SE452460B - 3-/2-(dimetylamino)etyl/-n-metyl-1h-indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition innehallande denna och ett forfarande for framstellning av foreningen - Google Patents

3-/2-(dimetylamino)etyl/-n-metyl-1h-indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition innehallande denna och ett forfarande for framstellning av foreningen

Info

Publication number
SE452460B
SE452460B SE8503680A SE8503680A SE452460B SE 452460 B SE452460 B SE 452460B SE 8503680 A SE8503680 A SE 8503680A SE 8503680 A SE8503680 A SE 8503680A SE 452460 B SE452460 B SE 452460B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
group
salt
solution
Prior art date
Application number
SE8503680A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8503680D0 (sv
SE8503680L (sv
Inventor
A W Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE452460(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SE8503680D0 publication Critical patent/SE8503680D0/sv
Publication of SE8503680L publication Critical patent/SE8503680L/sv
Publication of SE452460B publication Critical patent/SE452460B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

452 460 2 _- eller där R4 och R5 tillsammans bildar en aralkylidengrupp; och där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kolatomer, vilken kedja kan vara osubstituerad eller vara substituerad med högst 2 C1_3-alkylgrupper; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
I den brittiska patentsansökan 2 124 210A anges att förening- arna med den ovan angivna formeln selektivt sammandrager halsartä- rerna hos bedövade hundar och sålunda potentiellt är användbara för behandling av migrän.
Man har nu funnit att en särskild förening, vilken omfattas av den grupp av föreningar som beskrives i den brittiska patentan- sökan 2 124 210A men icke är specifikt beskriven däri, uppvisar speciella fördelar. Man har sålunda upptäckt att en förening med en kombination av mycket fördelaktiga egenskaper för behandling av migrän erhålles genom val av två specifika substituenter, nämligen en metylaminosulfonylmetylgrupp i 5-ställningen av indolkärnan och en N,N-dimetylaminoetylsubstituent i 3-ställningen.
Föreliggande uppfinning avser sålunda 3-[2-(dimetylamino)etyljl N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid med formeln Hae /cna ( ) /Nso ,cH Ä /A /CH :CH zN\ I H 1 m “H3 °\\ /'\ /' . N H samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav.
Föreningarna enligt uppfinningen är användbara för att be- handla och/eller förhindra smärta beroende på utvidgning av kärlen i hjärnan, särskilt migrän och besläktade sjukdomar, såsom “cluster headache".
Vid försök med bedövade hundar har man visat, att föreningen med formel I kraftigt och selektivt sammandrager halsartärerna efter intravenös administrering. Denna kraftiga och selektiva kärl- sammandragande verkan har också påvisats in vitro. Försök med bedövade hundar har dessutom visat, att föreningen med formel I ef- fektivt och beständigt absorberas från mag-tarm-kanalen efter intra- duodenal administrering, något som snabbt medför en långvarig sam- mandragning av halsartärerna. 452 460 3 Föreningen med formel I har ingen nämnvärd inverkan på blod- trycket och hjärtats hastighet och ingen nämnvärd sammandragande verkan på luftrören i lungorna i de doser vid vilka föreningen är verksam för behandling av migrän.
Föreningen med formel I kan säkert administreras såväl oralt som intravenöst.
Att föreningen med formel I uppvisar nämnda kombination av egenskaper är mycket fördelaktigt vid behandling av migrän, och de ovan angivna försöken visar, att föreningen med formel I uppvi- sar signifikanta fördelar jämfört med de föreningar som hittills har angivits vara användbara vid behandling av migrän, såsom de föreningar som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 124 210A. Det är särskilt fördelaktigt att föreningen med formel I absorberas effektivt från mag-tarmkanalen på beständigt sätt.
Försök med marsvin har dessutom visat, att föreningen med formel I främjar magsäckstömning efter oral administrering och följaktligen lindrar gastrisk stas, som är ett symptom som vanli- gen är förbundet med migrän. Förmågan av föreningen med formel I att lindra gastrisk stas är en ytterligare fördelaktig egenskap hos denna förening vid behandling av migrän.
Lämpliga, fysiologiskt godtagbara salter av föreningen med formel I innefattar syraadditionssalter bildade med organiska eller oorganiska syror, t.ex. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater, formiater, mesylater, citrater, bensoater, fuma- rater, maleater och succinater. Andra salter kan vara användbara vid framställning av föreningen med formel I, t.ex. kreatinin- sulfat-addukter och salter med exempelvis toluen-p-sulfonsyra.
När ett salt av föreningen med formel I enligt uppfinningen bildas med en dikarboxylsyra, såsom bärnstenssyra, kan saltet bil- das antingen med bara den ena av karboxylgrupperna eller med båda karboxylgrupperna, dvs. saltet kan innehålla antingen en eller två mol av föreningen I per mol syra. Ett föredraget salt enligt upp- finningen är succinatet, allra helst 1:1-succinatet.
En förening med formel I eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav kan administreras till en människa som lider av eller riskerar att utsättas för smärta beroende på utvidg- ning av kärlen i hjärnan, såsom migrän eller "cluster headache".
Vid denna behandling genomföras företrädesvis oral administrering av en förening enligt uppfinningen. '452 460 4 -' Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition avsedd för medicinsk användning, vilken innefattar föreningen med formel I och/eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat (t.ex. hyd- rat) därav och är framställd för administrering enligt någon lämp- lig metod. Dylika kompositioner kan beredas på vanligt sätt med användning av en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel. Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda be- redas för oral, sublingual, parenteral, rektal eller intranasal ad- ministrering, eller i en form lämpad för administrering genom inha- lering eller inblåsning. Kompositioner avsedda för oral administre- ring föredrages.
För oral administrering kan de farmaceutiska kompositionerna ha formen av t.ex. tabletter eller kapslar framställda på vanligt sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, såsom bindemedel (t.ex. förgelatinerad majsstärkelse, polyvinylpyrroli- don eller hydroxipropylmetylcellulosa); fyllmedel (t.ex. laktos, sackaros, mannitol, majsstärkelse, mikrokristallin cellulosa eller kalciumvätefosfat); smörjmedel (t.ex. stearinsyra, polyetylenglykol, magnesiumstearat, talk eller kiseldioxid); desintegreringsmedel (t.ex. potatisstärkelse, natriumstärkelseglykolat eller krosskar- mellosnatrium); eller vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Tab- letterna kan beläggas enligt välkända metoder. Flytande preparat för oral administrering kan ha formen av exempelvis vattenlösningar eller oljelösningar, siraper, elixir, emulsioner eller suspensioner, eller de kan framställas såsom en torr produkt avsedd att rekonsti- tueras med vatten eller någon annan lämplig bärare före användning.
Dylika flytande preparat kan framställas på vanligt sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel, såsom suspenderingsme- del (t.ex. sorbitolsirap, cellulosaderivat, glukos-socker-sirap, gelatin, aluminiumstearatgel eller hydrerade ätliga fetter); emul- geringsmedel (t.ex. lecitin, akacia eller sorbitanmonooleat); icke- vattenhaltiga bärare (t.ex. mandelolja, oljiga estrar, etylalkohol eller fraktionerade vegetabiliska oljor); och konserveringsmedel (t.ex. metyl- eller propyl-p-hydroxibensoat eller sorbinsyra). De flytande preparaten kan också vid behov innehålla vanliga buffer- tar, smakämnen, färgämnen och sötningsmedel.
En lämplig dos av föreningarna enligt uppfinningen för oral administrering till människor (med en kroppsvikt av ca 70 kg) för behandling av migrän är 0,1-100 mg aktiv förening, t.ex. 0,5-50 mg, 452 460 5 _ företrädesvis 2-40 mg, och denna dos kan administreras upp.till åtta gånger per dygn, vanligen 1-4 gånger per dygn. Det bör inses att det kan vara nödvändigt att på lämpligt sätt variera dosen be- roende på patientens ålder och kroppsvikt och på allvarligheten av det tillstånd som behandlas. Om inget annat anges avser de angivna doserna vikten av föreningen med formel I såsom fri bas.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas för parenteral administrering genom injicering, företrädesvis intravenös eller subkutan injicering, t.ex. genom injicering av en enda dos eller genom kontinuerlig intravenös infusion. Kompositioner avsedda att injiceras kan ha formen av enhetsdoser i exempelvis ampuller, eller man kan använda flerdosbehàllare innehållande ett tillsatt konser- veringsmedel. Kompositionerna kan ha formen av suspensioner, lös- ningar eller emulsioner i oljiga eller vattenhaltiga bärare, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspenderingsmedel, stabi- liseringsmedel, dispergeringsmedel och/eller medel för reglering av lösningens osmotiska tryck. Alternativt kan den aktiva bestånds- delen föreligga i form av ett pulver, vilket före användning re- konstitueras med en lämplig bärare, t.ex. sterilt pyrogenfritt vat- ten.
Den totala dygnsdos som administreras genom injektion kan vara från 50 pg till 50 mg, t.ex. 0,5-20 mg, och denna dos kan exempelvis uppdelas i tvâ, tre eller fyra deldoser.
Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rek- tala kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakao- smör eller andra glycerider.
Tabletter för sublingual administrering kan beredas på unge- fär samma sätt som tabletter för oral administrering.
För intranasal administrering kan föreningarna enligt upp- finningen användas i form av vätskesprej eller i form av näsdroppar.
För rektal, sublingual eller intranasal administrering till människor (med en genomsnittlig kroppsvikt av t.ex. ca 70 kg) för behandling av migrän kan föreningarna enligt uppfinningen användas i ungefär samma doser som ovan har angivits för oral administrering.
För administrering genom inhalering sprutas föreningarna enligt uppfinningen lämpligen i form av en aerosol från en tryckbe- hållare med hjälp av ett lämpligt drivmedel, t.ex. diklordifluor- metan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, koldioxid eller 452 460 6 I - Man kan även använda en finfördelningsappa- rat. Vid användning av aerosolbehållare under tryck kan en dose- någon annan lämplig gas. ringsenhet administreras med hjälp av en ventil som avger en upp- mätt mängd. Man kan även framställa kapslar och patroner av exem- pelvis gelatin avseda att användas i en inhalator eller insuffla- tor. Dessa kapslar och patroner kan innehålla en pulverblandning av en förening enligt uppfinningen och en lämplig pulverbas, såsom laktos eller stärkelse.
Aerosolkompositioner administreras företrädesvis på sådant sätt, att varje uppmätt dos eller "puff" från en aerosolbehållare under tryck innehåller 0,2-2 mg av en förening enligt uppfinningen.
Varje dos som administreras via en kapsel eller patron i en insuff- lator eller inhalator innehåller företrädesvis 0,2-20 mg av en förening enligt uppfinningen. Administrering kan genomföras flera gånger per dygn, t.ex. 2-8 gånger, varvid man varje gång ger exem- pelvis en, två eller tre doser. Den totala dygnsdos som administre- ras genom inhalering liknar den dygnsdos som administreras oralt.
Om så önskas kan föreningarna enligt uppfinningen administre- ras i kombination med ett eller flera andra terapeutiska medel, såsom analgetika, antiinflammatoriska medel och anti-nauseanter.
Föreningen med formel I samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav kan framställas enligt de nedan be- skrivna metoderna.
Enligt en generell metod (A) kan föreningen med formel I framställas genom ringslutning av en förening med formeln H3C\ /NSÛ 2CH 2\ H o o I H CH o o 3 \\0/ 2) 3N\ ' cH3 Reaktionen kan lämpligen genomföras i vattenhaltiga eller icke-vattenhaltiga reaktionsmedier och vid temperaturer från 10 till 2oo°c, företräaesvis so-125°c.
