CH651550A5 - Derives de l'indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indole, à des procédés pour leur préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant.

Les composés selon l'invention sont des indoles qui répondent à la formule générale (I) :

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r-) so2nr2chr3

R?

dans laquelle:

Ri représente un groupe alkyle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, cycloalkyle, aryle ou aralkyle;

R2, R3, R4, Rg et R7, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C3;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle,

ou bien R4 et R5 pris ensemble forment un groupe aralkylidène ou bien encore, pris ensemble et avec l'atome' d'azote auquel ils sont fixés, ils forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons;

Alk représente une chaîne alkylène comprenant 2 ou 3 atomes de carbone, qui peut être non substituée ou substituée par deux groupes alkyle en CrC3 au maximum.

L'invention comprend également les sels et solvats (par exemple hydrates) acceptables pour l'usage thérapeutique.

L'invention comprend tous les isomères optiques des composés définis ci-dessus et leurs mélanges racémiques.

En référence à la formule générale (I), les groupes alkyles peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire. Le groupe alkyle représenté par R! peut être non substitué ou porter 1 à 3 substituants halogéno, par exemple des atomes de fluor. Les groupes cycloalkyles contiennent de préférence de 5 à 7 atomes de carbone. L'expression aryle, utilisée telle quelle ou dans l'expression aralkyle, s'applique de préférence à un groupe phényle qui peut être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants alkyle en Ct-C3, par exemple méthyle, halogéno, par exemple fluoro, ou hydroxy ou alcoxy en C,-C3, par exemple méthoxy. La partie alkyle des groupes aralkyles contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe aralkylidène est de préférence un groupe arylméthylidène. Les groupes alcényles contiennent de préférence 3 à 6 atomes de carbone.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), et par exemple les adducts avec le sulfate de créatinine.

Les composés de l'invention ont le même effet que le mêthyser-gide en ce qu'ils contractent le cordon des veines saphènes isolé du chien (E. Apperley et al., «Br. J. Pharmacol.», 1980, 68, 215-224), et, comme le méthysergide, ils n'ont qu'un faible effet sur la pression sanguine chez le rat hypertendu au DOCA. On sait que le méthysergide peut être utilisé dans le traitement de la migraine et provoque une augmentation sélective de la résistance vasculaire carotide chez le chien anesthésié; on a suggéré (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105) que là se trouvait la base de son efficacité.

Les composés qui ont été soumis à des essais présentent un effet analogue chez le chien anesthésié et les composés selon l'invention peuvent donc être en principe utilisés pour le traitement de la migraine.

Par suite, l'invention comprend également, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de la migraine, les composés de formule (I), leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs solvats (par exemple leurs hydrates) ainsi que des compositions thérapeutiques convenant à l'utilisation en médecine humaine et qui contiennent au moins un composé de formule (I), un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique ou un solvat (par exemple un hydrate), convenant pour l'administration par une voie quelconque appropriée. Ces compositions peuvent être préparées de manière habituelle en faisant appel à un ou plusieurs véhicules ou excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Ainsi les composés selon l'invention peuvent être mis sous forme de compositions pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou encore sous des formes convenant à l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre par exemple la forme de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques à l'aide d'excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des liants (par exemple de l'amidon de maïs prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropyl-méthylcellulose); des matières de charge (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou du phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents désagrégeants (par exemple de la fécule de pomme de terre ou de l'amidon-glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple du lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des techniques connues. Les compositions liquides pour l'administration orale peuvent prendre par exemple la forme de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec pour reconstitution à l'aide d'eau ou d'un autre véhicule approprié avant utilisation. Ces compositions liquides peuvent être préparées par des techniques classiques en faisant appel à des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose ou des graisses alimentaires hydrogénées); des agents émulsionnants (par exemple de la lécithine ou de la gomme de caroube); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux de l'alcool éthylique); et des préservateurs (par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique).

Pour l'administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de cachets préparés de la manière habituelle.

Les composés selon l'invention peuvent être mis sous des formes convenant à l'administration parentérale par injection, y compris par des techniques classiques de cathétérisation ou de perfusion. Les compositions pour injection peuvent être présentées sous forme d'unité de dosage, par exemple en ampoules ou en récipients à doses multiples, avec addition d'un préservateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que les formes de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et elles peuvent contenir des additifs appropriés tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des agents dispersants. Mais le composant actif peut également être sous forme de poudre et être utilisé après reconstitution au moyen d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant utilisation.

Les composés de l'invention peuvent également être mis sous la forme de compositions pour l'administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou de liquides pour l'administration rectale contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires tels que le beurre de cacao ou un autre glycéride.

Pour l'administration par inhalation les composés selon l'invention sont avantageusement délivrés sous la forme d'un brouillard aérosol au moyen d'emballages sous pression ou de nébuliseurs, à l'aide de gaz propulseurs appropriés, par exemple le dichloro-difluorométhane, du trichlorofluorométhane, du dichlorotétra-fiuoroéthane, du gaz carbonique ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité de dosage peut être délivrée au moyen de valves doseuses.

On peut préparer des capsules et cartouches de gélatine par exemple destinées à être utilisées dans un inhalateur ou un insuffla-teur et contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base pulvérulente appropriée telle que le lactose ou l'amidon.

La dose proposée pour les composés de l'invention en administration orale, parentérale ou buccale pour le traitement de la mi5

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graine va de 0,1 à 100 mg de composants actifs par unité de dosage qu'on peut administrer par exemple 1 à 4 fois par jour.

Les compositions en aérosol sont de préférence conçues de manière que chaque dose délivrée ou «jet» d'aérosol contienne de 20 à 1000 (ig d'un composé selon l'invention. La posologie quotidienne en aérosol peut se situer dans l'intervalle de 100 jxg-10 mg. On peut administrer les composés plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3,4 ou 8 fois, à raison par exemple de 1, 2 ou 3 doses à chaque fois. La • posologie quotidienne, et la dose mesurée délivrées par les capsules et cartouches dans un inhalateur ou insufïlateur peuvent représenter deux fois celles correspondant aux compositions en aérosol.

Une classe appréciée de composés répondant à la formule générale (I) consiste en ceux pour lesquels R! représente un gorupe alkyle en CrC3 qui peut être non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes de fluor. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl et R3 un atome d'hydrogène.

Une autre classe appréciée de composés répondant à la formule générale (I) consiste en ceux pour lesquels Alk représente une chaîne alkylène non substituée et à deux atomes de carbone. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour lesquels R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. De préférence, le nombre total des atomes de carbone de R4 et de R5 ne dépase pas 2.

Une classe appréciée de composés selon l'invention consite en ceux qui répondent à la formule générale (la) :

RiaS02NR2aCH2

dans laquelle:

Rla représente un groupe alkyle en Q-C3, par exemple méthyle, ou trifluorométhyle;

R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et

R4l et R5a, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

et leurs sels et solvats (par exemple hydrates) acceptables pour l'usage thérapeutique.

Une classe préférée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent à la formule générale (Ib) :

R1bS02NHCH2

dans laquelle:

Rlh représente un groupe alkyle en Q-C3, par exemple méthyle,

et

R4b et R5b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, le nombre total des atomes de carbone de R4b et R5b ne dépassant pas deux, et leurs sels et solvats (par exemple hydrates) acceptables pour l'usage thérapeutique.

Parmi les composés préférés selon l'invention, on peut citer le N-[[3-[2(méthylamino)éthyl]-l H-indol-5-yl]méthane-sulfonamide et le N-[[3-[2(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]méthanesulfon-amide et leurs sels, et solvats (par exemple hydrates) acceptables pour l'usage thérapeutique.

L'invention comprend également la préparation par les procédés généraux décrits ci-après des composés de formule générale (I) et de leurs sels ou solvats (par exemple hydrates) acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans la description ci-après de ces procédés, R,, R2,

R3, R4, R5, R6, R, et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule générale (I) sauf indication contraire.

Selon un premier procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (II):

CH2CH2NR4aR5a

(la)

(Ib)

R2NHCHR;

AlkNR4R5

(II)

ou un sel d'un tel composé (par exemple un sel formé par addition avec un acide organique ou minéral tel que le chlorhydrate, le brom-hydrate, le maléate, le sulfate ou l'adduct du sulfate de Creatinine) ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec un agent sulfonylant.

Parmi les agents sulfonylants qui conviennent, correspondant à l'acide R^OijH, on citera des halogénures de sulfonyle, par exemple les chlorures de sulfonyle (RjSOzCl) et les anhydrides sulfoniques.

Dans le cas particulier des halogénures de sulfonyle et anhydrides d'acide, la réaction peut être effectuée avantageusement en présence d'une base telle que la pyridine ou une amine tertiaire telle que la triéthylamine, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, à une température allant de —70 à + 100°C, de préférence de — 5 à +50°C. La base peut également servir de solvant de réaction. Parmi les solvants organiques inertes qui conviennent on citera les amides, comme le N-N-diméthylformamide et des éthers comme le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. La réaction peut également être effectuée dans un système à deux phases, par exemple l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.

Certains composés de départ de formule générale (II) dans laquelle R2 représente l'hydrogène peuvent être préparés par réduction d'un composé correspondant portant un groupe réductible approprié en tant que substituant dans la position 5, par exemple un groupe — CN ou

CH3-C- ,

. Il

NOH

au moyen par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium.

Selon un autre procédé (B), on peut préparer les composés de formule générale (I) par cyclisation de composés de formule générale (III):

R.] S02NR2CHR3

(III)

NR7N—CRgG^AlkQ

dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, ou un groupe éliminable, par exemple un halogène tel que le chlore, un groupe acétate, toluènesulfonate ou méthane-sulfonate.

55 On trouvera la description de modes opératoires de cyclisation qui conviennent dans l'ouvrage «A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part I», chap. II, par WJ. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York. Des modes de réalisation particulièrement appropriés du procédé sont décrits ci-après.

60 Lorsque Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé d'un tel groupe), on opère avantageusement dans un milieu de réaction aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol) en présence d'un catalyseur acide (dans certains cas le catalyseur acide peut également servir de solvant de réaction). Parmi les catalyseurs

65 acides qui conviennent on citera les acides minéraux comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, les acides organiques carboxyli-ques comme l'acide acétique. Mais la cyclisation peut également être effectuée à l'aide d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc dans

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l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide acétique. La réaction peut être effectuée avantageusement à des températures de 20 à 200° C, de préférence de 50 à 125e C.

Lorsque Q représente un groupe ou atome éliminable, tel que le chlore, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) en l'absence d'un acide minéral, de préférence à une température allant de 20 à 200° C, et de préférence de 50 à 125e C. Le procédé conduit à la formation d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 et R5 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

Dans un mode de réalisation partiuclier du procédé, on peut préparer directement les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (IV):

r1so2nr2chr3

NR7NH2

ou un sel d'un tel composé, avec un groupe de formule (V): R<jCOCH2AlkQ

(IV)

Les composés de formule (VI), dans lesquels Y représente un atome d'halogène, peuvent être préparés par réaction d'une hydra-zine de formule (IV) avec un aldéhyde ou une cêtone (ou un dérivé protégé d'un tel composé) de formule (V) dans laquelle Q représente 5 un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique) ou par chauffage d'un composé de formule (VI) dans laquelle Y représente "un groupe hydroxy avec le trihalogénure de phosphore approprié. L'alcool intermédiaire dans lequel Y est un 10 groupe hydroxy peut également être utilisé pour préparer les composés de formule (VI) dans laquelle Y représente le groupe OR par acylation ou sulfonylation à l'aide du composé activé approprié (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) selon des techniques classiques.

