CN102432520B - 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐(I)的制备方法，属于药物中间体制备领域，制备方法是先将3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺(III)在碳酸铵和甲醇存在下与甲醛水溶液进行缩合反应，不分离中间产物直接经钯/碳催化氢化还原制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺(II)；反应结束后，回收溶剂，经后处理得到(II)的粗品；再经重结晶得到3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺(II)精制品，将精制品与琥珀酸在纯化水中进行成盐反应，当反应液澄清后，加入活性碳脱色制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐(I)。其具有工艺稳定、易于控制的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐化合物的制备方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
现有文献相关的报道3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法有以下几种：
1、专利公开号CN101092387A提供了用一种由4-氯丁醛和偏重亚硫酸钠反应制备4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠，在无机酸或有机酸催化剂存在下加热反应后用有机溶剂萃取得3-(2-氯乙基)-N-1H-吲哚-5-甲磺酰胺加相转移催化剂，与二甲胺反应，经萃取、脱色、精制舒马曲坦精品，再用溶剂加热溶解成盐后制得。该方法总收率29％。
2、专利WO2004099141报道，由N，N-二甲基-3-氯丙胺与原甲酸三乙酯经格氏反应制得4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇，再和4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐在多聚甲醛磷酸酯催化下环合后成盐得到产品。总收率15％以下。以上几种方法存在较多缺点，其中方法2制备化合物4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇，需用严格无水的格氏反应，且该化合物沸点高，难提纯该路线总收率低于15％。方法1虽然总收率比方法2高，但是该方法使用的起始原料4-氯丁醛不稳定，难以买到，且制备4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠过程产生较多废水，在制备3-(2-氯乙基)-N-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的过程中使用大量稀盐酸、氨水、氯化钠水溶液和硫酸钠等，步骤较多，且产生大量三废，其制备的3-(2-氯乙基)-N-1H-吲哚-5-甲磺酰胺含量和收率较低。其制备3-[2-(二甲氨基)乙基[-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺中使用了大量的二甲胺水溶液和贵重的碘化钾，所得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺粗品含量和收率也较低。并且3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺与琥珀酸反应使用了有机溶剂，最终产品残留溶剂难以除去，严重影响产品使用的安全性，该方法路线长，操作复杂，产生大量三废，总成本高，产品安全性差，收率也较低，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法，其中间产物不经分离直接制备目标产物、工艺路线较短、操作简单、工艺稳定、收率高、产品质量好，回收的溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
所述的3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐(I)的制备方法，是先将3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物(III)在碳酸铵和甲醇存在下与甲 醛水溶液进行缩合反应，不分离中间产物直接经钯/碳催化氢化还原制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物(II)；反应结束后，回收溶剂，经后处理得到化合物(II)的粗品；粗品再经重结晶得到精制品后，将精制品加入到去离子水中形成水的悬浮液后，与琥珀酸进行成盐反应，当反应液澄清后，加入活性碳脱色制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐(I)。
所述的化合物(III)、甲醇、甲醛水溶液、碳酸铵和钯/碳的质量比为1∶5～15∶1～2∶02～0.5∶0.02～0.1，优选1∶5～15∶1～2∶0.2～0.5∶0.05。所述的甲醛水溶液为36％的甲醛水溶液。
所述的缩合反应温度0～30℃，优选10～20℃。反应时间1～2小时。
所述的催化氢化还原反应温度60～80℃，反应压力0.1～1.0MPa，优选0.3～0.6MPa；反应时间1～5小时，优选3～4小时。
所述的后处理工艺为：回收溶剂后的浓缩液用稀盐酸调节PH值2～3，用乙酸乙酯萃取副产物，再用碳酸钠的水溶液将化合物(II)游离、固化、离心制得化合物(II)粗品。
所述的重结晶是用溶剂溶解化合物(II)粗品后，经活性碳脱色制得化合物(II)精制品，溶剂为甲醇与异丙醚组成的混合溶剂，甲醇与异丙醚的质量比1∶1～3，优选1∶2，化合物(II)的粗品、混合溶剂和活性碳的质量比为1∶4～8∶0.05～0.15，优选1∶6∶0.1。
所述的成盐反应温度为10～50℃，优选20～30℃；反应时间为5～30分钟，优选15分钟。
所述的成盐反应中脱色温度为30～80℃，优选50～60℃，化合物(II)精品、琥珀酸、去离子水和活性炭的质量比为1∶0.38～0.42∶2～6∶0.03。
其反应过程如下：
本发明的优点是：
本发明具有工艺稳定、操作简单、反应条件易于控制、反应步骤少、缩合反应和催化氢化还原是在“一锅煮”的条件下进行，即中间产物不经分离直接制备目标产物，本发明后处理简便、三废少、母液可连续循环使用、产品质量好、收率高且生产成本低，经过中试规模验证，适合工业化生产，是用于治疗急性偏头痛的化学药物的中间体。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入甲醇100kg，10kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺和3kg碳酸铵，搅拌下，控温度10℃左右缓缓加入15kg甲醛水溶液。再加入5％的钯/碳0.5kg，换气，升温至60℃，通入氢气压力到0.3Mpa，控制温度70℃反应4小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中，降至室温，搅拌下，调节PH值为6，升温回收溶剂至尽，浓缩液用稀盐酸调PH2～3，用乙酸乙酯萃取副产物，再用碳酸钠的水溶液将化合物(II)游离，经固化、离心制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物(II)粗品8.3kg，HPLC含量97.26％。