Särskilt lämpliga utföringsformer av förfarandet (A) beskri- ves nedan.
Ringslutningen genomföres lämpligen i närvaro av polyfosfat- ester i ett reaktionsmedinm som kan innehålla ett eller flera orga- niska lösningsmedel, företrädesvis halogenerade kolväten, såsom 452 460 7 _. kloroform, diklormetan, dikloretan, diklordifluormetan eller bland- ningar därav. Polyfosfatester är en blandning av estrar som kan framställas utgående från fosforpentoxid, dietyleter och kloroform enligt den metod som beskrives i "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).
Alternativt kan ringslutningen genomföras i ett vattenhaltigt eller icke-vattenhaltigt medium i närvaro av en sur katalysator.
När ett vattenhaltigt medium användes, kan detta utgöras av ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, såsom en vattenhaltig alko- hol (t.ex. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran), eller en blandning av dylika lösningsmedel, och den sura katalysatorn kan t.ex. vara en oorganisk syra, såsom koncentrerad saltsyra eller svavelsyra, eller en organisk syra, såsom ättiksyra. I några fall kan den sura katalysatorn också verka såsom reaktionslösningsmedel. I ett vatten- fritt reaktionsmedium, vilket kan innehålla en eller flera alkoho- ler eller etrar (t.ex. sådana som ovan har angivits) eller estrar (t.ex. etylacetat), utgöres den sura katalysatorn vanligen av en Lewis-syra, såsom bortrifluorid, zinkklorid eller magnesiumklorid, Enligt en särskild utföringsform av detta ringslutningsför- farande kan föreningen med formel I framställas direkt genom att en förening med formeln H3C N50 CH 0 / 2 2\//\ (m) H ° ' l II '\\ /'\ 0 NHNH2 eller ett salt därav (t.ex. hydrokloridsaltet), omsättes med en förening med formeln ens _ oncutn 2) ,N\ (IV) en, eller ett salt eller skyddat derivat därav (såsom en acetal, t.ex. en dialkylacetal eller cyklisk acetal, t.ex. bildad med ett lämp- ligt alkylortoformiat eller en diol, eller skyddad såsom ett bisul~ fit-additionskomplex). Härvid användes de betingelser som oven har angivits för ringslutningen av föreningen med formel II. (The 452 460 8 -' Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson,p. 488 - Wiley 1982). Vid denna utföringsform av ringslutningsförfarandet (A) kan föreningen med formel II bildas såsom mellanprodukt och omsättas in situ till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Föreningen med formel II kan eventuellt isoleras såsom en mellanprodukt genom att föreningen med formel III, eller ett salt eller skyddat derivat därav, omsättes med föreningen med formel IV, eller ett salt eller skyddat derivat därav, i vatten eller i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en vattenhaltig alkohol (t.ex. meta- nol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan), och vid en tempera- tur av exempelvis 10-30°C. Om en acetal av föreningen med formel IV användes, kan det vara nödvändigt att genomföra reaktionen i närvaro av en organisk eller oorganisk syra (t.ex. ättiksyra eller saltsyra).
Föreningen med formel III kan framställas på det sätt som beskrives i den brittiska patentansökan 2 124 210A.
Såsom framgår av de nedan beskrivna förfarandena (B) och (C) kan dimetylamino-substituenten införas i 3-ställningen enligt kon- ventionella metoder, såsom modifiering av en substituent i 3-ställ- ningen eller direkt införande av aminoalkylsubstituenten i 3-ställ- ningen.
Enligt en annan generell metod (B) framställes sålunda före- ningen med formel I genom att en förening med den allmänna formeln H3C /NSÛ ZCH 2\ //0\ / l. 'Ä \\./ \N/ H cH Zcn zv (V) (där Y betecknar en atom eller grupp som är lätt att förtränga) eller ett skyddat derivat därav, omsättes med dimetylamin.
Såsom exempel på lämpliga förträngbara atomer eller grupper Y kan man nämna en halogenatom (t.ex. klor, brom eller jod); en grupp OR6, där OR6 exempelvis är en acyloxigrupp, vilken kan här- röra från en karboxylsyra eller sulfonsyra, såsom en acetoxi-, kloracetoxi-, dikloracetoxi-, trifluoracetoxi-, p-nitrohensoyloxi-, -toluensulfonyloxi- eller metansulfonyloxi-grupp; eller en grupp NR7R8R9Ée, där var och en av symbolerna R7, R8 och R9 betecknar en 452 460 9 C1_3-alkylgrupp, och Én betecknar en anjon, såsom en halidjon, t.ex. en klorid-, bromid- eller jodidjon.
Förträngningesreaktionen kan lämpligen genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel (eventuellt i närvaro av vatten). Såsom exempel på dylika lösningsmedel kan man nämna alkoholer, t.ex. eta- nol; cykliska etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; acykliska etrar, t.ex. dietyleter; estrar, t.ex. etylacetat; amider, t.ex.
N,N-dimetylformamid; och ketoner, t.ex. aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon. Förfarandet kan genomföras vid en tempe- ratur från -1OOC till +150oC, företrädesvis vid en temperatur av zu-1oo°c.
De föreningar med formel V, där Y betecknar en halogenatom, kan framställas genom att hydrazinen med formel III omsättes med en aldehyd (eller ett skyddat derivat därav) med formeln OHC (CH2) 3Y (VI) (där Y har den ovan angivna betydelsen) i en vattenhaltig alkohol (t.ex. metanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan) innehål- lande en syra (t.ex. ättiksyra eller saltsyra); eller genom att en förening med formeln H3: /Nso 2cH2\ //-\ /CH 29" zÛH H 1 fi-fi mn \\./ \N/ H omsättes med ett lämpligt halogeneringsmedel, såsom en fosfortri- halid, tionylklorid eller N-bromsuccinimid, och trifenylfosfin, i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. pyridin eller tetrahydrofuran.
Föreningen med formel VII kan också användas för framställning av föreningar med formel V, där Y betecknar en grupp OR6, varvid man genomför acylering med lämpliga aktiverade föreningar härrörande från en karboxylsyra eller sulfonsyra (t.ex. en anhydrid eller en sulfonylklorid) enligt konventionella metoder. Alkoholen med for- mel VII kan exempelvis framställas genom ringslutning av en lämp- lig hydrazon på det sätt som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 150 932A. Q 6 Föreningar med formel V, där Y betecknar gruppen NR7R8R9E , kan framställas genom att motsvarande primära amin omsättes med 452 460 10 " ett lämpligt alkyleringsmedel, t.ex. på det sätt som beskrives för förfarandet (E) nedan.
Enligt en tredje generell metod (C) kan föreningen med formel I framställas genom reduktion av en förening med den allmänna formeln Has /Nsn2cH2\ /A /W “ 1 fi-'íi (vm) \\./ \N/ H (där W betecknar en grupp som kan reduceras till den önskade dime- tylaminoetylgruppen) eller ett salt eller skyddat derivat därav.
Gruppen -(CH2)2- och dimetylaminogruppen kan bildas genom reduktionssteg som genomföres separat eller samtidigt på vilket som helst lämpligt sätt.
Såsom exempel på grupper som kan reduceras till gruppen -(CH2)2~ kan man nämna motsvarande omättade grupp och motsvarande grupper innehållande en eller flera karbonylgrupper och/eller en hydroxigrupp.
Gruppen W kan vara en grupp som reduceras till den önskade dimetylaminoetylgruppen. Såsom exempel på dylika grupper kan man nämna -(CH2)2N(CH3)COR1o (där R1o betecknar en väteatom, en alkoxi- grupp eller en aralkoxigrupp); -COCON(CH3)2; -CH2CON(CH -cH(oH)cH2N(cH3)2 och -COCH2N(CH3)2.
Alternativt kan W beteckna en grupp som ger dimetylaminoetyl- 3)2; gruppen efter reduktion i närvaro av dimetylamin, t.ex. -CHZCN och -CHZCHO.
En särskilt lämplig metod för framställning av en förening med formel I är reducerande metylering av motsvarande amino- eller metylamino-derivat med formaldehyd i närvaro av ett lämpligt reduk- tionsmedel. Det bör inses att minst tvâ ekvivalenter formaldehyd bör användas när utgângsmaterialet är den primära aminen. Om så önskas kan formaldehyden först kondenseras med aminen, varefter den sålunda bildade mellanprodukten reduceras.
Reduktion av föreningen med formel VIII kan genomföras en- ligt konventionella metoder, t.ex. genom katalytisk hydrering eller användning av ett reduktionsmedel, såsom en alkalimetall- eller jordalkalimetall-borhydrid eller -cyanoborhydrid. Reduktior 452 4dÛ 11 -' nen kan lämpligen genomföras i ett organiskt reaktionsmedium, vilket kan innehålla ett eller flera organiska lösningsmedel. Såsom exem- pel på lämpliga lösningsmedel kan man nämna alkoholer, t.ex. etanol eller propanol; cykliska etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; acykliska etrar, t.ex. dietyleter; amider, t.ex. dimetylformamid; estrar, t.ex. etylacetat; och nitriler, t.ex. acetonitril.
Det bör inses att valet av reduktionsmedel och reaktionsbe- tingelser beror på naturen av gruppen W.
Såsom exempel på lämpliga reduktionsmedel som kan användas vid det ovan angivna förfarandet för reduktion av föreningar med formel VIII, där W betecknar exempelvis gruppen -CH(OH)CH2N(CH3)2, kan man nämna väte i närvaro av en metallkatalysator, t.ex. Raney- nickel eller en ädelmetallkatalysator, såsom platina, platinaoxid, palladium eller rodium, som kan vara uppburen på exempelvis träkol, kiselgur eller aluminiumoxid. Vid användning av Raney-nickel kan man såsom vätekälla också använda hydrazin. Förfarandet enligt lämpligen genomföras i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. etanol, en eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran, en amid, t.ex. dimetylformamid, eller en ester, t.ex. etylacetat, och vid en tem- peratur från -10oC till +50°C, företrädesvis vid en temperatur från -s°c till +3o°c.
Reduktionsförfarandet kan även genomföras med föreningar med formel VIII, där W exempelvis betecknar gruppen -CH(OH)CH2N(CH3)2 eller -C0CH2N(CH3)2, varvid man använder en alkalimetall- eller jordalkalimetall-borhydrid eller -cyanoborhydrid, t.ex. natrium- eller kalcium-borhydrid eller -cyanoborhydrid. Detta förfarande kan lämpligen genomföras i en alkohol, såsom propanol, etanol eller metanol, och vid en temperatur från 10 till 10000, företrädesvis 50-100oC. I några fall kan reduktionen med hjälp av en borhydrid genomföras i närvaro av kobolt(II)klOrid.
Reducerande metylering med formaldehyd av den aminoetyl- eller metylaminoetyl-förening som motsvarar föreningen med formel I kan också genomföras med användning av en alkalimetall- eller jordalka- limetall-borhydrid eller -cyanoborhydrid. Reaktionen kan genomfö- ras i ett vattenhaltigt eller icke-vattenhaltigt reaktionsmedium, lämpligen i en sådan alkohol som ovan har angivits eller en eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran, eventuellt'i närvaro av vatten.