15 Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés par un autre procédé général (D) consistant à réduire un composé de formule générale (VII):

(V)

SO2NR2CHR3

aiky

(VI)

r.| s02nr2chr dans laquelle Q a la signification indiquée ci-dessus,

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé (par exemple un acétal 25 formé entre autre au moyen d'un orthoformiate d'alkyle approprié), dans les conditions qui conviennent et qui ont été décrites ci-dessus.

Les composés de formule générale (III) peuvent être isolés en tant que produits intermédiaires au cours des opérations de préparation des composés de formule générale (I) dans lesquelles on fait réa-30 gir un composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé avec un composé de formule (V) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, dans un solvant approprié tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol) et à une température allant par exemple de 20 à 30v C. Si on utilise un acétal d'un composé de for- 35 mule (V), il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique).

Comme on le verra en référence aux procédés généraux(C) et (D) ci-après, le substituant aminoalkyle — AlkNR4R5 peut être introduit dans la position 3 par des techniques classiques variées, par exemple, 40 par modification d'un substituant en position 3 ou par introduction directe du substituant aminoalkyle dans cette position.

Ainsi donc, un autre procédé général (C) pour préparer les composés de formule générale (I) consiste à faire réagir un composé de formule générale (VI): 45

(VII)

dans laquelle Y est un groupe facile à déplacer, ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé de formule R4RSNH. 55

Cette réaction de déplacement peut être effectuée avantageusement sur les composés de formule (VI) dans lesquels le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou diode) ou un groupe OR, OR représentant par exemple un groupe acyloxy, tel qu'acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, ou p- 60 nïtrobenzoyloxy ou un groupe sulfonate (par exemple p-toluène sul-fonate).

Cette réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique (éventuellement en présence d'eau) parmi lesquels des alcools, comme l'éthanol, des éthers comme le tétrahydrofuranne, des 65 esters comme l'acétate d'éthyle,.des amides comme le N,N-diméthyl-formamide et des cêtones comme l'acétone, à une température allant de —10 à + 150°C, et de préférence de 20 à 50° C.

dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en donnant le groupe AlkNR4Rs recherché ou un dérivé protégé d'un tel groupe, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur.

Les groupes Alle et NR4R5 recherchés peuvent être formés dans des opérations de réduction effectuées séparément ou en même temps, selon une technique quelconque appropriée.

Parmi les groupes que l'on peut réduire en le groupe Alk, on citera les groupes insaturês correspondants et les groupes correspondants contenant une ou deux fonctions carbonyle ou un groupe hydroxy.

Parmi les groupes que l'on peut réduire en le groupe NR4R5, R4 et Rs représentant tous deux des atomes d'hydrogène, on citera les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitrile. La réduction d'un groupe nitrile donne le groupe CH2NH2, et donc un groupe méthylène du groupe Alk.

Le groupe NR4R5 recherché dans lequel R4 et/ou Rs ont une signification autre que l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile (CHR8)XCHR9CN ou d'un aldéhyde (CHR8),CHR9CHO (dans lesquels R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-C3) en présence d'une amine, R4R5NH. Dans une variante, le groupe NR4R5 peut être obtenu par réaction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représente l'hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe Rs lorsqu'il s'agit d'un groupe benzyle), l'aldéhyde (par exemple le benzaldéhyde) peut être condensé avec l'amine, ce qui donne un produit intermédiaire qu'on réduit ensuite à l'aide d'un agent réducteur approprié.

Le groupe NR4R5 recherché dans lequel R4 et/ou R5 ont une signification autre que l'hydrogène peut également être obtenu par réduction d'un amide correspondant, par exemple AlkNR4CORs (dans lequel Rj fait partie du groupe R5 ou du groupe ORa, Ra représentant un groupe alkyle ou aralkyle).

Comme exemples de groupes représentés par le symbole W on citera les suivants:

TN02 (dans lequel T représente Alk ou un groupe alcényl correspondant au groupe Alk); AlkN3; AlkNR.COR'; — COCONR4R5; (CHRACHRpCN: CHR9COZ; (CHR8)XCR9 = NOH; CH(0H)CHRflNR4Rs; COCHR9Z (dans lesquels Rs et R9 ont les significations indiquées ci-dessus, Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe et x est égal à 0 ou 1).

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On comprendra que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction sont fonction de la nature du groupe W.

Parmi les agents réducteurs convenant à l'utilisation dans le procédé ci-dessus, on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique (sauf lorsque W contient un groupe amide), un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure ou cyano-borohydrure de sodium (sauf en général lorsque W contient un groupe amide, nitrile ou hydroxyimino), ou un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium (sauf en général lorsque W contient un groupe nitrile et que la réduction est effectuée en présence d'une amine HNR4R5).

Le catalyseur métallique peut consister par exemple en nickel de Raney ou un catalyseur à base de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, appliqué éventuellement sur un support, par exemple du charbon ou du Kieselguhr. Dans le cas du nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydra-zine comme source d'hydrogène.

La réduction en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique peut avantageusement être effectuée dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à une température allant de —10 à + 50: C, de préférence de — 5 à + 30 C. La réduction au borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin peut avantageusement être effectuée dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol et à une température de 10 à 100°C. La réduction par un hydrure métallique peut être effectuée en utilisant un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, comme solvant, et de préférence à une température allant de —10 à +100; C. Dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut être effectuée en présence de chlorure cobalteux.

Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe CHRqCN, CHR8CHRqN02, CH = CR9N02 ou CHRsCR9 = NOH en utilisant par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrogène en présence de catalyseurs, par exemple l'hydrogène en présence de catalyseurs tel que le palladium, éventuellement en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.

Dans un deuxième mode de réalisation du procédé, on réduit par exemple un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe CHRqCN en présence d'une amine HNR4Rs en utilisant l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium.

Dans un troisième mode de réalisation du procédé, on réduit par exemple à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium un composé de formule (VII) dans laquelle W représente un groupe -COCONR4R5, CHR9CONR4Rs ou AlkNR4CORl Un exemple particulier de ce procédé consiste en la réduction d'un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe AlkNR,C02-CH;Ph, à l'aide par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium; on obtient un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente un groupe méthyle.

Dans un quatrième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule (VII) dans laquelle W représente un groupe COCHRgZ, de préférence à chaud, à l'aide par exemple du borohydrure de sodium dans le propanol. Lorsque Z représente un groupe azido, l'opération conduit à la formation d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 et R5 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un cinquième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(0H)CHRgNR4Rs à l'aide par exemple d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du borohydrure de sodium. Ces agents réducteurs conviennent également pour l'alkylation réductrice d'AlkNHR4 par exemple en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié.

Les produits de départ ou composés intermédiaires de formule générale (VII) peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée sous le N° 2035310 et dans l'ouvrage «Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles, Part II», chap. VI, par W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York.

Les composés répondant à la formule (VII) dans laquelle W représente le groupe -COCONR4R5 peuvent être préparés en traitant le dérivé correspondant non substitué en position 3 par le chlorure d'oxalyle et en traitant ensuite par un composé de formule HNR4R5.

Les composés répondant à la formule (VII) dans laquelle W représente le groupe (CHR8)xCHR9CHO peuvent préparés par oxydation (par exemple à l'aide du réactif de Jones) d'un composé de formule (VI) dans laquelle Y représente un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe (CHR8),CRg = NOH en traitant l'aldéhyde correspondant par le chlorhydrate d'hydroxylamine dans les conditions habituelles.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule (VII)

dans laquelle W représente le groupe AlkN3 à partir d'un composé de formule (VI) dans laquelle Y représente un atome d'halogène par des techniques classiques.

On peut préparer un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe AlkNHCOR' en acylant l'amine correspondante non substituée par des techniques classiques.

On peut exploiter le procédé de cyclisation des indoles de Fischer pour préparer un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe (CHRs/CHR9CO alk (dans lequel alk est un groupe alkyle en Cj-C3 ) qui peut être converti en l'azide, amide ou alcool correspondant par des techniques classiques.

On peut faire appel à des agents réducteurs classiques tels que le borohydrure de sodium pour préparer un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe CH(OH)CHR0NR4R5 à partir du composé correspondant de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe COCIIR9NR4R5.

On peut également préparer les composés de formule (I) par un cinquième procédé général (E) qui consiste à décarboxyler un composé de formule générale (VIII):

R-, S02NR2CHR3v^ ^AIkNR4R5

\ Ji 11 (VIII)

r7

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur.

La décarboxylation peut être réalisée par chauffage d'un composé de formule (VIII) ou d'un sel ou dérivé protégé d'un tel composé à une température de 30 à 150°C, de préférence de 50 à 120°C, en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, ou un mélange d'entre eux.

Les composés répondant à la formule générale (VIII) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un composé de formule (IX) :

dans laquelle R9 à la signification indiquée ci-dessus, ou d'un dérivé protégé d'un tel composé.

Lorsque c'est nécessaire et/ou lorsqu'on le désire, on peut procéder aux réactions (F) ci-après, dans un ordre quelconque approprié, après avoir réalisé le procédé décrit ci-dessus :

On convertit un composé de formule générale (I) ou un sel ou un solvant d'un tel composé en un autre composé de formule générale (I).

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On peut convertir un composé de formule générale (I) ou un sel ou un solvat d'un tel composé en un autre sel ou solvat (par exemple hydrate).

Ainsi, on peut convertir un composé de formule (I) selon l'invention en un autre composé selon l'invention par des techniques classiques, en éliminant, le cas échéant, les groupes protecteurs éventuels.

Ainsi par exemple, on peut préparer un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R2, R4, R5 et R7 représentent des groupes alkyle à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R2, R4, R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant approprié tel qu'un halogénure d'alkyle, un toluènesulfonate d'alkyle ou un sulfate de dialkyle. La réaction d'alkylation est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylforma-mide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène), de préférence en présence d'une base. Parmi les bases qui conviennent on citera par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, l'éthylate ou le tert.-butylate de sodium ou de potassium.

Un procédé convenant tout spécialement à la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 et/ou Rs a une signification autre que l'hydrogène consiste en l'alkylation réductrice du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représente l'hydrogène, à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié (par exemple l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. Mais on peut également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine primaire et réduire ensuite le produit intermédiarie obtenu à l'aide d'un agent réducteur approprié. On comprendra que le choix des agents réducteurs et des conditions de réaction est fonction de la nature des groupes substituants déjà présents sur le composé de formule (I) qu'on soumet à l'alkylation. Parmi les agents réducteurs convenant à l'utilisation dans cette réaction on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (pa exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium) dans les conditions déjà décrites ci-dessus, ou encore l'acide formique (en utilisant le composé carbonylé en tant que solvant de réaction, à une température de 0 à 100°C, de préférence de 0 à 50-C).

Dans un autre mode de réalisation, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, en réduisant un composé correspondant de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un groupe benzyle, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium à 10% sur charbon.

On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule du composé en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi par exemple, au cours de l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4RS dans lequel R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène par un groupe facile à éliminer à la fin de la séquence de réaction. Parmi ces groupes on citera par exemple les groupes aralkyle tels que benzyle, diphênylméthyle, ou triphénylméthyle; ou des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbon-yle, tert.-butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peut également être nécessaire de protéger l'azote indolique lorsque R7 représente l'hydrogène.

