LU86032A1 - Derive d'indole - Google Patents

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LU86032A1
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Description

i i i » * * ««·
A
s 1 La présente invention concerne un dérivé d'indole utilisable dans le traitement de la migraine, des procédés pour sa préparation, des compositions pharmaceutiques le contenant et son utilisation en médecine.
5
La douleur de migraine provient d'une dilatation excessive du ? système vasculaire crânien et les traitements connus contre la migraine sont notamment l'administration de composés possédant des propriétés vasoconstrictrices tels que l'ergotamine. Cependant 10 1'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui resserre les vaisseaux sanguins dans tout le corps et dont les effets secondaires sont indésirables voire dangereux. On a également traité la migraine par l'administration d'un analgésique habituellement en combinaison avec un anti-émétique, mais de tels traitements ne sont que d'une 15 valeur limitée.
Il existe donc un besoin pour un médicament efficace et sans T danger de traitement de la migraine, qu'on peut utiliser aussi bien 2 en prophylaxie que pour soulager un mal de tête déjà développé, et un composé possédant une activité vasconstrictrice sélective pourrait remplir ce rôle.
Ä \_ 5 D'autre part, dans des états tels qu'une migraine où le médicament est en général administré par le i.ialade lui-même, il est h hautement souhaitable que ce médicament puisse être pris par voie orale. Il doit donc posséder une bonne biodisponibilité et être efficacement absorbé à partir de l'appareil gastro-intestinal pour permettre un 10 soulagement rapide des symptômes. Le médicament doit aussi être sans danger (c'est-à-dire exempt d'effets toxiques) quand on l'administre par la voie orale.
* On a déjà décrit dans la littérature des dérivés d'indole très 15 variés servant au traitement de la migraine. Dans la demande de brevet luxbg.No.84.852 au nom de la Demanderesse, on a décrit des indoles de formule générale R iR 2NS0 2CHR 3 · AlkNR^R^ 20 Y \_/
I II II
• · · \\ / \ /
• N
H
dans laquelle R-j représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en 25 C-|_6 ou alcényle en C3_g ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un ç radical alkyle en C-|_3, alcényle en C3_g, aryle, aralkyle en C-j^ ou cycloalkyle en Cg_^ ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical
J
3 * % 1 alkyle en R^ et Rj-, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en ou propényle, ou bien R^ et R^ représentent conjointement un radical s aralkylidène ; et Alk représente une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes 5 de carbone qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de deux radicaux alkyle en C^_3, et des sels et des solvatés physiologiquement acceptables de ceux-ci.
Comme indiqué dans la demande de brevet français 8309429, des 10 composés de la formule ci-dessus resserrent sélectivement le lit de l'artère carotide d'un chien anesthésié et sont donc potentiellement utiles pour le traitement de la migraine.
ï La Demanderesse a maintenant trouvé un composé particulier qui 15 est dans le champ du groupe de composés décrits et revendiqués dans la demande précitée du brevet LU 84.852 mais qui n'est pas spécifiquement stipulé dar.s celle-ci, ce composé présentant des avantages spéciaux. Ainsi la Demanderesse a trouvé que par un choix de deux substituants spécifiques, à savoir le groupe méthylaminosulfonylméthyle en position 5 du noyau de Vindole 20 et le substituant N, N-diméthylaminoéthyle en position 3, on obtient un composé ayant une combinaison de propriétés hautement avantageuses pour le traitement des migraines.
Ainsi la présente invention fournit un 3-(2-(dimêthyl-amino)-' 25 éthyl)-N-mëthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide de formule (I): 4 "Λ1 ^ H3C /CH3 NSÛ2CH2^ ^CH2CH2N^ (I) H · Π CHa 5 %\ Λ /’
- b · N
H
et ses sels et solvatés physiologiquement acceptables (par exemple des hydrates).
10 Les composés selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien, en particulier de la migraine et des troubles apparentés tels que les maux de tête répétés.
= 15 Le composé de formule (I) resserre puissamment et sélective ment le lit de l'artère carotide après une administration intraveineuse comme indiqué par les tests sur les chiens anesthésiés. Cette action vasoconstrictice puissante et sélective a également été démontrée in-vitro. D'autres tests sur des chiens anesthésiés ont 20 montré que le composé de formule (I) est bien absorbé efficacement et de façon consistante à partir de l'appareil gastro-intestinal après administration intra-duodënale, en produisant rapidement une vasoconstriction prolongée du lit de l'artère carotide.
Aux doses auxquels le composé de formule (I) serait efficace 25 dans le traitement de la migraine, il n'y a aucun effet significatif sur la tension artérielle et le rythme cardiaque et aussi aucun effet significatif broncho-constricteur sur le poumon.
5 Λ 1 Le composé de formule (I) peut être administré en sécurité * par voie orale ainsi que par voie intra-veineuse.
La combinaison de ces propriétés que possède le composé 5 de formule (I) est hautement désirable dans le traitement de la migraine et le composé (I) présente des avantages notables, comme le démontrent les tests expérimentaux précités, sur les composés qui ont été précédemment décrits comme étant efficaces pour le traitement de la migraine, en particulier ceux décrits dans la 10 demande publiée de brevet luxbg.No.84.852 Il est particulièrement avantageux que le composé de formule (I) soit efficacement absorbé de façon uniforme à partir de l'appareil gastro-intestinal.
En outre, des tests sur les cobayes ont montré que le composé 15 de formule (I) active le vidage gastrique à la suite d'une administration par voie orale et soulage donc la stase gastrique. La stase gastrique est un symptôme couramment associé à la migraine. Ainsi, l'aptitude du composé de formule (I) à soulager la stase gastrique est une propriété avantageuse supplémentaire de ce cora-20 posé dans le traitement de la miqraine.
Les sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) qui conviennent sont notamment les sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, 25 bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, formiates, mêsylates, citrates, benzoates, fumarates, maléates et succinates. D'autres ~ sels peuvent servir pour la préparation du composé de formule (I), par exemple les produits d'addition des sulfates à la créatinine 9 6 * '’i et les sels de, par exemple, l'acide p-toluène-sulfonique.
*·
Quand on forme un sel du composé (I) selon l'invention avec un acide dicarboxylique, tel que l'acide succinique, le sel 5 peut être formé avec l'un ou l'autre ou les deux groupes acide carboxylique, c'est à dire que le sel peut contenir 1 ou 2 moles du composé (I) par mole d’acide. UN sel préféré selon l'invention est le succinate, particulièrement préféré le succinate 1:1.
10 Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière fournit un procédé de traitement de Γhomme souffrant, ou susceptible de souffrir, d'une douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien comme la migraine ou maux de tête répétés, par administration d'un composé de formule (I) ou de son sel ou solvaté physiolo-- 15 giquement acceptables. Le procédé de traitement consiste avan tageusement à administrer par voie orale un composé de l'invention.
En conséquence, l'invention fournit également une composition pharmaceutique pour usage médical, qui comprend le composé de 20 formule (I) et/ou un sel ou solvaté physiologiquement acceptables (par exemple l'hydrate) de celui-ci, préparés en vue d'une administration par voie commode quelconque. On peut formuler de telles compositions . d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. On peut formuler 25 les composés selon l'invention pour l'administration par voie orale, sub-linguale, parentérale, rectale ou intra-nasale, ou sous une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insufflation. On préfère les composés formulés pour l'administration par voie orale.
'S
7 1 Les compositions pharmaceutiques pour administration orale s peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou décapsulés qu'on prépare par des moyens classiques avec des excipients pharmaceu-tiquement acceptables tels que les agents liants (par exemple i 5 l'amidon du mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxy-propylmétylcellulose); des charges (par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol, l'amidon de mais, la cellulose microcristalline ou Thydrogéno-phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple l'acide stéarique, le polyéthyléne-glycol, le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des agents désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre, le glycolate sodique d'amidon ou le croscarmellose-sodium); ou des agents mouillants (par exemple le lauryl-sulfate de sodium). On peut enrober les comprimés par des moyens connus. Les préparations liquides pour administration - 15 orale peuvent être, par exemple, des solutions aqueuses ou huileuses, des sirops, des élixirs, des émulsions ou des suspensions, ou bien on peut les présenter comme un produit sec pour combinaison avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut préparer ces compositions liquides par des moyens classiques avec des 20 additifs pharceutiquement acceptables tels que les agents de suspension (par exemple le sirop de sorbitol , les dérivés cellulosiques, le sirop de glucose/sucre, la gélatine, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses hydrogénées comestibles); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine, l'acacia ou le mono-oléate de sorbitanne); 25 des agents non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, les esters huileux, l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). les compositions liquides peuvent aussi contenir des tampons, des aromatiseurs, des colorants 4 8 ”*1 et des édulcorants classiques, selon les besoins.
Un dosage proposé pour les composés de l'invention destinés à l'administration orale de l'homme (pesant environ 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0,1 à 100 mg, par exemple 0,5 à 50 5 mg, de préférence, 2 à 40 mg de l'ingrédient actif par dose que l'on administre jusqu'à 8 fois par jour mais le plus souvent 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il pourrait être nécessaire d'apporter des variations de routine à ce dosage en tenant compte de l'âge et du 10 poids du patient, ainsi que de la sévérité de l'état traité. On comprendra que sauf indication contraire, les dosages sont indiqués en poids du composé (I) sous forme d'une base libre.
On peut préparer les composés de l'invention pour administrais tion par voie parentérale, notamment par injection, de préférence intra-veineuse ou sous-cutanée, par exemple une injection au bol ou me perfusion intra-veineuse continue. Des compositions pour injection peuvent ί être présentées en doses unitaires, par exemple en ampoules, ou en récipients multi-doses, avec addition d'un conservateur. Les compositions 20 peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans les véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisants et/ou des agents dispersants et/ ou des agents pour régler la tonicité de la solution. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre qu'on combine avant de 25 l'employer avec un véhicule convenable par exemple une eau stérile non pyrogène.