Vid denna utföringsform kan reaktionen genomföras i närvaro av en syra, t.ex. ättiksyra, och vid en temperatur av O-100°C, företrädes- vis 5-5o°c. 452 460 12 1' Reduktion av föreningar med formel VIII, där W exempelvis 2) 2N (CH3) CHO, -CI-IZCON (Ci-IS) 2, -CH(OH)CH2N(CH3)2, -C0CON(CH3)2 och -COCH2N(CH3)2, kan också genom- föras med användning av en metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid. betecknar grupperna -(CH Detta förfarande kan genomföras i ett lösningsmedel, t.ex. en eter, såsom tetrahydrofuran, och lämpligen vid en temperatur från -10°C till +1oo°c, företrädesvis so-1oopc.
Enligt en särskild utföringsform av förfarandet (C) under- kastas en förening med formel VIII, där W exempelvis betecknar gruppen -CHZCN, katalytisk reduktion med väte i närvaro av en kata- lysator, såsom palladium på träkol eller rodium på aluminiumoxid, i närvaro av dimetylamin. Reduktionen kan genomföras i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. metanol eller etanol.
Utgângsmaterialen eller mellanprodukterna med den allmänna formeln VIII kan framställas enligt metoder analoga med de meto- der som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 124 210, eller genom modifiering av substituenten i 5-ställningen enligt för- farande (D) nedan.
Enligt en annan generell metod (D) kan föreningen med formel I framställas genom att en förening med formeln _ CH: XS02CH2\ ”,\ /cH2cH2N\ T H H CH3 (xx) \\/\/ v N H (där X betecknar en avspjälkbar atom eller grupp) eller ett salt därav, omsättes med metylamin.
Såsom exempel på lämpliga avspjälkbara atomer eller grupper X i föreningen med formel IX kan man nämna en halogenatom (t.ex. 11, där R11 be- tecknar en kolvätegrupp, såsom en arylgrupp, t.ex. fenyl. Aryl- en fluor-, klor- eller bromatom) eller en grupp OR gruppen kan vara osubstituerad eller vara substituerad med en eller flera substituenter, såsom halogenatomer, nitrogrupper, cyanogrup- per, aminogrupper, alkylgrupper (t.ex. metyl), alkoxigrupper (t.ex. metoxi), acylgrupper (t.ex. acetyl) och alkoxikarbonylgrupper (t.ex. etoxikarbonyl). Den avspjälkbara atomen eller gruppen X är före- trädesvis en fenoxigrupp. ' 452 460 13 -' Reaktionen genomföres lämpligen i närvaro av ett lösningsme- del, och den kan genomföras i ett vattenhaltigt eller icke-vatten- haltigt reaktionsmedium.
Reaktionsmediet kan sålunda innehålla en eller flera organis- ka lösningsmedel, såsom etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; amider, t.ex. N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon; alkoho- ler, t.ex. metanol eller etanol; estrar, t.ex. etylacetat; nitriler, t.ex. acetonitril; halogenerade kolväten, t.ex. diklormetan; och tertiära aminer, t.ex. trietylamin eller pyridin; eventuellt i när- varo av vatten. I några fall kan metylamin själv tjäna såsom lös- ningsmedel.
Om så önskas kan aminolysen genomföras i närvaro av en bas, såsom ett alkalimetall-karbonat eller -bikarbonat (t.ex. natrium- eller kalium-karbonat eller -bikarbonat); en tertiär amin (t.ex. trietylamin eller pyridin); en alkoxid (t.ex. natrium-t-butoxi); eller en hydrid (t.ex. natriumhydrid).
Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur från -2o°c till +15o°c.
De utgångsmaterial med den allmänna formeln IX, där X be- tecknar en grupp OR11, kan exempelvis framställas genom reduktion av en förening med den allmänna formeln xso2cH2\ ß,\ /W I I \\/\N/ ' u (X) .LI (där X har den ovan angivna betydelsen, och W betecknar gruppen CHZCN eller CH2CHO) eller ett salt eller skyddat derivat därav, i närvaro av dimetylamin, varvid man arbetar på det sätt som har angivits för förfarandet (C) ovan.
En förening med formel IX, där X betecknar en halogenatom, kan exempelvis framställas genom att motsvarande sulfonsyraderivat eller ett salt därav omsättes med ett halogeneringsmedel, såsom en fosforhalid eller fosforoxihalid i ett inert organiskt lösningsme- del, t.ex. fosforpentaklorid i diklormetan. En sulfonsyra med formel IX, där X betecknar OH, kan exempelvis framställas genom syrakatalyserad eller baskatalyserad hydrolys av en ester med for- meln IX, dvs. en förening där X betecknar gruppen OR11. 452 460 M Å 14 Föreningar med formel X och sulfonsyraderivat med formel IX (där X betecknar en hydroxigrupp) kan framställas enligt metoder a analoga med de metoder som beskrives i den publicerade europeiska patentansökan 145 459 och i "A Chemistry of Heterocyclic Compounds Indoles, Part II", Chapter VI, W.J. Hamilton (1972) Wiley Inter- science, New York.
Enligt en annan generell metod (E) kan föreningen med formel I framställas genom att en förening med formeln R12\ /Rla /NSOZCHÄ //.\ /CHZCH 2N\R 1 II ll 1* (X1) g \\_/ \N/ i H (där var och en av symbolerna R12, R13 och R14 betecknar en väte- atom eller en metylgrupp, varvid minst en av symbolerna R12, R13 och R14 betecknar väte) omsättes med ett metyleringsmedel. Det bör inses att metyleringsmedlet bör användas i tillräcklig mängd för införande av erforderligt antal metylgrupper. Om exempelvis två av symbolerna R12, R13 och R14 betecknar väte, bör minst två ekvivalenter av metyleringsmedlet användas. Denna reaktion genom- föres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom en amid (t.ex. dimetylformamid), en eter (t.ex. tetrahydrofuran) eller ett aromatiskt kolväte (t.ex. toluen), företrädesvis i närvaro av en bas. Såsom exempel på lämpliga baser kan man nämna alkalimetall- hydrider, såsom natrium- eller kaliumhydrid; alkalimetallamider, såsom natriumamid; alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat; alkalimetallalkoxider, såsom natrium- eller kalium-metoxid, -et- oxid eller -t-butoxid; och tetrabutylammoniumfluorid. När en metylhalid användes såsom metyleringsmedel, kan reaktionen också genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, såsom propylenoxid eller etylenoxid. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid tempera- turer från o till so°c, företrädesvis 20-4o°c.
Föreningen med formel XI kan framställas enligt något av de ovan beskrivna förfarandena (A)-(E), eller den kan framställas på det sätt som beskrives i den publicerade brittiska patentansö- kan 2 124 210A. 4s2p4eo 15 -“ Enligt ytterligare en generell metod (F) kan föreningen med formel I framställas genom dealkylering av ett kvaternärt ammonium- salt med formeln H3C CH3 /NSÛ ZCH? //o\ /CH2CH 15 EQ 1 1-1 m3 o\\ /n\N/ø (XII) H där R15 betecknar en metylgrupp eller gruppen -CHZCHZR16, där R16 är en elektronattraherande grupp, och betecknar en anjon, t.ex. en halidjon.
Såsom exempel på elektronattraherande grupper R16 kan man nämna -so3Ra, -cozna, -coRa, cno och CN, där Ra är en kolvätegrupp, t.ex. en alkylgrupp, en arylgrupp eller en aralkylgrupp. R be- tecknar företrädesvis en fenoxisulfonylgrupp. 16 När R15 betecknar en metylgrupp, kan dealkyleringen genom- föras genom att föreningen med formel XII upphettas i vattenhaltig etanolamin vid en temperatur inom intervallet 50-ZOOOC. En grupp -CH2CH2R16 kan avlägsnas genom behandling med en bas, såsom ett alkalimetallkarbonat, t.ex. natriumkarbonat, eller en alkalimetall- hydroxid, t.ex. natriumhydroxid.
Föreningar med formel XII, där R15 betecknar en metyl- grupp, kan framställas genom alkylering av den 3-aminoetylförening eller 3-metylaminoetylförening som motsvarar föreningen med formel I, t.ex. på det sätt som har beskrivits för förfarandet (E).
Föreningar med formel XII, där R15 betecknar gruppen -CH2CH2R16, kan framställas genom att motsvarande 3-aminoetylföre- ning eller 3-metylaminoetylförening omsättes med en förening med formeln H2C=CHR (XIII) 16 där R16 har den ovan angivna betydelsen, varefter produkten alky- leras på ovan beskrivet sätt. Reaktionen med föreningen med formel XIII kan exempelvis genomföras i ett vattenhaltigt medium och vid en temperatur inom intervallet O-50°C.
Föreningen med formel I kan också framställas enligt en ge- nerell metod (G), varvid man dehydrerar motsvarande indol med for- meln 452 460 16 H3C CH3 /Nsozcfig /A /cH2cH2N\ (Xiv) r 1-1 “H3 '\\ /'\ /' 0 N H Dehydreringsförfarandet kan genomföras på konventionellt sätt, an- tingen katalytiskt eller med användning av ett lämpligt oxidations- medel.
Såsom exempel på oxidationsmedel som kan användas vid detta förfarande kan man nämna kinoner, t.ex. 2,3-diklor-S,6-dicyano- 1,4-bensokinon eller 2,3,5,6-tetraklor-1,4-bensokinon; och mangan- dioxid. Katalytisk dehydrering av indolen med formel XIV kan ge- nomföras med användning av exempelvis en palladium-, platnur-eller nickel-katalysator, såsom palladium på träkol, finfördelat palla- dium, palladiumoxid eller Raney-nickel.
När ett oxidationsmedel användes, kan dehydreringsreaktionen genomföras i ett vattenhaltigt eller icke-vattenhaltigt reaktions- medium. Såsom exempel på användbara lösningsmedel kan man nämna kolväten, t.ex. bensen eller xylen; amider, t.ex. N,N-dimetylform- amid; etrar, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan; alkoholer, t.ex. metanol eller etanol; halogenerade kolväten, t.ex. diklormetan; och vatten; samt blandningar av dessa lösningsmedel. Reaktionen kan genomföras vid temperaturer från -5000 till +150°C. Katalytisk de- hydrering kan genomföras antingen i frånvaro eller i närvaro av ett lösningsmedel och vanligen vid höga temperaturer, t.ex. inom in- tervallet 100-300°C. Såsom exempel på användbara lösningsmedel kan man nämna inerta högkokande lösningsmedel, såsom högkokande kol- väten, t.ex. xylen eller isopropyltoluen; och högkokande etrar, t.ex. fenyleter. Det bör inses att de exakta reaktionsbetingelserna be- ror på det använda oxidationsmedlet eller den använda dehydrerings- katalysatorn.
Indoler med formel XIV kan exempelvis framställas genom re- duktion av motsvarande oxindol, varvid man exempelvis använder li- tiumaluminiumhydrid i ett lösningsmedel, såsom en eter, t.ex. di- etyleter eller tetrahydrofuran. Oxindolen kan framställas genom reduktion av en förening med formeln 452 460 3 N50 CH / 2 H c cN / C WA // Mm O iiïO | u | (XV) I I I \ / \ / \ 0 N Û H t.ex. med väte i närvaro av en metallkatalysator, såsom palladium på träkol. Den resulterande föreningen dekarboxyleras därefter, t.ex. i närvaro av kinolin, till bildning av motsvarande 3-cyano- metyloxindol, vilken reduceras i närvaro av dimetylamin på det sätt som ovan har angivits för förfarandet (C). Föreningen med formel XV kan själv framställas på konventionellt sätt, t.ex. genom att en anilin med formeln Hac /Nso 21311? fl.\ H ï - (xvl) | \ / \ Û omsättes med kloral och hydroxylamin till bildning av en oximino- anilid, vilken ringslutes genom behandling med svavelsyra, varef- ter den resulterande isatinen kondenseras med cyanoättiksyra i när- varo av en bas, såsom trietylamin, och i ett lämpligt lösningsme- del, t.ex. dioxan. Enligt en annan generell metod (H) kan före- ningen med formel I enligt uppfinningen eller ett salt därav fram- ställas genom att man avlägsnar skyddsgruppen eller skyddsgrupperna från ett skyddat derivat av föreningen med formel I eller ett salt därav.
