FR2488605A1 - Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents

Abstract

DERIVES DE L'INDOLE, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE RALKYLE, CYCLOALKYLE, ARYLE OU ARALKYLE; R, R, R, R ET RH OU ALKYLE EN C A C; RH, ALKYLE, CYCLOALKYLE, ALCENYLE OU ARALKYLE, OU BIEN R ET R ENSEMBLEARALKYLIDENE, OU ENCORE R, R ET NLE NOYAU MONOCYCLIQUE SATURE DE 5 A 7 CHAINONS; ALKALKYLENE EN C A C EVENTUELLEMENT SUBSTITUE. L'INVENTION COMPREND EGALEMENT LES SELS, SOLVATS, ET BIOPRECURSEURS DE CES COMPOSES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES MIGRAINES.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indole, à des

procédés pour leur préparation

et à leurs utilisations thérapeutiques.

Les composés selon l'invention sont des indoles qui répondent à la formule générale I R1SO2NR2CHR AlkNR4R5

1 (I)

N R6

R7 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, R2,R3,R4,R6 et R7, ayant des significations identiques ou différentes représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle, ou bien R4 et R5 pris ensemble forment un groupe aralkylidène ou bien encore, pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, ils forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons; Alk représente une chaîne alkylène comprenant 2 ou 3 atomes de carbone, qui peut être non substituée ou substituée par deux groupes alkyle en C1-C3 au

maximum.

L'invention comprend également les sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs de ces composés

acceptables pour l'usage thérapeutique.

L'invention comprend tous les isomères optiques des

composés définis ci-dessus et leurs mélanges racémiques.

En référence à la formule générale I, les groupes alkyle peuvent être à chaine droite ou ramifiée et contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone sauf indication contraire. Le groupe alkyle représenté par R1 peut être non substitué ou porter 1 à 3 substituants halogéno, par exemple des atomes de fluor. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 5 à 7 atomes de carbone. L'expression aryle, utilisée telle quelle ou dans l'expression aralkyle, s'applique de préférence à un groupe phényle qui peut être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants alkyle en C-C3, par exemple méthyle, halogéno, par exemple fluoro,

ou hydroxy ou alcoxy en C1-C3, par exemple méthoxy.

La partie alkyle des groupes aralkyle contient de

préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe aral-

kylidène est de préférence un groupe arylméthylidène.

Les groupes alcényle contiennent de préférence 3 à 6

atomes de carbone.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale I, on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux

et par exemple les chlorhydrates, les brcyhydrates, les.

sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule I, et par exemple les adducts avec le sulfate

de créatinine.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule I mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule I. Les composés de l'invention ont le même effet que le méthysergide en ce qu'ils contractent le cordon des veines saphènes isolé du chien (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215-224), et, comme le méthysergide, ils n'ont qu'un faible effet sur la pression sanguine chez le rat hypertendu au DOCA. On sait que le méthysergide peut être utilisé dans le traitement de la migraine et provoque une augmentation sélective de la résistance vasculaire carotide chez le chien anesthésié; on a suggéré (P.R. Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974,

27, 99-105) que là se trouvait la base de son efficacité.

Les composés qui ont été soumis à des essais présentent un effet analogue chez le chien anesthésié et les composés selon l'invention peuvent donc être en

principe utilisés pour le traitement de la migraine.

Par suite, l'invention comprend également, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de la migraine, les composés de formule I, leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs

solvats (par exemple leurs hydrates) ou leurs bioprécur-

seurs ainsi que des compositions thérapeutiques conve-

nant à l'utilisation en médecine humaine et qui contiennent au moins un composé de formule I, un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, un solvat (par exemple un hydrate) ou un bioprécurseur d'un tel composé, et convenant pour l'administration par une voie quelconque appropriée; Ces compositions peuvent être préparées de manière habituelle en faisant appel à un ou plusieurs

véhicules ou excipients acceptables pour l'usage phar-

maceutique. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être mis sous la forme de compositions pour l'administration orale,

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buccale, parentérale ou rectale ou encore sous des formes convenant à l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration orale, les compositions.

pharmaceutiques peuvent prendre par exemple la forme de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques à l'aide d'excipients acceptables pour l'usage pharmacetique tels que des liants (par exemple de l'amidon de mals prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone 1O ou de l'hydroxypropyl-méthylcellulose); des matières

de charge (par exemple du lactose, de la cellulose micro-

cristalline ou du phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents désagrégeants (par exemple de la fécule de pomme de terre ou de l'amidon-glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple du lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des techniques connues. Les compositions liquides pour l'administration orale peuvent prendre par exemple la forme de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous la forme de produit sec pour reconstitution à l'aide d'eau ou d'un autre véhicule approprié avant l'utilisation. Ces compositions liquides peuvent être préparées par des techniques classiques en faisant appel à des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose ou des graisses alimentaires hydrogénées); des agents émulsionnants (par exemple de la lécithine ou de la gomme de caroube); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux de l'alcool

éthylique); et des préservateurs(par exemple du p-

hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique). Pour l'administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de cachets

préparés de la manière habituelle.

Les composés selon l'invention peuvent être mis sous des formes convenant à l'administration parentérale par injection, y compris par des techniques classiques de cathétérisation ou de perfusion. Les compositions pour injection peuvent être présentées sous forme d'unité de dosage, par exemple en ampoules ou en récipients à doses multiples, avec addition d'un préservateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que les formes de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et elles peuvent contenir des additifs appropriés tels que des agents de suspension, -15 des stabilisants et/ou des agents dispersants. Mais le composant actif peut également être sous forme de poudre

et être utilisé après reconstitution au moyen d'un véhi-

cule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène,

avant utilisation.

Les composés de l'invention peuvent également être mis sous la forme de compositions pour l'administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou de liquides pour l'administration rectale contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires tels

que le beurre de cacao ou un autre glycéride.

Pour l'administration par inhalation les composés selon l'invention sont avantageusement délivrés sous la forme d'un brouillard aérosol au moyen d'emballages

sous pression ou de nébuliseurs, à l'aide de gaz propul-

seurs appropriés, par exemple le dichlorodifluorométhane, du trichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane, du gaz carbonique ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité de dosage peut

être délivrée au moyen de valves doseuses.

On peut préparer des capsules et cartouches de gélatine par exemple destinées à être utilisées dans un inhalateur ou un insufflateur et contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base pulvérulente appropriée telle que le lactose ou l'amidon. La dose proposée pour les composés de l'invention en administration orale, parentérale ou buccale pour le traitement de la migraine va de 0,1 à 100 mg de

composants actifs par unité de dosage qu'on peut adminis-

trer par exemple 1 à 4 fois par jour.

Les compositions en aérosol sont de préférence conçues de manière que chaque dose délivrée ou "jet" d'aérosol contienne de 20 à 1000 pg d'un composé selon l'invention. La posologie quotidienne en aérosol peut se situer dans l'intervalle de 100 pg - 10 mg. On peut administrer les composés plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois, à raison par exemple de 1,2 ou 3 doses à chaque fois. La posologie quotidienne et la dose mesurée délivrées par les capsules et cartouches dans un inhalateur ou insufflateur peuvent représenter deux fois celles correspondant aux compositions en aérosol. Une classe appréciée de composés répondant à la formule générale'I consiste en ceux pour lesquels R1 représente un groupe alkyle en C1-C3 qui peut être non substitué ou substitué par 1 à 3 atomes de fluor. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un

groupe méthyle et R3 un atome d'hydrogène.

Une autre classe appréciée de composés répondant à la formule générale I consiste en ceux pour lesquels Alk représente une chaîne alkylène non substituée et à deux atomes de carbone. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour lesquels R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. De préférence, le nombre total des atomes de carbone de R4 et de R5

ne dépasse pas 2.

Une classe appréciée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent à la formule générale Ia: R SO NR aCH Rla 2 2a \2CH2CH2NR4aR5a R (la) N

H

dans laquelle Rla représente un groupe alkyle en C1-C3, par exemple méthyle, ou trifluorométhyle; R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4a et R5a, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,

et leurs sels, solvats-(par exemple hydrates) et bio-

précurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

Une classe préférée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent à la formule générale Ib: R bSO NHCH2 RlbSO2NH2 _ CH2CH2NR4bR5b I (Ib)

5. H

dans laquelle RRb représente un groupe alkyle en C1-C3, par exemple méthyle, et R4b et R5b, identiques ou différents, représentent 4b 5 chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, le nombre total des atomes de carbone de R4b et R5b ne dépassant pas deux, et

leurs sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécur-

seurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

Parmi les composés préférés selon l'invention, on peut citer le N-Z3-32À méthylamino)éthyl1-1H-indol-5-yl2

2Q methane-sulfonamide et le N-L-3-Z2(diméthylamino)ethyl7-

lH-indol-5-yliméthyl7methanesulfonamide et leurs sels,

solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs accepta-

bles pour l'usage thérapeutique.

L'invention comprend également la préparation par les procédés généraux décrits ci-après des composés de formule générale I et de leurs sels, solvats (par exemple hydrates) ou bioprécurseurs acceptables pour

l'usage thérapeutique. Dans la description ci-après de

ces procédés, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule

générale I sauf indication contraire.

Selon un premier procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale II:

R2NHCHR3

AlkNR4R5 R R7 ou un sel d'un tel composé (par exemple un sel formé par addition avec un acide organique ou minéral tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, le maleate, le sulfate ou l'adduct du sulfate de créatinine) ou un dérivé

protégé d'un tel composé, avec un agent sulfonylant.

Parmi les agents sulfonylartsqui conviennent, correspondant à l'acide R1SO3H, on citera des halogénures de sulfonyle, par exemple les chlorures de sulfonyle

(R1SO2Cl) et les anhydrides sulfoniques.

Dans le cas particulier des halogénures de sulfonyle et anhydrides d'acide, la réaction peut être effectuée avantageusement en présence d'une base telle que la pyridine ou uneamine tertiaire telle que la triéthylamine, éventuellement en présence d'un solvant organique inertes à une température allant de -70 à + 100 C, de préférence de -5 à + 50 C. La base peut également servir de solvant de réaction. Parmi les solvants organiques inertes qui

conviennent on citera les amides, comme e N,N-diméthyl-

formamide et des éthers comme le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. La réaction peut également être effectuée dans un système à deux phases, par exemple l'acétate

d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.

Certains composés de départ de formule générale II dans laquelle R2 représente l'hydrogène, peuvent être ]0 prépares par réduction d'un composé correspondant portant un groupe réductible approprié en tant que substituant dans la position 5, par exemple un groupe -CN ou CH3--, NOH au moyen par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Selon un autre procédé (B), on peut préparer les composés de formule générale I par cyclisation de composés de formule générale III

RS02 NR2CHR3

t 11 (III) NR7N=CR6CH2AlkQ (dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, ou un groupe éliminable, par exemple un halogène tel que le chlore, un groupe

acetate, toluènesulfonate ou méthanesulfonate).

On trouvera la description de modes opératoires

de cyclisation qui conviennent dans l'ouvrage " A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles, Part I", Chapitre II,

par W.J.Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

Des modes de réalisation particulièrement appropriés

du procédé sont décrits ci-après.

Lorsque Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé d'un tel groupe), on opère avantageusement dans un milieu de réaction aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol) en présence d'un catalyseur acide (dans certains cas le catalyseur acide peut également servir de solvant de réaction). Parmi les catalyseurs acidesqui conviennent on citera les acides minéraux comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique,

les acides organiques carboxyliques comme l'acide acétique.

1]1 Mais la cyclisation peut également être effectuée à l'aide d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc dans l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide acétique. La réaction peut être effectuée avantageusement à des températures de 20 à 200 C, de préférence de 50

à 125 C.

Lorsque Q représente un groupe ou atome éliminable, tel que le chlore, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) en l'absence d'un acide minéral, de préférence à une température allant de 20 à 200 C, et de préférence de à 125 C. Le procédé conduit à la formation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent tous

deux des atomes d'hydrogène.

Dans un mode de réalisation particulier du procédé, on peut préparer directement les composés de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale IV: RlSO2NR2CHR3 l1l (IV)

NR7NH2

ou un sel d'un tel composé, avec un composé de formule V: R6COCH2AlkQ (V)

(dans laquelle Q a la signification indiquée ci-

dessus) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé (par exemple un acétal formé entre autre au moyen d'un orthoformiate d'alkyle approprié), dans les conditions qui conviennent

et qui ont été décrites ci-dessus.

Les composés de formule générale III peuvent être isolés en tant que produits intermédiaires au cours des

opérations de préparation des composés de formule générale.

I dans lesquelles on fait réagir un composé de formule IV ou un sel ou dérivé protégé d'un tel compose avec un composé de formule V ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé,dans un solvant approprié tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol) et à une température allant par exemple de 20 à 300C. Si on utilise un acétal d'un composé de formule V, il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par

exemple l'acide acétique ou chlorhydrique).