La dose journalière totale qu'on administre par injection peut être de 50 microns à 50 mg, par exemple 0,5 à 20 mg, qu'on peut 30 partager en 2 , 3 ou 4 prises .
9 « « * 1 On peut aussi formuler les composés de l'invention pour " administration par voie rectale, par exemple des suppositoires ou.deslavements à garder , contenant par exemple des bases classiques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
* 5
On peut préparer des comprimés pour administration par voie sub-linguale de la même façon que pour l'administration par voie orale.
10 Pour administration par voie intra-nasale, on peut utiliser les composés de l'invention sous forme d'une pulvérisation liquide ou de gouttes.
Les dosages des composés pour administration rectale, sub-ling- * 15 guale ou intranasale à l'homme (poids moyen d'environ 70 kg) pour le traitement des migraines peuvent être les mêmes que ceux indiqués préalablement pour la voie orale.
Pour administration par inhalation on livre commodément 20 les composés de l'invention sous forme d'un aérosol de pulvérisation à partir d'une réserve sous pression, colportant l'utilisation d'un agent propluseur convenable tel que le dicholorodifluoromé-thane, trichlorofluorométhane, dichlorotétrafluoréthane, anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou encore à partir d'un 25 nébuliseur . Quand il s'agit d'un aérosol pressurisé, on peut déterminer, le dosage unitaire à l'aide d'une soupape qui distribue une proportion dosée. Des capsules et cartouches en gélatine, par exemple, pour utilisation dans un inhalateur ou insufflateur, peuvent être préparées avec un contenu d'un mélange pulvérulent 0 10 » i d'un composé de l'invention et d'une base de poudre convenable telle que le lactose ou l'amidon.
De préférence, les compositions d'aérosol sont réglées de manière que chaque dose distribuée ou "bouffée" en provenance d'un g aérosol pressurisé renferme 0,2 à 2 mg d'un composé de l'invention et que chaque dose administrée par des capsules et cartouches dans un insufflateur ou inhalateur renferme 0,2 à 20 mg d'un composé selon l'invention. L'administration peut se faire en plusieurs doses journalières, par exemple de 2 à 8 fois en distribuant à chaque fois 10 par exemple, 1, 2 ou 3 doses. Le dosage journalier total pour inhalation est similaire à celui de l'administration orale.
Les composés selon l'invention peuvent être éventuellement administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents = Ig thérapeutiques tels que des analgésiques, des agents anti-inflamma toires et anti-nauséeux.
Le composé de formule (I) et ses sels et solvatés physiologiquement acceptables (par exemple les hydrates) peut être préparé par 2q les procédés généraux mis en évidence ci-après.
Selon un procédé général (A), on peut préparer le composé de formule (I) par cyclisation du composé de formule (II) η %! Η3\ /NSQ 2CH 2χ /7·χ
Η T J
: I /Ch3 , \ nhn=ch(ch2)3nx ch3 5 On effectue commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à une température de 10 à 200° C, de préférence, de 50 à 125° C.
On va décrire ci-après des modes d'exécutions particulièrement 10 commodes du procédé (A).
On effectue avantageusement la cyclisation en présence d'un ester de polyphosphate au sein d'un milieu de réaction qui peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence, des hydrocarbures 15 halogênés tels que le choroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges.
Le polyphosphate est un mélange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde phosphorique, d'éther diéthylique et de 20 chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for Organic
Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley & sons 1967).
En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu aqueux ou non aqueux en présence d'un catalyseur acide . Quand on 25 utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou 1’isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne) ainsi que des mélanges de ces solvants 12 ψ *'Ί et le catalyseur acide peut être , par exemple, un acide minéral , tel que HCL ou SO^Hg concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut aussi jouer le rôle du solvant de réaction). Dans un milieu de réaction c anydre qui peut comprendre ou ou plusieurs alcools ou éthers, 5 (comme précédemment expliqué) ou des esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium.
10
Selon un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé de cyclisation, on peut préparer le composé de formule Q) directement par la réaction du composé de formule (III)
. 15 H 3CX
/NSOjCH^ · (III) H · ·
I II
• · \\/ \ • nhnh2 20 ou d'un sel (par exemple de chlorhydrate) de celui-ci, avec le composé de formule (IV) /CH a ohc(ch2)3n^ (iv) 25 CH 3 , 13 'Μ ou un sel dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acëtal, par exemple un dialkyl-acëtal ou un acétal cyclique formé, par exemple, avec un orthoformiate d'alkyle ou diol approprié ou protégé comme c'est le cas d'un complexe d'addition de bisulfite), en utilisant les 5 conditions appropriées précédemment décrites à propos de la cyclisation du composé de formule (II). (The Fischer - Indole Synthesis, B Robinson, P 488 - Wiley, 1982).
On conçoit que dans ce mode de mise en oeuvre du procédé 10 de cyclisation (A), un composé de formule (II) est formé comme intermédiaire et on le fait réagir in situ pour obtenir le composé désiré de formule (I).
Eventuellement, on peut isoler le composé de formule (II) 15 à titre d'un composé intermédiaire en faisant réagir le composé de formule (III) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec le composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans l'eau ou dans un solvant convenable tel qu'un alcool aqueux, (par exemple le méthanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) 20 à une température qui peut être de 10 à 30°C. Si l'on utilise un acétal du composé de formule (IV), il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique).
25 On peut préparer le composé de formule (III) par exemple comme décrit dans la demande de brevet français 8309429.
9 14 * 1 Comme décrit dans les procédés généraux (B) et (C) ci-aprés, . on peut introduire le substituant dimëthylamino en position 3 par des techniques classiques impliquant la modification d'un substituant en position 3 ou l'introduction directe d'un substituant 5 aminoalkyle à la position 3.
Ainsi un autre procédé général (B) pour préparer le composé de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule générale (V).
10 h3cx /NS02CH2X//-X /ch 2ch 2y H t ·-» I i “ (v) \\ / \ /
• N
H
. 15 (dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement mobile) ou ^ un dérivé protégé de celui-ci avec une diméthylamine.
Les atomes ou groupes mobiles appropriés Y comprennent 20 un atome d'halogène (par exemple de chlore, brome ou iode) ; un groupe 0Rg dans lequel Rg est par exemple un groupe acyloxy pouvant être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy^ trifluoracétoxy, p-nitrobenzoy-loxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy ; ou un groupe 25 NRyRgRgE dans lequel Ry, Rg et Rg représentent chacun un radical alkyle en et E représente un anion tel qu'un ion halogénure par exemple un ion chlorure, bromure ou iodure.
15 * “1 La réaction de déplacement peut se faire commodément dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau) dont les exemples sont les alcools (éthanol), les éthers cycliques (dioxanne ou tétrahydrofuranne), les éthers acycliques (éther diéthylique), les esters (acétate d'éthyle), les ami des (N, N-diméthyl 5 -formamide) et les cétones (acétone, mëthylëthylcétones, mëthylisobu-tylcétones, etc). On peut effectuer le procédé à une température de par exemple -10 à +150°C, de préférence, de 20 à 100°C.
On peut préparer les composés de formule (V) dans lesquels 10 Y est un atome d'halogène en faisant réagir l'hydrazine de formule (III) avec un aldéhyde (ou un dérivé protégé de celui-ci) de formule (VI) : 0HC(CH2)3Y (VI) (dans laquelle Y est défini tel que précédemment dans un alcool 15 aqueux (par exemple le méthanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) contenant un acide (par exemple acétique ou chlorhydrique) ou en faisant réagir le composé de formule (VII) h3cx
/so’c%/\ /W
î I! Il (vu) \\ / \ /
• N
H
avec l'agent d'halogénation convenable tel que le trihalogénure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le N-bromosuccinimide
OC
, et la triphënylphosphine, dans un solvant convenable tel que la pyridine ou le tétrahydrofuranne. On peut aussi utiliser le composé * 16 * 1 de formule (VII) pour préparer les composés de formule (V) dans » lesquels Y est un groupe 0Rg par acylation avec un produit activé approprié dérivé d'un acide acide carboxylique ou sulfonique (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) en utilisant 5 des techniques classiques. On peut préparer l'alcool (VII), par exemple, par cyclisation de Vhydrazone appropriée comme décrit dans la demande de brevet GB 2150932A.
On peut préparer les composés de formule (V) dans lesquels 10 Y représente le groupe +NRyRgRgE~ à partir de l'amine primaire correspondante par réaction avec un agent alkylant convenable, par exemple comme décrit dans le procédé E ci-après.
On peut aussi préparer le composé de formule (I) par un 15 autre procédé général (C) comportant la réduction d'un composé de formule générale (VIII) :
H C
3 Ws A /w H · .-.
I II 11 (VIII) 20 · · · L W / \ /
• N
H
(dans laquelle W est un groupe pouvant être réduit en groupe diméthyl-aminoéthyle requis) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci.
Les fragments requis -(Cl·^)^ et diméthylamino peuvent être formés par des stades de réduction qui ont lieu séparément 25 » 17 *'l ou ensemble d'une façon appropriée quelconque.
Des groupes que l'on peut réduire en fragments -(CHg)“2 comprennent notamment le groupe insaturé correspondant et les 5 groupes correspondants contenant une ou plusieurs fonctions carbonyle et/ou un groupe hydroxyle.
Le groupe W peut être d'un type lui-même réductible en fragments dimëthylaminoéthyle. Comme exemples de tels groupes, 10 on peut citer : -(CH^)2^(CH^)COR^q (dans lequel R^q représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ou aralcoxy) ; -COCONiCH^)^; -CH2C0N(CH3)2; -CH(OH)CH2N(CH3)2; et -C0CH2N(CH3)2.
15
En variante, W peut représenter un groupe qui donne le - fragment dimëthylaminoéthyle par réduction en présence de dimêthyl- amine, par exemple -CH2CN et -CH2CH0.
20 Un procédé particulièrement approprié pour préparer le composé de formule (I) est une méthylation réductrice du dérivé ami no ou mëthylamino correspondant avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur convenable. On conçoit qu'au moins deux équivalents de formaldéhyde doivent être utilisés quand la matière de 25 départ est une amine primaire.