L'élimination subséquente du groupe protecteur peut être réalisée par des techniques classiques. Ainsi on peut éliminer un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon); on peut éliminer un groupe acyle tel qu'un groupe N-benzyloxycarbonyle par hydrolyse à l'aide par exemple du bromure d'hydrogène dans l'acide acétique ou encore par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminer par hydrazino-lyse (par exemple par traitement à l'aide de l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement à l'aide d'une amine primaire (par exemple la mé-thylamine).

5 Lorsqu'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple l'étha-io noi aqueux).

Les produits de départ ou composés intermédiaires de la préparation des composés selon l'invention peuvent eux-mêmes être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique N° 2035310.

15 Les procédés généraux décrits ci-dessus pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être exploités aussi bien en tant que dernier stade principal de la séquence de préparation que pour l'introduction des groupes voulus dans un stade intermédiaire de la préparation du composé recherché: ainsi par exemple, le groupe 20 voulu en position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation conduisant au noyau d'indole. On comprendra donc que dans de tels procédés à stades multiples, la séquence de réaction doit être choisie en sorte que les conditions de réaction observées n'affectent pas les groupes présents dans la molécule et qu'on veut voir subsister 25 dans le produit final.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids et les températures sont exprimées en °C.

30

Préparation 1:

2-f 2-[5- ( Aminoéthyl)-lH-indol-3-ylJéthyl]-lH-iso-indole-l,3 (2HJ-dione, hémisulfate, hydrate

35 On hydrogène à température ambiante et pression normale une suspension de 4,7 g de 3-[2-(l-3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)étyl]-lH-indole-5-carbonitrile dans 250 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide sulfurique sur 2,0 g de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%) pendant 45 h. On filtre le catalyseur et on évapore le 40 filtrat à sec; on obtient une huile de couleur orangée qu'on redissout dans 70 ml d'eau chaude. Au refroidissement, le composé recherché cristallise sous forme d'une substance solide de couleur crème (3,8 g) fondant à 235-238° C.

45 Préparation 2:

N-[ ( lH^indol-5-yl)mêthyl] méthane-suifonamide i) 1 H-Indole-5-méthanamine

On introduit en 15 min une solution de 3,7 g de lH-indole-5-J0 carbonitrile dans 25 ml de tétrahydrofuranne sous agitation dans une suspension de 3,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne en opérant en atmosphère d'azote. 30 min plus tard, on chauffe la suspension au reflux pendant 2 h. Après refroidissement à 0'C, on ajoute avec précaution 3,1 ml 55 d'eau, 6,2 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium et 9,3 ml d'eau, on filtre les sels formés et on concentre le filtrat sous vide; on obtient 3,3 g d'une huile de couleur jaune qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème pâle fondant à 114-115° C.

60 ii) N-[lH-indol-5-yl)méthyl]méthane-sulfonamide

On ajoute goutte à goutte 1,63 ml de chlorure de méthane-sulfo-nyle sous agitation à une solution de 2,1 g de lH-indole-5-méthan-amine dans 25 ml de pyridine à 0° C. 30 min plus tard, on coule la solution de couleur rouge dans 50 ml d'eau et on extrait par l'acé-65 tate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques combinés par l'acide chlorhydrique 2N (4 x 50 ml), la saumure à 30% (3 x 40 ml), on sèche et on concentre sous vide; on obtient 1,9 g d'une huile de couleur rouge. La Chromatographie sur une colonne de 20 g

9

651 550

de Kieselgel G avec l'éther comme éluant donne 1,62 g du Sulfonamide recherché à l'état de substance solide rouge pâle fondant à 122-124'C.

Préparation 3:

[ 2-J 5-( Aminométhyl )-l H^indoi-3-ylJéthyl] carbamate dephénylmé-thyle i) [2-J5-(hydroxyinéthyl)-lH-indol-3-ylJéthylJcarbamate dephé-nvlméthyle

On agite énergiquement en atmosphère d'azote une solution de 9 g d'acide 3-[2-[E(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl]-lH-indole-5-carboxylique et 5,2 g de carbonyldiimidazole dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec (THF) à température ambiante pendant 5 h. On ajoute en 1 h 10 une solution de 1,6 g de borohydrure de lithium dans 70 ml de THF sec et on agite ensuite le mélange pendant 18 h.

Au mélange refroidi à la glace on ajoute lentement 25 ml d'acide acétique à 30% puis on partage la solution entre 300 ml de saumure à 25% et 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par l'acide sulfurique 0,4 M saturé de chlorure de sodium (3 x 80 ml), la saumure (100 ml) et une solution de carbonate de potassium à 25% (2 x 100 ml). On sèche la solution sur MgS04 et on l'évaporé sous vide, on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane et on filtre les insolubles. On évapore le filtrat sous vide; on obtient 9 g de l'alcool à l'état d'huile incolore contenant environ 45 mol% d'acétate d'éthyle; Chromatographie sur couche mince, Si02/Et20, Rf 0,25.

ii) [2-[5-(Aminométhvl)-lH-indol-3-ylJéthylJcarbamate de phénylmêthyle

On ajoute en 2 min une solution de 1,48 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 8 ml de THF sec en maintenant la température à 25°C, sous agitation, à une solution de 2,6 g de [2-[5-(hydroxyméthyl)-lH-indol-3-yl]éthyl]carbamate de phénylmêthyle, 2,35 g de triphényl-phosphine et 1,75 g de phtalimide dans 20 ml de THF. 4 h plus tard, on évapore le solvant sous vide et on redissout le résidu dans une solution de 15 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol.

5 d plus tard, on partage le mélange entre 500 ml d'acide sulfurique 0.5N et 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche acide par le carbonate de potassium et on extrait le produit par 200 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2S04 on évapore l'extrait sous vide; on obtient 0,7 g de l'amine brute à l'état d'huile brune qui se solidifie par la suite. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,15 g du composé recherché à l'état de cristaux de couleur crème fondant à 123,5-126,5°C.

Exemple 1 :

N-[ [3-f 2-aminoéthyl )-lH-indol-5-ylJméthylJméthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

i) N-f[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-lff-iso-indol-2-yl)éthylJ-lH-indol-5-ylJméthylJméthanesulfonamide

On ajoute 0,23 ml de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution refroidie à la glace de 0,84 g de 2-[2-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]éthyl]-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione, hémisulfate, hydrate dans 25 ml de pyridine sèche sous agitation. Après 20 h à température ambiante, on ajoute encore 0,14 ml de chlorure de méthane-sulfo-nyle. On agite le mélange pendant 2 h, on ajoute 10 ml d'eau et on agite la solution pendant encore 1 h. On dilue la solution par 250 ml d'acide chlorhydrique 2N contenant 30 g de chlorure de sodium, et de la glace. On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle (2x8 ml) et on lave l'extrait par la saumure (2 x 60 ml), on sèche (Na2S04) et on évapore sous vide; on obtient 0,85 g d'une mousse de couleur jaune.

On cristallise un échantillon de 0,65 g dans l'acétate d'éthyle; on obtient 0,43 g du composé recherché à l'état de cristaux jaunes fondant à 162,5-165:C.

ii) N-f f3- (2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJméthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On maintient à température ambiante pendant 2 Vz h une solution de 0,95 g de N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]méthane-sulfonamide dans 40 ml de mêthylamine éthanolique à 33%. On évapore le solvant sous vide et on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 50 ml d'éthanol. On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol chaud et on ajoute 1,25 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique, 1:1, puis 50 ml d'éthanol. La filtration de la solution refroidie donne 0,6 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème fondant à 215-218° C.

Analyse élémentaire pour C12HI7N302S,C4H7N30,H2S04,

H20:

Calculé: C 38,7 H 5,7 N 16,95%

Trouvé: C 38,5 H 5,4 N 16,8 %

Exemple 2:

Maléate du N-f[3-[2- (méthylamino) éthylJ- lH-indol-5-yl]mêthylJ-méthane-sulfonamide i) N-[2-[5-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]-lH_-indol-3-ylJ-éthylJformamide

On porte au reflux pendant 17 h une solution de 2,1 g de N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl]méthane-sulfonamide dans 20 ml d'éthanol et 25 ml de formiate d'éthyle. On évapore le solvant sous vide et on partage le résidu entre 100 ml d'acide sulfurique N et 150 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse par 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés par 50 ml de saumure et 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 15%. On sèche sur Na2S04 et on évapore le solvant sous vide. On obtient 2,2 g du produit brut à l'état d'huile très visqueuse qu'on redissout dans 8 ml de THF ; on triture et on abandonne une nuit à température ambiante. La filtration donne 1,3 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 121-125°C.

ii) Maléate du N-f[3-[2- (méthylamino) éthylJ-lH-indol-5-ylJméthylJméthane-sulfonamide

On ajoute en 5 min, en atmosphère d'azote, sous agitation, une solution de 0,43 g de N-[2-[5-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]-lH-indol-3-yl]éthyl]formamide dans 20 ml de THF sec à une suspension de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 14 ml de THF sec. On porte ensuite au reflux pendant 4 'A h. On refroidit le mélange dans la glace et on décompose l'excès du réactif par addition avec précaution de THF à 10% d'eau. On ajoute 50 ml de saumure et 100 ml d'acétate d'éthyle, on filtre les insolubles et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les solutions organiques combinées par 50 ml de saumure, on sèche sur (Na2S04) et on évapore sous vide; on obtient une huile presque incolore qu'on dissout dans une solution de 0,6 g d'acide maléique dans 6 ml de méthanol; on précipite le maléate par addition de 15 ml d'acétate d'éthyle et 120 ml d'éther.

On recristallise le sel deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient 0,16 g du composé recherché à l'état de cristaux de couleur fauve fondant à 140-141,5'JC.

Analyse élémentaire pour C13H,9N302S,C4H404:

Calculé: C51,4 H 5,8 N 10,6%

Trouvé: C51.0 H 5,8 N 10,2%

Exemple 3 :

Maléate du N-f[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-yl]-niéthylJméthane-sulfonamide i) [2-[S-[[ (méthylsulfonyl) amino JméthylJ-lH-indol-3-yl] éthylJ-(méthyljcarbamate de phénylmêthyle

On ajoute sous agitation 1, 1 ml de chloroformiate de benzyle à une solution refroidie à la glace de 1,3 g de N-[[3-[2-(méthylamino)-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 550

10

éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]méthane-sulfonamide et 1,5 ml de diisopropyléthylamine dans 40 ml de THF sec. lA h plus tard, on ajoute 3 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 1 h.

On partage le mélange entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'acide sulfurique N contenant 8 g de chlorure de sodium et on extrait la couche aqueuse dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 30 ml de saumure et 30 ml d'une solution de carbonate de potassium à 20%, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 2,7 g d'une huile de couleur brune. Une double recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,85 g du composé recherché fondant à 118,5-120° C.

ii) Maléate du N-[[3-[2-(diméthylamino)èthylJ-lH-indol-5-ylJ-méthylJméthane-sulfonamide

On ajoute en 5 min en atmosphère d'azote sous agitation d'une solution de 0,4 g de [2-[5-[[(méthyIsulfonyl)amino]méthyl]-lH-indol-3-yl]éthyl](méthyl)carbamate de phénylmêthyle dans 15 ml de THF sec à une suspension de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de THF sec. Après 1 h à température ambiante, on porte au reflux pendant 3 h, on refroidit dans la glace et on décompose l'excès du réactif par addition d'environ 25 ml de THF à 10% d'eau. On ajoute 25 ml d'eau, 5 g de chlorure de sodium et 30 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant 10 min. On filtre les insolules et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 0,35 g d'une huile vert pâle. On la redissout dans une solution de 0,25 g d'acide maléique dans 5 ml de méthanol et on précipite le maléate par addition de 30 ml d'acétate d'éthyle et 130 ml d'éther.

La cristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle donne 0,33 g du composé recherché à l'état de cristaux blanchâtres fondant à 136-137,5°C.

Analyse élémentaire pour C14H2IN302S,C4H404:

Calculé: C 52,5 H 6,1 N 10,2%

Trouvé: C 52,6 H 6,1 N 10,0%

Exemple 4:

N-[[3-[2-(méthylamino)éthylJ-lH-indol-5-ylJméthylJméthane— sulfonamide

On ajoute sous agitation une solution de 0,02 g de [2-[5-[[(mêthylsulfonyl)amino]méthyl]-lH-indol-3-yl]éthyl]carbamate de phénylmêthyle dans 1 ml de THF sec à une suspension de 0,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2 ml de THF et on porte le mélange au reflux en atmosphère d'azote pendant 3 h. On refroidit et on décompose l'excès du réactif par addition de THF à 10%

d'eau. On ajoute du sel et 20 ml d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique sur Na2S04 puis on évapore sous vide; on obtient 0,015 g du composé recherché à l'état d'huile brune.

Chromatographie sur couche mince avec silice, acétate d'éthyle/ isopropanol/eau, ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2):Rf0,4, comme pour un échantillon authentique (exemple 2).

Exemple 5:

Maléate du N-[[3-[2-(éthylamino jéthylJ-lH-indol-5-ylJméthyl]-méthane-su fonamide i) N-f2-[5-[[ ( méthylsulfonyl) amino JméthylJ-lH-indol-3-ylJ-

éthyljacétamide

On ajoute 1,0 ml d'anhydride acétique à une solution de 1,5 g de

N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl]méthane-sulfonamide dns 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 8% et 50 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange à 2 phases à température am biante penant 2 h. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche les extraits or ganiques et on évapore; on obtient 1,93 g d'une huile brune qu'on triture avec 25 ml environ d'acétate d'éthyle; on obtient 1,15 g d'une substance solide de couleur fauve. La cristallisation dans un mélange de 5 ml de méthanol et 18 ml d'acétate d'éthyle donne l'amide recherché à l'état de cristaux de couleur crème (0,58 g) fondant à 129-130' C.

ii) Maléate du N-[[3-[2-(éthylamino)éthyl]-lH-indol-5-ylJ-méthylJméthane-sulfonamide

On ajoute goutte à goutte en 20 min une solution de 0,80 g de N-[2-[5-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]-lH-indol-3-yl]éthyl]acétamide dans 55 ml de THF sec à une suspension refroidie à la glace de 0,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF sec, en atmosphère d'azote et sous agitation. On porte au reflux sous agitation pendant 12 h puis on laisse refroidir. On ajoute goutte à goutte 10 ml de THF à 15% d'eau puis 15 ml d'eau. On sature de chlorure de sodium et on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 15 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapoîe; on obtient 0,71 g d'une huile brune qu'on redissout dans 10 ml environ de méthanol chaud; on ajoute une solution de 0,26 g d'acide maléique dans 1 ml environ de méthanol chaud. Par addition de 35 ml environ d'acétate d'éthyle et refroidissement, on provoque la cristallisation de 0,58 g d'une substance solide brun pâle. La recristallisation dans un mélange de méthanol/acétate d'éthyle donne le maléate recherché à l'état de cristaux fauve pâle (0,45 g) fondant à 160-16FC.

Analyse élémentaire pour C14H21N302S,C4H404:

Calculé: C 52,5 H 6,1 N 10,2%

Trouvé: C 52,7 H 6,1 N 10,0%

Exemple 6:

N-[ [3- ( 2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthylJméthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

i) [2-[5-[[( Méthylsulfonyl) amino JméthylJ-lH-indol-3-ylJ-éthylJcarbamate de phénylmêthyle

On ajoute 0,3 ml de chlorure de méthane-sulfonyle en 3 portions, en 3 h, sous agitation, à une solution refroidie à la glace de 0,45 g de [2-[5-(amino-méthyl)-1 H-indol-3-yl]éthyl]carbamate de phénylmêthyle dans 15 ml de pyridine sèche. 1 h plus tard, on partage le mélange entre 300 ml d'acide chlorhydrique N refroidi à la glace et 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec 80 ml de saumure et 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 40% environ, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 0,45 g d'une gomme de couleur jaune. La Chromatographie sur 18 g de gel de silice MFC avec élution par des concentrations croissantes d'éther dans le dichloromêthane, donne 0,3 g du composé recherché à l'état d'huile presque incolore.

Analyse élémentaire pour C2oH23N304S:

Calculé: C 59,8 H 5,8 N 10,5%

Trouvé: C 59,3 H 5,8 N 9,9%

ii) N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJméthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On hydrogène à température ambiante et pression normale une solution de 0,22 g de [2-[5-[[(méthyl-sulfonyl)amino]méthyl]-lH-indol-3-yl]éthyl]carbamate de phénylmêthyle dans 20 ml d'éthanol sur 0,2 g d'oxyde de palladium prérêduit à 10% sur charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (12 min; 8 ml). On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide; on obtient une huile de couleur jaune pâle qu'on redissout dans 12 ml d'éthanol chaud; et ajoute 0,1 ml d'eau et 0,26 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique (1:1).

La filtration du mélange refroidi donne 0,175 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 215-218e C.

Exemple 7:

N-[[ 3-(2-aminoêthyl)-l H-indol-5-yl]méthylJtrifiuoro-méthane-sulfo-namide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

651 550

i) N-J[3-[2- ( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl) éthylJ-1H-indol-5-yl]méthyl]trifluoro-méthane-sulfonamide

On refroidit au bain de glace une suspension de 1,10 g de [2-[2-( 5-arainométhyl-1 H-indol-3-yl]éthyl]-1 H-iso-indole-1,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate, dans 40 ml de pyridine et on traite goutte à goutte par 0,5 ml de chlorure de trifluorométhane-sulfonyle. On agite le mélange à température ambiante pendant 5 lA h en ajoutant à 4% h un complément de 0,5 ml de chlorure de trilfuorométhane-sulfonyle, et on ajoute 10 ml d'eau. 10 min plus tard, l'on acidifie la solution par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml). On lave les extraits combinés par 100 ml de carbonate de sodium 2N, on sèche sur MgS04 et on évapore à sec; on obtient 1,2 g d'une mousse brun jaune qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 22 g de silice Kieselgel 60 Merck en éluant par l'acétate d'éthyle; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide brun jaune (0,91 g) fondant à 176-178° C.

ii) N-J[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJtrifluorométhane-sulfominide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau

! 1:1:1:1)

On traite une solution de 0,59 g de N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]lH-indol-5-yl]méthyl]trifluorométha-ne-sulfonamide dans 90 ml d'éthanol par 0,35 ml d'hydrate d'hydra-zine et on chauffe au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, on évapore la solution à sec et on partage la substance solide blanche résiduelle entre 100 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur MgS04 et on évapore à sec; on obtient 0,45 g d'une mousse de couleur orangée qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 15 g de silice Kieselgel 60 Merck en éluant par un mélange méthanol/ammoniaque (66:1); on obtient 0,28 g de la base recherchée pure à l'état d'huile jaune pâle qu'on redissout dans un mélange chaud de 24 ml d'éthanol et 3 ml d'eau; on ajoute 0,45 ml d'une solution aqueuse 2N de créatinine et d'acide sulfurique 1:1. La filtration de la solution refroidie donne 0,37 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 244-246: C (décomposition).

Analyse élémentaire pour C12H14F3N302S,C4H7N30,H2S04, H20:

Calculé: C 34,9 H 4,6 N 15,3%

Trouvé: C 34,5 H 4,5 N 15,9%

Exemple 8:

N-J J3-( 2-aminoéthyl)-IH-indol-5-ylJméthylJphénylméthane-sulfon-amide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2:2:2:3)

i) N-J[3-J2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H^iso-indol-2-yl)êthylJ-1H-indol-5-ylJméthylJphénylméthane-sulfonamide

En opérant comme décrit dans l'exemple 7i avec 1,01 g de [2-[2-(5-aminoéthyl)-lH-indol-3-yl]éthyl]-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione, hémisulfate, hydrate et 0,99 g de chlorure d'a-toluène-sulfonyle dans 40 ml de pyridine on obtient 0,58 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur jaune. Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle) : Rr 0,62.

ii) N-fJ3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJphénylméthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau

!2:2:2:3)

En opérant comme décrit dans l'exemple 7ii avec 0,45 g de N-[[3-[2-(l ,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]mé-thyljphényl-méthane-sulfonamide et 0,5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol, on obtient 0,37 g du composé recherché fondant à 214-216 C, sans avoir recours à la Chromatographie.

Analyse élémentaire pour C18H2IN302S, C4H7N30, H2S04, 1,5H,0:

Calculé: C45,4 H 5,7 N 14,45%

Trouvé: C 45,0 H 5,4 N 14,6 %

Exemple 9:

Hémi-fumarate du N-JJ3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJmétylJbenzè-ne-sulfonamide, hémi-hydrate i) N-f[3-[2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H^iso-indol-2-yl) éthylJ-1H-indol-5-ylJméthyl] benzène-suifonamide

On ajoute 0,33 ml de chlorure de benzène-sulfonyle à une solution refroidie à la glace de 0,84 g de 2-[2-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]éthyl]lH-iso-indol-l,3(2H)-dione, hémisulfate, hydrate dans 25 ml de pyridine sèche sous agitation. Après 2 h avec refroidissement à la glace, on agite à température ambiante pendant 1 h. On ajoute 5 ml d'eau et on agite la solution pendant 1 h. On dilue le mélange à volume final de 100 ml par l'eau et on filtre la substance solide jaune pâle; rendement: 0,8 g fondant à 214-216°C.

La cristallisation d'un échantillon de 0,1 g dans le méthanol donne 0,06 g du composé recherché à l'état de cristaux jaunes fondant à 225-226° C.

ii) Hémifumarate du N-J[3- (2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthyl] benzène-suif onamide, hémihydrate

On maintient à température ambiante pendant 3 h une solution de 0,7 g de N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]benzène-sulfonamide dans 20 ml de méthyl-amine éthanolique à 33%. On évapore le solvant sous vide et on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 25 ml de méthanol. On dissout le résidu dans une solution chaude de 0,22 g d'acide fumarique dans 8 ml de méthanol. On filtre les insolubles et on ajoute au filtrat 20 ml d'acétate d'étyle et 100 ml d'éther. La gomme qui précipite est cristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient en deux jets, 0,35 g de cristaux jaune pâle fondant à 212-214° C.

La recristallisation dans le méthanol donne le composé recherché à l'état de cristaux jaunes (0,17 g) fondant à 207-209°C.