I ett tidigare steg av reaktionssekvensen för framställning av föreningen med formel I eller ett salt därav kan det sålunda ha varit nödvändigt eller önskvärt att skydda en eller flera känsliga grupper i molekylen för att undvika oönskade bireaktioner. Det kan sålunda vara nödvändigt att skydda indolkvävet med exempelvis en aralkylgrupp, såsom bensyl.
Efterföljande avspjälkning av skyddsgruppen eller skyddsgrup- perna kan åstadkommas enligt vanliga metoder. En aralkylgrupp, så- som bensyl, kan sålunda avspjälkas genom hydrogenolys i närvaro av en katalysator (t.ex. palladium på träkol) eller natrium och fly- tande ammoniak. 452 460 18 .
Vid några av de ovan beskrivna förfarandena (A)-(G) kan det vara nödvändigt eller önskvärt att skydda eventuella känsliga grupper i molekylen på ovan beskrivet sätt. Ett reaktionssteg för avlägsnande av skyddsgrupperna från ett skyddat derivat med formel I eller ett salt därav kan sålunda genomföras efter något av de ovan beskrivna förfarandena (A)-(G).
Enligt uppfinningen kan det sålunda vara nödvändigt och/eller önskvärt att genomföra de nedan angivna reaktionerna i vilken som helst lämplig ordning efter förfarandena (A)-(G): (i) avlägsnande av eventuella skyddsgrupper; och (ii) omvandling av föreningen med formel I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat (t.ex. hydrat) därav.
Om man önskar isolera föreningen med formel I såsom ett fy- siologiskt godtagbart salt, t.ex. såsom ett syraadditionssalt, kan detta åstadkommas genom att den fria basen med formel I behand- las med en lämplig syra (t.ex. bärnstenssyra eller saltsyra), företrädesvis med en ekvivalent mängd syra i ett lämpligt lösnings- medel (t.ex. vattenhaltig etanol).
Förutom att användas såsom sista huvudsteget i framställninge- sekvensen kan de ovan beskrivna metoderna för framställning av föreningen enligt uppfinningen också användas för införande av önskade grupper i mellanliggande steg av framställningen av den önskade föreningen. Metylaminosulfonylmetylgruppen i 5-ställningen kan sålunda bildas antingen före eller efter ringslutningen till bildning av indolkärnan. Vid dylika flerstegsförfaranden bör det inses att reaktionerna bör genomföras i sådan ordning, att reak- tionsbetingelserna icke påverkar sådana grupper i molekylen som önskas i slutprodukten.
De följande exemplen illustrerar farmaceutiska kompositio- ner enligt uppfinningen innehållande 3-[É-(dimetylamino)etyl]-N- metyl-1H-indol-5-metansulfonamid-succinat (1:1) såsom aktiv be- ståndsdel. Den i exemplen angivna vikten av den aktiva bestånds- delen är succinatets vikt.
Tabletter för oral administrering (A) Direkt sammanpressning (1) 1 mg/tablett för blandning om 40 g aktiv beståndsdel 49 15,08 g magnesiumstearat BP 0,65 0,20 g vattenfri laktos 81 24,92 g 452 460 19 Å.
Den aktiva bestândsdelen siktas och blandas med den vatten- fria laktosen och magnesiumstearatet. Den resulterande blandningen pressas till tabletter med användning av en tablettmaskin Manesty F3 försedd med konkava stansar med diametern 8,0 mm. (2) mg/tablett för blandning om 40 g aktiv beståndsdel 49 14,0 g magnesiumstearat BP 0,7 0,20 g mikrokristallin cellulosa NF 91 26,0 g Den aktiva bestândsdelen siktas och blandas med den mikro- kristallina cellulosan och magnesiumstearatet. Den resulterande blandningen pressas till tabletter med användning av en tablett- maskin Manesty F3 försedd med konkava stansar med diametern 8,0 mm.
(B) Våtgranulering mg/tablett aktiv beståndsdel 7,0 laktos BP 146,5 stärkelse BP 30,0 förgelatinerad majsstärkelse BP 15,0 magnesiumstearat BP 1,5 total vikt 200,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, stärkelsen och den förgelatinerade majsstär- kelsen. Lämpliga volymer renat vatten tillsättes, och den resul- terande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas därefter till tabletter med användning av en tablettstans med lämplig dia- meter.
Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och laktos eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.
Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande ma- terial, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, varvid standardmetoder användes. Alternativt kan tabletterna.sockerbeläggas eller förses med en enteral beläggning.
Kagslar mg/kagsel aktiv beståndsdel 49,00 stärkelse 1500 (en form av direkt komprimerbar stärkelse) g 150,00 magnesiumstearat BP 1,00 total vikt 200,00 452 460 20 i' Den aktiva bestândsdelen siktas och blandas med utdrygnings- medlen. Den erhållna blandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 2 med användning av en lämplig maskin. Andra doser kan framställas genom förändring av den totala vikten och eventuell förändring av kapselstorleken.
Sackarosfri sirap mg/5 ml dos aktiv beståndsdel 49,00 hydroxipropylme tylcellulosa USP (viskositetstyp 4000) 22,5 buffert, smakämne, färgämne, kon- serveringsmedel och sötningsmedel efter behov renat vatten BP till 5,0 ml Hydroxipropylmetylcellulosan dispergeras i varmt vatten, var- på dispersionen kyles och blandas med en vattenlösning innehållande I den aktiva beståndsdelen och de andra komponenterna i kompositionen. É Den resulterande lösningen inställes på önskad volym och omblandas.
Sirapen klaras genom filtrering.
Suspension mg/5 ml dos aktiv beståndsdel 49,00 aluminiummonostearat 75,00 sötningsmedel, smakämne och färgämne efter behov fraktionerad kokosnötoija till 5 5,00 m1 Aluminiummonostearatet dispergeras i ca 90% av den fraktio- nerade kokosnötoljan. Den resulterande suspensionen upphettas till 115°C under omrörning och kyles sedan. Sötningsmedlet, smak- ämnet och färgämnet tillsättes, och den aktiva bestândsdelen dis- pergeras på lämpligt sätt. Suspensionens volym inställes på önskat värde med resten av den fraktionerade kokosnötoljan, varefter sus- pensionen omblandas.
Sublingual tablett mg/tablett aktiv beståndsdel 49,00 komprimerbart socker NF 50,5 magnesiumstearat BP 0,5 total vikt 100,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med utdrygningsmedlen, varefter blandningen pressas till 452 460 21 . tabletter med användning av lämpliga stansar. Tabletter med annan styrka kan framställas antingen genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och utdrygningsmedel eller genom förändring av den totala vikten och användning av lämpliga stansar.
Suppositorier för rektal administrering aktiv beståndsdel , 49,0 mg Witepsol H15* till 1,0 g *En kvalitet av Adeps Solidus Ph. Eur.
Man framställer en suspension av den aktiva bestândsdelen i smält Witepsol, och suspensionen fylles med användning av en lämp- lig maskin i suppositorieformar av storleken 1 g.
Injektionspreparat för intravenös administrering mg/ml aktiv beståndsdel 0,896 natriumkloridlösning för intra- venös infusion BP (0,9 g/100 ml) till 1 ml En sats med volymen 2500 ml framställdes på följande sätt.
Den aktiva beståndsdelen löses i en del av natriumkloridlösningen, varefter lösningens volym inställes på önskat värde med resten natriumkloridlösning. Den resulterande lösningen omblandas grund- ligt. Lösningen hälles i klara glasampuller av typ 1 med volymen 10 ml, varpå ampullerna förseglas under kvävgas genom hopsmältning av glaset. Ampullerna steriliseras genom autoklavbehandling vid 121oC under minst 15 minuter.
Inhalationspatroner mg/patron finfördelad aktiv beståndsdel 0,56 laktos BP 25,00 Den aktiva bestândsdelen finfördelas i en fluidumenergikvarn till fin partikelstorlek, varefter den blandas med laktos av vanlig tablettkvalitet i en högenergiblandare. Pulverblandningen hälles i hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin. Inne- hållet i patronerna administreras med användning av en pulverinha- lator, såsom Glaxo Rotahaler.
Suspensionsaerosol i tryckbehâllare för avgivande av uppmätt dos mg/uppmätt dos per behållare finfördelad aktiv beståndsdel 0,280 73,92 mg oljesyra BP 0,020 5,28_ng triklorfluormetan BP 23,64 5,67 g diklordifluormetan BP 61,25 14,70 g 452 460 22 " Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidumenergikvarn till en fin partikelstorlek. Oljesyran blandas med triklormetanen vid en temperatur av 10-15°C, och den finfördelade aktiva bestånds- delen inblandas i lösningen medelst en blandare med hög skjuvpâ- känning. Suspensionen uppmätes i aerosolbehållare av aluminium.
Lämpliga mätventiler, vilka ger 85 mg suspension, krymper på be- hållarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behållarna genom ventilerna.
Nässprej %(vikt/volym) aktiv beståndsdel 7,0 konserveringsmedel och natriumklorid BP efter behov renat vatten BP till 100 Den aktiva beståndsdelen, konserveringsmedlet och natriumklo- riden löses i en del av vattnet, varefter lösningens volym instäl- les på önskat värde med vatten. Den resulterande lösningen om- blandas grundligt. pH-värdetkan inställas med användning av syra eller alkali på ett värde som ger optimal stabilitet och/eller underlättar upplösningen av den aktiva beståndsdelen. Alternativt kan lämpliga buffertsalter användas.
Lösningen administreras med hjälp av en anordning som varje gång avger 100 mg sprej (motsvarar 7 mg aktiv beståndsdel).
Uppfinningen illustreras ytterligare genom följande exempel.
Alla temperaturer är angivna i OC. "Hyflo" är ett filterhjälpmedel.
Med "reakti-kärl" avses 4 ml tjockväggiga glaskärl försedda med ett skruvlock och en teflonbelagd skiva; dessa kärl saluföres av Pierce and Warriner Ltd, Storbritannien. Kromatografierna genom- fördes antingen på konventionellt sätt med användning av silikagel (Merck, Kieselgel 60, artikel 7734) eller genom flash-kromatografi (W.C. Still, M. Kahn och A. Mitra. J. Org. Chem., 2923, gå, 1978) på kiseldioxid (Merck 9385). Tunnskiktskromatografierna genomför- des på kiseldioxid (Macherly-Nagel, Polygram) om inget annat anges.
De nedan angivna förkortningarna användes för de elueringsmedel som användes vid kromatografierna och tunnskiktskromatografierna.