Eventuellement, on peut d'abord condenser le formaldéhyde avec l'amine et ensuite réduire l'intermédiaire ainsi formé.
18 à 1 On peut effectuer la réduction du composé de formule (VIII) par des procédés classiques, par exemple une hydrogénation catalytique ou l'emploi d'un agent réducteur tel qu'un borohydrure ou cyanoboro-hydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. On peut effectuer 5 commodément la réduction dans un milieu de réaction organique pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques. Les solvants convenables sont notamment les alcools (éthanol, propanol, etc.), les éthers cycliques (dioxanne ou tëtrahydrofuranne, etc.), les éthers acycliques (éther diéthylique, etc.) les ami des (diméthylforma-10 mi de, etc.), les esters (acétate d'éthyle, etc.) et les ni tri les (acëtonitrile, etc.).
On conçoit que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction dépendent de la nature du groupe W.
v 15
Les agents réducteurs convenables qu'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus pour réduire les composés de formule (VIII) dans lesquels W représente par exemple le groupe -CH(OH)CH2N(CH^) 2 sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métalique, 20 par exemple le nickel Raney ou un catalyseur de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, éventuellement sur un support tel que le charbon de bois, le kiesel- guhr oui'alumine. Dans le cas du nickel Raney on peut aussi utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène. On peut exécuter commodément 25 le procédé dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol, etc.), un éther (dioxanne ou tëtrahydrofuranne), un ami de (dimëthyl forma-.
19 s ή 1 mide, etc.) ou un ester (acétate d'éthyle, etc.) à une température de -10 à +50° C, de préférence, -5 à +30° C.
On peut aussi effectuer le procédé de réduction sur des composés ' 5 de formule (VIII) dans lesquels W représente, par exemple, le groupe -CHiOIDC^NiCHg^ ou -COCh^NiCHg^ en utilisant le borohydrure ou le cyanoborohydrure d'un métal alcalin ou alcali no-terreux par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que 10 le propanol, l'éthanol ou le méthanol et à une température de 10 à 100°C, de préférence de 50 à 100°C. Dans certains cas, on peut effectuer la réduction en utilisant le borohydrure en présence de chlorure cobalteux.
15 On peut aussi effectuer la méthylation réductrice du composé aminoéthyle ou méthylaminoéthyle correspondant à la formule (I) avec le formaldéhyde en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcali no-terreux. On peut effectuer la réaction dans un milieu aqueux ou non aqueux, commodément dans un alcool 20 comme on vient de l'expliquer ou un éther (dioxanne ou tétrahydro-furanne) facultativement en présence d'eau. Dans ce mode de réalisation, on peut effectuer la réaction en présence d'un acide par exemple l'acide acétique) à une températuere de 0 à 100°C, de préférence, de 5 à 50°C.
T
r 20 a, 1 On peut aussi effectuer la réduction des composés de formule (VIII) dans lesquels W représente par exemple les groupes: -(ch2)2n(ch3)cho, -ch2con(ch3)2, -ch(oh)ch2n(ch3)2, -cocon(ch3)2 et - C0CH2N(CH3)2 ^ en utilisant un hydrure métallique tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut effectuer le procédé dans un solvant par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne et commodément à une température de -10 à +100°C, de préférence 50 à 100°C.
^ Un mode de mise en oeuvre particulier du procédé général (C) implique la réduction d'un composé de formule (VIII) dans lequel W représente le groupe -CH2CN , par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'allumine rhodiée en présence ^ de diméthylamine. On peut effectuer la réduction dans un solvant t: convenable tel qu'un alcool par exemple le mëthanol ou l'éthanol.
On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VIII) par des procédés analogues à 20 ceux décrits dans la demande de brevet FR 8309429 ou par une modification du substituant en position 5 comme expliqué dans le procédé (D) ci-après.
Selon un autre procédé général (D), on peut préparer le composé de formule 25 (I) en faisant réagir un composé de fomule (IX) : 21 /Η a 1 xso2ch2x 7/.χ /CH2CH2Nn î il H c"3 (IX) • · · \\ / \ /
• N
H
5 (dans laquelle X représente un atome ou groupe fugace) ou un sel de celui-ci avec la méthy1 ami ne.
Comme exemples d'atomes ou groupes fugaces X appropriés dans les composés de formule générale (IX), en citera un atone d'halogène 10 (atome de fluor, chlore ou brome) ou un groupe OR·^ dans lequel . est un radical hydrocarbyle tel qu'aryle, par exemple phényle.
Le radical aryle peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants tels que des atomes d’halogène, nitro, cyano, ami no, alkyle par exemple méthyle, alcoxy par exemple méthoxy, 15 acyle par exemple acétyle et alcoxycarbonyle par exemple éthoxy-carbonyle. De préférence, l'atome ou le groupe fugace X est un radical phénoxy.
On effectue commodément la réaction en présence d'un solvant 20 et on peut opérer dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux.
Ainsi, le milieu de réaction peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques tels que des éthers ( dioxanæ, tétrahydrofuranne, etc.), des ami des (Ν,Ν-diméthylformamide ou N-méthylpyrrolidone), 25 des alcools (méthanol, éthanol, etc.), des esters (acétate d'éthyle, etc.), des ni tri les (acétonitrile, etc.), des hydrocarbures halogënés (dichloromëthane,etc.), et des amines tertiaires (triéthylamine ou pyrridine, etc.), facultativement en présence d'eau. Dans certains 22 * 1 cas, la méthy1 amine peut elle-même servir de solvant.
Eventuellement, on peut effectuer l'aminolyse en présence d'une base telle qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium), un amine tertiaire (par 5 exemple triëthylamine ou pyrridine), un alcoolate (par exemple t-butylate de sodium) ou un hydrure (hydrure de sodium, etc.).
On peut commodément effectuer la réaction entre -20 et +150°C.
10
On peut préparer les matières de départ de formule général (IX) dans laquelle X représente un groupe OR-j-j, par exemple, par réduction d'un composé de formule général (X):
15 XS02CH 2χ//.χ JA
î îi il (x) • · · \\ / \ /
• N
H
(dans laquelle X est tel que précédemment défini et W représente 20 le groupe Cf^CN ou Cf-^CHO) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, en présence d'une diméthylamine en utilisant les méthodes générales décrites à propos du procédé général (C).
On peut préparer un composé de formule (IX) dans lequel le 25 X représente un atome d'halogène en faisant réagir par exemple, le dérivé d'acide sulfonique correspondant ou un sel de celui-ci avec un agent d'halogénation tel qu'un halogénure ou oxyhalogênure
Ho ntincnhrtVO Hanc un cnluant nvnanïnna i nopf a nav· ovomnlo lo 23 f Ί pentachlorure de phosphore dans le dichlorométhane. On peut préparer « un acide sulfonique de formule (IX) dans laquelle X représente OH, par exemple par une hydrolyse à catalyseur acide ou alcalin d'un ester de formule (IX) (c'est à dire un composé dans lequel “ 5 X représente le groupe OR^).
Les composés de formule (X) et les dérivés d'acide sulfonique de formule (IX) (dans lesquels X est un radical hydroxy) peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la 10 demande publiée de brevet européen 145459 et dans "A Chemistry of Heterocyclic Compouds - Indol es Part II", chapitre VI édité par W. J Hamilton (1972) Willey Interscience, New York.
Selon un autre procédé général (E) on peut préparer le 15 composé de formule (I) en faisant réagir le composé de formule (XI)
Rl2\ /r13 /NSÛzCt^ 7/·ν /CH2CH2Nx
H 1 Π R1» (XD
20 \ Λ /· υ
• N
H
(dans laquelle R^> ^3 et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, au moins l'un d'eux étant un atome 25 d'hydrogène) ,avec un agent de méthylation.
Les agents de méthylation qu'on peut utiliser dans ce procédé ί 24 1 sont notamment les halogénures de méthyle (par exemple l'iodure de méthyle), le tosylate de méthyle ou le sulfate de diméthyle.
Λ
On conçoit que l'agent de méthylation doit être utilisé en 5 quantité suffisante pour introduire le nombre requis de radicaux méthyle. Ainsi, par exemple quand deux des radicaux R·^, et R^ représentent des atomes d'hydrogène, on doit employer deux équivalents de l'agent de méthylation. On effectue commodément la réaction dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (dimëthylformamide, etc,) un 10 éther (tétrahydrofuranne, etc) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, etc) de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hydrures de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les ami des de métaux alcalins par exemple de sodium, les carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium ou ·=- 15 les alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium, ou le fluorure de tétrabutylammomium. Quand on emploie un halogënure de méthyle comme agent de méthylation, on peut également effectuer la réaction en présence d'un épurateur d'acide tel que l'oxyde de propylène ou 20 d'éthylène. On peut commodément effectuer la réaction entre 0 et 60°C, de préférence entre 20 et 40°C.
On peut préparer le composé de formule (XI) par l'un quelconque des procédés (A) à (E) décrits plus haut ou bien comme décrit dans la 25 demande de brevet LU 84.852. .
Selon un autre procédé général (F), on peut préparer le composé de formule (I) par désalkylation d'un sel d'ammonium quaternaire de 25 ! formule (XII): ' H gC^ qj^ /S0^/\ /H2CH2r^15 '5 I î î CH3 \ Λ /· (XI1)
• N
H
(dans laquel le Rlg représente un radical méthyle ou un groupe CHg-CH^g dans lequel R16 est un groupe de soustraction d'électrons et E“ est 10 un anion par exemple un ion hydrogénure.
Parmi les groupes de soustraction d'électrons R·^, on citera -SOgR3, - C02a, -C0Ra, CHO et CN, dans lesquels Ra est un radical hydrocarbyle, par exemple alkyle, aryle ou aralkyle. R·^ est de 15 préférence un groupe phénoxysulfonyle.