Analyse élémentaire pour C17H19N302S,0,5C4H404,0,5H20:

Calculé: C 57,6 H 5,55 N 10,6%

Trouvé: C 57,55 H 5,4 N 10,4%

Exemple 10:

Maléate du N-f f3- (2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJ-N-méthyl-méthane-sulfonamide i) N-f[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthylJ-lH-indol-5-ylJméthylJ-N-méthylméthane-sulfonamide

On ajoute en atmosphère d'azote sous agitation 0,1 g d'hydrure de sodium (à 80% dans l'huile) à une solution de 1,2 g de N-[[3[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-1 H-indol-5-yl]mé-thyl]méthane-sulfonamide dans 16 ml de diméthylformamide sec. 1 h plus tard, on ajoute 0,75 ml d'iodure de méthyle. Après encore 1 h à température ambiante, on partage le résidu entre 200 ml de saumure à 10% et de 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution organique à la saumure (2.x 100 ml), on sèche du Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 1,5 g d'une huile jaune.

La Chromatographie sur 100 g de gel de silice MFC avec élution par le chloroforme à concentrations croissant jusqu'à 10% d'éther donne 1,0 g d'huile jaune pâle qu'on fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle/éther; rendement: 0,65 g du composé recherché à l'état de substance solide cristallisée jaune fondant à 166-171°C.

ii) Maléate du N-f[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthyl]-N-méthyl-méthane-sulfonamide

On maintient à température ambiante pendant 2 'A h une solution de 0,79 g de N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]-N-méthyl-méthane-sulfonamide dans 18 ml de méthylamine éthanolique à 33%. On évapore le solvant sous vide et on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 30 ml d'éthanol. On redissout le résidu dans une solution de 0,65 g d'acide maléique dans 13 ml de méthanol; on fait précipiter le maléate par addition de 70 ml d'acétate d'éthyle et 380 ml d'éther. On recristallise le

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10

15

20

25

30

35

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50

55

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65

651 550

12

sel à trois reprises dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient 0,28 g du composé recherché à l'état de cristaux de couleur crème pâle fondant à 155,5-157° C.

Analyse élémentaire pour C13H19N302S,C4H404:

Calculé; C51,4 H 5,8 N 10,6%

Trouvé: C51,4 H 5,9 N 10,4%

Exemple 11:

10

N-[ [3-( 2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJ-N-méthyl-trifluoromé-thane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et Veau (1:1:1:1)

i) N-[[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthylJ-1H-indol-5-ylJméthyl]N-méthyl-trifluorométhane-sulfonamide 15

En opérant comme décrit dans l'exemple lOi, avec 1,04 g de N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol:2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]-méthyl]trifluorométhane-sulfonamide, 0,72 g d'hydrure de sodium à 80% et 0,6 ml d'iodure de méthyle dans 15 ml de dimêthyl-formamide, on obtient 0,51 g du composé recherché à l'état de subs- 20 tance solide jaune fondant à 131-133 'C après Chromatographie sur une colonne de 80 g de Kieselgel 60 et élution par un mélange éther/-cyclohexane (4:1).

ii) N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJ-N-méthyItrifluo- 2s rométhane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1:1:1:1)

On traite une solution de 0,39 g de N-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]-N-mêthyltri-fluorométhane-sulfonamide dans 55 ml d'éthanol par 0,70 ml d'hy- 30 drate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant l'A h. Après refroidissement, on évapore le mélange à sec; on obtient une substance solide blanche qu'on partage entre 50 ml de solution de carbonate de ^ sodium 2N et 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle; on sèche l'extrait organi- § que combiné sur MgS04 puis on évapore à sec; on obtient 0,33 g 35 S d'une gomme jaune qu'on redissout dans un mélange chaud de E-i

40 ml d'éthanol et 5 ml d'eau; on traite par 0,44 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique (1:1). Au refroidissement, le composé recherché cristallise à l'état de substance solide blanche (0,37 g) fondant à 237-239° C (décomposition). 40

Analyse élémentaire pour C13HieF3N302S, C4H7N30, H2S04,

H20:

Calculé: C 36,2 H 4,8 N 14,9%

Trouvé: C 36,65 H 4,8 N 14,7% 45

Exemple 12:

N-[ [3-( 2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthy IJéthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

i)a N-[ [3-[2-(l ,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthylJ-lH^indol-5-ylJméthylJéthane-sulfonamide

On agite rapidement à température ambiante pendant 1 lA h un mélange de 1,11 g de 2-[2-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]éthyl]-lH-iso-indol-l,3(2H)-dione, hémisulfate, hydrate, 0,50 ml de chlorure 55 d'éthane-sulfonyle, 40 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 8% et 40 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique combiné avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, 50 ml d'eau, on sèche sur MgS04 et on évapore à «o sec; on obtient 1,30 g d'une huile brun-noir qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 35 g de silice Kieselgel 60 en éluant par l'éther; on obtient 0,28 g du composé recherché pur à l'état de substance solide jaune fondant à 164-167° C.

Les composés ci-après ont été préparés par un mode opératoire 65 analogue à partir de la 2-[2-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]éthyl]-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione, hémisulfate, hydrate et du chlorure de sulfonyle approprié (R,S02C1) indiqués dans le tableau I ci-après.

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Analyse élémentaire calculé

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16,0 14,9

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6,15 6,4

C%

41,2 44,7

trouvé

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Formule globale

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X X

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Poids du produit (g)

0,35 0,58

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0,9 0,95

Volume de EtOH (ml)

06 06

Poids du produit de départ (g)

0,46 0,70

0?

N

tu

S X U 1

N° de l'ex, du produit de départ

12(i)b 12(i)c

N° de l'ex, du produit

12(ii)b 12(ii)c

13

651 550

ii)a N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl]éthane-sulfon-amide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On traite une solution de 0,70 g de N-[[3-[2-'(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl]éthane-sulfon-amide dans 100 ml d'éthanol par 1,4 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 1 h. Après refroidissement, on évapore la solution à sec et on partage la substance solide blanche résiduelle entre 80 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et 3 x 80 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique sur MgS04 et on évapore à sec; on obtient 0,49 g d'une huile de couleur jaune qu'on redissout dans un mélange chaud de 56 ml d'éthanol et 7 ml d'eau; on traite par 0,83 mi d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique (1:1). Au refroidissement, le composé recherché cristallise à l'état de substance solide blanche (0,66 g) fondant à 206-208 C (décomposition).

Analyse élémentaire pour Ci3HlgN302S, C4GH7N30, H2S04, H,0:

Calculé: C40,0 H 5,9 N 16,5%

Trouvé: C40,l H 5,9 N 16,4%

Les composés ci-après ont été préparés de manière analogue, par élimination des groupes protecteurs dans le produit de départ approprié, comme indiqués en détail dans le tableau II.

Le produit de départ préparé dans l'exemple 12id a été traité pour l'élimination des groupes protecteurs par le mode opératoire de l'exemple Iii; on a obtenu le composé du N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]mêthy]]mêthane-sulfonamide, avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1), fondant à 215-218*C.

Analyse élémentaire pour C12Hi7N302S, C4H7N30, H2S04, H20:

Calculé: C 38,7 H 5,7 N 16,95%

Trouvé: C 38,5 H 5,4 N 16,8 %

Exemple 13:

N-méthyl-N-f [ 3-[ 2-[ ( l-méthyl-3-phénylpropyl) amino ] éthyl]-1H-indol-5-yl]tnéthyiJméthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On hydrogène une solution de 0,4 g de N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl]-N-méthylméthane-sulfonamide et 2 ml de benzyle acétone dans 70 ml d'éthanol à température ambiante et pression normale sur 0,1 g d'oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%, préréduit) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse.

On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on obtient une huile jaune qu'on redissout dans 10 ml d'acétate d'éthyle; on ajoute la solution goutte à goutte sous agitation vigoureuse dans 80 ml d'éther de pétrole (bouillant de 60 à 80° C). On décante le solvant et on lave l'huile qui a précipité par 100 ml d'éther de pétrole.

On redissout l'huile lavée (0,27 g) dans un mélange chaud de 32 ml d'éthanol et 4 ml d'eau et on ajoute 0,3 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique (1:1). Par refroidissement et trituration, on fait cristalliser 0,23 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 142-150° C.

Analyse élémentaire pour C23H31N302S, C4H7N30, H2S04, H20:

Calculé: C 50,4 H 6,7 N 13,05%

Trouvé: C 50,0 H 6,4 N 12,8 % _

Exemple 14:

Maléate du N-[[3-[2-[ ( 1-méthylétkyl)amino]éthyl]-1 H-indol-5-ylJméthylJméthane-sulfonamide

On hydrogène à température ambiante et pression normale une solution de 0,4 g de N-[[3-(2-aminoéthyl)-l H-indol-5-yl]méthyl]mé-thane-sulfonamide et 2 ml d'acétone dans 70 ml d'éthanol sur 0,3 g d'oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%, préréduit) jusqu'à ce que l'absorption de l'hydrogène cesse. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on obtient 0,39 g d'une huile jaune pâle.

On en redissout un échantillon de 0,30 g dans environ 1 ml de méthanol chaud et on ajoute une solution de 0,13 g d'acide maléique dans 0,5 ml de méthanol chaud. Par addition de 5 ml d'éther sec et refroidissement on fait cristalliser le maléate recherché à l'état de substance solide de couleur beige (0,28 g) fondant à 162,5-163,5°C.

Analyse élémentaire pour C15H23N302S, C4H404:

Calculé: C 53,5 H 6,4 N 9,9%

Trouvé: C 53,6 H 6,4 N 9,7%

Exemple 15:

Oxalate du N-[[3-[2-(pyrrolidine-I-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]mé-thylJméthane-sulfonamide i) Chlorure de 5-[[ (mêthylsulfonyl)aminoJméthylJ-a-oxo-lH-indol-3-acétyle

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de N-[(lH-indol-5-yl)méthyl]méthane-sulfonamide dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec à 300 ml d'éther sec et on refroidit à la glace. On ajoute 2,3 ml de chlorure d'oxalyle et on agite la suspension de couleur jaune en refroidissant à la glace pendant 2 % h. Au bout de l'A h, on ajoute un complément de 1,0 ml de chlorure d'oxalyle. On filtre la substance solide de couleur verte, on la lave avec 50 ml d'éther sec et on la sèche sous vide; on obtient 2,60 g du chlorure recherché fondant à 135e C (mousse).

ii) l-[[5-[[(Méthylsulfonyl) amino]méthyl]-lH-indol-3-ylJoxo-acétylJ Pyrrolidine

On ajoute 2,0 ml de Pyrrolidine à une solution refroidie à la glace de 2,5 g de chlorure de 5-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]-a-oxo-lH-indol-3-acétyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation. On agite la suspension laiteuse pendant 1 h puis on ramène à température ambiante pendant 'A h. On décante la solution d'avec l'huile de couleur rose sur 150 ml d'acide chlorhydrique 2N et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur Na2S04 et on évapore; on obtient une substance solide rose pâle qui s'assombrit lentement. La cristallisation à deux reprises dans le méthanol donne le composé recherché à l'état d'aiguilles rose pâle (0,24 g) fondant à 235-236°C.

iii) Oxalate du N-J [3-[2-(pyrrolidin-l-yl)éthyl] lH_-indol-5-yl]-méthylJméthane-sulfonamide

On ajoute par portion en 'Ah sous agitation 0,9 g de l-[[5-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]-lH-indol-3-yl]oxoacétyl]pyrrolidine à une suspension de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec en atmosphère d'azote. On chauffe au reflux pendant 3 h puis on laisse refroidir. On ajoute goutte à goutte 20 ml de tétrahydrofuranne à 15% d'eau puis 40 ml d'eau. On sature le mélange de couleur grise par du chlorure de sodium solide et on ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on sépare le filtrat à deux phases. On extrait la phase aqueuse par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on les évapore; on obtient 0,84 g d'une mousse blanche.