Comme on le verra en référence aux procédés généraux (C) et (D) ci-après, le substituant aminoalkyle -AlkNR4R5 peut être introduit dans la position 3 par des techniques classiques variées, par exemple, par modification d'un substituant en position 3 ou par introduction directe

du substituant aminoalkyle dans cette position.

Ainsi donc, un autre procédé général (C) pour préparer les composés de formule générale I consiste à faire réagir un composé de formule générale VI R SO2NR2CHR AlkY (VI)

N R6

R7 (dans laquelle Y est un groupe facile à déplacer), ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé

de formule R4R5NH.

Cette réaction de déplacement peut être effectuée avantageusement sur les composés de formule VI dans lesquels le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR, OR représentant par exemple un groupe acyloxy, tel qu'acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, ou p-nitrobenzoyloxy ou un groupe sulfonate (par exemple

p-toluène sulfonate).

Cette réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique (éventuellement en présence d'eau) parmi lesquels des alcools, comme l'éthanol, des éthers comme le tétrahydrofuranne, des esters comme l'acétate d'éthyle, des amides comme le N,N-diméthylformamide et des cétones comme l'acétone, à une température allant

de -10 à + 1500C, et de préférence de 20 à 506C.

Les composés de formule VI, dans lesquels Y représente un atome d'halogène, peuvent être préparés par réaction d'une hydrazine de formule IV avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé d'un tel composé) de formule V dans laquelle Q représente un atome d'halogène, dans

un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant-

un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique) ou par chauffage d'un composé de formule VI dans laquelle Y représente un groupe hydroxy avec le trihalogénure de phosphore approprié. L'alcool intermédiaire dans lequel Y est-un groupe hydroxy peut également être utilisé pour préparer les composés de formule VI dans laquelle Y représente le groupe OR par acylation ou sulfonylation à l'aide du composé activé approprié (par exemple un anhydride ou unchlorure de sulfonyle) selon

des techniques classiques.

Les composés de formule générale I peuvent également être préparés par un autre procédé général (D) consistant à réduire un composé de formule générale VII R1 o2NR2CHR3 W | I} Fi (VII) R

R7

(dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en donnant le groupe AlkNRR5 recherché ou un dérivé protégé d'un tel groupe)

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

Les groupes Alk et NR4R5 recherchés peuvent être formés dans des opérations de réduction effectuées séparément ou en même temps, selon une technique quelconque appropriée. Parmi les groupes que l'on peut réduire en le groupe Alk, on citera les groupes insaturés correspondants et les groupes correspondants contenant une ou deux fonctions

carbonyle ou un groupe hydroxy.

Parmi les groupes que l'on peut réduire en le groupe NR4R 5, R4 et R5 représentant tous deux des atomes

d'hydrogène, on citera les groupes nitro, azido, hydroxy-

imino et nitrile. La réduction d'un groupe nitrile donne le groupe CH2NH2, et donc un groupe méthylène

du groupe Alk.

Le groupe NR4R5 recherché dans lequel R4 et/ou R5 ont une signification autre que l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile (CHR8) XCHR9CN ou d'un aldéhyde (CHR8)xCHR9CHO (dans lesquels R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3) en présence d'une amine, R4R5NH. Dans une variante, le groupe NR4R5 4 5 peut être obtenu par réaction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représente l'hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R5 lorsqu'il s'agit d'un groupe benzyle) l'aldéhyde (par exemple le benzaldéhyde) peut être condensé avec l'amine, ce qui donne un produit intermédiaire qu'on réduit ensuite à l'aide d'un

agent réducteur approprié.

Le groupe NR4R5 recherché dans lequel R4 et/ou R5 ont une signification autre que l'hydrogène peut également être obtenu par réduction d'un amide correspondant, par exemple AlkNR4COR5 (dans lequel R5 fait partie du a a groupe R5 ou du groupe OR, R représentant un groupe

alkyle ou aralkyle).

Comme exemples de groupes représentés par le symbole W on citera les suivants: TNO2 (dans lequel T représente Alk ou un groupe alcényl correspondant au groupe Alk); AlkN3; AlkNR4COR5; -COCONR4R5; (CHR8) XCHR9CN; CHR9COZ; (CHR8)xCR9=NOH; CH(OH)CHR9NR4R5; COCHR9Z (dans lesquels R8 et R9 ont les significations indiquées ci-dessus, Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé

d'un tel groupe et x est égal à zéro ou 1).

On comprendra que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction sont fonction de la nature du groupe W. Parmi les agents réducteurs convenant à l'utilisation dans le procédé ci-dessus, on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique (sauf lorsque Wl contient un groupe amide), un borohydrure ou cyanoborohydrure

de métal alcalin, par exemple le borohydrure ou cyano-

borohydrure de sodium (sauf en général lorsque W contient un groupe amide, nitrile ou hydroxy-imino), ou un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium (sauf en général lorsque W contient un groupe nitrile et que la réduction est

effectuée en présence d'une amine HNR4R5).

Le catalyseur métallique peut consister par exemple en nickel de Raney ou un Catalyseur à base de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, appliqué éventuellement sur un support, par exemple du charbon ou du kieselguhr. Dans le cas du nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydrazine

comme source d'hydrogène.

La réduction en présence d'hydrogène et d'un cata-

lyseur métallique peut avantageusement être effectuée dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à une température allant de -10 à + 50 C, de préférence de

-5 à + 30 C. La réduction au borohydrure ou cyanoboro-

hydrure de métal alcalin peut avantageusement être effectuée dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol et à une température de 10 à 100 C. La réduction par un hydrure métallique peut être effectuée en utilisant un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, comme solvant,

et de préférence à une température allant de -10 à + 100 C.

Dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure

peut être effectuée en présence de chlorure cobalteux.

Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHR9CN, CHR8CHR9N02, CH=CR9 NO2 ou CHR CR =NOH en utilisant par exemple l'hydrure de lithium 8 9 et d'aluminium ou l'hydrogène en présence de catalyseurs, par exemple l'hydrogène en présence de catalyseurstel que le palladium, éventuellement en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Dans un deuxième mode de réalisation du procédé on réduit par exemple un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHR9CN en présence d'une amine HNR4R5 en utilisant l'hydrogène en présence d'un

catalyseur tel que le palladium.

Dans un troisième mode de réalisation du procédé on réduit par exemple à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium un composé de formule VII dans laquelle W représente un groupe -COCONR4R5, CHR CONR4R5 ou AlkNR4 COR5. Un exemple particulier de ce procédé consiste 4 5 en la réduction d'un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe AlkNR4Co2CH2Ph, à l'aide par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium; on obtient un composé de formule I dans laquelle R5 représente

un groupe méthyle.

Dans un quatrième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule VII dans laquelle W représente un groupe COCHR9Z, de préférence à chaud, à l'aide par exemple du borohydrure de sodium dans le

propanol. Lorsque Z représenteun groupe' azido, l'opéra-

tion conduit à la formation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. Selon un cinquième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(OH)CHR9NR4R5 à l'aide par exemple d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du borohydrure de sodium. Ces agents réducteurs conviennent également pour l'alkylation 1 8 réductrice d'AlkNHR4 par exemple en présence d'un

aldéhyde ou d'une cétone approprié.

Les produits de départ ou composés intermédiaires de formule générale VII peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée sous le n0 2 035 310

et dans l'ouvrage "Chemistry of Heterocyclic Compounds-

Indoles, Part II" Chapitre VI, par W.J.Houlihan (1972),

Wiley Interscience, New York.

Les composés répondant à la formule VII dans laquelle W représente le groupe -COCONR 4R5 peuvent être préparés en traitant le dérivé correspondant non substitué en position 3 par le chlorure d'oxalyle et en traitant

ensuite par un composé de formule HNR4R5.

Les composés répondant à la formule VII dans laquelle W représente le groupe (CHR8)XCHR9CHO peuvent préparés par oxydation (par exemple à l'aide du réactif de Jones) d'un composé de formule VI dans laquelle Y représente un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé de formule VII dans laquelle W représente

le groupe (CHR8)XCR9=NOH en traitant l'aldéhyde corres-

pondant par le chlorhydrated'hydroxylamine dans les

conditions habituelles.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule VII dans laquellreprésente le groupe AlkN3 à partir d'un composé de formule VI dans laquelle Y représente

un atome d'halogène par des techniques classiques.

On peut préparer un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe AlkNHCOR5 en acylant l'amine correspondante non substituée par des techniques classiques. On peut exploiter le procédé de cyclisation des indoles de Fischer pour préparer un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe (CHR8)xCHR9CO alk (dans lequel alk est un groupe alkyle en C1-C3) qui peut être converti en l'azide, amide ou alcool correspondant

par des techniques classiques.

On peut faire appel à des agents réducteurs classiques tels que le borohydrure de sodium pour préparer un composé de formule VII cans laquelle W représente le groupe CH(OH)CHR9NR4R5 à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle W représente le groupe

COCHR9NR4R5.

On peut également préparer les composés de formule I par un cinquième procédé général (E) qui consiste à décarboxyler un composé de formule générale VIII: R1SO2NR 2CHR AlkNR4 R l %N lail (VIII)

N - CO2H

k 2 R7

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

La décarboxylation peut être réalisée par chauffage d'un composé de formule VIII ou d'un sel ou dérivé protégé d'un tel composé à une température de 30 à 150 C, de préférence de 50 à 120 C, en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, ou un mélange

d'entre eux.

Les composés répondant à la formule générale VIII peuvent être obtenus par hydrolyse d'un composé de formule IX:

R SO2NR2CHR3

I 9 (IX)

R

dans laquelle R9 a la signification indiquéeci-dessus,

ou d'un dérivé protégé d'un tel composé.

Lorsque c'est nécessaire et/ou lorsqu'on le désire, on peut procéder aux réactions (F) ci-après, dans un ordre quelconque approprié, après avoir réalisé l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus: (i) on convertit un composé de formule générale I ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale I; (ii) on élimine les groupes protecteurs éventuels, et (iii) on convertit un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé en un sel, solvat (par exemple hydrate) ou bioprécurseur acceptable tour l'usage thérapeutique. Ainsi, on peut convertir un composé de formule I selon l'invention en un autre composé selon l'invention

par des techniques classiques.

Ainsi par exemple, on peut préparer un composé répon-

dant à la formule générale I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R2, R4, R5 et R.7 représentent des groupes alkyle à partir des composés correspondants de formule I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R2, R4, R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant approprié tel qu'un halogénure d'alkyle, un toluènesulfonate d'alkyle ou un sulfate de dialkyle. La réaction d'alkylation est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide) un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Parmi les bases qui conviennent on citera par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, l'éthylate ou

le tert-butylate de sodium ou de potassium.

Un procédé convenant tout spécialement à la prépa-

ration d'un composé de formule I dans laquelle R4 et/ou R5a une signification autre que l'hydrogène consiste en l'alkylation réductrice du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représente l'hydrogène, à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié (par exemple l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. Mais on peut également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine primaire et réduire ensuite le produit intermédiaire obtenu à l'aide d'un agent réducteur approprié. On comprendra que le choix des agents réducteurs et des conditions de réaction est fonction de la nature des groupes substituants déjà présents sur le composé de formule I qu'on soumet à l'alkylation. Parmi les agents réducteurs convenant à l'utilisation dans cette réaction

on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métalli-

que, un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium) dans les conditions déjà décrites ci-dessus, ou encore l'acide formique (en utilisant le composé carbonylé en tant que solvant de réaction, à une température de

O à 1000C, de préférence de O à 500C).

Dans un autre mode de réalisation, on peut préparer un composé de formule générale I dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, en réduisant un composé correspondant de formule générale I dans laquelle R5 représente un groupe benzyle, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le

palladium à 10% sur charbon.

On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule du composé en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi par exemple, au cours de

l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci-

dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R dans lequel R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène par un groupe facile à éliminer à la fin de la séquence de réaction. Parmi ces groupes on citera par exemple les groupes aralkyle tels que benzyle, diphénylméthyle, ou triphénylméthyle; ou des-groupes acyle tels que

N-benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peut également être nécessaire de protéger l'azote indolique lorsque R7 représente l'hydrogène. L'élimination subséquente du groupe protecteur peut être réalisée par des techniques classiques. Ainsi on peut éliminer un groupe aralkyle tel qu'.un groupe benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon); on peut

éliminer un groupe acyle tel qu'un groupe N-benzyloxy-

carbonyle par hydrolyse à l'aide par exemple du bromure d'hydrogène dans l'acide acétique ou encore par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminer par hydrazinolyse (par exemple par traitement à l'aide de l'hydrate d'hydrazine)

ou par traitement à l'aide d'une amine primaire (par -

exemple la méthylamine).

Lorsqu'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale I par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple

l'éthanol aqueux).

Les produits de départ ou composés intermédiaires

de la préparation des composés selon l'invention peuvent.

eux-mêmes être préparés par des procédés analogues à ceux

décrits dans le brevet britannique no 2 035 310.