Quand R^ représente un radical méthyle, on peut effectuer la désalkysation en chauffant le composé (XII) dans une éthanolamine aqueuse, à une température allant de 50 à 200°C. On peut enlever le 20 groupe -CH2CH2R-jg en traitant avec une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium.
On peut préparer les composés de formule (XII) dans laquelle R15 -25 représente un radical méthyle par alkylation du composé 3-aminoé- thyle ou 3-mëthylaminoéthyle correspondant au composé (I) par exemple comme décrit dans le procédé général (E).
26 * 1 On peut préparer les composés de formules (XII) dans laquelle R15 représente le groupe -CI^CH^R·^ en faisant réagir le composé correspondant 3-aminoêthyle ou 3-méthylaminoéthyle avec un composé de formule (XIII) : 5 H2C=CHR16 (XIII) dans laquelle R^ est tel que défini plus haut, réaction suivie d'une alkylation du produit tel que décrit plus haut. On peut effectuer la réaction avec le composé de formule (XIII) par exemple dans un milieu aqueux et à une température allant de 0 à 50°C.
10
On peut également préparer le composé de formule (I) selon un autre procédé général (G) qui consiste à dëshydrogêner une indoline correspondante de formule (XIV): * 15 Η3^ /CH3 ^NSO 2CH^ f/*\ /CH2CH2Nn (XIV) H î Π CH3 \\ Λ /*
• N
H
20 On peut effectuer le procédé de déshydrogénation d'une façon classique par voie catalytique ou bien en utilisant un agent oxydant convenable.
Les agents oxydants que l'on peut utiliser dans ce procédé sont 25 notamment les quinones, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l : 4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tëtrachloro-l,4-benzoquinone;et le 27 bioxyde de manganèse. On peut effectuer la déshydrogénation catalytique de 1‘indoline (XIV) en utilisant par exemple un catalyseur au 5 palladium, platine ou nickel, tel que le charbon de bois palladié, le palladium finement divisé, l'oxyde de platine ou le nickel Raney.
Quand on emploie un agent oxydant, on peut effectuer la réaction de déshydrogénation dans un milieu aqueux ou non aqueux. Les 10 solvants que l'on peut utiliser sont notamment les hydrocarbures (benzène, xylène,etc), les amides (Ν,Ν-diméthylformamide, etc), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne,etc), les alcools (méthanol, éthanol, etc), les hydrocarbures halogënés (dichlorométhane, etc) et 15 l'eau ou des mélanges de ceux-ci. On peut effectuer la réaction entre -50 et +150°C. On peut effectuer la déshydrogénation catalytique en présence ou en l'absence d'un solvant et en général à haute température, par exemple entre lOOet 300°C. Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer des solvants à haut point 20 d'ébullition tels que les hydrocarbures à hauts points d'ébullition comme le xylène et l'isopropyltoluène, les éthers à hauts poits d'ébullition comme l'éther phënylique. On conçoit que les conditions précises de la réaction dépendent de l'agent oxydant ou du catalyseur de déshydrogénation que l'on utilise.
On peut préparer l'indoline de formule (XIV) par réduction de l'oxyindole correspondant, en utilisant par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel qu'un éther (par exemple 25 i 28 9 9 1 l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne). On peut préparer
Toxindole à partir d'un composé de formule (XV):
5 H3C\ ,CN
/^va λ H r ·—· cooh i i i «v> w / \ / w
• N 0 H
10 par réduction, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le charbon de bois palladié et la décarboxylation, par exemple en présence d'une quinolëine pour obtenir la 3-cyanométhyl-oxindole correspondante, que Ton fait
V
suivre d'une réduction en présence de diméthylamine comme précédemment 15 décrit à propos du procédé général (C). On peut préparer le composé de formule (XV) lui-même d'une façon classique, par exemple en faisant réagir l'aniline de formule (XVI): 20 H3\ 7/.χ H T · (XVI) I 0 • · \\/ \ • nh2 ( 29 1 avec le chloral et 1'hydroxy1 ami ne pour obtenir l'oxyminoaniüde, en cyclisant celui-ci par un traitement avec l'acide sulfurique et en condensant l'isatine résultante avec l'acide cyanoacétique en présence d'une base telle que la triéthylamine et un solvant convenable par 5 exemple le dioxanne.
Selon un autre procédé général (H), on peut préparer le composé de formule (I) selon l'invention ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé du composé de formule (I) ou un sel de celui-ci à 10 une réaction pour soustraire le ou les groupes protecteurs.
Ainsi, à un stade antérieur dans la séquence de réaction pour *. la préparation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les 15 groupes sensibles éventuels dans la molécule pour éviter des réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un radical aralkyle tel que le benzyle.
30 « 1 On peut réaliser le clivage ultérieur du groupe protecteur par des techniques classiques. Ainsi, on peut cliver un groupe * aralkyle tel que le benzyle par une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le charbon de bois palladié) ou de 5 sodium et d'ammoniaque liquide:
On conçoit que dans certains procédés généraux A et G décrits plus haut, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans la molécule comme on vient 10 de le décrire. Ainsi, un stade de réaction comprenant la suppression de la protection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci peut se faire ultérieurement à l'un quelconque des procédés précédemment décrits (A) à (G).
15 Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes en une séquence appropriée si nécessaire et/ou souhaitable, après l'achèvement des procédés (A) à (G) : (a) enlèvement des groupes protecteurs quelconques ; et (b) conversion du composé de formule fl) ou d'un sel de 20 celui-ci ou en un sel ou sol va. te(par exemple hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci.
Quand on désire isoler le composé de formule (I) sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition 25 avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule (I) avec un acide approprié fsuccinique ou chlorhydrique) de prëfë- 31 9 1 rence avec une quantité équivalente dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux).
Outre leur emploi à titre du dernier stade principal dans „ 5 la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent servir également à introduire des groupes désirés à un stade intermédiaire pendant la préparation du composé recherché. Ainsi par exemple, le groupe méthylaminosulfonylméthyle en position 5 peut être formé 10 avant ou après la cyclisation pour obtenir le noyau d'indole. On conçoit dont que dans des procédés à stades multiples, les séquences des réactions doivent être choisies de manière que les conditions de la réaction n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule qu'on désire conserver dans le produit final.
. 15
Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions et tous les rapports sont en poids sauf stipulation contraire servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
20
Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention, contenant le succinate de 3-(2-(diméthyl-amino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (1:1) à titre d'ingrédient actif. Dans ces exemples, le poids de l'ingrédient 25 actif est le poids du succinate.
5 32
1 COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE
H
A - Compression directe '5 1 - mg/comprimë pour 40g de mélange
Ingrédient actif 49 15,08g
Stéarate de magnésium Codex 0,65 0,20g
Lactose anhydre 81 24,92g 1Θ
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec du lactose anhydre et du stéarate de magnésium de façon homogène. On comprime le mélange résultant pour former des comprimés en utilisant une machine à comprimés MANESTY F3 équipée avec des poinçons concaves s 15 de 8,0 mm.
2 mg/comprimé pour 40g de mélange
Ingrédient actif 49 14,0g 20 Stéarate de magnésium Codex 0,7 0,20g
Cellulose microcristalline NF 91 26,0g
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange de façon homogène avec de la cellulose microcri stalline et du sté: 25 de magnésium. On comprime le mélange résultant pour former des comprimés en utilisant une machine à comprimés MANESTY F3 ayant des poinçons concaves de 8,0 mm.
i 33 * *
1 B- GRANULATION A L'ETAT HUMIDE
•br' mg/comprimé
Ingrédient actif 7,0 5 Lactose Codex 146/5
Amidon Codex 30,0
Amidon de mais prégélatinisé Codex 15,0
Stéarate de magnésium Codex 10 Poids de compression 200,0
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange de façon homogène avec du lactose, de l'amidon et de l'amidon de mais prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau 15 purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granulés et on les mélange avec du stéarate de magnésium. On comprime ensuite les granulés pour former des comprimés en utilisant des poinçons de diamètre approprié.
20 On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances en variant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou bien le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.
Les comprimés peuvent être enrobés de pellicule avec des 25 matières filmogènes appropriées telles que l'hydroxypropylmëthyl- cellulose, en utilisant des techniques normalisées. En variante, les comprimés peuvent être enrobés de sucre ou d'un revêtement entérique.
f 34 >
1 CAPSULES
* m/g capsule . 5 Ingrédient actif 49,00
Amidon 1500 150,00
Stéarate de magnésium Codex 1,00
Poids de remplissage 200,00 10
Forme d'amidon directement compressible
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les 15 excipients. On remplit des capsules de gélatine dure N°2 avec le mélange en utilisant un matériel approprié. On peut préparer d'autres doses en variant le poids de remplissage et, si nécessaire, en changeant la taille des gélules.
20
SIROP
Sans saccharose mg/5ml dose 25 Ingrédient actif 49,00
Hydroxypropy1methy1 cellulose Codex (viscosité type 4000) 22,5 35 * *1 T ampon )
Saveur )
Colorant ) selon les besoins ; Conservateur ) 5 Edulcorant )
Eau purifiée Codex q.s.p. 5,0ml
On disperse 1'hydroxypropylméthylcellulose dans de l'eau 10 chaude, on refroidit et ensuite on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la préparation. On règle le volume de la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.
15 SUSPENSION
mg/5m1 dose
Ingrédient actif 49,00
Alumine Monostéarate d'Aluminium 75,00 20 Agent édulcorant )
Agent de saveur ) selon les besoins
Colorant )
Huile de coprah fractionnée q.s.p 5,00ml 25 On disperse le monostêarate d'aluminium dans environ 90% d'huile de coprah fractionnée. On chauffe la solution résultante à 115°C tout en agitant, ensuite on refroidit. On ajoute l'agent édulcorant, 1'agent de saveur et le colorant et l'inarédient actif 36 5· 1 est dispersé de façon appropriée. On règle le volume de la suspension avec le reste de l'huile de coprah fractionnée et on mélange.