On en dissout 0,70 g dans 8 ml environ de méthanol chaud et on ajoute une solution de 0,18 g d'acide oxalique dans 1 ml environ de méthanol chaud. On filtre la solution rapidement à chaud puis on laisse refroidir. On filtre la substance qui a cristallisé et on la sèche; on obtient l'oxalate d'amine recherché à l'état de cristaux beiges (0,57 g) fondant à 201-202°C (décomposition).

Analyse élémentaire pour Ci6H23N302S, C2H204:

Calculé: C 52,4 H 6,1 N 10,2 %

Trouvé: C 52,3 H 6,2 N 10,25%

5

10

15

20

25

30

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651 550

14

Exemple 16:

Maléate du N-[[3-(2-aminopropyl) -lH-indol-5-ylJméthylJméthane-sulfonamide i) N-[(3-formyl-lH-indol-5-yl)méthyl]méthane-sulfonamide

On ajoute goutte à goutte 12,0 ml d'oxychlorure de phosphore sous agitation et en refroidissant à la glace à 100 ml de diméthylfor-mamide sec. On agite la solution pendant 3A h puis on ajoute en '/4 h une solution de 5,0 g de N-[(lH-indol-5-yl)méthyl]méthane— Sulfonamide. On agite la solution à 0°C pendant '/> h, on laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 % h. On coule la suspension de couleur jaune sur 400 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 25% et on agite la solution pendant 1 % h. On filtre la substance solide et on abandonne le filtrat au repos pendant 24 h; on extrait alors par 6 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés par la saumure à 20% (3 x 300 ml), on sèche sur Na2So4 et on évapore à sec; on obtient 1,01 g de résidu.

En abandonnant les lavages à la saumure au repos pendant 24 h, on obtient d'autres cristaux (2,30 g).

On combine les deux jets de substance solide et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient le Sulfonamide recherché à l'état de cristaux de couleur orangée (2,52 g) fondant à 181-182 C.

ii) N-f[3-(2-nitro-l-propényl)-lH-indol-5-ylJméthylJméthane-sulfonamide

On ajoute 0,8 g d'acétate d'ammonium en 4 parties égales à intervalles de Zi h à une solution de 1,0 g de N-[(3-formyl-lH-indol-5-yl)méthyl]méthane-sulfonamide dans 50 ml de nitroéthane au bain-marie. 2 % h plus tard, on coule la solution de couleur orangée sur 100 ml d'eau. On extrait la couche .aqueuse par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore à sec. On obtient 1,25 g d'un résidu solide brun jaune qu'on redissout dans 50 ml environ de méthanol chaud; on filtre la solution trouble. On concentre le filtrat à volume final d'environ 10 ml et on laisse refroidir; on obtient le Sulfonamide recherché à l'état de cristaux de couleur moutarde (0,86 g) fondant à 201-202,5e C.

iii) Maléate de N-[[3- (2-aminopropyl)-lH-indol-5-ylJméthylJ-méthane-sulfonamide

On ajoute goutte à goutte en 15 min en atmosphère d'azote et sous agitation une solution de 0,6 g de N-[[3-(2-nitro-l-propényl)-lH-indol-5-yl]méthyl]méthane-sulfonamide dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec à une suspension de 0,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 5 h puis on refroidit dans de la glace. On ajoute goutte à goutte 20 ml de tétrahydrofuranne à 15% d'eau puis 40 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. On sature le mélange de chlorure de sodium solide et on filtre. On sépare le filtrat en ses deux phases et on extrait la phase aqueuse par 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on évapore; on obtient 0,62 g d'une gomme incolore.

On en dissout 0,5 g dans 3 ml environ de méthanol chaud et on ajoute une solution de 0,21 g d'acide maléique dans 1 ml environ de méthanol chaud. En diluant par 15 ml environ d'éther sec et en refroidissant on fait précipiter une huile de couleur brune qu'on triture avec de l'éther sec (3 x 20 ml). La cristallisation de la substance solide brune obtenue (0,45 g) dans 4 ml environ de méthanol et 14 ml environ d'éther pendant 3 d donne le maléate recherché à l'état de substance solide brune (0,27 g) fondant à 140-142° C.

Analyse élémentaire pour C13H19N302S, C4H404:

Calculé: C51,4 H 5,8 N 10,5%

Trouvé: C51,5 H 5,8 N 10,6%

Exemple 17:

N-[ [3-( 2-amino-l-mëthylêthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJméthane-sulfonamide, composé avec l'acide chlorhydrique et l'éther éthylique (10:10:1)

i) 5-Bromo-3-(l-méthyl-2-nitroéth}i)-lH-indole

On ajoute 35,5 g d'iodure de méthyle sous agitation à une suspension de 4,8 g de magnésium dans 100 ml d'éther sec en 10 min. A la solution de couleur grise on ajoute une solution de 13,4 g de 5-bromo-3-(2-nitroéthényl)-lH-indole dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec en 1 !4 h. On agite énergiquement la masse pendant 12 h puis on ajoute avec précaution 250 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse par 500 ml d'éther. On lave les extraits organiques combinés successivement par 500 ml d'une solution de sulfite de sodium à 5% et 500 ml d'eau. L'évaporation de la phase éther séchée sur MgS04 donne une huile brute qu'on Chromatographie sur Kieselgel 60 avec l'éther éthylique comme éluant; on obtient le composé recherché à l'état de gomme jaune (7,03 g); Chromatographie sur couche mince (silice/éther éthylique): Rf 0,5.

ii) 5-Bromo-fl-méthyl-lH-indol-3-éthanamine

On ajoute une solution de 7,0 g de 5-bromo-3-(l-méthyl-2-nitroéthyl)-lH-indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation à une suspension de 1,88 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec dans un courant d'azote. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 h, et on refroidit au bain de glace et on ajoute avec précaution 6 ml d'une solution d'hydr-oxyde de sodium 2N. La filtration de la suspension sur Hyflo et l'évaporation du filtrat donnent une huile de couleur ambre qu'on Chromatographie sur Kieselgel 60 en éluant par le méthanol; on obtient l'amine recherchée à l'état de gomme de couleur jaune (3,5 g); Chromatographie sur couche mince (silice, méthanol/ammoniaque, 79:13) Rf 0,27.

iii) 2-f2-f (5-Bromo-IH-indole-3-yl)-2-méthylJéthylJ-lH-iso-indole-1,3 f 2Hj-dione

On chauffe au reflux un mélange de 3,5 g de 5-bromo-ß-nwthyl-lH-indole-3-éthanamine et 2,24 g d'anhydride phtalique dans 50 ml d'acide acétique contenant 1,2 g d'acétate de sodium pendant 2 h.

L'évaporation du solvant donne une gomme de couleur rouge qu'on redissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution successivement par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, 100 ml de solution de bicarbonate de sodium à 8% et 100 ml d'eau. Après séchage sur MgS04 on évapore et on fait cristalliser la substance solide dans l'isopropanol aqueux; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide rose floconneuse (3,9 g) fondant à 153-155°C.

iv) 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-l-méthyl-éthylJ-lH^indol-5-carbonitrile

On chauffe au reflux en atmosphère d'azote un mélange de 3,9 g de2-[2-[(5-bromo-lH-indol-3-yl)-2-méthyl]éthyl]-IH-iso-idol-l,3(2H)-dione et 1,37 g de cyanure cuivreux dans 50 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone. 2 h plus tard, on coule le mélange refroidi dans 200 ml d'eau glacée contenant 20 ml d'ammoniaque d = 0,88. On agite la suspension avec 200 ml d'acétate d'éthyle puis on filtre sur Hyflo. On extrait la phase aqueuse par 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits organiques combinés sur MgS04. L'évaporation du solvant donne une gomme brune qu'on Chromatographie sur Kieselgel 60 en éluant par l'éther éthylique; on obtient 2,05 g du composé recherché à l'état de substance solide blanchâtre fondant à 218-220°C après cristallisation dans l'éthanol.

v) 3-[2-( 1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-l-méthyl-éthylJ- lH-indole-5-méthanamine

' On hydrogène à température ambiante et pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse une suspension de 1,4 g de 3-[2-[l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl]-l-méthyléthyl]-lH-indole-5-carbonitrile et 1,4 g de palladium préréduit à 10% sur charbon dans 100 ml de méthanol contenant 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à sec; on obtient 3,3 g d'une huile de couleur rouge qu'on utilise telle quelle sans autre purification.

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651 550

vi) N-f[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-l-méthyléthylJ-lH-indoIe-5-yl]-mêthyl]-méthane-suifonamide

On traite une solution de 3,29 g de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-1 -méthyléthyl]-1 H-indoIe-5-méthanamine dans 50 ml de pyridine sèche, refroidie au bain de glace, par 1,64 ml de chlorure de méthane-sulfonyle. Après 18 h à température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on coule l'huile visqueuse orangée dans un mélange de glace et de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré: on obtient une substance solide couleur rose qu'on purifie par Chromatographie sur 200 g de Kieselgel 60 en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1); on obtient 0,28 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur jaune. On utilise ce produit sans autre purification.

vii) N-f[3-f2-amino-l-méthyléthyle]-lH-indole-5-yl]-méthyle]-méthane-suif onamide, composé avec l'acide chlorhydrique et l'éther éthylique ( 10:10:1 )

On chauffe au reflux pendant 2 Vz h une solution de 0,21 g de N-[[3-[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-1 -méthyléthyl]-1H-indole-5-yl]-méthyle]-méthane-sulfonamide et 0,15 ml d'hydrazine dans 20 ml d'éthanol puis on élimine le solvant sous vide. On partage la substance solide blanche résiduelle entre 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml), on sèche sur MgS04 et on évapore. On traite la mousse gommeuse obtenue dans l'éthanol par le chlorure d'hydrogène dans l'éther et on ajoute de l'éther pour provoquer la précipitation du sel. On recueille la substance solide, on la lave soigneusement à l'éther sec et on la sèche sous vide; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur jaune (0,12 g) fondant à 228-231; C (mousse).

Analyse élémentaire pour C13HIgN3O1S,HCl,O,lC4H10O:

Calculé: C49,4 H 6,5 N 12,9%

Trouvé: C49,2 H 6,5 N 12,6%

Exemple 18:

Maléate du N-f [3-f 2-f ( 2-propényl J-amino ]-éthylf-lH-indole-5-yl]-méthylf-méthanesulfonamide

0 5-ff ( Méthylsulfonyl) amino J-méthyl]-a-oxo-N- ( 2-propénylj -1 H-indole-3-acétamide, 0,25 H,0

On ajoute goutte à goutte 5 ml d'allylamine à une solution refroidie à la glace de 11,4 g de chlorure de 5-[[(méthylsulfonyl)-amino]-méthyl]-a-oxo-lH-indole-3-acétyIe dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation. On agite la solution de couleur jaune à 0e C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 2lA h (on ajoute un complément de 2 ml d'allylamine au bout de 3A h). On ajoute 20 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 10 min. On coule le mélange sur 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et 200 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la substance solide qui a précipité et on la sèche (jet I). On sépare les deux couches du filtrat et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 500 ml). On sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on évapore; on obtient une substance solide de couleur vert sombre (jet II).