(A) etylacetat:isopropanol:vatten:0,88 ammoniak (25:15:8:1) (B) metylenklorid:etanol:0.88 ammoniak (100:8:1) (C) eter (D) metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (20:8:1) (E) metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (200:8:1) 452 460 23 -“ (F) metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (50:8:1) (G) etanol:etylacetat:0,88 ammoniakzvatten (25:15:2:2) (H) isopropanolzkloroformzvattenz0,88 ammoniak (25:15:2:2) (I) metylenklorid:etanol:0,88 ammoniak (89:10:1) (J) metylenkloridzmetanol (97:3) (K) etylacetatzhexan (60:40) (L) metylenkloridzmetanol (95:5) (M) eter:hexan (4:1) (N) metylenkloridzetanol:0,88 ammoniak (25:8:1) (O) ättiksyrazetylacetat (1:99) (P) metylenkloridzetanolz0,88 ammoniak (150:8:1) Mellanprodukternas renhet kontrollerades rutinmässigt med hjälp av tunnskiktskromatografi. Härvid användes ultraviolett ljus för pâvisandet och sådana sprejreagens som kaliumpermanganat (KMnO4). Indoliska mellanprodukter påvisades dessutom genom be- sprutning med en vattenlösning av cerium(IV)sulfat, och tryptaminer påvisades genom besprutning med en lösning av jod och platinasyra (IPA) eller cerium(IV)sulfat.
Proton (1H)-NMÉ-spektra erhölls antingen vid 90 MHz med an- vändning av ett instrument Varian BM390 eller vid 250 MHz med an- vändning av ett instrument Bruker AM eller WM 250. Följande för- kortningar användes: s = singlett; d = dubblett; t = triplett; kv = kvartett; m = multiplett.
Pregaration 1. (i) N-metyl-4-[2-ÅÉ-(fenyltio)etylidenjhydrazing7bensenmetansul- fonamid.
En lösning av 6,05 g (fenyltio)acetaldehyd i 180 ml absolut etanol sattes på en tid av 10 minuter till en lösning av 10 g 4- hydrazino-N-metylbensenmetansulfonamid-hydroklorid i 180 ml vatten under kylning. Efter avslutad tillsättning av aldehyden omrördes blandningen vid SOC under 14 timmar. Det utfällda fasta ämnet av- filtrerades, tvättades med 200 ml vatten och med 200 ml hexan och torkades i vakuum. Härvid erhölls 10,95 g titelförening med en smältpunkt av 110-112°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B och med användning av KMnO4 för påvisandet. (ii) N-metyl-3-(fenyltioP4H-indol-5-metansulfonamid.
En lösning av 5 g av den i steg (i) erhållna produkten i 300 ml absolut etanol mättades med vätekloridgas (ca 30 minuter) 452 460 24 -- under kylning i ett isvattenbad. Lösningen omrördes sedan vid rums- temperatur under 3 timmar, varpå den filtrerades. Filtratet kon- centrerades i vakuum och underkastades flash-kromatografi med na- vändning av elueringsmedel E. Härvid erhölls ett skum, vilket vid rivning med eter stelnade till ett amorft pulver (2,17 g). Ett prov av detta pulver omkristalliserades i en blandning av hexan och diklormetan, varvid man erhöll titelföreningen med en smält- punkt av 133-134°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunn- skiktskromatografi med användning av elueringsmedel B och med an- vändning av KMnO4 för påvisandet. (iii) N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
Till en lösning av 460 mg av den isteg (ii) erhållna produk- ten i 50 ml absolut etanol sattes 4,6 g Raney-nickel (50%-ig upp- slamning i vatten tvättad till neutral reaktion med 60 ml avjoni- serat vatten). Reaktionsblandningen kokades under återflöde i kvävgasatmosfär under totalt 16 timmar. Efter kylning till rums- temperatur avlägsnades den överstående vätskan, och Raney-nickeln extraherades med 2 x 50 ml etanol under försiktig återflödeskokning i kvävgasatmosfär under 15 minuter. De förenade extrakten filtre- rades genom ett filter av sand och celit och koncentrerades i va- kuum. Återstoden underkastades flash-kromatografi med användning av elueringsmedel E. Härvid erhölls 187 mg av en olja, vilken kristalliserade i en blandning av eter och hexan. Härvid erhölls 90 mg titelförening med en smältpunkt av 127-129°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,50 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B och med användning av KMnO4 för påvisandet.
Preparation 2. 5-Åzlmetylamino)sulfonyl]metyl]-1H-indol- 3-ättiksvra.
En blandning av 1,0 g 3-(cyanometyl)-N-metyl-1H-indol-5-me- tansulfonamid och 4,5 g kaliumhydroxid i 15 ml vatten och 25 ml etanol kokades under återflöde och under omrörning i kvävgasatmos- fär under 16 timmar. Etanolen avdunstades sedan under förminskat tryck, och den vattenhaltiga återstoden utspäddes med 20 ml vatten och tvättades med etylacetat (2 x 30 ml). Vattenskiktengsurgjordes med 50 ml 2N saltsyra och extraherades med etylacetat (3 x 50 ml).
De sistnämnda organiska extrakten tvättades med koksaltlösning, torkades över MgSO4 och indunstades till en olja (1,25 g). När denna olja revs med torr eter, erhölls 0,767 g titelförening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 126-133OC. Produkten gav ett 452 460 25 ~' Rf-värde av 0,7 vid tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel O och med användning av cerium(IV)sulfat för pâvisandet.
Preparation 3. 3-12-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydro-N-me- tyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
Till en suspension av 0,5 g 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl- 1H-indol-5-metansulfonamid i 15 ml trifluorättiksyra med tempera- turen -1000 sattes 45 ml boran-tetrahydrofuran-komplex (1M) under det att temperaturen hölls under +2°C. Den resulterande suspensio- nen omrördes vid OOC under 5 minuter, hälldes i 50 ml mättad kalium- karbonatlösning och extraherades med etanol (2 x 20 ml). Etanol- extraktet indunstades, och återstoden renades genom kolonnkromato- grafi med användning av elueringsmedel A. Härvid erhölls 80 mg titelförening såsom en olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,53 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel N och med användning av IPA och cerium(IV)sulfat för påvisandet.
Om inget annat anges illustrerar de följande exemplen fram- ställning av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansul- fonamid och salter därav.
Exempel 1. Förening med bärnstenssyra (2:1) (hemisuccinat) En lösning av 16,5 g 3-(cyanometyl)-N-metyl-1H-indol-5- metansulfonamid i 200 ml metanolisk dimetylamin (15 vikt~%) och 300 ml etanolisk dimetylamin (33 vikt-%) hydrerades vid rumstempe- ratur under 24 timmar över 16 g av en katalysator bestående av för-reducerad palladiumoxid (10%) på träkol i 100 ml etanol. Sus- pensionen filtrerades därefter genom hyflo och indunstades i va- kuum till ett fast ämne (16 g), vilket revs med 500 ml dietyleter.
Det fasta ämnet (13,5 g) uppsamlades genom filtrering och löstes i 200 ml varm absolut etanol. Den resulterande lösningen filtre- rades. Till det varma filtratet sattes en lösning av 2,7 bärn- stenssyra i 50 ml metanol. De bildade kristallerna avlägsnades genom filtrering, varvid man erhöll 12,2 g titelförening med en smältpunkt av 158-159°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel D och med användning av IPA för för påvisandet.
Analys för C14H21N3O2S)2'C4H6O4: Beräknat: C, 54,2; H, 6,8; N, 11,9% Funnet: C, 54,0; H, 6,7; N, 11,7% “H-NMR, 6 2,58 (3H, s, NHCQ3), 2,7-3,0 (4H, m, Q§2§§2N), 4,38 (ZH, s, CÉZSOZ), 452 460 . 26 -7 6,85 (1H, brs, NECH3) och aromatiska signaler vid 7,11 (1H, brd), 7,22 (1H, brs), 7,36 (1H, d), 7,55 (1H, brs) och 10,94 (1H, brs).
Exempel 2. Förening med bärnstenssyra (1:1).
En lösning av 2 g 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metan- sulfonamid och 0,564 g natriumcyanoborhydrid i 37,5 ml metanol och 2,246 g ättiksyra behandlades vid ca 12°C med en lösning av 1,25 ml vattenlösning av formaldehyd (36 g per 100 ml) i 8,85 ml metanol. Den resulterande lösningen omrördes vid 22°C under 2 timmar, varefter man tillsatte 6,5 ml 2N natriumhydroxidlösning och 0,1 g natriumborhydrid. Till reaktionsblandningen sattes där- efter 7 ml 2N saltsyra, Metanolen avdunstades från blandningen, som därefter utspäddes med 25 ml vatten. Fast natriumkarbonat tillsattes till pH 7, lösningen tvättades med etylacetat, och etylacetatextrakten tvättades med vatten. Vattenskiktet och tvätt- lösningarna förenades samt mättades med kaliumkarbonat och extra- herades med etylacetat. Etylacetatextrakten torkades över MgSO4 ocn indunstades till en fast återstod (1,8 g). 1,67 g av denna återstod omkristalliserades i 16,7 ml isopropanol, varvid man er- höll 1,307 g kristallin bas. 1,297 g av denna bas löstes i 13 ml IMS och behandlades med en varm lösning av 0,518 g bärnstenssyra i 13 ml IMS. Den resulterande lösningen kyldes, och det utfällda fasta ämnet avfiltrerades och torkades. Härvid erhölls 1,737 g titelförening med en smältpunkt av 165-166°C. Produkten uppvisade samma NMR-spektrum som den i exempel 1 framställda produkten.
Produkten gav dessutom ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromato- grafi med användning av elueringsmedel G och med användning av IPA för påvisandet.
Exempel 3. 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5- metansulfonamid (bas). .
En lösning av 7,1 g natriumborhydrid i 100 ml vatten och en lösning av 50 ml formalin (36 g per 100 ml) i 50 ml metanol sattes till en lösning av 10 g 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol- 5-metansulfonamid i 200 ml metanol på en tid av 0,75 timmar vid 15-21°C. Därefter tillsattes 75 ml 2N saltsyra, och den resulte- rande blandningen koncentrerades i vakuum till en volym av 150 ml.
Ytterligare 50 ml 2N saltsyra tillsattes. Den resulterande bland- ningen gjordes basisk med 60 g kaliumkarbonat och extraherades med etylacetat (2 x 150 ml). De förenade extrakten torkades över MgSO4 och koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll 10,7 g titel- 452 460 27 ' förening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 169-171°C. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatografi med an- vändning av elueringsmedel G och med användning av ultraviolett ljus för påvisandet. NMR-spektrumet överensstämde med spektrumet för de i exempel 1 framställda produkten.
Exempel 4. (i) N,N-dimetyl-5-[2-Lïmetylamino)sulfonyl]metyl]-u-oxo-1H-indol- 3-acetamid. 0,112 ml oxalylklorid sattes under kvävgasatmosfär till en omrörd lösning av 270 mg N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid förore- nad med ca 40 vikt-% ftalimid i torr tetrahydrofuran, varefter den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,75 timmar. Gasformig dimetylamin bubblades genom reaktionsbland- ningen under 15 minuter, varefter omrörningen fortsattes vid rums- temperatur under ytterligare 15 minuter. Blandningen hälldes i 50 ml 2N saltsyra och extraherades med etylacetat (3 x 20 ml).
De organiska skikten tvättades med koksaltlösning, torkades över MgS04 och indunstades till ett skum (222 mg). Detta skum renades genom flash-kromatografi med användning av elueringsmedel J. Här- vid erhölls 126 mg titelförening såsom ett fast ämne med en smält- punkt av 157-159oC. Produkten gav ett Rf-värde av 0,15 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L och med användning av ultraviolett ljus för pâvisandet. (ii) 3-12-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid. 77 mg av den i steg (i) erhållna produkten och 90 mg liti- umaluminiumhydrid i 15 ml torr tetrahydrofuran kokades under åter- flöde i kvävgasatmosfär under 4 timmar. Efter kylning till rums- temperatur tillsattes 0,09 ml vatten försiktigt under kvävgasat- mosfär. Därefter tillsattes 0,18 ml 2N vattenlösning av natrium- hydroxid och ytterligare 0,18 ml vatten. Fällningen avfiltrera- des, och filtratet indunstades till en olja (53 mg). Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskiktskromatografi visades denna olja vara identisk med den i exempel 1 framställda produkten.