COMPRIME SUB-LINGÜAL
5 mg/comprimë
Ingrédient actif 49,00
Sucre compressible NF 50,5 10 Stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de compression 100,0
On tamise l'ingrédient actif a travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des 15 poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances en variant soit le rapport de l'ingrédient actif aux excipients soit le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.
20 SUPPOSITOIRE POUR ADMINISTRATION RECTALE
Ingrédient actif 49,0mg * Witepsol H15 q.s.p 1,0g * Marque déposée de Adeps Solidus Ph. Eur.
On prépare une suspension d'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on remplit, en utilisant un matériel approprié, des moules . 25 9 9· 37 Γ à suppositoire de lg.
*
INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
mg/ml 5 Ingrédient actif 0,896
Chlorure de sodium en infusion q.s.p 1 ml
Intraveineuse, Codex, 0,9% pds/vol Dimension de la charge 2500ml 10 On dissout l'ingrédient actif dans une portion de chorure de sodium en infusion intraveineuse et on porte le volume de la solution à la valeur voulue avec l'infusion intraveineuse de chlorure de sodium et on mélange intimement la solution.On remplit avec la solution des ampoules de 10 ml en verre limpide du type 1 et 15 on ferme hermétiquement sous azote par fusion du verre. On stérilise les ampoules en autoclave à 121°C pendant une durée qui n'est pas inférieure à 15 minutes.
INHALATIONS
20
Cartouches d'inhalation mg/ cartouche
Ingrédient actif ( de l'ordre du micron) 0,56
Lactose Codex 25,00 25
On réduit à une dimension de l'ordre du micron l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie par fluide pour descendre à une granulométrie fine avant mélange avec du lactose normal de la dualité nnur rnmnrïméc Hanc un màUnnan«. 5 ua,,4-^ ~ 38 1 On remplit avec la poudre des gélules en gélatine dure n°3 dans « un appareil approprié. On administre le contenu des cartouches à l'aide d'un inhalateur de poudre tel qu'un Rotahaler de Glaxo.
’ 5 Aérosol sous pression à débit dosé Aérosol de suspension mg/dose débitée par boîte
Ingrédient actif 0,280 73,92mg 10 (de Tordre du micron)
Acide 01ëique Codex 0,020 5,28MG
Trichlorofluorométhane Codex 23,64 5,67g
Dichlorodifluorométhane Codex ¢1,25 14,70g 15 On réduit à une dimension de l'ordre du micron l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie par fluide pour descendre à une granulométrie fine. On mélange l'acide olëique avec le trichloro-méthane à une température de 10 à 15°C et on mélange le médicament d'une granulométrie de Tordre d'un micron dans la solution à 20 l'aide d'un mélangeur à cisaillement élevé. On dose la suspension dans des boîtes d'aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses convenables débitant 85 mg de suspension sur les boîtes et on remplit sous pression à travers les soupapes les boîtes avec du dichlorodifluorométhane.
39 9
A
1 PULVERISATION NASALE
a ....... — % pds/vol 5 Ingrédient actif 7,0
Conservateur selon les besoins
Chlorure de sodium Codex
Eau purifiée Codex q.s.p 100 10 Poids d'un jet 100mg (équivalent à 7mg ingrédient actif)
On dissout l'ingrédient actif, le conservateur et le chlorure de sodium dans une portion de l'eau, on règle le volume de la 15 solution avec de l'eau et on mélange intimement la solution.
On règle le PH en utilisant un acide ou un alcalin à la valeur de stabilité optimale et/ou pour faciliter la solution de l'ingrédient actif.
20
En variante, on peut utiliser des sels-tampons convenables.
Les exemples suivants servent encore à illustrer l'invention.
Le terme "Hyflo" désigne un adjuvant de filtrage, les "Reactivials" ,25 sont des fioles en verre à paroi es robustes d'une contenance de 4ml et comportant un bouchon fileté et un disque revêtu de Têflon, produit de Pierce et Warriner (GB) Ltd. On effectue la chromatographie soit de façon classique avec du gel de silice (Merck Kiesel gel 40 9 1 60, Art 7734) soit par un procédé de chromatographie à détente ’ (W.C Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Qrg. Chem 2923 43, 1978) sur de la silice (Merck 9385) ou encore par chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf stipula-c 5 tion contraire. Les abréviations suivantes définissent l'éluant utilisé en chromatographie et en C.C.M.
(A) Acétate d'éthyle-isopropanol-eau-ammoniac 0,88 ; 25:15:8:1 (B) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ; 100:8:1 10 (C) Ether (D) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ; 20:8:1 (E) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ;200:8:1 (F) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ; 50:8:1 (G) Ethhanol-acétate d'éthyle-ammoniac 0,88-eau 25:15:2:2 - 15 (H) Isopropanol-chloroforme-eau-ammoniac 0,88 ; 25:15:2:2 (I) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ; 89:10:1 (J) Chlorure de méthylène-mëthanol 97:3 (K) Acétate d'êthyle-hexane 60:40 (L) Chlorure de mëthylène-méthanol 95:5 20 (M) Ether-hexane 4:1 (N) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ; 25:8:1 (O) Acide acëtique-acétate d'éthyle 1:99 (P) Chlorure de méthylène-éthanol-ammoniac 0,88 ; 150:8:1 25 On contrôle de façon routinière les produits intermédiaires pour leur pureté par C.C.M. en utilisant la lumière U.V pour la détection et des réactifs de pulvérisation tel que le permanganate de potassium (KMnO^) . En outre, on détecte les intermédiaires indoliaues Dar Dulvérisation avec du sulfate rprinue anueux (f.e^) 41 1 et les tryptamines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (AIP) ou de sulfate cérique. Les spectres de résonance magnétique nuclaire protonique (½ R.M.N.) sont obtenus soit à 90/MHz en utilisant un instrument Varian EM390 soit à 250 MHz 5 en utilisant un instrument Bruker AM ou WM 250.s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, et m = multiplet.
Préparation Ί (I) N-Mëthy1-4-(2-(2-(phëny1thi o)ëthy1i dène(hydrazi no)benzèneméthane-10 sulfonamide
On ajoute en 10 minutes une solution de 6,05g de phénylthio-acétaldéhyde dans 180ml d'éthanol absolu à une solution de 10g de chlorhydrate de 4-hydrazino-N-méthyl-benzène-méthane-sulfonamide 15 dans 180ml d'eau avec refroidissement. Après l'achèvement de l'addition de l'aldéhyde, on agite le mélange à 5°C pendant 14 heures. On filtre la matière solide précipitée, on lave avec 200ml d'eau, puis 200ml d'hexane et on sèche sous vide pour obtenir 10,95g du composé du titre , P.F 110-12°C C.C.M. (B) Rf 0,5 (KMnO^).
20 (II) N-Mëthyl-3-(phény1thio)-lH-indole-5-méthanesulfonamide
On sature avec du gaz chlorhydrique (30 minutes environ) une solution du produit du stade (I) (5g) dans 300ml d'éthanol 25 absolu, tout en refroidissant dans un bain d'eau glacée, on agite à température ambiante pendant 3 heures, puis on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on chromatographie (détente, E) pour produire * 42 1 une mousse qui se solidifie par trituration avec de l'éther pour donner 2,17g d'une poudre amorphe. On recris.tallise un échantillon dans un mélange d'hexane et de dichloromëthane et on obtient le compose de titre, P.F 133-134°C, C.C.M (B) Rf 0,5 (KMno^).
; 5 (III) N-méthy1-1H-indole-5-mëthanesulfonamide A une solution du produit du stade (II) (460mg dans 50ml d'éthanol absolu on ajoute 4,6g de nickel Raney (suspension à 10 50¾ dans l'eau, lavée à neutralité avec 60ml d'eau dësionisée) et on soumet le mélange de réaction au reflux pendant un total de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lors du refroidissement à la température on enlève le surnageant et on extrait le nickel
Raney avec 2 x 50ml d'éthanol que l'on porte à un reflux doux 15 pendant 15 mn sous atmosphère d’azote. On filtre les extraits combinés à travers un tampon de celite et de sable et on concentre sous vide. La chromatographie du résidu (détente, E) donne 187mg d'une huile qui cristallise dans un mélange d'éther-hexane pour donner 90mg du composé du titre, P.F 127-129°C, C.C.M (B) Rf 0,50 20 (KMn04).
Préparation 2
Aci de 5-(((Méthy1 ami no)sulfony1)méthyl)-1H-indole-3-acëti que 25
On chauffe sous reflux avec agitation et sous atmosphère d'azote 1,0g de 3-(cyanomëthyl)-Nmëthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide avec 4,5g d'hydroxyde de potassium dans 15ml d'eau et 25ml d'éthanol . 42 •ί 1 pendant 16 heures. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on dilue le résidu aueux avec 20ml d'eau et on le lave avec 2 x 30ml d'acétate d'éthyle. On acidifie les couches aqueuses avec 50ml de HCL binormal et on extrait avec 3 x 50ml d'acétate ’ 5 d'éthyle ; On lave ces dernières couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour donner 1,25g d'une huile. La trituration avec l'éther sec donne le composé du titre sous forme de 0,767g d'une matière solide, 10 P.F 126-133°C, C.C.M (0) Rf 0,7 (CelV).
Préparation 3 15 3-(2-(diméthy1 ami no)éthy1)-2,3-dihydro-N-méthy 1-1H-indole-5-mëthanesulfonamide A une suspension de 0,5g de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthy1 20 -lH-indole-5-mëthanesulfonamide dans 15ml d'acide trifluoracêtique à -10°C, on ajoute 45ml d'un complexe IM de borane-tëtrahydrofuranne en maintenant la température au dessous de +2°C. On agite la suspension résultante à 0°C pendant 5 minutes, on verse sur 50ml de carbonate de potassium saturé et on extrait avec 2 x 20ml d'éthanol. 25 On évapore l'extrait ëthanolique et on purifie le résidu par chroma tographie sur colonne (A) pour donner le composé du titre sous * forme de 80ml d'huile. C.C.M(N) Rf 0,53 (AIP, CelV)
Sauf indication contraire les exemples servent à illustrer 30 la préparation de 3(2-(dimëthylaminolëthyl)-N-mëthyl-lH--i ndole-5-- * 44 méthane Sulfonamide et des sels.