Les Drocédés généraux décrits ci-dessus pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être exploités aussi bien en tant que dernier stade principal de la séquence de préparation que pour l'introduction des

groupes voulus dans un stade intermédiaire de la prépa-

ration du composé recherché; ainsi par exemple, le groupe voulu en position 5 peut être introduit avant

ou après la cyclisation conduisant au noyau d'indole.

On comprendra donc que dans de tels procédés à stades multiples, la séquence de réactions doit être choisie en sorte que les conditions de réaction observées n'affectent pas les groupes présents dans la molécule et qu'on veut

voir subsister dans le produit final.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent

en poids et les températures sont exprimées en OC.

PREPARATION 1

2-/2-15-(Aminométhyl)-lH-indol-3-yl7éthyl7-lH-

isoindole-1,3(2H)-dione, hémi,--sulfate, hydrate On hydrogène à température ambiante et pression

normale une suspension de 4,7 g de 3-[2-(1-3-dihydro-1,3-

dioxo-2H-isoindob-2-yl)éthylJ-lH-indole-5-carbonitrile dans 250 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide sulfurique sur 2,0g de palladium à 10 % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %) pendant 45 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat às 3ec; on obtient une huile de couleur

orangée qu'on redissout dans 70 ml d'eau chaude. Au re-

froidissement, le composé recherché cristallise sous forme d'une substance solide de couleur crème (3,8 g)

fondant à 235-238 C.

PREPARATION 2

N-f(lH-indol-5-yl) méthyl7méthane-sulfonamide (i) 1H-Indole-5-méthanamine On introduit en 15 minutes une solution de 3,7 g de 1H-indle-5carbonitrile dans 25 ml de tétrahydrofuranne sous agitation dans une suspension de 3,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne en opérant en atmosphère d'azote. 30 minutes plus tard,

on chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures.

Apres refroidissement à 0 C, on ajoute avec précaution 3,1 ml d'eau, 6,2 ml de solution 2N d'hydroxyde de sodium et 9,3 ml d'eau, on filtre les sels formés et on concentre le filtrat sous vide; on obfent 3,3 g d'une huile de couleur jaune qu'on fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème pâle fondant

à 114-115 C.

(ii) N-[(1H-Indol-5-yl)méthyl-méthane-sulfonamide On ajoute goutte à goutte 1,63 ml de chlorure de méthane-sulfonyle sous agitation à une solution de 2,1 g de 1H-indole-5-méthanamine dans 25 ml de pyridine à O C. 30 minutes plus tard, on coule la solution de couleur rouge dans 50 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois 50 ml). On lave les extraits organiques combinés par l'acide.chlorhydride 2N (4 x 50 ml), la saumure à 30 % (3 x 40 ml), on sèche et on concentre sous vide; on obtient 1,9 g d'une huile de couleur rouge. La chromatographie sur une colonne de 20 g de Kieselgel G avec l'éther comme éluant donne 1,62 g du sulfonamide recherché à l'état de substance solide rouge

pâle fondant-à 122-124 C.

PREPARATION 3

* [2-15- (iminométhyl)-1H-indol-3-yl2é thyljcarbamate de phénylméthyle. (i) -2-/--(hydroxyméthyl) -1H-indol-3-yléthyl7carbamate de phénylméthyle On agite énergiquement en atmosphère d'azote une solution de 9 g d'acide 3[2--Zphénylrethoxy) carbonyl]

amino7éthyl7-lH-indde-5-carboxylique et 5,2 g de carbonyl-

diimidazole dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec (THF) à température ambiante pendant 5 heures. Dn ajoute en 1 heure 10 minutes une solution de 1,6gde borohydrure de lithium dans 70 ml de THF sec et on agite ensuite le

mélange pendant 18 heures.

Au mélange efroidi à la glace on ajoute lentement 25 ml d'acide acétique à 30 % puis on partage la solution entre 300 ml de saumure à 25 %et 250 ml d'acétate d'éthyle.On lave la couche organique par l'acide sulfurique 0,4 M saturé de chlorure de sodium (3 x 80 ml), la saumure (100 ml) et une solution de carbonate de potassium à 25 % (2 x 100 ml). On sèche la solution sur MgSO4 et on l'évapore sous vide, on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane et on filtre les insolubles. On évapore le filtrat sous vide; on obtient 9 g de l'alcool à l'état d'huile incolore contenant environ 45 moles% d'acétate d'éthyle;

chromatographie sur couche mince, SiO2/Et20, RfO,25.

ii) Z2-Z5-(aminométhyl)-lH-indol-3-ylJéthy7carbamate

de phénylméthyle.

On ajoute en 2 minutes une solution de 1,48 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 8 ml de THF sec en maintenant la température à 25 C, sous agitation, à une

solution de 2,6 g de 2-[5-(hydroxyméthyl)-lH-indol-3-yl-

éthylJcarbamate de phénylméthyle, 2,35 g de triphényl-

phosphine et 1,75 g de phtalimide dans 20 ml de THF.

4 heures plus tard, on évapore le solvant sous vide et on redissout le résidu dans une solution de 15 ml d'hydrate

d'hydrazine dans 100 ml déthanol.

jours plus tard, on partage le mélange entre 500 ml d'acide sulfurique 0, 5 N et 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche acide par le carbonate de potassium et on extrait le produit par ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur Na2SO4 on évapore l'extrait sous vide; on obtient 0,7 g de l'amine brut à l'état d'huile brune qui se solidifie par la suite. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,15 g du composé recherché à-l'état de cristaux

de couleur crème fondant à 123,5-126,5 C.

EXEMPLE 1

N-j3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthylJméthane-sulf namide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau,(l:l:l:l) 27r 2488605 (i) N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) éthyj-lH-indol-5ylJméthylJméthanesulfonamide On ajoute 0,23 ml de chlorure de méthanesulfonyle

à une solution refroidi à la glace de 0,84 g de 2-42-Z -

(aminométhyl)-lH-indol-3-yl7éthyl}-lH-isoindco--1,3(2H)- dione, hémisulfate, hydrate d3n25 ml de pyridine sèche sous agitation. Apres 20 heures-à température ambiante,

on ajoute encore 0,14 ml de chlorure de méthane-sulfonyle.

On agite le mélange pendant 2 heures, on ajoute 10 ml

d'eau et on agite la solution pendant encore 1 heure.

On dilue la solution par 250 ml d'acide chlorhydrique

2N contenant 30 g de chlorure de sodium, et de la glace.

On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle (2 x 8 ml) et on lave l'extrait par la saumure (2 x 60 ml), on sèche (Na2S04) et on évapore sous vide; on obtient 0,85 g

d'une mousse de couleur jaune.

On cristallise un échantillon de 0,65 g dans

l'acétate d'éthyle; on obtient 0,43 g du composé recher-

ché à l'état de cristaux jaunesfondant à 162,5 - 165 C.

(ii) N-Z73-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthyllméthane-

sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, (1:1:1:1) On maintient à température ambiante pendant

2 heures 30 minutes une solution de 0,95 g de N-/73-f2-

(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl7-lH-indol-

-yl7méthyllméthanesulfonamide dans 40 ml de méthylamine éthanolique à 33 %. On évapore le solvant sous vide et

on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 50 ml d'éthanol.

On redissout le résidu dans 100 ml d'éthanol chaud et on ajoute 1,25 ml d'une solution aqueuse 2M de

créatinine7'acide sulfurique, 1:1, puis 50 ml d'éthanol.

La filtration de la solution refroidiedonne 0,6 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur

crème fondant à 215-218 C.

Analyse élémentaire: C12H17N302SrC4H7N30,H2SO4,H20 trouvé:

C; 38,5; H: 5,4; N: 16,8 %

calculé:

C: 38,7; H 5,7; N: 16,95 %

EXEMPLE 2

Maleate du N-/[3-{2-(méthylamino)éthyf-lH-indol-5-yl,7méthylJ méthanesulfonamide (i) N-Z2-[5-[méthylsulfonyl) aminojméthyll1H-indol-3-yl7 éthyl7formamide

On porte au reflux pendant 17 heures une solu-

tion de 2,1 g de N-,Z3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJïaéthyli méthanesulfonamide dans 20 ml d'éthanol et 25 ml de formate d'éthyle. On évapore le solvant sous vide et on partage le résidu entre 100 ml d'acide sulfurique N et 150 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse par

ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits orga-

niques combinés par 50 ml de saumure et 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 15 %. On sèche sur Na2SO et on évapore le solvant sous vide; On obtient 2 4 2,2 g du produit brut à l'état d'huile très visqueuse qu'on redissout dans 8ml de THF; on triture et on abandonne une nuit à température ambiante. La filtration donne 1,3 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche

fondant à 121-1250C.

(ii) Maleate du N-[L--2-(méthylamino)éthyl]-lH-indol-5-ylJ méthyl7méthanesulfonamide On ajoute en 5 minutes, en atmosphère d'azote,

sous agitation, une solution de 0,43 g de N-[2-/5-Z[(méthyl-

sulfonyl)aminoyméthyl7-lH-indol-3-yl7éthyl]formamide dans ml de THF sec à une suspension de 0,5 g d'hydrure de

lithium et d'aluminium dans 14 ml de THF sec. on porte.

ensuite au reflux pendant 4 heures 30. On refroidit le mélange dans la glace et on décompose l'excès du réactif par addition avec précaution de THF à 10 % d'eau. On ajoute 50 ml de saumure et 100 ml d'acétate d'éhyle, on filtre les insolubles et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les solutions organiques combinées par 50 ml de saumure, on sèche sur (Na2SO4) et on évapore sous vide; on obtient une huile presque incolore qu'on dissout dans une -solution de 0,6 g d'acide maléique dans 6 ml de méthanol; on précipite le maléate par addition de 15 ml d'acétate d'éthyle et

ml d'éther.

On recristallise le sel deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient 0,16 g du cmposé recherché à l'état de cristaux de couleur fauve

fondant à 140-141,5 C.

Analyse élémentaire:

C13H19N302SIC4H404

trouvé

C: 51,0; H: 5,8; N: 10, 2 %

Calculé

C: 51,4; H: 5,8; N: 10, 6 %

EXEMPLE 3

Maléate du N-ZZ3-12-(diméthylamino)éthylj-lH-indol-5-ylJ méthyl7méthanesulf onamide (i) f2-Z-5-Z(méthylsulfonyl)aminojméthyl--lHindol-3-yl7

éthylJ(méthyl)carbamate de phénylméthyle.

On ajoute sous agitation 1, 1 ml de chlorofor-

miate de benzyle à une solution refroidie à la glace de 1,3 g de N-Z[3-[2(méthylamino)éthyll-lH-indol-5-ylJ

méthyljméthanesulfonamide et 1,5 ml de diisopropyléthyl-

amine dans 40 ml de THF sec. Une demi heure plus tard, on ajoute 3 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant

1 heure.

On partage le mélange entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'acide sulfurique N contenant 8 g de chlorure de sodium et on extrait la couche aqueuse dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 30 ml de saumure et 30 ml d'une solution de carbonate de potassium à 20 %, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 2,7 g

d'une huile de couleur brune. Une double recristallisa-

tion dans l'acétate d'éthyle donne 0,85 g du composé

recherché fondant à 118,5-1200C.

(ii)- Maleate du N-Z23-Z2-diméthylamino)éthyl]-1H-indol-5-

ylméthyl7méthanesulfonamide On ajoute en 5 minutes en atmosphère d'azote sous

agitation d'une solution de 0,4 g de /-[5-['Tméthylsulfo-

nyl) amixo méthyl-lH-indol-3-yjéthyl_ (méthyl) carbamate de phénylméthyle dans 16 ml de THF sec à une suspension de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de THF sec. Après une heure à température ambiante, on porte au reflux pendant 3 heures, on refroidit dans la glace et on décompose l'excès du réactif par addition d'environ 25 ml de THF à 10 % d'eau. On ajoute 25 ml d'eau, 5 g de chlorure de sodium et 30 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant 10 minutes. On filtre les insolubles et on extlait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle ( 2 x 50 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2SO4 et on évapore sous vide; on obtient 0,35 g d'une huile vert pâle. On la redissout dans une solution de 0,25 g d'acide maléique dans 5 ml de méthanol et on précipite le maléate par addition de 30 ml d'acétate

d'éthyle et 130 ml d'éther.

La cristallisaion dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle donne 0,33 g du composé recherché

à l'état de cristaux blanchâtres fondant à 136-137,50C.