Exempel 5. (i) 3-(kloracetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
Till 800 mg N,N-dietylkloracetamid sattes 250 ul fosfor- oxiklorid vid OOC på en tid av 30 sekunder. Efter avslutad till- sättning omrördes blandningen vid OOC under 15 minuter och sedan vid rumstemperatur under 20 minuter. 300 mg av produkten enligt 452 460 u 28 preparation 1 tillsattes vid OOC, varefter blandningen värmdes till 65°C, varvid upplösning ägde rum. Blandningen omrördes under 2 timmar vid denna temperatur och hälldes sedan i en blandning av ca 5 g is och 5 ml kloroform. Efter kraftig omrörning under 1 timme avfiltrerades det fasta ämnet, varpå det tvättades med 50 ml vatten och med 100 ml hexan samt torkades i vakuum. hölls 192 mg titelförening.
Härvid er- Produkten gav ett Rf-värde av 0,42 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B och med användning av KMnO4 för påvisandet. U 1H-NMR, 6 (DMso-aön 2,58 (an, a, Nngg3), 4,45 (zu, s, cgzsoz), 4,92 (ZH, s, C§2Cl), 6,88 (1H, kv, NH) och aromatiska signaler vid 7,29 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 8,23 (1H, brs), 8,50 (1H, d) och 12,30 (1H, brs, indol-NH). (ii) 3-Åïdimetylamino)acetyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
En lösning av 160 mg av den i steg (i) erhållna produkten i 30 ml etanolisk dimetylamin (33 g per 100 ml etanol) kokades under återflöde i 2 timmar. Efter kylning till rumstemperatur avlägsnades lösningsmedlet i vakuum, och återstoden kromatografera- des med användning av elueringsmedel B. Härvid erhölls 55 mg ti- telförening, som smälte vid 230°C under sönderdelning. Produkten gav ett Rf-värde av 0,14 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B och med användning av IPA för påvisandet. (iii) 3-12-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
Till en suspension av 46,5 mg av den i steg (ii) erhållna produkten i 5 ml 1-propanol sattes 62 mg natriumborhydrid. Reak- tionsblandningen kokades under återflöde i 3 timmar varefter yt- terligare 60 mg natriumborhydrid tillsattes. Efter återflödeskok- ning under ytterligare 1 timme fick blandningen svalna till rums- temperatur, varpå reaktionen avbröts genom tillsättning av 10 ml 2N HCl. Vattenlösningen tvättades med 5 ml etylacetat, neutrali- serades med mättad NaHCO3-lösning och extraherades med etylacetat (3 X 15 ml)- De förenade extrakten torkades över MgS0¿ och kon- centrerades *i vakuum, Återstoden kromatograferades med användning av elueringsmedel F, varvid man erhöll 2 mg titelförening såsom ett gummi. Med hjälp av NMR-spektrum visades produkten vara iden- tisk med den i exempel 1 erhållna produkten. Produkten gav ett Rf-värde av 0,34 vid tunnskiktskromatografi med användning av elu- eringsmedel F och med användning av KMnO4 för påvisandet. 452 460 29 1- Exempel 6. (i) N,N-dimetyl-Sïfzïmetylamino)sulfonyl]metyl]-1H-indol-3~acet- ëfilê- Till en lösning av 0,3 g av produkten enligt preparation 2 i 20 ml tetrahydrofuran sattes 0,24 g 1,1'-karbonyldiimidazol, varpå den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 1 timme. Blandningen behandlades sedan med 20 ml tetrahydro- furan mättad med dimetylamin och fick stå vid rumstemperatur under 16 timmar. Den resulterande suspensionen behandlades med 1 ml koncentrerad ammoniumhydroxidlösning (d = 0,88), lösningsmedlet avdunstades och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel B. Härvid erhölls 0,18 g titelförening såsom ett amorft fast ämne. Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B och med användning av cerium(IV)su1fat för påvisandet. 1fl-NMR, 6 (nmso-a6)= 2,56 (sn, a, Nang), 2,84 och 3,04 (sn, s+s, CONÉÉZ), 3,74 (2H, s, QÉZCO), 4,33 (ZH, s, §§2SO2), 6,81 (1H, kv, §§Me), och aromatiska signaler vid 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,57 (1H, brs) och 11,00 (1H, brs, indol-NH). (ii) 3-12-(dimetylamino)etyl]~N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
Till en blandning av 0,2 g litiumaluminiumhydrid och 10 ml torr tetrahydrofuran sattes 0,17 g av den i steg (i) erhållna pro- dukten, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i 16 timmar. Överskottet av litiumaluminiumhydrid förstördes med 2 ml vatten, reaktionsblandningen fördelades mellan 10 ml mättad kaliumkarbonatlösning och 10 ml etanol, och etanolskiktet indunsta- des till torrhet. Återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel F, varvid man erhöll 0,12 g titel- förening såsom en olja. Med hjälp av NMR-spektrum och tunnskikts- kromatografi visades produkten vara identisk med produkten enligt exempel 1.
Exempel 7. (i) Fenylmetyl-metyl[2-[5-[Z]metylamino)sulfonyljmetylz-1H-indol- 3-Xlfetylïkarbamat.
Till en i isbad kyld lösning av 0,55 g N-metyl-3-[ï2-metyl- amino)etyl]P1H-indol-5-metansulfonamid i 15 ml 2N natriumkarbonat- lösning och 10 ml tetrahydrofuran sattes 0,3 ml bensylklorformiat, varpå den resulterande suspensionen omrördes vid rumstemperatur över natten. Suspensionen hälldes därefter på is och extraherades med diklormetan (3 x 30 ml). Extrakten torkades över MgSO4 och 452 460 so ~* koncentrerades. Återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel C, varvid man erhöll 0,58 g titelföre- ning såsom ett skum. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunn- skiktskromatografi med användning av elueringsmedel C och med an- vändning av cerium(IV)sulfat och KMnO4 för påvisandet. 1n-NMR, 6 N~§e), 2,98 (2H, m, NCHZQÉZ), 3,60 (2H, m, N§§2CH2), 4,35 (2H, s, Cg2SO2), 5,12 (ZH, s, §§2Ph), 6,59 (1H, brs, §§CH3) och aromatiska signaler vid 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (6H, m), 7,58 (1H, brs) och 10,80 (1H, brs, indol-NH). (ii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
En blandning av 0,2 g av den i steg (i) erhållna produkten och 0,3 g litiumaluminiuxnhydrid i 50 ml torr tetrahydrofuran koka- des under återflöde i 6 timmar och kyldes därefter. överskottet av litiumaluminiumhydrid sönderdelades genom tillsättning av 5 ml vatten. Den resulterande suspensionen mättades med fast kalium- karbonat och extraherades med etanol (2 x 30 ml). Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel F. Härvid erhölls 67 mg av en olja, vilken med hjälp av NMR-spektrum visades vara identisk med produk- ten enligt exempel 1. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunn- skiktskromatografi med användning av elueringsmedel D.
Exempel 8. Förening med bärnstenssyra (2:1). (i) 4-[2-[Ä-(dimetylamino)butylidenjhydrazinQ]-N-metylbensen- metansulfonamid. I 8,32 g 4,4-dimetoxi-N,N-dimetylbutanamin sattes till en om- rörd suspension av 10 g 4-hydrazino-N-metylbensenmetansulfonamid- hydroklorid i 25 ml vatten och 5 ml 2N saltsyra. Ytterligare 15 ml 2N saltsyra tillsattes till bildning av en lösning med ett pH- värde av 1,5-2, och denna lösning omrördes vid rumstemperatur under 2,5 timmar. Efter tillsättning av 150 ml kloroform tillsattes 150 ml 2N natriumkarbonatlösning i portioner om 25 ml. Skikten separerades, och vattenskiktet extraherades ytterligare med 150 ml kloroform. De förenade organiska extrakten torkades över MgSO4 och koncentrerades i vakuum. Härvid erhölls 12,4 g titelförening såsom ett skum. Produkten gav ett Rf-värde av 0,45 vid tunnskikts- kromatografi på aluminiumoxid med användning av elueringsmedel E. 452 460 31 '” (ii) 3-12-(dimetylamino)etyl]-N-metyl~1H-indol-5-metansulfonamid, förening med bärnstenssyra (2:1).
En blandning av 20 g polyfosfatester och 4 g av den i steg (i) erhållna produkten i 80 ml kloroform omrördes vid rumstempera- tur under 4 timmar. Reaktionsblandningen extraherades med vatten (2 x 100 ml). Vattenextrakten tvättades med 50 ml kloroform, alka- liserades till pH 11 med fast natriumkarbonat och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De förenade organiska extrakten torkades över MgSO4 och koncentrerades i vakuum till ett skum (2,5 g), som kromatograferades med användning av elueringsmedel F. Härvid er- hölls 1,13 g tryptamin såsom en olja, vilken kristalliserade lång- samt när den fick stå. En lösning av 0,22 g bärnstenssyra i 4 ml varm metanol sattes till en varm lösning av 1,1 g tryptamin i 21 ml absolut etanol, och den resulterande blandningen kokades under återflöde och under omrörning till dess att en lösning erhölls.
Denna lösning fick svalna till rumstemperatur under omrörning, och den resulterande suspensionen kyldes ytterligare i ett isbad under 2 timmar. Det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med 25 ml eta- nol och torkades i vakuum. Härvid erhölls 0,83 g titelförening med en smältpunkt av 152-155oC. Med hjälp av NMR-spektrum visades produkten vara identisk med produkten enligt exempel 1. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel D och med användning av IPA för påvisandet.
Exempel 9. (i) 3-(2-hydroxietyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
En blandning av 0,5 g av produkten enligt preparation 2 och 1 g litiumaluminiumhydrid i torr tetrahydrofuran kokades under återflöde i 16 timmar. Överskottet av hydrid förstördes med 2 ml vatten, och den resulterande suspensionen fördelades mellan 10 ml mättad kaliumkarbonatlösning och 10 ml etanol. Det organiska skiktet indunstades till torrhet, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel B. Härvid erhölls 0,2 g titelförening såsom ett fast ämne. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel P och med användning av KMnO4 och cerium(IV)sulfat för påvisandet. *n-NMR, a (ansa-döm 2,56 (an, d, Name), 2,87 (211, m, ggzcnzon). 3,67 (2H, m, CHZQÉZOH), 4,37 (2H, S, QQZSO2), 6,81 (1H, m, §§Me)f och aromatiska signaler mellan 7,09 och 10,90. 452 460 32 -* (ii) 3-[É-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.
Till en kall lösning av 70 mg av den i steg (i) erhållna produkten i 2 ml pyridin (bad av is och salt) sattes en kall lös- ning av 1 ml tionylklorid i 3 ml pyridin (bad av is och salt). Den resulterande lösningen omrördes under 0,5 timmar, varvid tempera- turen steg till +10°C. Reaktionsblandningen kyldes med is, sur- gjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med diklormetan (3 x 20 ml). Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 30 mg 3-(2-kloretyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid såsom en olja, vilken löstes i 5 ml etanolisk dimetylamin (33 g per 100 ml) och upphettades i ett reaktiv-kärl vid 100°C under 4 timmar. Efter av- dunstning av lösningsmedlet erhölls en olja, vilken med hjälp av tunnskiktskromatografi visades innehålla produkten enligt exempel 1. Produkten gav sålunda ett Rf-värde av 0,35 vid tunnskiktskro- matografi med användning av elueringsmedel F.
