et Alk ont 5 les significations indiquées en référence à la formule
21. 1 B. -, I et R,, est une partie du groupe R^ ou le groupe OR 3 dans lequel R est un groupe alkyle ou aralkyle. I*
22. 19. Procédé de préparation des composés de t. formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, 10 solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage I thérapeutique, caractérisé en ce que l'on dëcarboxyle un composé de formule générale VIII ,C R-.S0-KR CHR, .. 15 12 2 >" \ AlkNR R Γ il - J 45 11 ' ; L. 1 A <VI11) v N c0 H ! 2 .ib r7 M 7 I 20 'L· f î I dans laquelle j R^ R2, R3, R^, r5, R_ et Alk ont les significa- I tions indicruées en référence a la formule I i i; i 25 ou un sel ou dérivé protégé d’un tel composé
23. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on chauffe S une température j de 30 à 150°C en présence d'un acide. \ 21. - Procédé selon l'une quelconcrue des revend!- j 30 cations 10 a 20, caractérise eri ce que I (i) on convertit un composé de formule générale I ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre I composé de formule générale I et ou | (ii) on élimine le ou les groupe(s) protecteur(s) j 35 éventuel(s), et ou 81 (iii) On convertit un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé en un sel, solvat ou bioprécurseur acceptable pour l'usage thérapeutique. Iw· 22. - Procédé selon la revendication 21, 5 caractérisé en ce que l’on prépare un composé de for mule générale I dans laquelle R^ et/ou R^ ont une i signification autre que l'hydrogène par alkylation » * réductrice du composé correspondant de la formule générale X dans laquelle R^ et/ou R,. représentent 10 l'hydrogène à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone appropriée et d'un agent réducteur approprié.
24. 23. A titre de médicaments nouveaux, utiles pour le traitement des migraines, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 15 24. - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que substances actives au moins.un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. : V/'/Vvi/v