Analyse élémentaire

C14H21N302S,C4H404

trouvé

C: 52,6; H: 6,1; N: 10, 0 %;

calculé

C: 52,5; H: 6,1; N: 10, 2 %

EXEMPLE 4

N-[3-2- (méthylamino) éthylj-lH-indol-5-yl1méthyl1méthane-

sulfonamide On ajoute sous agitation une solution de

0,02 g de [2-/5-f[(méthylsulfonyl)aminoj7méthyl7-lH-indol-

3-ylléthylJcarbamate de phénylméthyle dans 1 ml de TSF -sec à une suspension de 0,1 g d'hydrure ae lithium et d'aluminium dans 2 ml de THF et on porte le mélange au reflux en atmosphère d'azote pendant 3 heures. On refroidit et on décompose l'excès du réactif par addition de THF à 10 % d'eau. On ajoute du sel et 20 ml d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique sur Na2SO4 puis on évapore sous vide; on obtient 0,015 g du composé recherché à

l'état d'huile brune.

Chromatographie sur couche mince avec silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau, ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2):RfO,4, comme pour un échantillon authentique

(cf. exemple 2).

EXEMPLE 5

Maleate du N-Z-3-/2-(éthylamino)éthyl7-lH-indol-5-yl] méthylméthanesulfonamide

(i) N-r2-C-[[(méthylsulf onyl) aminojméthylj-1H-indol-

3-ylléthyl]acétamide On ajoute 1,0 ml d'anhydride acétique à une solution de 1,5 g de N- Z3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl7 méthyl]méthanesulfonamide dans 50 ml d'une solution de

bicarbonate de sodium à 8 % et 50 ml d'acétate d'éthyb.

On agite le mélange à 2 phases à température ambiante pendant 2 heures. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche les extraits organiques et on évapore; on obtient 1,93 g d'une huile brune qu'on triture avec 25 ml environ d'acétate d'éthyle; on obtient 1,15 g d'une substance solide de couleur fauve. La cristallisation dans un mélange de 5 ml de méthanol et 18 ml d'acétate d'éthyle donne l'amide recherché à l'état de cristaux de couleur

crème (0,58 g) fondant à 129-130 C.

(ii) Maléate du N-ZL3-/2-(éthylamino)éthyl7-lH-indol-5-y17 méthylméthanesulfonamide On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une

solution de 0,80 g de N--2-/5-/méthylsulfonyl)amino7méthylj-

1H-indol-3-yljéthyl7acétamide dans 55 ml de THF sec à une suspension refroidie à la glace de 0,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF sec, en atmosphère

d'azote et sous agitation. On porte au reflux sous agita-

tion pendant 12 heures puis on laisse refroidir. On ajoute goutte à goutte 10 ml de THF à 15 % d'eau puis ml d'eau. On sature de chlorure de sodium et on ajoute ml d'acétate d'éhyle. On sépare les couches et on

extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 15 ml).

On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore; on obtient 0,71 g d'une huile brune qu'on redissout dans 10 ml environ de méthanol chaud; on ajoute une solution de 0,26 g d'acide maléique dans 1 ml environ de méthanol chaud. Par addition de 35 ml environ d'acétate d'éhyle et refroidissement, on provoque la cristallisation de 0,58 g d'une substance solide brun pale. La recristallisation dans un mélange de méthanol/ acétate d'éthyle donne le maleate recherché à l'état

de cristaux fauve pâle (0,45 g) fondant à 160-161 C.

Analyse élémentaire: C14H21N3OsS,C4H404

14 2 3 S 4 4 4

trouvé:

C: 52,7; H: 6,1; N: 10, 0 %;

calculé:

C: 52,5; H: 6,1; N: 10, 2 %. -

EXEMPLE 6

N-rZ3-(2-Aminoéthyl) -1I-indol-5-yl}méthyl7méthanesulfona-

mide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 1:1:1:1 (i) [2-s5-f(méthylsulfonyl)aminométhyl7-lH1-indol-3-y]] éthyl7carbamate de phénylméthyle On ajoute 0,3 ml de chlorure de méthane-sulfonYle en trois portions, en 3 heures, sous agitation, à une

solution refroidie à la glace de 0,45 g de f2-,/-(amino-

méthyl)-lH-indol-3-yljéthyl7carbamate de phénylméthyle dans 15 ml de pyridine sèche. 1 heure plus tard, on partage le mélange entre 300 ml d'acide chlorhydrique N refirDidi à la glace et 200 ml d'cétate dihyle. On lave la couche organique avec 80 ml de saumure et 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 40 % environ, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide; on obtient 0,45 g d'une gomme de couleur jaune. La chromatographie sur 18 g de gel de silice MFC avec élution par des concentrations croissantes d'éther dans le dichlorométhane, donne 0,3 g du composé recherché à l'état d'huile presque incolore. Analyse élémentaire

C20H23N304S

trouvé:

C: 59,3; H:5,8; N: 9,9

calculé:

C: 59,8; H: 5,8; N: 10,5 %.

(ii) N-/{3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yljméthyll méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau,.(.1l:.1:1:1) On hydrogène à température ambiante et pression normale une solution de 0,22 g de C2-/5- '(methyl-sulfonyl)

amino/méthyl!-1H-indol-3-yl/éthyl1carbamate de phényl-

méthyle dans 20 ml d'éthanol sur 0,2 g d'oxyde de palladium préréduit à 10 % sur charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (12 minutes; 8 ml). On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide; on obtient une huile de couleur jaune pâle qu'on redissout dans 12 ml d'éthanol chaud; et ajoute 0,1 ml d'eau et 0,26 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et

d'acide sulfurique,(l:l).

La filtration du mélange réfroidi donne 0,175 g du composé recherché à l'état de substance solide

blanche fondant à 215-218 C.

EXEMPLE 7

N-,23- (2-aminoéthyl) -lH-indol-5 -yllméthyl7trifluoro-

methanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, (1:1:1:1) ( i) N-Z3 -,2- (.1, 3-dihydro-1,.3-udioxo-2H-isoindol-2yl)

ethyl7-lH-indol-5-yl]methyl7trifluoromethanesulfona-

mide On refroidit au bain de glace une suspension

de 1,10 g de 2-/2-(5-aminométhyl-lH-indol-3-yl/éthyl]-lH-

isoindole-1,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate, dans 40 ml de pyridine et on traite goutte à goutte par 0,5 ml de chlorure de trifluorométhanesulfonyle. On agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures minutes en ajoutant à 4 heures 3/4 un complément de 0,5 ml de chlorure de trifluorométhane-sulfonyle, et on ajoute 10 ml d'eau. 10 minutes plus tard, l'on acidifie la solution par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par l'acétate d'éthyle (4xlOO ml). On lave les extraits combinés par 100 ml de carbonate de sodium 2N, on sèche sur MgS04 et on évapore à sec; on -4 obtient 1,2 g d'une mousse brun jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 22.g de silice Kieselgel 60 Merck en éluant par l'acétate d'éthyle; on obtient le composé recherché à l'état de substance

solide brun jaune (0,91g) fondant à 176-178 C.

(ii) N-[/D- 2-aminoéthyl) -lH-indol-:5-y/jméthyl7 trifluorométhanesulfonami.de, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau

(1:1.:1:1)

2Q On traite une solution de 0,59 g de N-Z[3-z2-

(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthylJ-lH-indol-

-ylméthyltrifluorométhanesulfonamide dans 90 ml d'éthanol par 0,35 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on évapore la solution à sec et on partage la substance solide blanche résiduelle entre 100 ml d'une solution 2N

de carbonate de sodium et 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle.

On sèche les extraits organiques combinés sur MgSO4 et on évapore à sec; on obtient 0,45 g d'une mousse de couleur orangée qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 15 g de silice Kieselgel 60 Merck en éluant par un mélange méthanol/ammoniaque (66:1); on obtient 0,28 g de la base recherchée pure à l'état d'huile jaune pâle qu'on redissout dans unmélange chaud de 24 ml d'éthanol et 3 ml d'eau; on ajoute 0,45 ml d'une solution aqueuse 2N de créatinine et d'acide sulfurique 1:1. La filtration de la solution refroidie donne 0,37 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 244-246 C (décomposition). Analyse élémentaire: C12H14F3N302SC4H7N3,H2SO 4H 2 trouvé: C: 34,5; H: 4, 5; N: 15,9

calculé: C: 34,9; H:4,6; N:15,3%.

EXEMPLE 8

N-[3- (2 -aaiinoéthyl):-lH-indol-5-yl1mnéthy17phényl-

méthanesulfonamide, compos.é avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau -(2:2:2:3) (i) N-j3--/2- (1,3-dhydr6-l,3-di0ox2H-isoindol-2-y])

éthyl7-lH-indol-5-ylj7méthylphénylméthane-

sulfonamide En opérant comme décrit dans l'exemple 7 (i)

avec 1,01 g deZ2-2-(5-aminoéthyl)-lH-indol-3-yl7éthylj-

1H-isoindole-l,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate et 0,99 g de chlorure d'a-toluène-sulfonyle dans 40 ml de pyridine on obtient 0,58 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur jaune. Chromatographie

sur couche mince (silice, acétate d'éthyle): Rf 0,62.

(ii) N-Z-3-(2-aminoétkyl)-lH-indol-5-yl7méthylphényl-

méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2:2:2:3) En opérant comme décrit dans l'exemple 7 (ii)

avec 0,45 g de N-T[3-f2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-

2-yl)éthyl7-lH-indol-5-yl]méthyl]phényl-méthanesulfonamide et 0,5 mi d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol, on obtient 0,37 g du composé recherché fondant à 214-216 C,

sans avoir recours à la chromatographie.

Analyse élémentaire: C18H21N302S, C4 H7N30, H2SO4, 1,5H20 trouvé: C: 45,0; H: 5,4; N: 14,6

calculé: C: 45,4; H: 5,7; N: 14,45 %.

EXEMPLE 9

Hémi-fumarate du N-Z-- (2-aminoéthyl) -1E-indol-5-ylj7méthyLT benzènesulfonamide, hémi-hydrate

(i) N-f-Z3-Z2- (1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-

yl)éthylj-lH-indol-5-yl7méthylJbenzène-sulfonamide

On ajoute 0,3-3 ml de chlorure de benzène-

sulfonyle à une solution refroidie à la glace de 0,84 g

de 2-/-/-(aminométhyl)-lH-indol-3-ylZéthyl7-lH-iso-

indol-1,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate dans 25 ml de pyridine sèchIe sous agitation. Après 2 heures avec refroidissement à la glace, on agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute 5 ml d'eau et on agite la solution pendant 1 heure. On dilue le mélange à volume final de 100 ml par l'eau et on filtre la substance

solide jaune pâle; rendement: 0,8 g fondant à 214-216 C.

La cristallisation d'un échantillon de 0,1 g dans le méthanol donne 0,06 g du composé recherché à

l'état de cristaux jaunes fondant à 225-226 C.

(ii) hémi-fumarate du N-[Z3-(2-aninoéthyl)-lH-indol-

-ylméthyJl7benzène-sulfonamide, hémi-hydrate On maintient à température ambiante pendant

3 heures une solution de.O,7 g de N-/rD--2-(1,3-dihydro-

1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl7-lH-indol-5-yl7méthylj benzènesulfonamide dans 20 ml de méthylamine éthanolique à 33 %. On évapore le solvant sous vide et on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 25 ml de méthanol. On dissout le résidu dans une solution chaude de 0,22 g d'acide fumarique dans 8 ml de méthanol. On filtre les insolubles et on ajoute au filtrat 20 ml d'acétate d'éthyle et ml d'éther. La gomme qui précipite est cristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient en deux jets, 0,35 g de cristaux jaunespâles fondant à 212-214 C. La recristallisation dans le méthanol donne le composé recherché à l'état de cristaux jaunes(0,17 g)

fondant à 207-209 C.

Analyse élémentaire:

C17H 19N30 2S,0,5C4H404 0,O5H20

trouvé:

C: 57,55; H: 5,4; N: 10,4

calculé:

C: 57,6; H: 5,55; N: 10,6 %.

EXEMPLE 10

Maleate du N-3- (2-aminoétkyl) -1H-indol-5-yljméthylj-N-

méthyl-méthanesulfonamide

(i) N-.3-Z2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-

yl)éthyl]-lH-indol-5-ylméthyl_-N-méthylméthane-

sulfonamide On ajoute en atmosphère d'azote sous agitation 0,1 g d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile) à une

solution de 1,2 g de N-[3-Z2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-

isoindol-2-yl)éthyl7-1H-indol-5-yljméthyl]méthane-

sulfonamide dans 16 ml de diméthylformamide secs. 1 heure plus tard, on ajoute 0,75 ml d'iodure de méthyle. Apres encore 1 heure à température ambiante, on partage le résidu entre 200 ml de saumure à 10 % et de 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution organique à la saumure (2 x 100 ml), on sèche du Na2S04 et on évapore

sous vide; on obtient 1,5 g d'une huile jaune.

La chromatographie sur 100 g de gel de silice MFC avec élution par le chloroforme à concentrations croissant jusqu'à 10 % d'éther donne 1,0 g d'huile jaune pâle qu'on fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle/éther; rendement: 0,65 g du composé recherché à l'état de substance solide cristallisée

jaune fondant à 166-171 C.