Vid ett annat försök erhölls ren 3-(2-kloretyl)-N-metyl-1H- indol-5-metansulfonamid såsom en olja efter kromatografi med an- vändning av elueringsmedel B.
“IH-NMR, 6 (DMSO-döh 2,60 (3H, d, NI-Ige), 3,20 (2H, m, QEZCHZCl), 3,90 (2H, m, cnzggzcl), 4,40 (2H, s, çgzsoz), 6,87 (114, bra, game) och aromatiska signaler mellan 7,15 och 11,08.
Exempel 10. Metylamin bubblades genom en lösning av 0,223 g fenyl-3-[É-(dimetylamino)etylj-1H-indol-5-metansulfonat i vatten- fri pyridin. Lösningen upphettades sedan i en autoklav vid 120°C (oljebadstemperatur) under 16 timmar. Pyridinen avlägsnades genom rotationsindunstning, och det kvarvarande gummit renades genom kromatografi med användning av elueringsmedel F. Efter indunstning av de lämpliga fraktionerna erhölls 0,11 g av ett delvis kristallint gummi, vilket stelnade vid skrapning. Härvid erhölls 0,1 g pulver med en smältpunkt av169-172oC. Med hjälp av NMR-spektrum visades denna produkt vara identisk med produkten enligt exempel 1, Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med an- vändning av elueringsmedel F och med användning av IPA för påvisan- det.
Exempel 11. En lösning av 3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol- 5-metansulfonamid i 5 ml vattenfri tetrahydrofuran (THF) behandlades med 0,16 ml av en 1M lösning av tetra-n-butylammoniumfluorid i THF.
Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 25 minuter.
Därefter tillsattes först 0,01243 ml propylenoxid och sedan 'mmm-nunnan --nu<».-=--,-«nn-r-~ -- - - -- 452 460 33 '” 0,005 ml metyljodid, och lösningen omrördes vid rumstemperatur. Ef- ter 3 timmar visade ett tunnskiktskromatogram närvaro av produkten enligt exempel 1. Produkten gav ett Rf-värde av 0,7 vid tunnskikts- kromatografi med användning av elueringsmedel N.
Exempel 12. Till en i isbad kyld lösning av 0,3 g N-metyl- 3-[É-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-metansulfonamid i 10 ml etanol sattes 0,07 ml metyljodid, och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Lösningen surgjordes sedan med utspädd saltsyra till pH 1 och extraherades med 25 ml etylacetat.
Det sura skiktet fördelades mellan 20 ml mättad kaliumkarbonatlös- ning och 20 ml etanol. Etanolskiktet indunstades, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel F.
Härvid erhölls 30 mg av en olja, vilken med hjälp av NMR-spektrum visades vara identisk med produkten enligt exempel 1. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel D.
Exempel 13. _0,16 ml jodmetan sattes till en omrörd bland- ning av 0,2 g 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid och 0,14 g natriumvätekarbonat i 10 ml metanol. Blandningen om- rördes vid ZZOC under 2 timmar och kokades sedan under àterflöde i 16 timmar. Ytterligare 0,5 ml jodmetan tillsattes, och den re- sulterande blandningen kokades under återflöde och under omrörning i ytterligare 2 timmar. Blandningen filtrerades, och lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Härvid erhölls en olja innehållande N,N,N-trimetyl-5-Ållmetylamino)sulfo- nyl]metyL]-1H-indol-3-etanaminiumjodid. Efter tillsättning av 20 ml 50%-ig vattenlösning av etanolamin kokades den resulterande blandningen under återflöde i 1 timme. Vattnet avdestillerades, och den resulterande lösningen upphettades vid 100°C under 1 timme.
Därefter tillsattes 25 ml vatten, 25 ml etylacetat och 10 g vatten- fritt kaliumkarbonat. Den resulterande blandningen skakades och fick sedan separera i tre faser. Det översta etylacetatskiktet uppsamlades, tvättades med 5 ml vatten och torkades över MgSO4.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck.
Härvid erhölls 0,1 g titelförening såsom ett gummi. Produkten vi- sades vara identisk med produkten enligt exempel 1. Produkten gav sklunda ett Rf-värde av 0,75 vid tunnskiktskromatografi med an- vändning av elueringsmedel D och med användning av IPA för påvisan- det. 452 460 '» 34 -'- Exempel 14. Till en lösning av 40 mg av produkten enligt preparation 3 i 20 ml dioxan sattes 35 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano- 1,4-bensokinon, och den erhållna blandningen kokades under åter- flöde i 2 timmar. Blandningen kyldes sedan och fördelades mellan 20 ml mättad kalriumkarbonatlösning och 20 ml etanol. Det organis- ka skiktet indunstades, varvid man erhöll 10 mg av en olja. Denna visades innehålla produkten enligt exempel 1. Produkten gav ett Rf-värde av 0,31 vid tunnskiktskromatografi med användning av elu- eringsmedel F.
Exempel 15. (i) 3-(cyanometyl)-N-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-5-metansul- fonamid. 0,4 g 3-(cyanometyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid löstes i 10 ml omdestillerad dimetylformamid och behandlades med 0,132 g natriumhydrid (80%-ig dispersion i olja). Efter 0,5 tim- mar kyldes den omrörda suspensionen till -30°C och behandlades med 0,19 g destillerad bensylklorid. Blandningens temperatur fick stiga till 10°C, varpå blandningen omrördes under 1 timme och hälldes på 10 g is. Suspensionen filtrerades, och det fasta ämnet uppsamlades och tvättades med 20 ml vatten och med 30 ml cyklo- hexan. Det fasta ämnet renades genom kromatografi med användning av elueringsmedel M, och de lämpliga fraktionerna förenades och koncentrerades i vakuum till en volym av 20 ml. Härvid kristalli- serade ett fast ämne, vilket uppsamlades och torkades. Man er- höll 0,12 g titelförening med en smältpunkt av 133-13500. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M och med användning av KMnO4 för påvisandet. (ii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol- 5-metansulfonamid.
En lösning av 100 mg av den i steg (i) erhållna produkten i 3 ml etanolsik dimetylamin (33 vikt-%) hydrerades vid 21°C under 4 timmar över 100 mg av en katalysator bestående av för-reducerad, torr palladiumoxid (10%) på kol i 10 ml etanol. Katalysatorn av- filtrerades (hyflo), och lösningsmedlet avdunstades i vakuum till ett gummi (100 mg). Detta gummi renades genom kromatografi med användning av elueringsmedel B, varvid man erhöll 0,85 mg titel- förening såsom ett skum. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B. 452 460 35 -* (iii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5~metansulfonamid.
Till en omrörd lösning av ca 15 mg natrium i 3 ml flytande ammoniak kyld till -60°C sattes droppvis en lösning av 75 mg av den i steg (ii) erhållna produkten i 1 ml tetrahydrofuran. Efter 5 minuter tillsattes 0,5 ml metanol och 0,2 g ammoniumklorid, och ammoniaken avdunstades vid 40°C. Blandningen koncentrerades i vakuum, och det härvid erhållna fasta ämnet (0,8 g) renades genom kromatografi med användning av elueringsmedel F. Härvid erhölls 20 mg titelförening såsom ett pulver med en smältpunkt av 160-165°C.
Produkten visades med hjälp av NMR~spektrum vara identiska med produkten enligt exempel 1. Produkten gav ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F.
Exempel 16. Förening med fumarsyra (2:1).
En varm lösning av 590,8 mg av produkten enligt exempel 3 i 7 ml IMS behandlades i en enda portion med en varm lösning av 128 mg fumarsyra i 8,0 ml IMS, och den resulterande blandningen kyldes till 25°C. Den härvid bildade suspensionen omrördes under iskylning i 30 minuter och filtrerades därpå. Filterkakan tvät- tades med 2 ml IMS och torkades i vakuum. Härvid erhölls 619 mg titelförening, som smälte vid 204,5-206oC under sönderdelning.
Analys för C14H21N3O2S)2°C4H4O4: Beräknat: C, 54,4; H, 6,6; N, 11,9% Funnet: C, 54,1; H, 6,7; N, 11,7% Exempel 17. Förening med bensoesyra.
En varm lösning av 590,8 mg av produkten enligt exempel 3 i 7 ml IMS behandlades i en enda portion med en varm lösning av 244 mg bensoesyra i 2 mlIMS. Lösningen fick svalna till 25°C.
Den resulterande suspensionen omrördes under iskylning i 20 minu- ter och filtrerades därpå. Filterkakan tvättades med 0,5 ml IMS och torkades i vakuum. Härvid erhölls 653 mg titelförening med en smältpunkt av 173-175°C.
Analys för C14H21N302S-C7H6O2: Beräknat: C, 60,4; H, 6,5; N, 10,1% Funnet: C, 60,3; H, 6,6; N, 9,9% Exempel 18. Förening med metansulfonsyra (1:1).
En lösning av 0,213 g metansulfonsyra i 3 ml varm IMS sattes till en omrörd lösning av 0,597 g av produkten enligt exem- pel 3 i 9 ml varm IMS. Den resulterande omrörda lösningen fick 452 460 36 '” svalna till rumstemperatur på en tid av 1 timme, varpå blandningen kyldes i ett isbad under 20 minuter och filtrerades. Härvid er- hölls 0,642 g titelsalt såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 186-1ss,s°c.
Analys för C14H21N3O2S-CH4O3S: Beräknat: C, 46,0; H, 6,4; N, 10,7% Funnet: C, 46,0; H, 6,6; N, 10,6% Produkten gav Rf-värdena 0,23 (spår av förorening) och 0,52 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel H och med användning av IPA och cerium(IV)sulfat för påvisandet.
Exempel 19. Förening med bärnstenssyra (1:1).
En varm, klarad lösning av 1,26 g bärnstenssyra i 10 ml IMS sattes till en omrörd, klarad lösning av 3,14 g av produkten en- ligt exempel 3 i 60 ml IMS vid 70°C. Ett fast ämne började nästan omedelbart att kristallisera, och blandningen fick svalna till 30°C. Den omrörda blandningen kyldes därefter i ett isbad under 45 minuter. Det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med 35 ml kall etanol och torkades i vakuum. Härvid erhölls 4,17 g titelföre- ning med en smältpunkt av 164-165°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,7 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel D och med användning av IPA och cerium(IV)sulfat för pâvisandet. 1H-NMR-spektrum och gas-vätske-kromatografi visade att pro- dukten innehåller 5,52 vikt-% etanol (0,52 mol).
Analys för C14H21N O S°C H O -0,52C H O: 3 2 4 6 4 2 6 Beräknat: C, 52,25; H, 695; N, 9,6% Funnet: C, 51,7; H, 6,95; N, 9,8% Exempel 20. Förening med väteklorid (1:1). 0,18 ml koncentrerad saltsyra sattes till en omrörd lösning av 504 mg av produkten enligt exempel 3 i 4 ml IMS vid 65OC.
Blandningen fick svalna till 25°C, varvid ett fast ämne kristalli- serade. Efter iskylning uppsamlades det fasta ämnet genom filtre- ring. Filterkakan tvättades med IMS (2 x 1 ml) och torkades under förminskat tryck. Härvid erhölls 517 mg titelförening med en smältpunkt av 214-215°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,47 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel G och med användning av IPA för påvisandet.