步骤B：在50L的搪玻璃反应釜中，加入15.2kg甲醇、7.6kg化合物(II)粗品和0.8kg活性炭，升温回流脱色1h，压滤至有预热的30.4kg异丙醚的100L搪玻璃结晶釜中，搅拌下缓缓降温至10±2℃结晶0.5h，离心，干燥得7.6kg化合物(II)精品，HPLC含量99.67％。
步骤C：在50L的搪玻璃反应釜中，加入30.4kg纯化水，搅拌下加入7.6kg化合物(II)精品和3.04kg琥珀酸，于20～30℃搅拌反应15min至澄清，再加入0.23kg活性炭，升温至50～60℃脱色0.5h，压滤至50L搪玻璃结晶釜中，搅拌下缓缓降温至0±2℃结晶0.5h，离心，干燥得10.1kg化合物(I)成品，HPLC含量99.83％。
实施例2
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入甲醇80kg，10kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺和3kg碳酸铵，搅拌下，控温度10℃左右缓缓加入12kg甲醛水溶液。再加入5％的钯/碳0.5kg，换气，升温至70℃，通入氢气压力到0.6Mpa，控制温度80℃反应3小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中，降至室温，搅拌下，调节PH值为6，升温回收溶剂至尽，浓缩液用稀盐酸调PH2～3，用乙酸乙酯萃取副产物，再用碳酸钠的水溶液将化合物(II)游离，经固化、离心制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物(II)粗品8.1kg，HPLC含量98.16％。
步骤B：同实施例1步骤B。HPLC含量99.85％。
步骤C：在50L的搪玻璃反应釜中，加入22.8kg纯化水，搅拌下加入7.6kg化合物(II)精品和3.1kg琥珀酸，于20～30℃搅拌反应15min至澄清，再加入0.23kg活性炭，升温至50～60℃脱色0.5h，压滤至50L搪玻璃结晶釜中，搅拌下缓缓降温至0±2℃结晶0.5h，离心，干燥得10.2kg化合物(I)成品，HPLC含量99.76％。
实施例3
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入甲醇120kg，10kg3-(2-氨乙基) -N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺和3kg碳酸铵，搅拌下，控温度15℃左右缓缓加入13.5kg甲醛水溶液。再加入5％的钯/碳0.5kg，换气，升温至80℃，通入氢气压力到0.4Mpa，控制温度80℃反应3小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中，降至室温，搅拌下，调节PH值为6，升温回收溶剂至尽，浓缩液用稀盐酸调PH2～3，用乙酸乙酯萃取副产物，再用碳酸钠的水溶液将化合物(II)游离，经固化、离心制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物(II)粗品8.5kg，HPLC含量96.98％。
步骤B：同实施例1步骤B。HPLC含量99.24％。
步骤C：同实施例1步骤C。HPLC含量99.73％。
实施例4
步骤A：在装有搅拌器、温度计的200L高压反应釜中加入甲醇100kg，10kg3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺和3kg碳酸铵，搅拌下，控温度20℃左右缓缓加入12kg甲醛水溶液。再加入5％的钯/碳0.5kg，换气，升温至60℃，通入氢气压力到0.4Mpa，控制温度70℃反应4小时。压滤除去催化剂，将滤液压至200L搪玻璃反应釜中，降至室温，搅拌下，调节PH值为6，升温回收溶剂至尽，浓缩液用稀盐酸调PH2～3，用乙酸乙酯萃取副产物，再用碳酸钠的水溶液将化合物(II)游离，经固化、离心制得3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物(II)粗品7.8kg，HPLC含量96.57％。
步骤B：同实施例1步骤B。HPLC含量99.36％。
步骤C：同实施例2步骤C。HPLC含量99.81％。
Claims (6)
1.一种3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐（ 
）的制备方法，其特征在于：先将3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺（
）在碳酸铵和甲醇存在下与甲醛水溶液进行缩合反应，不分离中间产物直接经钯/碳催化氢化还原制得3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（
）；反应结束后，回收溶剂，经后处理得到3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（
）粗品；再经重结晶得到3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（
）精制品，将精制品与琥珀酸在去离子水中进行成盐反应，当反应液澄清后，加入活性碳脱色制得3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐（
）；
所述的后处理工艺为：回收溶剂后的浓缩液用稀盐酸调节pH值2～3，用乙酸乙酯萃取副产物，再用碳酸钠的水溶液将3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（
）游离、固化、离心制得3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（
）粗品；
所述的重结晶是用溶剂溶解3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（）粗品后，经活性碳脱色制得精制品，溶剂为甲醇与异丙醚组成的混合溶剂，甲醇与异丙醚的质量比1:1～3，化合物（
）的粗品、混合溶剂和活性碳的质量比为1:4～8:0.05～0.15。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的3-（2-氨乙基）-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺化合物（
）、甲醇、甲醛水溶液、碳酸铵和钯/碳的质量比为1:5～15:1～2:0.2～0.5:0.02～0.1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的缩合反应温度0～30℃，反应时间1～2小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化氢化还原反应温度60～80℃，反应压力0.1～1.0MPa，反应时间1～5小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的成盐反应温度为10～50℃，反应时间为5～30分钟。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的成盐反应中脱色温度为30～80℃，3-[2-（二甲氨基）乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺（）精制品、琥珀酸、去离子水和活性炭的质量比为1:0.38～0.42:2～6:0.03。
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| 丁磊等.琥珀酸舒马曲坦的合成工艺改进.《实验与研究》.2007,第31卷(第4期),第171-173页. |
| 琥珀酸舒马曲坦的合成工艺改进;丁磊等;《实验与研究》;20071231;第31卷(第4期);第171-173页 * |
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