(ii) Maléate du N-zD- (2-amino.éthyl)-lH-indol-5-yl7 méthylj-N-méthylméthanesulfonamide On maintient à température ambiante pendant 2 heures 30 minutes une solution de 0,79 g de

N-r -Z2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthylf7-

1H-indol-5-yl7méthyl]-N-méthyl-méthanesulfonamide dans 18 ml de méthylamine éthanolique à 33 %. On évapore le solvant sous vide et on évapore à nouveau le résidu avec 2 x 30 ml d'éthanol. On redissout le résidu dans une solution de 0,65 g d'acide maléique dans 13 ml de méthanol; on fait précipiter le maleate par addition de 70 ml d'acétate d'éthyle et 380 ml d'éther. On recristallise le sel à trois reprises dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on obtient 0,28 g du composé recherché à l'état de cristaux de couleur

crème pâle fondant à 155,5-157 C.

Analyse élémentaire:

C13H19N302SC4H404

trouvé:

C: 51,4; H: 5,9; N: 10,4

calculé:

C: 51,4; H: 5,8; N: 10,6 %.

EXEMPLE 11

N-[f3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl_7-N-méthyl-

trifluorométhane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) (i) N-Z-3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2Hisoindol-2-yl)

éthyl7-lH-in'dol-5-ylJméthyl7-N-méthyl-trifluoro-

méthane-sulfonamide En opérant comme décrit dans l'exemple 10 (i), avec 1, 04 g de N-/7-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-

isoindol-2-yl)éthylJ-1H-indol-5-yl_7méthyl7-trifluorométhane-

sulfonamide, 0,72 g d'hydrure de sodium à 80 % et 0,6 ml d'iodure de méthyle dans 15 ml de diméthylformamide, on obtient 0,51 g du composé recherché à l'état de substance solide jaune fondant à 131-133 C après chromatographie sur une colonne de 80 g de Kieselgel 60

et élution par un mélange éther/cyclohexane (4:1).

(ii) N-[Z3-(2-aminoéthyl) -1H-indol-5-yljméthyL7-N-

méthyltrifluorométhane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On traite une solution de 0,39 g de N-/-3-Z/-

(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl7-1H-

indol-5-yl7méthyl]-N-méthyltrifluorométhane-sulfonamide dans 55 ml d'éthanol par 0,70 ml d'hydrate d'hydrazine

et on chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes.

Après refroidissement, on évapore le mélange à sec; on obtient une substance solide blanche qu'on partage entre 50 ml de solution de carbonate de sodium 2N et

4 x 50 ml d'acétate d'éthyle; on sèche l'extrait orga-

nique combiné sur MgS04 puis on évapore à sec; on obtient 0,33 g d'une gomme jaune qu'on redissout dans un mélange chaud de 40 ml d'éthanol et 5 ml d'eau; on traite par 0,44 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique (1:1). Au refroidissement, le composé recherché cristallise à l'état de substance solide

blanche (0,37 g) fondant à 237-239 C (décomposition).

Analyse élémentaire:

C13H16F3N302S, C4H7N30, H2SO4, H20

trouvé:

C: 36,65; H: 4,8; N: 14,7

calculé:

C: 36,2; H: 4,8; N: 14,9 %.

EXEMPLE 12

N-ff3-(2-aminoéthyl) -1H-indol-5-yl]méthy.7éthane-

sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

(i)a N-[f3-Z2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-

yl)éthyl_7-1H-indol-5-ylméthyl7.éthanesulfonamide On agite rapidement à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 1,11 g de

2-Z2-5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yljéthylj-1H-isoindol-

1,3(2H)-dione, hémi-sulfate, hydrate, 0,50 mi de chlorure d'éthanesulfonyle, 40 ml d'une solution de bicarbonate

de sodium aqueuse à 8 % et 40 ml d'acétate d'éthyle.

On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave

l'extrait organique combiné avec 50 ml d'acide chlorhy-

drique 2N, 50 ml d'eau, on sèche sur MgSO4 et on évapore à sec; on obtient 1,30 g d'une huile brun noir qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 35 g de silice Kieselgel 60 en éluant par l'éther; on obtient 0,28 g du composé recherché pur à l'état de substance

solide jaune fondant à 164-167 C.

* Les composés ci-après ont été préparés par

un mode opératoire analogue à partir de la 2--2-Z5-

(aminométhyl)-1H-indol-3-yl7éthyl]-lH-isoindole-l,3(2H)-

dione, hémi-sulfate, hydrate et du chlorure de sulfonyle

approprié (RlSO2Cl) indiquésdans le tableau I ci-après.

TABLEAU I

purification par chromatographie

élution par l'éther.

sur une colonne de 100 g de Kieselgel 60 avec poids du quantité de volume volume durée poids formule f solvant Ex. N produit R1 R de de de du ole oc de

de départ 1R 2C1 NaHCO3 EtOAc réaction produit globa e cristal-

(g) à 8% (ml) (h) (g) lisation (mi) 12(i)b 1,13 -CHMe2 1,4 g 35 35 24 0, 68 C22H23N304S 171-173 2-propanol

1/4 C3H 80

12(i)c 1,95 5,7 g 150 150 42 0,81 C25H27304S 191-193 éther1 12(i)d 5,0 Me 1,4 ml 150 150 0,5 4,23 C2HlN304S 158-159 acétate d ' éthyle oo cs o Co (ii)a N-[/3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl7mnthyl7 éthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)

On traite une solution de 0,70 g de N-f[3-[2-

(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthylJ-lH-indol- yl1méthyl7éthane-sulfonamide dans 100 ml d'éthanol par 1,4 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on évapore la solution à sec et on partage la substance solide blanche résiduelle entre 80 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et 3 x 80 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique sur MgSO4 et on évapore à sec; on obtient 0,49 g d'une huile de couleur jaune qu'on redissout dans un mélange chaud de 56 ml d'éthanol et 7 ml d'eau; on traite par 0,85 ml d'une solution aqueuse

2M de créatinine et d'acide sulfurique,(l:l). Au refroi-

dissement, le composé recherché cristallise à l'état de substance solide blanche (0,66 g) fondant à 206-208 C (décomposition). Analyse élémentaire:

13 H19N3 02S, C4H7N30, H2SO4, H20

trouvé:

C: 40,1; H: 5,9; N: 16,4

calculé:

C: 40,0; H: 5,9; N: 16,5 f.

Les composés ci-après ont été préparés de manière analogue, par élimination des groupes protecteurs dans le produit de départ approprié, comme indiqués

en détail dans le tableau II ci-après.

Le produit de départ préparé dans l'exemple 12(i)d a été traité pour l'élimination des groupes protecteurs par le mode opératoire de l'exemple I (ii);

on a obtenu le composé du N-[/D-(2-aminoéthyl)-lH-

indol-5-yl7méthyljméthane-sulfonamide, avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1),

fondant à 215-218 C.

Analyse élémentaire:

12 17N302S, C4H7N30, H2S04, H20

trouvé:

C: 38,5; H: 5,4; N: 16,8

calculé:

C: 38,7; H: 5,7; N: 16,95 %.

TABLEAU II

N de N de poids du volume de volume de poids du formule l 'ex. l'ex. R produit EtOH N2H4,H20 produit globale p.f. Analyse élé'mentaire du du R1 de (ml) (g)to roduit produit départ (ml) trouvé ca lcul de (g) départ C% H% N% C% H% N% 12(ii)b 12(i)b -C(HMe2 0,46 90 0,9 0,35 C14H21N302S, 215217 (d) 41,1 5,9 15,7 41,2 6,15 16,0

C4H7N30,

H2S04,H20

12(ii)c 12(i)c 0,70 90 0,95 0,58 C17H25N302S, 221-224 (d) 45,0 6,3 14,6 44,7 6,4 14,9

C4H7N30,

H2SO4,H20

oo oo os o (n

EXEMPLE 13

N-méthyl-N-f-D -/-(.1-méthyl-.-3-phénylpropyl) amino7éthyl7-

1H-indol-5-yl7méthyllméthane-sulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1) On hydrogène une solution de 0,4 g de

N-rc3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl-méthyl7-N-méthyl-

méthane-sulfonamide et 2 ml de benzyleacétone dans 70 ml d'éthanol à température ambiante et pression normale sur 0,1 g d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %, pré-réduit) jusqu'à ce que

l'absorption d'hydrogène cesse.

On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on obtient une huile jaune qu'on redissout dans 10 ml d'acétate d'éthyle; on ajoute la solution goutte à goutte sous agitation vigoureuse dans 80 ml d'éther de pétrole (bouillant de 60 à 800C). On décante le solvant et on lave l'huile qui a précipité par

ml d'éther de pétrole.

On redissout l'huile lavée (0,27 g) dans un mélange chaud de 32 ml d'éthanol et 4 ml d'eau et on ajoute 0,3 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique, (1:1). Par refroidissement et trituration, on fait cristalliser 0,23 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant

à 142-150 C.

Analyse élémentaire:

C23H31N302S, C4H7N30, H2S04, H20

trouvé:

C: 50,0; H: 6,4; N: 12,8

calculé:

C: 50,4; H: 6,7; N: 13,05 %.

EXEMPLE 14

Mialeate du N-fD-Z2--(1-méthyléthyl)amino]éthylj-lH-indol-

-yl7méthyljméthane-sulfonamide On hydrogène à température ambiante et pression normale une solution de 0,4 g de N-/Z--(2- aminoéthyl)-lH-indol5-yl7méthyl7méthane-sulfonamide et 2 ml d'acétone dans 70 ml d'éthanol sur 0,3 g d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %,

pré-réduit) jusqu'à ce que l'absorption de l'hydrogène cesse.

O10 On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat; on

obtient 0,39 g d'une huile jaune pâle.

On en redissout un échantillon de 0,30 g

dans environ 1 ml de méthanol chaud et on ajoute une -

solution de 0,13 g d'acide maléique dans 0,5 ml de méthanol chaud. Par addition de 5 ml d'éther sec et refroidissement on fait cristalliser le maleate recherché à l'état de substance solide de couleur beige (0,28 g)

fondant à 162,5-163,5 C.

Analyse élémentaire:

C15H23N302S, C4H404

trouvé:

C: 53,6; H: 6,4; N: 9,7

calculé:

C: 53,5; H: 6,4; N: 9,9 %.

EXEMPLE 15

Oxalate du N-/73-[2-(pyrrolidine-1-yl)éthylj-lH-indol-5-

yl7méthyl7méthane-sul fonamide

(i) Chlorure de 5-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]-a-

oxo- 1H-indo 1-3-acétyle On ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de N-[(1H-indol-5-yl)méthyljméthane-sulfonamide dans ml de tétrahydrofuranne sec à 300 ml d'éther. sec et on refroidit à la glace. On ajoute 2,3 ml de chlorure d'oxalyle et on agite la suspension de couleur jaune en refroidissant à la glace pendant 2 heures 1/4. Au bout d'une heure 1/2, on ajoute un complément de 1,0 ml de chlorure d'oxalyle. On filtre la substance solide de couleur verte, on la lave avec 50 ml d'éther sec et on la sèche sous vide; on obtient 2,60 g du chlorure

recherché fondant à 135 C (mousse).

(ii) 1-[Z5-f[(méthylsulfonyl)amino7méthyl7-lH-indol-3-

yl7oxoacetyl7pyrrolidine On ajoute 2,0 ml de pyrrolidine à une solution

refroidie à la glace de 2,5 g de chlorure de 5-1i(méthyl-

sulfonyl)amino-méthyl7-a-oxo-lH-indol-3-acétyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation. On agite la suspension laiteuse pendant 1 heure puis on ramène à température ambiante pendant 1/2 heure. On décante la solution d'avec l'huile de couleur rose sur 150 ml d'acide chlorhydrique 2N et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur Na2SO4 et on évapore; on obtient une substance solide rose pâle qui s'assombrit lentement. La cristallisation à deux reprises dans le méthanol donne le composé recherché

à l'état d'aiguillesrose pâle (0,24 g) fondant à 235-236 C.

(iii) Oxalate du N-[fZ-2-rpyrrolidin-1-yl)éthyl7-lH-

indol-5 -ylméthyl]méthane-sulfonamide On ajoute par portion en 1/4 d'heure sous

agitation 0,9 g de 1-Z5-[(méthylsulfonyl)aming7méthylj-

1H-indol-3-yl7oxoacétyl7pyrrolidine à une suspension de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec en atmosphère d'azote. On chauffe

au reflux pendant 3 heures puis on laisse refroidir.

On ajoute goutte à goutte 20 ml de tétrahydrofuranne à 15 % d'eau puis 40 ml d'eau. On sature le mélange de couleur grise par du chlorure de sodium solide et on ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on sépare le filtrat à deux phases. On extrait la phase aqueuse par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on les évapore; on

obtient 0,84 g d'une mousse blanche.

On en dissout 0,70 g dans 8 ml d'environ de méthanol chaud et on ajoute une solution de 0,18 g

d'acide oxalique dans 1 ml environ de méthanol chaud.