Analys för C14H21N3O2S-HCl: Beräknat: C, 50,5; H, 6,7; N, 12,7% Funnet: C, 50,75; H, 6,8; N, 12,6%

Claims (10)

452 460 37 Patentkrav
1. Förening med formeln H CH 3C\\ // 3 //NS02C CH2CH2N\\\ en (I) H - 3 N H samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att det fysiologiskt godtagbara saltet är ett syraadditionssalt bildat med en organisk eller Oorganisk syra.
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att det fysiologiskt godtagbara saltet är en hydroklorid, en hydrobromid, ett sulfat, ett nitrat, ett fosfat, ett formiat, ett mesylat, ett citrat, ett bensoat, ett fumarat, ett maleat eller ett succinat.
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att det fysiologiskt godtagbara saltet är 1:1-succinatet.
5. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv beståndsdel innefattar föreningen med formel I enligt krav 1 eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav tillsammans med minst en farmaceutiskt godtagbar bärare eller minst ett farmaceutiskt godtagbart utdrygningsmedel.
6. Farmaceutisk komposition enligt krav 5, klä n n e t e c k- n a d av att den föreligger i en form lämpad för oral administre- ring till människor.
7. Farmaceutisk komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k- n a d av att den föreligger i form av en enhetsdos innehållande 0,1-100 mg aktiv beståndsdel.
8. Farmaceutisk komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k- n a d av att den föreligger i form av\en enhetsdos innehållande 2-40 mg aktiv beståndsdel.
9. Farmaceutisk komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k- n a d av att den innefattar etteller flera andra terapeutiska medel valda bland analgetika, antiinflammatoriska medel och anti- nauseanter.
10. Förfarande för framställning av en förening med formeln 452 460 H C CH NSOZCHZ CH CH N \/ H ' CH3 (I) D12 eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, k ä n- n e t e c k n a t av att (A) en förening med formeln H3C\\ //NS02CH2 H CH \ CH 3 \ (II) NHN=CH(CH2)3N 3 ringslutes; eller att (B) en förening med den allmänna formeln C f* \ I/NS02CH2 CH2CH2Y H (V) N r H . (där Y betecknar en grupp som är lätt att förtränga) eller ett H skyddat derivat därav omsättes med dimetylamin; eller att (C) man reducerar en förening med den allmänna formeln H C 3 ;>ÜS02CH W ' H Ûj (m, N H (där W betecknar en grupp som kan reduceras till en dimetylamino- etylgrupp) eller ett salt eller skyddat derivat därav; eller att 452 460 39 (D) en förening med formeln xso ca ca ca N*//CH3 2 2 2 2 \\ C113 (IX) N H (där X betecknar en avspjälkbar atom eller grupp) eller ett salt därav omsättes med metylamin; eller att (E) en förening med formeln R12 ///R13 \ NSÛ CH V / 2 2 cnzcuzu H nu (xn IEZ fdär var och en av symbolerna R12, R13 och R14 betecknar en väte- atom eller en metylgrupp, varvid minst en av symbolerna R12, R13 och R14 betecknar en väteatom) omsättes med ett metyleringsmedel; eller att (F) man dealkylerar ett kvaternärt ammoniumsalt med formeln H3d\ - O CH3 6 ___- E NSOZCH CHZCHZN R15 (XII) 3 CH3 N H (där R15 betecknar en metylgrupp eller gruppen -CH2CH2R16, där R16 är en elektronattraherande grupp, och där É3 betecknar en anjon); eller att (G) man dehydrerar en indol med formeln / 2 2 CH2CHZN< (XIV) IIÅZ . ...., ,,,.,.._.. - ~ ...- ...øh n, .n n. »ma-n ann-n omv-_ 452 460 40 "' eller att (H) en eller flera skyddsgrupper avläsnas från ett skyddat derivat av föreningen med formel I eller ett salt därav; varefter om så erfordras eller önskas den resulterande föreningen med formel I eller ett salt därav underkastas en eller två ytterli- gare reaktioner, nämligen g (i) avlägsnande av eventuella skyddsgrupper: och/eller (ii) omvandling av föreningen med formel I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav.
SE8503680A 1984-08-01 1985-08-01 3-/2-(dimetylamino)etyl/-n-metyl-1h-indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition innehallande denna och ett forfarande for framstellning av foreningen SE452460B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8503680D0 SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
SE8503680L SE8503680L (sv) 1986-02-02
SE452460B true SE452460B (sv) 1987-11-30

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8503680A SE452460B (sv) 1984-08-01 1985-08-01 3-/2-(dimetylamino)etyl/-n-metyl-1h-indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition innehallande denna och ett forfarande for framstellning av foreningen

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (sv)
JP (1) JPH0623197B2 (sv)
KR (1) KR930003759B1 (sv)
AT (1) AT386196B (sv)
AU (1) AU573878B2 (sv)
BE (1) BE903006A (sv)
CA (1) CA1241004A (sv)
CH (1) CH666026A5 (sv)
CZ (1) CZ280530B6 (sv)
DE (1) DE3527648A1 (sv)
DK (1) DK158942C (sv)
DO (1) DOP1989004759A (sv)
EC (1) ECSP941096A (sv)
EG (1) EG17283A (sv)
ES (6) ES8700234A1 (sv)
FI (1) FI78466C (sv)
FR (1) FR2568571B1 (sv)
GB (1) GB8419575D0 (sv)
GR (1) GR851850B (sv)
HK (1) HK33289A (sv)
HU (1) HU201738B (sv)
IE (1) IE58122B1 (sv)
IL (1) IL75986A (sv)
IS (1) IS1430B6 (sv)
IT (1) IT1207325B (sv)
JO (1) JO1379B1 (sv)
KE (1) KE3858A (sv)
LU (2) LU88266I2 (sv)
MA (1) MA20499A1 (sv)
MX (2) MX159672A (sv)
NL (2) NL188642C (sv)
NO (2) NO164653C (sv)
NZ (1) NZ212948A (sv)
PH (2) PH22850A (sv)
PL (1) PL146005B1 (sv)
PT (1) PT80900B (sv)
SE (1) SE452460B (sv)
SK (1) SK404191A3 (sv)
SU (1) SU1498386A3 (sv)
UA (1) UA6329A1 (sv)
ZA (1) ZA855818B (sv)
ZW (1) ZW12485A1 (sv)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5155218A (en) 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
US5854268A (en) * 1994-08-02 1998-12-29 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
AU4074897A (en) * 1996-09-18 1998-04-14 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
JP2001501946A (ja) * 1996-10-08 2001-02-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
DE60228294D1 (en) * 2001-06-05 2008-09-25 Ronald Aung-Din Topische migränetherapie
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
CA2508290C (en) * 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
US20070054953A1 (en) * 2003-05-12 2007-03-08 Potluri Ramesh B A novel process for preparation of indole derivatives
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CA2529528A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
CA2569964A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
ATE502921T1 (de) 2006-10-19 2011-04-15 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituierte indole
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
EA201000808A1 (ru) * 2007-11-16 2011-04-29 Ньюраксон, Инк. Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
WO2010005507A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
JP2012506404A (ja) * 2008-10-22 2012-03-15 ノバルティス アーゲー 片頭痛処置用組み合わせ剤
AU2010299607B2 (en) 2009-09-25 2016-07-28 Tonix Medicines, Inc. Formulations comprising triptan compounds
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
CN107530318A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (sv) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NL8103764A (nl) * 1980-08-12 1982-03-01 Glaxo Group Ltd Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.
CH651551A5 (fr) * 1980-08-12 1985-09-30 Glaxo Group Ltd Derives de l'indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IT1207325B (it) 1989-05-17
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
HK33289A (en) 1989-04-28
MX159672A (es) 1989-08-02
KE3858A (en) 1989-06-02
IS3034A7 (is) 1986-02-02
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
ES557481A0 (es) 1988-02-16
GR851850B (sv) 1985-11-26
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
JO1379B1 (en) 1986-11-30
ES552047A0 (es) 1987-12-16
IS1430B6 (is) 1990-07-16
NL188642C (nl) 1992-08-17
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
ES545810A0 (es) 1986-10-16
PL254800A1 (en) 1986-10-21
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
PH24117A (en) 1990-03-05
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
SK277952B6 (en) 1995-09-13
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
IL75986A (en) 1989-02-28
PT80900B (pt) 1987-12-30
ES557482A0 (es) 1988-03-01
IE58122B1 (en) 1993-07-14
NZ212948A (en) 1989-05-29
ES557483A0 (es) 1988-02-16
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
NO164653B (no) 1990-07-23
FI852969L (fi) 1986-02-02
DK351185A (da) 1986-02-02
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
BE903006A (fr) 1986-02-03
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
ATA226685A (de) 1987-12-15
NL8502171A (nl) 1986-03-03
KR860001788A (ko) 1986-03-22
NO853046L (no) 1986-02-03
DK158942C (da) 1991-01-21
ES557480A0 (es) 1988-02-16
FI78466B (fi) 1989-04-28
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
PT80900A (en) 1985-09-01
ECSP941096A (es) 1995-01-16
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
PH22850A (en) 1989-01-19
HU201738B (en) 1990-12-28
LU88266I2 (sv) 1994-02-03
FI78466C (sv) 1989-08-10
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
AU4568985A (en) 1986-02-06
AU573878B2 (en) 1988-06-23
EG17283A (en) 1992-06-30
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
CA1241004A (en) 1988-08-23
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
IE851918L (en) 1986-02-01
PL146005B1 (en) 1988-12-31
AT386196B (de) 1988-07-11
MX14221A (es) 1993-10-01
SK404191A3 (en) 1995-09-13
DK158942B (da) 1990-08-06
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
US5037845A (en) 1991-08-06
DE3527648C2 (sv) 1993-08-26
HUT40077A (en) 1986-11-28
DK351185D0 (da) 1985-08-01
NO164653C (no) 1990-11-07
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
SE8503680L (sv) 1986-02-02
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
ZA855818B (en) 1986-04-30
IL75986A0 (en) 1985-12-31
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE452460B (sv) 3-/2-(dimetylamino)etyl/-n-metyl-1h-indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition innehallande denna och ett forfarande for framstellning av foreningen
GB2162522A (en) An indole derivative
US4636521A (en) 3 amino alkyl indoles for use in treating migraine
EP0147107B1 (en) Indole derivates
AU780190B2 (en) Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of CNS diseases
JPH0148896B2 (sv)
JPS62228056A (ja) 化学的化合物
EP0225726B1 (en) Indole derivatives
US5633276A (en) Indoline derivatives, method of preparation and use
IE51493B1 (en) Heterocyclic compounds
KR900004385B1 (ko) 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법
FR2574793A1 (fr) Composes derives d&#39;indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation
US4870096A (en) 5-substituted 3-aninoalkyl indoles
AU600813B2 (en) Aliphatic carboxamides
NL8700027A (nl) Chemische verbindingen.
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
US4980368A (en) Tryptamine compounds, and methods of cerebrovascular treatment therewith
NL8701372A (nl) Indoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.
US4876267A (en) 5-Aminosulphoryl substituted indole derivatives
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 8503680

NAL Patent in force

Ref document number: 8503680-4

Format of ref document f/p: F

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490026, 911018, EXPIRES: 20060515

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490026, 911018, EXPIRES: 20061017

NUG Patent has lapsed