3
Exemple 1 05 Composé avec l'acide succinique (2:1) (hemisuccinate)
On hydrogène à température ambiante une solution de 16,5g de 3-(cyanomëthyl)-N-mëthyl-lH-indole-5-mëthane-sulfonamide dans200ml (15%
en poids) de diméthylamine méthanolique et 300 ml (33% en poids) de dirréthyl-amine éthanolique sur du charbon de bois à l'oxyde dë palladium io réduit (16 g, 10%) dans 100 ml d'éthanol pendant 24 heures. On filtre la suspension à travers hyflo et on évapore sous vide pour obtenir 16 g d'une matière solide qu'on triture avec 500 ml d'éther diéthylique. On recueille 13,5 g de matière solide par filtration et on dissout dans 200 ml d'éthanol absolu, puis on filtre. Au 15 filtrat, chaud, on ajoute une solution de 2,7 g d'acide succinique dans 50 ml d'éthanol. On enlève par filtration les cristaux formés pour obtenir 12,2 g du composé du titre, P.F 158-159°C, C.C.M
(D) Rf 0,5 (AIP) 20Analyse trouvée : C, 54,0;H,6,7;N,11,7.
(C14H21N3° 2S)2-C4H6°4 exigé C,54,2;H,6,8;N,11,9%. lHRMN&(DMS0-dg), 2,37(2H,s,CH2C02H),2,40(6H,s,N(CH3)2), 2,58(3H,s,NHCH3) 2,7-3,0 (4H,m,CH2CH2N), 4,38 (2H,s,CH2$02), 6,85 (1H,1s,NHCH3), et signaux aromatiques à 7,11 (lH,ld), 7,22(1H,1s), 7,36(lH,d), 7,55(lH,ls) et 10,94(lH,ls) 25
Exemple 2 45 μ
Composé avec l'acide succinique (1:1) os On traite à 12°C environ une solution de 2 g de 3-(2 aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide et 0,564 g de cyanoborohydrure de sodium dans 37,5 ml de mêthanol et 2,246 g d'acide acétique avec une solution de formaldéhyde aqueux à 36% pds/vol (1,25 ml) dans 8,85 ml de mêthanol. On agite la solution résultante à 22°C pendant 2 10 heures, puis on ajoute 6,5 ml d'une solution de NaOH binormal et 0,1g de borohydrure de sodium. On ajoute 7ml de HCl binormal au mélange de réaction qu'on évapore pour le débarrasser du mêthanol et qu'on dilue avec de l'eau jusqu'à 25 ml. On ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à pH 7, on lave la solution avec de l'acétate d'éthyle et 15 on lave les extraits d'acétate d'éthyle avec de l'eau. On combine la couche aqueuse et les liqueurs de lavage, on sature avec du carbonate de potassium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on évapore à 1,8 g d'un résidu solide. On recristallise 1,67 g de ce résidu dans 20 16,7 ml d'isopropa- nol et on obtient 1,307 g d'une base cristalline dont on dissout 1,297 g dans 13 ml de IMS et on traite avec une solution chaude de 0,518 g d'acide succinique dans 13 ml de IMS. On refroidit la solution résultante, on filtre la matière solide précipitée et on sèche pour obtenir 1,737 g du composé du titre, P.F 25 165-166°C. Les RMN et C.C.M ((G), Rf 0,5 (AIP)) sont en accord avec le produit de l'exemple 1.
K
* 46
Exemple 3 3-(2-(dimëthylamino)éthy1)-N-mëthy1-lH-indole-5-méthanesu1fonamide (Base) * O50n ajoute des solutions de 7,1 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'eau et de 50 ml de formaiine (36%pds/vol) dans 50 ml de mëthanol à une solution de 10 g de 3-(2-aminoëthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 200 ml de mëthanol à 15-21°C pendant 0,75 heure. On ajoute 75 ml de HCL binormal et on concentre 10sous vide jusqu'à 150 ml. On ajoute un supplément de 50 ml de HCL binormal. On alcalinise le mélange avec 60 g de carbonate de potassium et on extrait avec 2 x 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur MgSO^et on concentre sous vide pour obtenir 10,7 g du composé du titre sous forme d'une matière 15 solide, P.F 169-171°C. C.C.M (G) Rf 0,5 (U.V) et le spectre RMN sont en accord avec le produit de l'exemple 1.
Exemple 4 on (I) N,N-dimëthyl-5-(2-((méthylamino)sulfonyl)mëthyl)-&-oxo-lH-indole- 3-acëtamide
On ajoute 0,112 ml de chlorure d'oaxalyle à une solution agitée de 270 ml de N-mëthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide contaminé avec environ 40% de phtalimide dans le tétraphydrofuranne sec 25 sous azote, et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1,75 heures. On fait barboter de la diméthylamine gazeuse à travers le mélange de réaction pendant 15 minutes et on poursuit 47 » l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes de plus.
*
On verse le mélange dans 50 ml de HCL binormal et on extrait avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle ; on lave les couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on 05 évapore pour obtenir 222 mg de mousse. La purification par chromatographie à détente (J) donne le composé du titre sous forme de 126 mg de matières solides, P.F 157-159°C.C.C.M(L) Rf 0,15 (U.V).
(II) 3-(2-(dimëthylamino)ëthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-i° sulfonamide
On chauffe sous reflux avec 90 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium le produit du stade I (77 mg) dans 15 ml de tétrahydro-furanne sec tout en agitant sous azote pendant 4 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute avec précaution 15 0,09 ml d'eau sous azote, puis 0,18 ml d'hydroxyde de sodium aqueux bi normal et encore 0,18 ml d'eau. On filtre le précipité et on évapore le filtrat pour obtenir 53 mg d'une huile que les spectres RMN et CCM permettent d'identifier comme étant analogue au produit de l'exemple 1.
20
Exemple 5 (I) 3-(Chloracëtyl)-N-méthyl-lH-indole-5-mëthanesulfonamide A 800 mg de Ν,Ν-diéthyl-chloracétaminde à 0°C, on ajoute 25 250 microlitres d'oxychlorure phosphoreux au cours de 30 secondes.
Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange sous agitation à 0°C pendant 20 minutes. On ajoute le produit de la Préparation 48 λ à 1 (300 mg) à 0°C et on chauffe le mélange à 65°C, de sorte qu'il • est dissous. On agite pendant 2 heures à cette température et ensuite on verse dans environ 5 g de glace et 5 ml de chloroforme et on agite vigoureusement pendant 1 heure. On filtre la matière os solide, on lave avec 50 ml d'eau et 100 ml d'hexane et on sèche sous vide pour obtenir 192 mg du composé du titre. C.C.M((B) Rf 0,42 (KMn04).
1H RMN. &(DMSO-dg), 2,58(3H,d,NHCH3), 4,45(2H,s,CH2S02), 10 4,92(2H,s,CH2C1), 6,88(lH,q,NH) et signaux aromatiques à 7,29(lH,dd), 7,54(lH,d),8,23(1H,1s),8.50(lH,d) et 12,30(lH,ls,indole NH) (II) 3-((diméthylamino)acëtyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-sulfonamide 15
On chauffe sous reflux pendant deux heures une solution du produit du stade (1) (160mg) dans 30ml de diméthylamine éthanolique (solution à 33% pds/vol dans l'éthanol). Lors du refroidissement à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on chromato-20 graphie (B) le résidu pour obtenir 55mg du composé du titre, 230°C (déc); C.C.M. (B) Rf 0,14 (AIP).
(III) 3-(2-(diiréthylamino)ëthyl)-N-mëthyl-lH-indoTe-5-mëthane-25 sulfonamide: A une suspension du produit du stade (II) (46,5mg) dans 5ml de 1-propanol, on ajoute 62mg de borohydrure de sodium. On porte 49
A
au reflux le mélange de réaction pendant trois heures, puis on ajoute un supplément de 60mg de borohydrure. Après une heure sous reflux, on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on refroidit avec 10ml de HCl binormal. On lave la solution 05 aqueuse avec 5ml d'acétate d'éthyle, puis on neutralise avec une ' solution saturée de NaHCOg et on extrait avec 3x15ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide, puis on chromatographie (F) le résidu pour obtenir le composé du titre sous forme de 2mg d'une gomme 10 que C.C.M. ((F) Rf 0,34(KMn0^)) et RMN montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 6 15 {!)_N,N-diméthy1 -5-( ( (méthylamino)sulfonyl )méthyl )-1H-indole-3- acetamide a une solution du produit de la préparation 2 (0,3g) dans 20ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,24g de 1,1'-carbonyldiimidazole 2o et on agite à température ambiante pendant une heure; on traite avec 20ml de tétrahydrofuranne, on sature avec une diméthylamine et on laisse à température ambiante pendant 16 heures. On traite la solution résultante avec 1ml d'hydroxyde d'ammoniac concentré (d0,88), on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromato-25 graphie (B) sur colonne. On obtient le composé du titre sous forme de 0,18g d'une matière solide amorphe. C.C.M. ((B)Rf0,4 (CelV)).
« 50 * \ 1 RMN ö(DMSO-dg), 2,56(3H,d,NHMe), 2,84 & 3,04(6H,s+s, CONMe2h_ 3,74(2H,s,CH2C0), 4,33(2H,s,CH2S02), 6,81(lH,q,NHMe), et signaux aromatiques à 7,ll(lH,dd), 7,23(lH,d), 7,35(lH,d), 7,57(1H,1) et 11,00(1H,1,indole NH).
05 II 3-(2-di méthy1 ami no)ëthyl)-N-mêthyl-1H-indole5-mëthane-su1fonami de A un mélange de 0,2g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 10ml de tétrahydroferrane sec on ajoute le produit du stade (l)(0,17g) et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 heures. On détruit avec 2ml d'eau l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium, on partage le mélange de réaction entre 10ml de carbonate de potassium saturé et 10ml d'éthanol, puis on évapore à siccitë 15 la couche éthanolique. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (F) pour obtenir le composé du titre sous forme de 0,12g que RMN et C.C.M. montrent comme étant identique au produit de 1'exemple 1.