On combine les deux jets de produits et on traite par le charbon dans un mélange de 300 ml de chloroforme et 100 ml de méthanol au reflux pendant 1 Vi h. On filtre le mélange chaud et on concentre le filtrat. On filtre la substance solide qui cristallise au refroidissement, on la lave avec 30 ml de méthanol refroidi à la glace puis 3 x 30 ml d'éther et on sèche; on obtient 4,5 g de Facétamide recherché à l'état de cristaux de couleur fauve fondant à 234-23 5° C.

ii) Maléate du N-f f3-[2-f (2-propényl)-aminoJ-éthylJ-lH-indole-5-ylJ-méthyl] -méthane-suifonamide

On ajoute goutte à goutte une suspension de 1,0 g de 5-[[(méthyl-sulfonyl)-ammol-métyl]-a-oxo-N-(2-propényl)-1 H-indole-3-acét-amide, 0,25 H20 dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, à une suspension refroidie à la glace de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec en atmosphère d'azote en V« h et sous agitation. On agite la suspension de couleur rouge brique à 0°C pendant 10 min, et l'on chauffe au reflux et on agite pendant 27 'A h. On laisse la suspension de couleur verte refroidir puis on ajoute goutte à goutte 25 ml de tétrahydrofuranne à 25% d'eau puis 50 ml d'eau et 75 ml d'acétate d'éthyle. On sature le mélange de chlorure de sodium sec et on filtre. On sépare les deux phases du filtrat et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore; on obtient 0,93 g d'une huile de couleur orangée sombre qu'on redissout dans 10 ml environ de méthanol chaud; on ajoute une solution de 0,34 g d'acide maléique dans 1 ml environ d'éthanol chaud. La dilution par 75 ml environ d'acétate d'éthyle, le refroidissement et la trituration donnent des cristaux de couleur brune.

La recristallisation dans un mélange de 4 ml de méthanol et 15 ml d'acétte d'éthyle donne le composé recherché à l'état de substance solide brun clair (0,32 g) fondant à 148-150° C.

Analyse élémentaire pour C15H21N30i,C4H404:

Calculé: C 53,9 H 5,95 N 9,9 %

Trouvé: C 53,9 H 5,8 N9,65%

Exemple 19:

N-f f 3- ( 2-aminoéthyl)-lH-indole-5-yl]-méthy lJméthane-sulfonamide i) N-f f 4-nitrophényl) -méthy l]-méthane-suifonamide

On agite au bain d'huile à 60e C pendant 2 h un mélange de 23 g de sel de potassium du N-(méthylsulfonyl)-acétamide et 24 g de bromure de 4-nitro-benzyle dans 160 ml de DMF sec. Après repos pendant une nuit à température ambiante, on ajoute une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et on agite en atmosphère d'azote pendant 3A h. On dilue le mélange par 900 ml d'eau et on extrait le produit par l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml). On lave l'extrait combiné par la saumure (3 x 200 ml), on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 22 g d'une substance solide de couleur orangée.

La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 7 g du composé recherché à l'état de cristaux jaunes fondant à 136-139° C.

ii) N-f(4-aminophényl)-méthyl]-méthane-suifonamide

On hydrogène à température ambiante et pression normale une solution de 2,5 g de N-[(4-nitrophényl)-méthyl]-méthanesulfonamide dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 90 ml d'acétate d'éthyle sur 1 g d'oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (15 min, 820 ml).

On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide; on obtient 2,15 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème très pâle fondant à 144-149°C (léger ramollissement à 135"C).

iii) Chlorhydrate du N-f (4-hydrazinophényl)-méthyl]-méthane-sulfonamide

On ajoute une solution' de 0,3 g de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau en 15 min sous agitation à une suspension de 0,7 g de N-[(4-aminophényl)-méthyl]-méthane-sulfonamide dans 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et 4 ml d'eau en maintenant la température au-dessous de 0°C. 1 h plus tard, on ajoute la suspension obtenue en 1 min sous agitation à une solution refroidie à la glace de 3,2 g d'acétate de sodium et 1,8 g de sulfite de sodium dans 20 ml d'eau contenant 5 g de glace. On agite le mélange de couleur orangée pendant encore 30 minutes puis à température ambiante pendant 1 lA h et on chauffe au bain-marie pendant 20 min. On refroidit le mélange, on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au bain-marie pendant Vz h. On évapore le solvant sous vide et on soumet le résidu à deux nouvelles évaporations avec 50 ml à chaque fois d'éthanol anhydre. On extrait le résidu par 50 ml d'éthanol anhydre. On évapore l'extrait sous vide et on soumet à nouveau le résidu à évaporation avec 20 ml d'éthanol; on obtient une huile de couleur brune qui cristallise en partie après repos d'une nuit. On ajoute 1 ml

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d'éthanol; on sépare par filtration le composé recherché à l'état de cristaux beige clair (0,1 g) fondant à 165-170°C (décomposition).

iv) N-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-yl]-méthyl]-méthane-sulfonamide

On chauffe rapidement au bain-marie puis on laisse reposer pendant 15 min un mélange de 0,02 g de chlorhydrate de N-[(4-hydr-azinophényl)-méthyl]-méthane-sulfonamide, 0,02 ml de diéthylacétal du 4-chlorobutanal, 1 goutte d'acide acétique, 0,5 ml de méthanol et 2 gouttes d'eau. On porte le mélange au reflux pendant 3 h.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/iso-propanol/eau/ammoniaque d = 0,88 25:15:8:2) indique que le composé recherché est le principal produit basique Rf 0,35, identique à la valeur trouvée pour un échantillon authentique (cf. exemple 1).

Exemple 20:

N-[ [3-[ 2- ( méthylamino ) -éthyl]-l H-ìndole-5-yl]-méthyl]-méthane-sulfonamide i) 5-[[(Méthylsulfonyl)-amino]-méthyl]-a-oxo-lH-indole-3-acêtate d'éthyle

On met en suspension 1,14 g de chlorure de 5-[[(méthylsulfonyl)-amino]-méthyl]-a-oxo-lH-indole-3-acétyle dans 60 ml d'éthanol absolu et on ajoute 0,5 ml de triéthylamine puis on chauffe au reflux pendant 2 h. La substance solide se dissout rapidement et on obtient une solution de couleur jaune foncé. Au refroidissement, il se sépare une substance solide de couleur chamois pâle. On concentre le mélange à petit volume; on recueille la substance solide, on la lave avec 30 ml d'eau et 20 ml d'éthanol; on obtient 0,97 g du composé recherché fondant à 218-220° C.

La recristallisation d'un petit échantillon dans l'éthanol donne une substance fondant à 216-219° C.

ii) N-[[3-(2-hydroxyèthyl)-lH-indole-5-yl]-méthyl]-mêthane-sulfonamide

On ajoute par portions en atmosphère d'azote et sous agitation 0,50 g de 5-[[(méthylsulfonyl)-amino]-méthyl]-a-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle à une suspension de 0,59 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de THF sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h puis on refroidit au bain de glace et on traite goutte à goutte par 20 ml de THF à 15% puis 20 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (6 x 25 ml). On lave l'extrait à la saumure (3 x 25 ml) et on sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant donne une huile de couleur brun sombre qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 10 g de silice de Kieselgel 60 Merck en éluant par le cyclohexane puis l'acétate d'éthyle; on obtient 0,3 g du composé recherché à l'état de gomme qui ne cristallise pas.

Chromatograhie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle) : Rf 0,54 détecté par UV et Ce(S04)2.

y (DMSO) 6,32 (2H, q), 7,15 (2H, t), CH2CH2OH

iii) N-[[3-(2-bromoèthyl)-lH-indole-5-yl]-méthylJméthane-sulfonamide

On ajoute goutte à goutte 0,03 ml de tribromure de phosphore à une solution de 0,18 g de N-[[3-(2-hydroxyéthyl)-lH-indole-5-yl]-méthyl]-méthane-sulfonamide dans 20 ml de THF sec en agitant au bain de glace. Il apparaît immédiatement une coloration rougeâtre. On agite la solution pendant 2 h puis à température ambiante pendant encore 3 'A h, on refroidit à nouveau à la glace, on dilue par 40 ml d'eau et on extrait par l'éther (2 x 50 ml; 3 x 25 ml); on lave les extraits combinés par la saumure (3 x 20 ml) et on sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant à l'évaporateur rotatif à 35-40° C donne le composé recherché à l'état d'huile visqueuse de couleur rose (0,22 g).

La Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle) fait apparaître deux taches indoliques à Rf 0,86 et 0,29 (u.v. et Ce(S04)2).

Ce produit a été utilisé sans autre purification.

iv) N-[[3-[2- (méthylaminoj-éthyl]-lH-indole-5-yl]-méthyl]-méthane-suifonamide

On reprend 0,2 g de N-[[3-(2-bromoéthyl)-lH-indole-5-yI]-méthyl]-méthane-sulfonamide brut dans 20 ml de méthylamine éthanolique à 33% ; on obtient une solution de couleur jaune qu'on laisse reposer à température ambiante pendant 17 h. La coloration jaune disparaît à 1 h environ.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/'iso-propanol/eau/ammoniaque d = 0,88, 25:15:8:2) fait apparaître une tache de produit basique à Rf 0,4 identique à celle obtenue avec un échantillon authentique (cf. exemple 2).

Exemple 21:

N-[ l-[3-( 2-aminoéthyl j-1 H-indole-5-ylJ-étyl]-méthane-suifonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

i) 2-[2-(5-Acétyl-lH-indole-3-yl)-éthyl]-lH-iso-indole-l,3-(2H)-dione

On chauffe au reflux pendant 3 h une suspension de 1,0 g de 5-acétyl-lH-indole-3-éthanamine, 0,83 g d'anhydride phtalique et 1,0 g d'acétate de sodium dans 15 ml d'acide acétique. Au refroidissement, il se dépose 1,5 g du composé recherché sous forme de substance solide cristallisée blanchâtre fondant à 234-235° C.

ii) 2-[5-[l-(Hydroxyimino)-êthyl]-lH-indole-3-yl]-lH-iso-indo-le-1,3- ( 2H)-dione

On traite une suspension de 1,0 g de 2-[2-(5-acétyl-lH-indole-3-yl)-éthyl]-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione dans 20 ml d'éthanol par une solution d'acétate d'hydroxylamine [obtenue à partir d'une solution de 0,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,5 g d'acétate de sodium dans 5 ml d'eau diluée par 75 ml d'éthanol pour provoquer la déposition du chlorure de sodium]. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 2 lA h. Au refroidissement, il cristallise 1,0 g du composé recherché à l'état de substance solide jaune fondant à 220-223 °C.

iii) N-[l-[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyl]-lH-indoIe-5-yl]-éthylJ-méthane-sulfonamide-hémihydrate

On hydrogène une suspension de 0,88 g de 2-[5-[l-(hydroxyimi-no)-éthyl]-lH-indole-3-yl]-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione dans 150 ml de méthanol et 0,8 ml d'acide sulfurique concentré sur 0,8 g de palladium préréduit sur charbon à température ambiante et pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (4 h, 120 ml). On filtre le catalyseur, on lave au méthanol et on évapore le filtrat à sec en maintenant la température au-dessous de 40° C. On redissout l'huile brun rouge obtenue dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de bicarbonate de sodium à 8% et on traite par 0,23 ml de chlorure de méthane-sulfonyle sous agitation énergique. 2 h plus tard, on sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques combinés par l'acide chlorhydrique 2N (2 x 50 ml), l'eau (50 ml), on sèche sur Na2S04 et on évapore à sec; on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie sur une colonne de 75 g de silice Kieselgel 60 en éluant par le chloroforme; on obtient 0,4 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 203-205° C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

iv) N-fl-[3-(2-aminoéthyle)-lH-indole-5-yl]-éthyle]-méthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On chauffe au reflux pendant 2 h une solution de 0,35 g de N-[l-[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyle]-lH-indole-5-yl]-éthyle]-méthane-sulfonamide dans 50 ml d'éthanol et 0,25 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore le mélange de réaction à sec et on partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution 2N de carbonate de sodium. On lave la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml) et on sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 puis on évapore à sec; on obtient une substance solide blanche qu'on redissout dans un mélange chaud de 25 ml d'éthanol et 2 ml d'eau; on traite par 0,4 ml d'une solution 2M de sulfate de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

651 550

créatinine; le composé recherché se dépose à l'état de substance solide cristallisée blanche (0,35 g) au refroidissement; il fond à 195-197 C.