On filtre la solution rapidement à chaud puis on laisse refroidir. On filtre la substance qui a cristallisé et on la sèche; on obtient l'oxalate d'amine recherché à l'état de cristaux beiges (0,57 g) fondant à 201-202 C (décomposition). Analyse élémentaire:

C16H23N302S, C2H2 4

trouvé:

C: 52, 3; H: 6,2; N: 10,25

calculé:

C: 52,4; H: 6,1; N: 10,2 %.

EXEMPLE 16

Maleate du N-fB- (2-aminopropyl.)-lH-indol-5-yl7méthy_7 méthanesulfonamide

(i) N-f(3-formyl-lH-indol-5-yl)m.thyl7méthane-

sulfonamide On ajoute goutte à goutte 12,0 ml d'oxychlorure de phosphore sous agitation et en refroidissant à la glace à 100 ml de diméthylformamide sec. On agite la solution pendant 3/4 d'heure puis on ajoute en 1/4 d'heure une

solution de 5,0 g de N-Z(1H-indol-5-yl)méthyljméthane-

sulfonamide. On agite la solution à 0 C pendant 1/2 heure, on laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 heure 1/4. On coule la suspension de couleur jaune sur 400 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 25 % et on agite la solution pendant 1 heure 3/4. On filtre la substance solide et on abandonne le filtrat au repos pendant 24 heures; on extrait alors par 6 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés par la saumure à 20 % (3 x 300 ml), on sèche sur Na2S04 et on évapore à sec; on obtient

1,01 g de résidu.

En abandonnant les lavages à la saumure au repos pendant 24 heures, on obtient d'autres cristaux

(2,30 g).

On combine les deux jets de substance solide et on recristallise dans un mélange de méthanol et

d'acétate d'éthyle; on obtient le sulfonamide recherché-

à l'état de cristaux de couleur orangée (2,52 g) fondant

à 181-182 C.

(ii) N-/f3-(2-nitro-1-propényl)-lH-indol-5-yl7méthylj méthanesulfonamide On ajoute 0,8 g d'acétate d'ammonium en quatre parties égales à intervallesd'l/2 heure à une solution de 1,0 g de N-E(3-formul-lH-indol-5yl)méthylj méthanesulfonamide dans 50 ml de nitroéthane au bain marie. 2 heures 1/4 plus tard, on coule la solution de couleur orangée sur 100 ml d'eau. On extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml), on sèche les extraits organiques combinés sur Na2SO4 et on évapore à sec. On obtient 1,25 g d'un résidu solide brun jaune qu'on redissout dans 50 ml environ de méthanol chaud; on filtre la solution trouble. On concentre le filtrat à volume final d'environ 10 ml et on laisse refroidir; on obtient le sulfonamide recherché à l'état de cristaux

de couleur moutarde (0,86 g) fondant à 201-202,5 C.

(iii) Maléate du N-fZ3-(2-aminopropyl)-lH-indol-5-

ylfméthylméthanesulfonamide On ajoute goutte à goutte en 15 minutes en atmosphère d'azote et sous agitation une solution de

0,6 g de N-fZ--(2-nitro-1-propényl)-lH-indol-5-yl-

méthylméthanesulfonamide dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec à une suspension de 0, 6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant heures puis on refroidit dans de la glace. On ajoute goutte à goutte 20 ml de tétrahydrofuranne à 15 % d'eau puis 40 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. On sature

le mélange de chlorure de sodium solide et on filtre.

On sépare le filtrat en ses deux phases et on extrait la phase aqueuse par 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on évapore;

on obtient 0,62 g d'une gomme incolore.

On en dissout 0,5 g dans 3 ml environ de méthanol chaud et on ajoute une solution de 0,21 g

d'acide maléique dans 1 ml environ de méthanol chaud.

En diluant par 15 ml environ d'éther sec et en refroi-

dissant on fait précipiter une huile de couleur brune qu'on triture avec de l'éther sec (3 x 20 ml). La cristallisation de la substance solide brune obtenue (0,45 g) dans 4 ml environ de méthanol et 14 ml environ d'éther pendant 3 jours donne le maléate recherché à l'état de substance solide brune (0,27 g) fondant à

-142 C.

Analyse élémentaire:

C13H19N302S, C4H404

trouvé:

C: 51,5; H: 5,8; N: 10,6

calculé:

C: 51,4; H: 5,8; N: 10,5 %.

EXEMPLE 17

N-[[3-(2-amino-1-méthyléthyl)-lH-indol-5-ylvméthyl] méthanesulfonamide, composé avec l'acide chlorhydrique et l'éther éthylique (10:10:1) (i) 5bromo-3-(1-méthyl-2-nitroéthyl)-lH-indole On ajoute 35,5 g d'iodure de méthyle sous agitation à une suspension de 4,8 g de magnésium dans ml d'éther sec en 10 minutes A la solution de couleur

grise on ajoute une solution de 13, 4 g de 5-bromo-3-

(2-nitroéthényl)-1H-indole dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec en 1 heure 30. On agite énergiquement la masse pendant 12 heures puis on ajoute avec précaution 250 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse par 500 ml d'éther. On lave les extraits organiques combinés successivement par 500 ml d'une

solution de sulfite de sodium à 5 % et 500 ml d'eau.

L'évaporation de la phase éther séchée sur MgSO4 donne une huile brute qu'on chromatographie sur Kieselgel 60 avec l'éther éthylique comme éluant; on obtient le composé recherché à l'état de gomme jaune (7,03 g); chromatographie sur couche mince (silice/éther éthylique):

Rf 0,5.

(ii) 5-bromo-e-méthyl-lH-indol-3-éthanamine

On ajoute une solution de 7,0 g de 5-bromo-

3-(1-méthyl-2-nitroéthyl)-lH-indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec sous agitation à une suspension de 1,88 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec dans un courant d'azote. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, et on refroidit au bain. de glace et on ajoute avec précaution 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. La filtra- tion de la suspension sur Hyflo et l'évaporation du

filtrat donnent une huile de couleur ambre qu'on chroma-

tographie sur Kieselgel 60 en éluant par le méthanol; on obtient l'amine recherchée à l'état de gomme de couleur jaune (3,5 g); chromatographie sur couche mince

(silice, méthanol/ammoniaque, 79:13) Rf 0,27.

(iii).2-2-Z(5-bromo-lH-indol-3-yl)-2-méthylZéthyl7-

1H-isoindole-1,3(2H)-dione On chauffe au reflux un mélange de 3,5 g de 5bromo-e-méthyl-lH-indole-3-éthanamine et 2,24 g d'anhydride phtalique dans 50 ml d'acide acétique

contenant 1,2 g d'acétate de sodium pendant 2 heures.

L'évaporation du solvant donne une gomme de couleur rouge qu'on redissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution successivement par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, 100 ml de solution de bicarbonate de sodium à 8 % et 100 ml d'eau. Apres séchage sur MgSO4 on évapore et on fait cristalliser la substance solide dans l'isopropanol aqueux; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide rose floconneuse

(3,9 g) fondant à 153-155 C.

(iv) 3-Z2-(1,3-dihydro--1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-

1-méthyléthylJ-lH-indol-5-carbonitrile On chauffe au reflux en atmosphère d'azote

un mélange de 3,9 g de 2-/2-f(5-bromo-lH-indol-3-yl)-2-

méthyl7éthyl7-lH-isoindol-1,3(2H)-dione et 1,37 g de

cyanure cuivreux dans 50 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone.

2 heures plus tard, on coule le mélange refroidi dans ml d'eau glacée contenant 20 ml d'ammoniaque d = 0,88. On agite la suspension avec 200 ml d'acétate d'éthyle puis on filtre sur Hyflo. On extrait la phase aqueuse par 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle et

on sèche les extraits organiques combinés sur MgS04.

L'évaporation du solvant donne une gomme brune qu'on chromatographie sur Kieselgel 60 en éluant par l'éther éthylique; on obtient 2,05 g du composé recherché à l'état de substance solide blanchâtre fondant à

218-220 C apres cristallisation dans l'éthanol.

(v) 3-/2(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-

methyléthyl]-lH-indole-5-méthanamine On hydrogène à température ambiante et pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse

une suspension de 1,4 g de 3-Z2-Z,3-dihydro-1,3-dioxo-

2H-isoindol-2-ylJl-méthyléthyl-7lH-indole-5-carbonitrile et 1,4 g de palladium pré- réduit à 10 % sur charbon dans 100 ml de méthanol contenant 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à sec; on obtient 3,3 g d'une huile de couleur

rouge qu'on utilise telle quelle sans autre purification.

(vi) N-[Z-3-Z2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-

yl)-l-méthyléthyl J-lH-indole-5-ylJ-méthyl 7-

méthanesulfonamide

On traite une solution de 3,29 g de 3-/2-(1,3-

dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)-1-méthyléthyl1-lH-

indole-5-méthanamine dans 50 ml de pyridine sèche, re-

froidie au bain de glace, par 1,64 ml de chlorure de méthane-sulfonyle. Apres 8 heures à température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on coule l'huile visqueuse orangée dans un mélange de glace et de 200 ml

d'acide chlorhydrique concentré; on obtient une subs-

tance solide couleur rose qu'on purifie par chromatogra-

phie sur 200 g de Kieselgel 60 en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1:1); on obtient 0,28 g du composé recherché à l'état de mousse de

couleur jaune. On utilise ce produit sans autre purifi-

cation.

(vii) N-[[3-[2-amino-1-méthyléthyle7-1H-indole-5 -v1-

méthyle7méthanesulfonamide, composé avec l'acide chlorhydrique et l'éther éthylique (10:10:1) On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes

une solution de 0,21 g de N-Z3-Z2-(1,3-dihydro-1,3-

dioxo-2H-isoindole-2-yl)-1-méthyléthyl 7-1HH- indole-

-yl]-méthyle]-méthanesulfonamide et 0,15 ml d'hydra- zine dans 20 ml d'éthanol puis on élimine le solvant sous vide. On partage la substance solide blanche résiduelle entre 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse par l'acétate

d'éthyle (3 x 25 ml), on sèche sur MgSO4 et on évapore.

, On traite la moussegommeuse obtenue dans l'éthanol par le chlorure d'hydrogène dans l'éther et on ajoute de l'éther pour provoquer laprécipitation du sel. On recueille la substance solide, on la lave soigneusement à l'éther sec et on la sèche sous vide; on obtient le

composé recherché à l'état de substance solide de cou-

leur jaune (0,12 g) fondant à 228-231 C (mousse).

Analyse élémentaire C13H19N301S,HCl,O,lC4Hlo00 Trouvé

C, 49,2; H, 6,5; N, 12,6 %

Calculé

C, 49,4; H, 6,5; N, 12,9 %

EXEMPLE 18

Maleate du N-/f3-e-[(2-propényl)-amino]-éthyl 7-1H-

indole-5-yl7-méthyl]-méthanesulfonamide,

(i) 5-[Z(méthylsulfonyl)aminoj-méthyl.. -ct-oxo-N-(2-

propényl)-lH-indole-3-acétamide, 0,25 H20 On ajoute goutte à goutte 5 ml d'allylamine à une solution refroidie à la glace de 11,4 g de chlorure

de 5-j (méthylsulfonyl)aminoq7-méthyl J-q-oxo-lH-indole-

3-acétyle dans 250 ml-de tétrahydrofuranne sec sous agitation. On agite la solution de couleur jaune à 0 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures 15 minutes (on ajoute un complément de 2 ml d'allylamine au bout de 3/4 d'heure). On ajoute 20 ml

d'eau et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes.

On coule le mélange sur 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et 200 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la substance solide qui a précipité et on la sèche (jet I). On sépare

24886'05

les deux couches du filtratet on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 500 ml). On sèche les extraits combinés sur Na2SO4 et on évapore; on obtient une substance solide de couleur vert sombre (jet II). On combine les deux jets de produit et on traite par le charbon dans un mélange de 300 ml de chloroforme et DO0 ml de méthanol au reflux pendant 1 heure 30. On filtre le mélange chaud et on concentre le filtrat. On

filtre la substance solide qui cristallise au refroidis-

sement, on la lave avec 30 ml de méthanol refroidi à la glace puis 3 x 30 ml d'éther et on sèche; on obtient 4,5 g de l'acétamide recherché à l'état de cristaux

de couleur fauve fondant à 234-2350C.

(ii) Maléate du N-[/3--2-[(2-propényl)-amino2-éthyl 7-

1H-indole-5-yl7-méthyl J-méthanesulfonamide On ajoute goutte à goutte une suspension de

1,0 g de 5-[(méthylsulfonyl)-aminoj-méthyl]-<- oxo-

N-(2-propényl)-lH-indole-3-acétamide, 0,25 H20 dans

50 ml de tétrahydrofuranne sec, à une suspension re-

froidie à la glace de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec en

atmosphère d'azote en 1/4 d'heure et sous agitation.