20 Exemple 7 (I)_mëthyl (2-(5-(((mëthylamino)sulfonyl )mëthyl)-lH-indole-3-yl ) éthyl)carbamate de phënylméthyle.
25 A une solution froide (bain de glace) de 0,55g de N-mëthy1-3-((2-méthylami no)éthyl)lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 15ml de carbonate de sodium bi-normal et 10ml de tétrahydrofurrane, on ajoute 0,3ml de chloroformiate de benzyle et on agite pendant 51 16 heures à température ambiante la suspension résultante. On la verse ensuite sur de la glace, on extrait avec 3x30ml de dichlo-rométhane, on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie (C) sur 05 colonne et on obtient le composé du titre sous forme de 0,58g d'une mousse.
C.C.M.(C)Rf0,3(CeIV,KMn04).
1-R.M.N-ö(DMSO-dg à 330K), 2,58(3H,s,NHMe), 2,93(3H,S,N-Me), ' 2,98(2H,m,NCH2CH2), 3,60(2H,m,NCH2), 4,35(2H,s,CH2S02), 5,12(2H,s,CH2,Ph), 6,59(1H,1,NHCH^) et signaux aromatiques à 7,l-7,2(2H,m), 7,3-7,5(6H,m), 7,58(1H,1) et 10,80(1H,1,indole NH) (II) 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-mëthyl-lH-indole-5-méthane sulfo namide
On chauffe sous reflux pendant ôheures un mélange du produit du stade (I)(0,2g) et 0,3g de l'hydrure de lithium et d'aluminium 2Q dans 50ml de têtrahydrofurrane sec, puis on refroidit et on décompose l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium par addition de 5ml d'eau. On sature la suspension résultante avec du carbonate de potassium solide et on extrait avec 2x30ml d'éthanol. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne 25 pour obtenir 67mg d'une huile que RMN et C.C.M.((D), Rf0,5) montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1.
52
Exemple 8
Composé avec Ί'acide succinique (2:1) (I) 4-(2-(4-(diméthylami no)butyli dène)hydrazi no)-N-mëthylbenzène- =. 05 méthane sulfonamide
On ajoute 8,32g de 4,4-dimêthoxy-N,N-diméthylbutane-amide à une suspension agitée de chlorydrate de 4-hydrazino-N-méthylbenzène-méthane-sulfonamide (10g) dans 25ml d'eau et 5ml d'HCl binormal. On io ajoute ensuite 15ml de HCl binormal pour donner une solution (phi,5-2) qu'on agite pendant 2,5heures à température ambiante. On ajoute 150ml de chloroforme puis 150ml d'une solution binormale de carbonate de sodium par aliquotes de 25ml. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 150ml de chloroforme. On sèche les extraits 15 organiques combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour donner le composé du titre sous forme de 12,4g de mousse.
C.C.M. (alumine(E)RfO,5).
(II) 3-(2-(dimëthyleamino)éthyl)-N-mëthyl-lH-indole-5-méthane-20 Sulfonamide, composé avec l'acide succinique (2:1)
On agite à températude ambiante pendant 4heures un mélange de 20g de polyphosphate et 4g du produit du stade (I) dans 80ml de 25 chloroforme. On extrait lemélange de réaction avec 2x100ml d'eau on lave les extraits aqueux avec 50ml de chloroforme, puis on alcali ni se à phll avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3x100ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques
V
53 combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour laisser 2,5g d'une mousse qu'on chromatographie (F) pour obtenir la tryptamine sous forme de 1,13g d'huile qui cristallise lentement quand on la laisse au repos. On ajoute à la solution 05 chaude de tryptamine 1,1g dans 21ml d'éthanol absolu 0,22g d'acide succinique dans 4ml de mêthanol chaud et on chauffe le mélange au reflux avec agitation pour obtenir une solution. On laisse la solution refroidir sous agitation jusqu'à la température ambiante et on refroidit encore plus la suspension résultante dans un bain 10 de glace pendant 2heures. On filtre la matière solide, on lave avec 25ml d'éthanol et on sèche sous vide pour obtenir 0,83g du composé du titre. P.F.152-155°C que le spectre RMN et la C.C.M. ((D),RfO,5(AIP)) montrent comme étant identique avec le produit de 1'exemple 1.
15
Exemple 9 (I)3-(2-hydroxyëthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide 20 _
On chauffe dans le tétrafuranne sec sous le reflux pendant 16heures un mélange du produit de la Préparation 2 (0,5g) et d'hydrure de lithium et d'aluminium (lg). On détruit avec 2ml d'eau l'excès d'hydrure et on partage la suspension résultante entre 10ml de 25 carbonate de potassium saturé et 10ml d'éthanol. On évapore jusqu'à siccitë la couche organique et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (B) pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,2g).
54 » C.C.M.((P)Rf0,2(KMn04,Ce IV) 1HRMN ö(DMSO-dg), 2,56(3H,d,NHMe), 2,87(2H,m,CH2CH20H) 3,67(2H,m,CH2CH2OH)5 4,37(2H,s,CH2S02), 6,81(lH,m,NHMe) et signaux aromatiques entre 7,09 et 10,90.
05 (II)3-(2-(dimëthy1ainino)éthyl)-N-méthy1-1H-indo1e-5-méthanesulfonamide A une solution froide du produit du stade (I) (70mg) dans 2ml 10 de pyridine (bain de neige carbonique), on ajoute une solution froide de 1ml de chlorure de thionile dans 3ml de pyridine (bain de neige carbonique) et on agite la solution résultante pendant 0,5heure au cours de laquelle la température monte à +10°C. On refroidit avec de la glace, on acidifie avec du HCl concentré 15 et on extrait avec 3x20ml de dich!orométhane. L'évaporation du solvant donne 30mg d'une huile qui est le 3-(2-chloréthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide qu'on dissout dans un réactivial pendant 4heures à 100°C. l'évaporation du solvant donne une huile que la C.C.M. ((F),Rf0,35) montre comme contenant le produit de 20 1'exemple 1.
Dans une autre expérience, on obtient le 3-(2-chlorëthyl)-N-mëthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide à l'état pur après chromatographie(B).
25 1H RMN ô(DMSO-dg),2,60(3H,d,NHMe), 3,20(2H,m,CHgCHgCl) 3,90(2H,m,CH2CH2Cl), 4,40(2H,s,CH2S02), 6,87(1 h,1,NHMe) et signaux - aromatiques entre 7,15 et 11,08.
55
Exemple ΊΟ
On fait barboter la mêthylamine à travers une solution de 0,223g de 3-(2-(di mëthy1 ami no)ëthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonate de 05 phényle dans la pyridine anhydre. On chauffe la solution en autoclave r à 120°C (température du bain d'huile) pendant 16heures. On élimine la pyridine par évaporation rotative et on purifie par chromatographie (F) la gomme résiduelle. L'évaporation des fractions appropriées donne 0,11g d'une gomme partiellement cristalline qui se io solidifie quand on la gratte pour donner 0,1g d'une poudre,P.F.
169-172°C que RMN et CCM ((F),RfO,4(AIP)) montrent comme identique au produit de l'exemple 1.
15 Exemple 11
On traite une solution de 3-(2-{di mëthylami nojëthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 5ml de tétrahydrofuranne anhydre (THF) avec de fluorure de tétra-n-butylamimonium (IM dans THF,0,16ml) 20 et on agite à température ambiante pendant 25minutes. On ajoute 0,01243ml d'oxyde de propylène, puis 0,005ml d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante. Après 3heures, CCM((N)RfO,7) montre la présence du produit de l'exemple 1.
25
Exemple 12 A une solution froide, (bain de glace) de 0,3g de N-méthyl-3-(2-mëthylamino)éthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 10ml d'éthanol on ajoute 0,07ml d'iodure de méthyle et on aqite la solution résul- 55
A
’ tante à température ambiante pendant 16heures. On l'acidifie avec du HCl dilué à phi, on extrait avec 25ml d'acétate d'éthyle et on partage la couche acide entre 20ml de carbonate de potassium saturé et 20ml d'éthanol. On avapore la couche éthanolique et ; 05 on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (F) pour obtenir 30mg d'huile que RMN et CCM((D)Rf0,5) montrent comme identique au produit de l'exemple 1.
10 Exemple 13
On ajoute 0,16ml d'iodométhane à un mélange agité de 0,2g de 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide et de 0,14g 15 d'hydrogénocarbonate de sodium dans 10ml d'éthanol. On agite le 's» mélange à 22°C pendant 2heures et au reflux pendant 16 heures. ^ On ajoute un supplément de 0,5ml de iodométhane et on agite sous reflux pendant 2 heures de plus.On filtre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient une huile 20 qui contient de Viodure de N,N,N-trimëthyl-5-(((méthylamino)sulfonyl) méthyl)-lH-indole-3-éthanaminium. On ajoute 20ml d'éthanol ami ne aqueuse à 50% et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure. On distille l'eau et on chauffe la solution à 100°C pendant 1 heure. On ajoute 25ml d'eau, 25ml d'acétate d'éthyle et 10g de 25 carbonate de potassium anhydre. On agite la mélange et on lui permet de se séparer en trois phases. On recueille la couche supérieur d'acétate d'éthyle, on lave avec 5ml d'eau, on sèche sur du sulfate v de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir le composé recherché sous forme de 0,1g d'une gomme que CCM((D)Rf0,75(AIP)) montre comme identique au produit de 1'exemple 1.
57 % 05
Exemple 14 A une solution du produit de la Préparation 3 (40mg) dans 20ml de dioxane, on ajoute 35mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzo- 10 qumone et on chauffe sous reflux pendant 2 heures. On refroidit, on partage entre 20ml de carbonate de potassium saturé et 20ml d'éthanol et on évapore la couche organique pour obtenir 10mg d'une huile que CCMC(F)RfO,31 ) montre contenir le produit de 1'exemple 1.