Analyse élémentaire pour C13H10N3O2S,C4H7N3O,H2SO4,

H,0:

Calculé: C40,0 H 5,9 N 16,5%

Trouvé: C 39,5 H 5,7 N 16,3%

Exemple 22:

N-[ f 3-[2-( méthylamino ) -éthyle ]-lH-indole-5-yl]-méthyle ]-méthane-sulfonamide i) N-[[3-[(diméthylamino j-méthyle]-lH-indole-5-yl]-méthyle]-méthane-suif onamide, composé avec l'acétate d'éthyle et l'eau

(10:2:2i

On ajoute goutte à goutte 0,8 ml de formâldéhyde aqueux à 37% à une solution refroidie à la glace de 1,35 ml de diméthylamine aqueuse à 40% dans 16 ml d'acide acétique glacial sous agitation et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 15 min. On ajoute une suspension de 2,7 g de N-[(lH-indole-5-yl)-méthyle]-méthane-sulfonamide dans 16 ml d'acide acétique glacial et on agite la suspension jusqu'à dilution complète (10 min).

On ajoute 20 ml d'eau et on alcalinise la solution par K2C03 puis on extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On extrait les extraits combinés par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise l'extrait aqueux acide par K2C03 et on extrait par l'acétate d'éthyl (2 x 100 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 0,95 g du composé recherché sous forme de mousse blanchâtre qu'on ne peut faire cristalliser dans les solvants organiques courants ni transformer en un sel solide.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/iso-propanol/eau/ammoniaque d = 0,88, 25:15:8:2) Rf 0,5, détection par UV et acide iodoplatinique.

ii) N-[[3-(cyanométhyle)-lH-indole-5-yl]-méthyle]-méthane-sulfonamide

On ajoute 0,15 ml d'iodure de méthyle sous agitation à une solution de 0,5 g de N-[[3-[(diméthylamino)-méthyle]-lH-indole-5-yl]-méthyle]-méthane-sulfonamide dans 20 ml de diméthylsulfoxyde; on ajoute ensuite 0,3 g de cyanure de potassium et on agite la solution pendant 2 h; on la coule dans 80 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml). On lave les extraits organiques combinés par 30 ml d'eau, 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, on sèche sur Na2S04 et on évapore à sec; on obtient une mousse de couleur fauve qu'on purifie sur une colonne de 10 g de silice Kieselgel 60 en éluant par l'acétate d'éthyle; on obtient 0,08 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 106-109° C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

iii) N-[[3-[2-(méthylamino)-éthyl]-lH-indole-5-yl]-méthyl]-méthane-sulfonamide

On hydrogène une solution de 0,04 g de N-[[3-(cyanométhyle)-lH-indole-5-yl]-méthyle]-méthane-sulfonamide dans 10 ml d'éthanol anhydre contenant 0,5 ml de méthylamine à 33% dans l'éthanol, à température ambiante et pression normale, sur 0,05 g de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%). 60 h plus tard, la Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ ammoniaque d = 0,88, 25:15:8:2) fait apparaître une tache principale basique à Rf 0,4, identique à celle donnée par le produit authentique (cf. exemple 2).

Exemples de compositions pharmaceutiques:

Comprimés

On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A. Par compression directe mg pour 1 comprimé

composant actif 10,0

cellulose microcristalline B.P.C. 89,5

stéarate de magnésium 0,5

100,0

On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 |im de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant ie poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B. Granulation au mouillé

mg pour 1 comprimé

composant actif 10.0

lactose Codex 74,5

amidon Codex 10,0

amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0

stéarate de magnésium 0,5

Poids à la compression 100,0

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 |im et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe.

On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la mé-thylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0

Amidon 1500* 89,5

stéarate de magnésium Codex 0,5

Poids de remplissage 100,0

* Une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume-Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 |im et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0

saccharose Codex 2750,0

glycérine Codex 500,0

tampon, arôme, colorant, préservateur q.s.

eau distillée 5,0

On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80° C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires composant actif 10,0 mg

Witepsol H15 * complément à 1,0 g

* Marque commerciale pour Adeps Solidus de la Pharmacopée européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 550

18

Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1

composant actif 2,0

eau pour injection Codex complément à 1000,0

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de 5 la solution, et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés.

On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre, io On stérilise le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. 15

Cartouches pour inhalation mg/cartouches composant actif micronisé 1,00

lactose Codex 39,0 20

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre (par exemple l'appareil du commerce: Glaxo Rotahaler).

Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte

Composant actif micronisé

0,500

120 mg

Acide oléique Codex

0,050

12 mg

Trichlorofluorométhane pour

usage pharmaceutique

22,25

5,34 g

Dichlorodifluorométhane

pour usage pharmaceutique

60,90

14,62 g

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on dudgeonne des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims (24)

1. 651550

   REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I):

   RiS02NR2CHR3\ ^AIkNR4R5 5

   (I)

   dans laquelle:

   R, représente un groupe alkyle non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, cycloalkyle, aryle ou aralkyl;

   R2, RS, R4, Rô et R7, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C, à C3;

   R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle, ou bien

   R4 et R5 forment ensemble un groupe aralkylidène ou encore R4 et R5 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons;

   Alk représente une chaîne alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par 2 groupes alkyle en C] à C3, au maximum,

   et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.
2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R, représente un groupe alkyle en C] à C3.
3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 un atome d'hydrogène.
4. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Alk représente une chaîne alkylène non substituée à deux atomes de carbone.
5. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 et R5, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et R0 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène.
6. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (la):
7. 8. Composés selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants :

   N-[[3-[2(méthyIamino)êthyl]-lH-indole-5yl]méthyl]méthane-sulfonamide;

   N-[[3-[2(diméthylamino)éthyl]-lH-indole-5-yl]méthyl]méthane-sulfonamide,

   et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.
8. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique, caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des fumara-tes ou des maléates.
9. 10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, en tant que médicaments utiles pour le traitement des migraines.
10. 11. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisés en ce que l'on fait réagir avec un agent sulfonylant un composé de formule générale (II) :

    R2NHCHR;

    AlkNR4R5

    (II)

    25

    dans laquelle:

    Ri, R2, R3, R4, Rs , R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule générale (I),

    ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur,

    le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
11. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base à une température allant de —70 à

    + 100°C.
12. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé répondant à la formule générale (III) :

    RlaS02NR2aCH2

    CH2CH2NR4gR5a « R1S02NR2CHR3

    (la)

    (III)

    dans laquelle:

    RIa représente un groupe alkyle en C! à C3 ou un groupe tri-fluorométhyle;

    R2a représente un groupe hydrogène ou un groupe méthyle; R4a et R5a, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

    et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.
13. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils répondent en outre à la formule générale (Ib) :

    R1bS02NHCH2

    CH2CH2NR4bR5b

    "NR7N=CR6CH2AIkQ 45 dans laquelle:

    Q représente le groupe —NR4R5, ou un dérivé protégé d'un tel groupe ou encore un groupe éliminable, auquel cas on élimine le groupe protecteur ou éliminable, et

    Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indi-50 quées en référence à la formule (I),

    le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la 55 revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV) :

    (Ib)

    R-| S02NR2CHR3

    dans laquelle:

    Rib représente un groupe alkyle en Ct à C3 ;

    R4b et R5b, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, étant spécifié que le nombre total des atomes de carbone de R4b et R5b ne dépasse pas 2,

    et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.

    (IV)

    NR7NH;?

    dans laquelle Rj, R2, R3 et R7 ont les significations indiquées en référence à la formule (I), ou un sel d'un tel composé, avec un composé de formule (V):

    R6COCH2AlkQ

    (V)

    3

    651 550

    dans laquelle:

    R6 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I);

    Q représente le groupe —NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe ou encore un groupe éliminable, auquel cas on élimine le groupe protecteur ou éliminable, et

    R5, R6 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I), puis en ce qu'on cyclise le composé obtenu pour obtenir le composé de formule (I),

    le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
15. 15. Procédé selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température de 20 à

    200: C et, lorsque Q représente le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, en ce qu'on effectue la réaction dans un milieu aqueux en présence d'un catalyseur acide alors que, lorsque Q représente un groupe éliminable, on procède à la réaction dans un solvant organique aqueux en l'absence d'acide minéral.
16. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (VI)

    AlkY

    R'

    dans laquelle Rj, R2, R3, R6, R-, et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I) et Y représente un groupe facile à déplacer, ou un dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, avec un composé de formule R4R5NH, dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées en référence à la formule (I),

    le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
17. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique inerte à une température allant de —10 à + 150°C.
18. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale (VII):

    R?

    dans laquelle:

    W est un groupe qui peut être réduit en le groupe AlkNR4Rs recherché ou un dérivé protégé d'un tel groupe, et

    R !, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I),

    ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur,

    le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
19. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que: i) on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe CHR9CN, CHR8CHR9N02, CH = CR9N02 ou

    CHR8CRg = NOH à l'aide d'un hydrure métallique ou par réduction catalytique à l'hydrogène, ou bien ii) on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe CHR9CN en présence d'une amine de formule HNR4R5 à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, ou bien iii) on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe COCHR9Z à chaud à l'aide d'un borohydrure alcalin dans un solvant, ou bien iv) on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe COCHR9Z à chaud à l'aide d'un borohydrure alcalin dans un solvant, ou bien v) on réduit un composé de formule (VII) dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(OH)CHR9NR4R5 à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur,

    R8 et R„, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C! à C3, Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, R4, Rs et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I et R5 est une partie du groupe R5 ou le groupe OR"

    dans lequel Ra est un groupe alkyle ou aralkyle.
20. 20. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on décarboxyle un composé de formule générale (VIII) :

    R-l S02NR2CHR3vn^^. ^.AIkNR4R5

    r7

    dans laquelle:

    Ri, R2, R3, R4, R5, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I)

    ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
21. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on chauffe à une température de 30 à 150°C en présence d'un acide.
22. 22. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels ou solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce qu'on convertit par alkyla-tion un composé de formule générale (I) ou un sel ou solvat d'un tel composé en un autre composé de formule générale (I).
23. 23. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R4 et/ou R5 ont une signification autre que l'hydrogène ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce qu'on procède à l'alkylation réductrice du composé correspondant de la formule générale (I) dans laquelle R4'et/ou R5 représentent l'hydrogène à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone et d'un agent réducteur.
24. 24. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en tant que substances actives, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9.