On agite la suspension de couleur rouge brique à 0 C pendant 10 minutes, et l'on chauffe au reflux et on

agite pendant 27 heures 30 minutes. On laisse la sus-

pension de couleur verte refroidir puis on ajoute goutte à goutte 25 ml de tétrahydrofuranne à 25 % d'eau puis 50 ml d'eau et 75 ml d'acétate d'éthyle. On sature le mélange de chlorure de sodium sec et on filtre. On sépare les deux phases du filtrat et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2SO04 et on évapore; on obtient 0,93 g d'une huile de couleur orangée sombre qu'on redissout dans I ml environ de

méthanol chaud; on ajoute une solution de 0,34 g d'aci-

de maléique dans 1 ml environ d'éthanol chaud. La dilu-

e

tion par 75 ml environ d'acétate d'éthyle,$refroidisse-

ment et la trituration donnent des cristaux de couleur brune. La recristallisation dans un mélange de 4 ml de méthanol et 15 ml d'acétate d'éthyle donne le composé recherché à l'état de substance solide brun clair

(0,32 g) fondant à 148-150 C.

Analyse élémentaire

C15H21N301,C4H404

Trouvé

C, 53,9; H, 5,8; N, 9,65;

Calculé

C, 53,9; H, 5,95; N, 9,9 %

EXEMPLE 19

N-Z[3-(2-aminoéthyl) -1H-indole-5-yl -méthyl,7méthane-

sulfonamide (i) N- [ (4-nitrophényl)-méthyl 7-méthanesulfonamide On agite au bain d'huile à 60 C pendant 2 heures

un mélange de 23 g de sel de potassium du N-(méthyl-

sulfonyl)-acétamide et 24 g de bromure de 4-nitro-

benzyle dans 160 ml de DMF sec. Apres repos pendant une nuit à température ambiante, on ajoute une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau et on agite en atmosphère d'azote pendant 3/4 d'heure. On dilue le mélange par 900 ml d'eau et on extrait le produit par l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml). On lave l'extrait combiné par la saumure (3 x 200 ml), on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 22 g d'une

substance solide de couleur orangée.

La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 7 g du composé recherché à l'état de cristaux jaunes

fondant à 136-139 0C.

(ii) N-[(4-aminophényl)-méthyl]7-méthanesulfonamide On hydrogène à température ambiante et pression

normale une solution de 2,5 g de N-[(4-nitrophényl)-

méthyl 7-méthanesulfonamide dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 90 ml d'acétate d'éthyle sur 1 g d'oxyde de palladium à D % sur charbon (pâte aqueuse à 50 %)

jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (15 minu-

tes, 820 ml).

On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide; on obtient 2, 15 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème très pâle

fondant à 144-149 C (léger ramollissement à 135 C).

(iii} Chlorhydrate du N-[(4-hydrazinophényl)-méthyl J-

méthanesulfonamide On ajoute une solution de 0,3 g de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau en 15 minutes sous agitation à

une suspension de 0,7 g de N-[(4-aminophényl.)-méthyl 7-

méthanesulfonamide dans 3 ml d'acide chlorhydrique con-

* centré et 4 ml d'eau en maintenant la température au-

dessous de 0 C. Une heure plus tard, on ajoute la sus-

pension obtenue en 1 minute sous agitation à une solu-

tion refroidie à la glace de 3,2 g d'acétate de sodium et 1,8 g de sulfite de sodium dans 20 ml d'eau contenant 5 g de glace. On agite le mélange de couleur orangée pendant encore 30 minutes puis à température ambiante pendant 1 heure 30 minutes et on chauffe au bain marie pendant 20 minutes. On refroidit le mélange, on ajoute ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au bain marie pendant 1/2 heure. On évapore le solvant

sous vide et on soumet le résidu à deux nouvelles évapo-

rations avec 50 ml à chaque fois d'éthanol anhydre.

On extrait le résidu par 50 ml d'éthanol anhydre. On évapore l'extrait sous vide et on soumet à nouveau le résidu à évaporation avec 20 ml d'éthanol; on obtient une huile de couleur brune qui cristallise en partie après repos d'une nuit. On ajoute 1 ml d'éthanol; on sépare par filtration le composé recherché à l'état de cristaux beige clair (0,1) fondant à 165-170 C (décom- position).

(iv) N-[f3-(2-aminoéthyl) -1H-indole-5-yl2-méthyl -

méthanesulfonamide On chauffe rapidement au bain marie puis on laisse reposer pendant 15 minutes un mélange de 0,02 g

de chlorhydrate de N-/(4-hydrazinophényl)-méthyl 7-

méthanesulfonamide, 0,02 ml de diéthylacétal du 4-

chlorobutanal, 1 goutte d'acide acétique, 0,5 ml de méthanol et 2 gouttes d'eau. On porte le mélange au

reflux pendant 3 heures.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque d = 0,88

:15:8:2) in&que que le composé recherché est le prin-

cipal produit basique Rf 0,35, identique à la valeur

trouvée pour un échantillon authentique (cf. ex. 1).

EXEMPLE 20

N-[Z3-[2-(méthylamino) -éthyl]-lH-indole-5-yl7-méthyl _7-

méthanesulfonamide

(i) 5-[[(méthylsulfonyl)-amino]-méthyl 7- 4 -oxo-lH-

indole-3-acétate d'éthyle On met en suspension 1,14 g de chlorure de /[(méthylsulfonyl)-amino7-méthyl 7- c -oxo-lH-indole- 3-acétyle dans 60 ml d'éthanol absolu et on ajoute 0,5 ml de triéthylamine puis on chauffe au reflux

pendant 2 heures. La substance solide se dissout rapi-

dement et on obtient une solution de couleur jaune foncé. Au refroidissement, il se sépare une substance solide de couleur chamois pale. On concentre le mélange à petit volume; on recueille la substance solide, on la lave avec 30 ml d'eau et 20 ml d'éthanol; on obtient

0,97 g du composé recherché fondant à 218-220 C.

La recristallisation d'un petit échantillon dans

l'éthanol donne une substance fondant à 216-219 C.

(ii) N-[[3-(2-hydroxyéthyl)-lH-indole-5-yl7-méthyl 7- méthanesulfonamide On ajoute par portionsen atmosphère d'azote et

sous agitation 0,50 g de 5-E[(méthylsulfonyl)-aminoj-

méthyl -7-oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle à une sus-

pension de 0,59 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de THF sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures puis on refroidit au bain de glace et on traite goutte à goutte par 20 ml de THF à 15 % puis -20 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (6 x 25 ml). On lave l'extrait à la saumure (3 x 25 ml) et on sèche sur Na2SO4. L'élimination du solvant donne une huile de couleur brun sombre qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 10 g de silice de Kieselgel 60 Merck en éluant par le cyclohexare puis

l'acétate d'éthyle; on obtient 0,3 g du composé recher-

ché à l'état de gomme qui ne cristallise pas.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle): Rf 0,54 détecté par UV et Ce(SO4) 2' - (DMSO) 6,32 (2H, q), 7,15 (2H, t), CH2CH2OH (iii) N-jr3- (2-bromoéthyl)-lH-indole-5-yl7-méthyl 7 méthanesulfonamide On ajoute goutte à goutte 0,03 ml de tribromure

de phosphore à une solution de 0,18 g de N-[Z3-(2-hydro-

xyéthyl--lH-indole-5-yl7-méthyl 7-méthanesulfonamide dans 20 ml de THF sec en agitant au bain de glace. Il apparaît immédiatement une coloration rougeâtre. On agite la solution pendant 2 heures puis à température ambiante pendant encore 3 heures 30 minutes, on refroidit à nouveau à la glace, on dilue par 40 ml d'eau et on extrait par l'éther.. (2 x 50 ml; 3 x 25 ml); on lave les extraits combinés par la saumure ( 3 x 20 ml) et on sèche sur Na2S04. L'élimination du solvant à l'évaporateur rotatif à 3540 C donne le composé rè- cherché à l'état d'huile visqueuse de couleur rose

(0,22 g).

La chromatographie sur couche mince (silice,

acétate d'éthyle) fait apparaître deux taches indoli-

ques à Rf 0,86 et 0,29 (u.v. et Ce(S04)2).

Ce produit a été utilisé sans autre purification

(iv) N-f/3--2-(méthylamino)-éthyl,-lH-indole-5-yl7-

méthyl_7-méthanesulfonamide

On reprend 0,2 g de N-Z3-(2-bromoéthyl)-1H-

indole-5-yl]-méthyl 1-méthanesulfonamide brut dans ml de méthylamine éthanolique à 33 %; on obtient une solution de couleur jaune qu'on laisse reposer à température ambiante pendant 17 heures. La coloration

jaune disparaît à une heure environ.

Chromatographie sur couche mince (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque d = 0,88,

:15:8:2) fait apparaître une tache de produit basi-

que à Rf 0,4 identique à celle obtenue avec un échan-

tillon authentique (cf. Exemple 2).

EXEMPLE 21

N-,1-[3-(2-aminoéthyl) -1H-indole-5-yl7-éthyl J--

méthanesulfonamide, composé avec la créatinine,

l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)-

(i) 2-[2-(5-acétyl -1H-indole-3-yl)-éthyl 7-lH-iso-

indole-1,3-(2H)-dione On chauffe au reflux pendant 3 heures une

suspension de 1,0 g de 5-acétyl -1H-indole-3-éthan-

amine, 0,83 g d'anhydride phtalique et 1,0 g d'acétate

de sodium dans 15 ml d'acide acétique. Au refroidisse-

ment, il se dépose 1,5 g du composé recherché sous

forme de substance solide cristallisée blanchâtre fon-

dant à 234-235 C.

(ii) 2-e-Zl-(hydroxyimino)-éthyl _-lH-indole-3-yl7-lH-

isoindole-1,3-(2H)-dione

On traite une suspension de 1,0 g de 2-L2-(5-

acétyl -1H-indole-3-yl)-éthyl 7-lH-isoindole-1,3(2H)-

dione dans 20 ml d'éthanol par une solution d'acétate d'hydroxylamine [obtenue à partir d'une solution de 0,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,5 g d'acétate de sodium dans 5 ml d'eau diluée par 75 ml d'éthanol

pour provoquer la déposition du chlorure de sodiumS.

On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 2 heures 30 minutes. Au refroidissement, il cristallise 1,0 g du composé recherché à l'état de substance solide

jaune fondant à 220-223 C.

(iii) -NZl-23-Z-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-

2-yl)-éthyl 7-1H-indole-5-yl7-éthyl 7-méthane-

sulfonamide-hémihydrate On hydrogène une suspension de 0,88 g de

2-f-Zl-(hydroxyimino)-éthyl_7-lH-indole-3-yJ7-lH- iso-

indole-l,3(2H)-dione dans 150 ml de méthanol et 0,8 ml d'acide sulfurique concentré sur 0,8 g de palladium

pré-réduit sur charbon à température ambiante et pres-

sion normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (4h, 120 ml). On filtre le catalyseur, on lave

au méthanol et on évapore le filtrat à sec en mainte-

nant la température au-dessous de 400C. On redissout l'huile brun rouge obtenue dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de bicarbonate de sodium à 8 % et on traite

par 0,23 ml de chlorure de méthane-sulfonyle sous agi-

tation énergique. 2 heures plus tard, on sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques combinés par l'acide chlorhydrique 2N (2 x 50 ml) l'eau (50 ml), on sèche sur Na2SO4 et on évapore à sec; on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie sur une colonne de 75 g de silice Kieselgel 60 en éluant par le chloroforme; on obtient 0,4 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 203-2050C après cristallisation dans

l'acétate d'éthyle.

(iv) N-Z1-n- (2-aminoéthyle)-lH-indole-5-yl7-éthyle-

méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 1:1:1:1 On chauffe au reflux pendant 2 heures une

solution de 0,35 g de N-[1-[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-

dioxo-2H-isoindole-2-yl)-éthylej-lH-indole-5-yl7-

éthyle]-méthanesulfonamide dans 50 ml d'éthanol et 0,25 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore le mélange de réaction à sec et on partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution 2N de carbonate de sodium. On lave la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle

(4 x 50 ml) et on sèche les extraits organiques com-

binés sur Na2SO4 puis on évapore à sec; on obtient une substance solide blanche qa'on redissout dans un mélange chaud de 25 ml d'éthanol et 2 ml d'eau; on traite par 0,4 ml dNne solution 2M de sulfate de créatinine; le composé recherché se dépose à l'état de substance solide cristallisée blanche (0,35 g) au refroidissement;

il fond à 195-197 C.

Analyse élémentaire

C13H19N302S,C4H7N30,H2SO4,H20

Trouvé

C, 39,5; H, 5,7; N, 16,3;

Calculé

C, 40,0; H, 5,9; N,16,5 %.