15
V
Exemple 15 (1)3-(cyanométhyl)-N-méthyl-l-(phénylméthyl)-lH-indole-5-méthane-sulfonamide 20
On dissout 0,4g de 3-(cyanométhyl)-N-mêthyl-lH-indole-5-méthane- sulfonamide dans 10ml de diméthylformamide redistillé et on traite avec 0,132g d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans l'huile).
Après 0,5 heure, on refroidit la suspension agitée à -30°C et 25 on traiteavec 0,19g de chlorure de benzyle distillé. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 10°C, on agite pendant 1 heure ^ et on verse sur 10g de glace. On filtre la suspension et on recueille la matière solide qu'on lave avec 20ml d'eau et 30ml de cyclohexane. On purifie la matière solide par chromatographie (M) et on combine * 58 les fractions appropriées et on concentre sous vide à 20ml, après ♦ quoi une matière solide se cristallise et on le recueille et on la sèche pour obtenir 0,12g du composé du titre P.F.133-135°C, CCM((M)Rf0,4(KMn04)).
- 05 (II) 3-(2-dimëthylamino)éthyl)-N-mëthyl-1-(phënylmëthyl)-lH-indole-5-mëthanesulfonamide 10
On hudrogène une solution de 100mg du produit du stade(I) dans 3ml de diméthylamine éthanolique (33% pds) sur du charbon palladié avec de l'oxyde de palladium à 10% sec et préréduit (100mg) dans 10ml d'éthanol pendant 4 heures à 21°C. On sépare par filtration le catalyseur (hyflo) et on évapore le solvant sous vide pour 15 obtenir 100mg d'une gomme qu'on purifie par chromatographie (B) pour obtenir 0,85mg du composé du titre sous forme d'une mousse î CCM ((B)Rf0,3).
(III) 3-(2-(diroéthyTamino)éthyl-N-irêthy1-lH-indo1e-5-mëthanesinfonainide 20 A une solution agitée d'environ 15mg de sodium dans 3ml d'ammoniac liquide refroidi à -60°C, on ajoute le produit du stade (II)(75mg) goutte à goutte dans 1ml de THF. Après 5 minutes, on ajoute 0,5ml de méthanol et 0;2g de chlorure d'ammonium et on évapore l'ammoniac 25 à 40°C. On concentre le mélange sous vide et on obtient à? g d'un solide qu'on purifie par chromatographie (F) pour obtenir 20mg w d'un composé du titre sous forme d'une poudre (PF160-165°C) qur RMN et CCM ((F)Rf0,4) montrent comme identique au produit de 1'exemple 1.
Exemple T6 59 *
Composé avec l'acife fumarique (2;1) 05
On traite une solution chaude a 590,8mg du produit de Vexemple3 dans 7ml de IMS en une seule portion avec une solution chaude de 128mg d'acide fumarique dans 8,0ml de IMS et on refroidit le mélange à 25°C. On agite la suspension avec refroidissement à la glace pendant 30 minutes et on filtre. On lave le tourteau 10 de filtrage avec 2ml de IMS et on sèche sous vide pour obtenir 619mg du composé du titre PF 204,5-206°C (déc).
Analyse trouvée: C,54,1 ;N,6,7;N, 11,7.
(C14H21N302S)2.C4H404 exige C,54,4;H,6,6;N,11,9%.
15
Exemple 17 20
Composé avec l'acide benzoïque
On traite en une seule portion une solution chaude de 590,8mg du produit de l'exemple 3 dans 7ml de IMS avec une solution chaude 25 de 244mg d'acide benzoïque dans 2ml de IMS. On laisse refroidir à 25°C. On agite la suspension résultante avec refroidissement * à la glace pendant 20 minutes et on filtre. On lave le tourteau ^ de filtrage avec 0,5ml de IMS et on sèche sous vide pour obtenir 653mg du composé du titre,PF 173-175°C.
* ' 60 v
Analyse trouvée : C,60,3;H,6,6;N,9,9.
C14H21N3°2S,C7H6°2 exi9e C,60,4;H,6,5;N,10,1 %.
X.
05
Exemple 18
Composé avec 1‘acide mëthanesulfonamide (1:1) 10 On ajoute une solution de 0,213g d'acide mëthanesulfonamide dans 3ml de IMS chaud à une solution agitée de 0,597g du produit de l'exemple 3 dans 9ml d1 IMS chaud. On laisse refroidir la solution résultante à la température ambiante en 1 heure, on refroidit dans un bain de glace pendant 20 minutes. On obtient 0,642g du 15 sel du titre sous forme d'un solide,PF 186-188,5°C.
Analyse trouvée : C,46,0;H,6,6;N,10,6.
2o C-]4¾N3O2S.CH^OgS exige C,46,0;H,6,4;N,10,7%.
CCM((H)Rf0,23(traces d'impuretés), 0,52; (AIP,Ce^).
Exemple 19 25 Composé avec l'acide succinique (1:1)
On ajoute une solution chaude clarifiée d'acide succinique (1,26g) -à*· dans T IMS (10ml) à une solution clarifiée agitée du produit de l'exemple 3 (3,14g) dasn 60ml d'IMS à 70°C. La matirèe commence * 61 à cristalliser presque immédiatement et on laisse le mélange refroidir à 30°C. On refroidit encore le mélange agité pendant 45 minutes dans un bain de glace. On filtre la matière solide, on lave avec 35ml d'éthanol froid et on sèche sous vide pour obtenir 4,17g du composé du .05 titre PF164-165°C, CCM((D)RfO,7(AIP,CeiV).
if ] H RMN et chromatigraphie Gaz/liquide indiquent que le produit contient 5,52% (0,52 mole) d'éthanol.
ίο
Analyse trouvée: C,51,7;H,6,95;N,9,8.
C14H21N302S,C4H604,0,52C2H60 exi9e C,52,25;H,6,95;N,9,6%.
^ Exemple 20
Composé avec l'acide chlorhydrique (1:1) 20
On ajoute 0,18ml de HCl concentré à une solution agitée de 504mg de produit de l'exemple 3 dans 4ml d1 IMS à 65°C. On laisse refroidir à 25°C quand le solide est cristallisé. On applique le refroidissement à la glace à ce solide qu'on recueille par filtration. On lave le 25 tourteau avec 2xlml d1 IMS et on sèche sous pression réduite pour obtenir 517mg du composé du titre. PF214-215°C, CCM ((G)RfO,47 (AIP)).
Analyse trouvée: C,50,75;H,6,8;N,12,6.
C14H21N3°2S‘HC1 exi9e C,50,5;H,6,7;N,12,7%.

Claims (7)

  1. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que son 15 sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, formiate, mésylate, citrate, benzoate, fumarate, maléate ou succinate.
  2. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que son 20 sel physiologiquement acceptable est le l:l succinate; 63
  3. 5. Composition pharmaceutique , caractérisée * en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un * des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et ses sels et solvatés physiologiquement acceptables/ avec au _ 5 moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
  4. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée en vue d'une administration orale à l'homme. 7. composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu"elle est préparée sous forme de dosages unitaires 10 de 0/1 à 100 mg d'ingrédient actif. 8. composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'elle est préparée sous forme de dosages^unitaires ae 2 à 40mg d'ingrédient actif. 9. composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs autres agents tnerapeutiques choisis parmi les analgésiques, les agents · anti-inflammatoires et antinauséeux. — y π - Procédé pour la préparation d'un composé de formule I : h3c y CH3 /NS02C^^^ /Cti2CH2N\ 25 h Γ Fj CH3 (I) H ou un de ses sels ou solvatés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste :
  5. 30 A - à cycliser un composé de formule (II): h3C ^.NSO-CH- / H I ^ LJ) .ch3 * 35 Nvs^S>sNHN=CH(CH2)3Nn^ (lïîf CH3 64 * OU ί ? B - à faire réagir un composé de formule générale (V): H C 3 ^wqO γη ^ /CH2CH2Y 05 /NS°2CV^-/ (V) ' « | I H (dans laquelle Y est un groupe facilement mobile) 10 ou son dérivé protégé avec la diméthylamine ou C - à réduire un composé de formule générale (VIII): H,C 3 \ " « T JM (VIII) ; h (dans laquelle W est un groupe pouvant être réduit pour former 20 un groupe dimêthylaminomëthyle) ou son sel ou dérivé protégé; ou D - à faire réagir un composé de formule (IX): CH3
  6. 25 XS02«U^ CH2CH2N^ il jf CH (IX) kAJ H J- 65 £» (dans laquelle X représente un atome ou radical fugace), ou son * sel avec la méthylamine ? OU E - à faire réagir un composé de formule (XI): ί *12 /*13 ^ NSO.CH, CH,CH,N ' ' Oc/ *“ " - H 10 (dans laquelle R-j3 et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle, au moins l'un d'eux étant un atome d'hydrogène) avec un agent de méthylation; 15 ou «s» C F - à désalkyler un sel d'ammonium quaternaire de formule (XII): I. ' H3Cx , // CH3 VS02C?2^v, /CH2CH2H —-R15 E®
  7. 20. H il \ (xii) h . ]L y ch3 H (dans laquelle R15 est un radical méthyle ou le groupe -CH2CH2R16 dans lequel R^g est un groupe d’élimination et E est un anion} ; 25 ou > 66 Λ * G - à déshydrater une indoline de formule (XIV): / «3C\ / 3 ^NS02CH2 ch2ch2n Y 05 H V^jï-1 CÏÎ3 (XIV) H ou H - à soumettre un dérivé protégé du composé de formule (I) 10 ou son sel à une réaction pour enlever le ou les groupes protecteurs et, si nécessaire ou désiré, à soumettre le composé résultant de formule (I) ou son sel à l'une ou l'autre des deux réactions suivantes qui consistent : a- à enlever tout groupe de protection ; et b- à convertir le composé de formule (I) ou son sel en un sel y ou solvaté physiologiquement acceptable. 20 25 y
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