EXEMPLE 22

N-f3-[- (méthylamino) -é-éthyle-lH-indole-5-yl-mthyle-

méthanesulfonamide

(i) N-Z[3-f(diméthylamino)-méthyle7-lH-indole-5-yl7-

méthyle7méthanesulfonamide, composé avec l'acétate d'éthyle et l'eau 10:2:2 On ajoute goutte à goutte 0,8 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % à une solution refroidie à la glace de 1,35 ml de diméthylamine aqueuse à 40 % dans 16 ml d'acide acétique glacial sous agitation et on poursuit

l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes.

On ajoute une suspension de 2,7 g de N-[(lH-indole-5-yl)-

méthyle]-méthanesulfonamide dans 16 ml d'acide acétique

glacial et on agite la suspension jusqu'à dilution com-

plate (10 minutes).

On ajoute 20 ml d'eau et on alcalinise la solu-

tion par K2C03 puis on extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On extrait les extraits combinés par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. Onalcalinise l'extrait aqueux acide par K2C03 et on extrait par l'acétate d'éthyl (2 x 100 ml). On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 0,95 g du composé recherché sous forme de mousse blanchâtre

qu'on ne peut faire cristalliser dans les solvants orga-

niques courants ni transformer en un sel solide.

Chromatographie sur couche mince: (silice, acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque d = 0,88,

:15:8:2) Rf 0,5, détection par UV et acide iodo-

platinique.

(ii) N-/f3-(cyanométhyle)-lH-indole-5-yl7-méthyle7-

méthanesulfonamide

On ajoute 0,15 ml d'iodure de méthyle sous agi-

tation à une solution de 0,5 g de N-f[3-[(diméthyl-

amino)-méthyle]-lH-indole-5-ylJ-méthyle7-méthane-

sulfonamide dans 20 ml de diméthylsulfoxyde; on ajoute ensuite 0,3 g de cyanure de potassium et on agite la solution pendant 2 heures; on la coule dans 80 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml). On lave les extraits organiques combinés par 30 ml d'eau, 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, on sèche sur Na2S04 et on éva- pore à sec; on obtient une mousse de couleur fauve qu'on purifie sur une colonne de 10 g de silice Keiselgel 60 en éluant par l'acétate d'éthyle; on

obtient 0,08 g du composé recherché à l'état de subs-

tance solide blanche fondant à 106-109 C après cristal-

lisation dans l'acétate d'éthyle.

(iii) N-ZE3-D-(méthylamino)-éthyl7-lH-indole-5-yl7-

méthyl7-méthanesulfonamide On hydrogène une solution de 0,04 g de

N-[[3-(cyanométhyle)-lH-indole-5-yl7-méthyle7-méthane-

sulfonamide dans 10 ml d'éthanol anhydre contenant

0,5 ml de méthylamine à 33 % dans l'éthanol, à tempé-

rature ambiante et pression normale, sur 0,05 g de

palladium à 10 % sur charbon (pate aqueuse à 50 %).

60 heures plus tard, la chromatographie sur couche min-

ce (silice, acetate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque

d = 0,88, 25:15:8:2) fait apparaître une tache princi-

pale basique à Rf 0,4, identique à celle donnée par le

produit authentique (cf. Exemple 2).

Exemples de compositions pharmaceutiJques ComnDrimés On peut les préparer par compression directe ou en

passant par une granulation au mouillé.. Le mode ope-

ratoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses

et les propriétés physiques du composant actif.

A. Par compression directe ]0 mg pour 1 comprime composant actif 10,D cellulose microcristalline

B.P.C 89,5

stearate de magnésium 0,5

- '1009,O0

On passe le composant actif au travers d'un tamis '1 ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mmn. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids

de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B. Granulation au mouillé mg pour I comprimé composant actif 1D,0O lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de mais prégélatinisé Codex 5, 0 stearate de magnésium 0,5 Poids à la compresion 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pum et on mélange

avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé.

On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granules,on sèche, on tamise et on mélange avec le stearate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules

par compression directe.

On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées,

par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-

méthyl-cellulose, selon des techniques classiques.

On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 x Amidon 1500 89,5 stearate de magnésium Codex 0,5 Poids de remplissage 100,0

x Une forme d'amidon directement compressible prove-

nant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent,

Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 jum et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant

la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon)

arôme q.s.

colorant) préservateur) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié

par filtration.

Suppositoires Composant actif 10,0 mg x Witepsol H15 Complément à 1,0 g

x Marque commerciale pour Adeps Solidus de la Phar-

macopée européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le

Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine ap-

propriée avec moules à.suppositoire de lg.

Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution, et régler le pH à la

stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolu-

tion du composant actif au moyen-d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appro- priés

On prépare la solution, on la clarifie et on l'intro-

duit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère

gazeux.

Cartouches pour inhalation mg/cartouche composant actif micronisé 1,00 lactose codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsulEs de gélatine dure n' 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre (par exemple l'appareil du commerce: Glaxo Rotahaler). Aérosol sous pression mg/dose pour 1 boite à valve doseuse composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g 1 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à

énergie de fluide et mis à l'état de fines particules.

On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluoromethane à une température de 10-150C et on introduit dans la

solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisail-

lement le médicament micronisé. La suspension est in-

troduite en quantité mesurée dans des boites aérosol en aluminium sur lesquelles on dudgeonne des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit

dans les boites par injection au travers des valves.

METHODES D'ESSAI

Rapport et concentration correspondant à des puissances.

égales On détermine les rapports de concentration des composés selon l'invention relativement à la 5-hydroxytryptamine par le mode opératoire décrit par W. Feinink, P.P.A Humphrey et A.D. Watts dans Br. J. Pharmacol. , de

1981, 73, page 1918-1928.

Pression sanguine systolique On provoque une hypertension métacorticoide chez des rats males AH sous cagoule (dérivés LISTER/PVG) par implantation d'un comprimé de 75 mg d'acétate de déoxycorticostérone. On accorde du sérum physiologique (0,89 %) à volonté. Le composé actif est administré par voie intreperitonéale (i.p.) à une dose de rD mg/kg et la pression sanguine systolique mesurée 1 heure plus tard.

RESULTATS BIOLOGIQUES

Lorsqu'on les utilise sur le cordon des veines saphènes isolé du chien, les produits des exemples 1 à 7, 9, 10 et 12 sont jusqu'à 50 fois moins puissants que

la 5-hydroxy-tryptamine.

Il n'y a pas de modification appréciable de la pression sanguine systolique du rat après administration

des composés selon l'invention.

D'une manière générale, les composés de l'inven-

tion ne présentent aucun effet toxique lorsqu'on les administre à des rats par voie intrapéritonéale à une

dose de 10 mg/kg.

Claims (19)

-R E V E N D I C A T IONS-

1. - Composés répondant à la formule générale I

R S NRCHR

R1SO2NR2CH AlkNR R

- 4 5

R R7 dans laquelle: R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou aralkyl; Re R2, R3, R4, R6 et R7, ayant les significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à 3; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle; ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe aralkilidène ou encore R4 et R5 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons, Alk représente une chaîne alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par 2 groupes alkyle en C1 à C3, au maximum, et leurs sels, solvats et bioprécurseurs

acceptables pour l'usage thérapeutique.

2. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alkyle

en C1 à C3.

3. - Composés selon la revendication 1,

caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydro-

gène ou un groupe méthyle et R3 un atome d'hydrogène.

4. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Alk représente un chaîne alkylène

non substituée à deux atomes de carbone.

5. - Composés selon la revendication 1,

caractérisés en ce que R4 et R5, ayant des significa-

tions identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et

R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène.

6. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent en outre à la formule générale Ia R laSO2NR2a CH2 RlaS2-2a, 2. CH2CH2NR4aR5a - (Ia)

*N

N /' H dans laquelle: Rla représente un groupe alkyle en C1 à C3 ou un groupe trifluorométhyle, R2a représente un groupe hydrogène ou un groupe méthyle; R4a et R5a, ayant les significations identiques

ou différentes, représentent chacun un atome d'hydro-

gène ou un groupe méthyle ou éthyle,

leurs sels, solvats et bioprécurseurs accepta-

bles pour l'usage thérapeutique.

7. - Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils répondent en outre à la formule générale Ib RlbSO2NHCHb -lb2 CH2CH2NR4bR5b (Ib) ! - NN

H

dans laquelle: Rib représente un groupe alkyle en C1 à C3, R4b et R5b, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, étant spécifié que le nombre total des atomes de carbone de R4b et R5b ne dépasse pas 2, 4b 5b leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables

pour l'usage thérapeutique.

8. - Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants:

N-/Z3--2-(méthylamino)-éthyl J-l1H-indole-5y1j-

méthyl]méthanesulfonamide,

N-ZZ-3--2-(diméthylamino)-éthyl J-1H-indole-5-ylJ-

méthyl jméthanesulfonamide,

et leurs sels, solvats et bioprécurseurs accep-

tables pour l'usage thérapeutique.

9. - Composés selon l'une des revendications 1 à

8, à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates des bromhydrates, des sulfates, des fumarates ou des maléates. 10. - Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II: R2NHCHR3 AlkNR4R5 v X (II)

N R6

I 6

R7 dans laquelle: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations inquées en référence à la formule générale I, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, avec un agent sulfonylant, 11. - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une

base à une température allant de -70 C à +100 C.

12. - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage

thérapeutique, caractérisé en ce qu'on cyclise un com-

posé répondant à la formule générale III

R1SOINR2CHR3

>X > (III)

NR7N=CR6CH2AlkQ dans laquelle:

Q représente le groupe -NR4R5 ou un dérivé, pro-

tégé d'un tel groupe ou encore un groupe éliminable et R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I. 13. - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale IV

R1SO2NR2CHR3

a\ <. ik g(IV)

NR7NH2

(dans laquelle R1, R2, R3 et R7 ont les significations indiquées en référence à la formule I) ou un sel d'un tel composé, avec un composé de formule V R6COCH2AlkQ (V) dans laquelle R6 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I et

Q les significations indiquées dans la revendi-

cation 12,

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

14. - Procédé selon la revendication 12 Qu 13 caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à

une température de 20 C à 200 C et, lorsque Q repré-

sente le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, on effectue la réaction dans un milieu aqueux en présence d'un catalyseur acide alors que, lorsque Q représente un groupe éliminable, on procède à la réaction dans un solvant organique aqueux en l'absence

d'acide minéral.

15. - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale VI R SO2NR CHR3 AlkY (VI)

- I 6N

R R

7

(dans laquelle R1, R2, R3, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I et Y représente un groupe facile à déplacer) ou un dérivé protégé d'un tel composé, avec un composé de formule R 4R5NH dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées en référence à la formule I. 16. - Procédé selon la revendication 15,

caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant orga-

nique inerte à une température allant de -100C à +1500C.

17. - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale VII

R1 SO2NR2CHR3. W

I | t(VII)

" N R

I R6

R7 dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en le groupe AlkNR4R5 recherché ou un dérivé protégé d'un tel groupe e et R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I,

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

18. - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que (i) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHR9CN, CHR8CHR9NO2, CH=CR9N02 ou CHR8CR9=NOH à l'aide d'un hydrure

métallique ou par réduction catalytique à l'hydro-

gène; ou bien (ii) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe CHR9CN en présence d'une amine de formule HNR4R5 à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, ou bien (iii) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe COCONR4R5, CHRgCONR4R5 ou AlkNR4COR5 à l'aide d'un hydrure métallique ou bien (iv) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe COCHR9Z à chaud à l'aide d'un borohydrure alcalin dans un solvant; ou bien (v) on réduit un composé de formule VII dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(OH)CHR9NR4R5 à l'aide de l'hydrogène en présence d'un catalyseur R et R9, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, R4, R5 et Alk ont 5.les significations indiquées en référence à la formule I et R5 est une partie du groupe R5 ou le groupe OR

dans lequel R est un groupe alkyle ou aralkyle.

19. - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on décarboxyle un composé de formule générale VIII

R 1SO2NR2 CHRX,

2AlkNR4 R5 i z È" 'à(VIII) N- CO2H R7 dans laquelle

R1, R2, R3, R4, R5, R7 et Alk ont les significa-

tions indiquées en référence à la formule I ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé 20. - Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on chauffe à une température

de 30 à 150 C en présence d'un acide.

21. - Procédé selon l'une quelconque des revendi-

cations 10 à 20, caractériséen ce que (i) on convertit un composé de formule générale I ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale I et ou (ii) on élimine le ou les groupe(s) protecteur(s) éventuel(s), et ou (iii) On convertit un composé de formule générale I ou

un sel d'un tel composé en un sel, solvat ou bio-

précurseur acceptable pour l'usage thérapeutique.

22. - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de for- mule générale I dans laquelle R4 et/ou R5 ont une signification autre que l'hydrogène par alkylation réductrice du composé correspondant de la formule générale I dans laquelle R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone

appropriée et d'un agent réducteur approprié.

23. - A titre de médicaments nouveaux, utiles pour le traitement des migraines, les composés selon

l'une quelconque des revendications 1 à 9.

24. - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que substances actives au moins un composé selon l'une quelconque

des revendications 1 à 9.