CN107530318A - 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 - Google Patents

Abstract

公开了经局部脑干传入刺激疗法治疗哺乳动物疾病状态或病症的方法，通过向人患者颈部背面施用大麻素药物以提供区域神经影响性治疗。在某些优选实施方案中，所述大麻素药物不具有精神活性或基本不具有精神活性的。在某些实施方案中，所述大麻素药物包含于药学上可接受局部载体，如乳膏。在某些优选实施方案中，所述大麻素药物包含大麻二酚。

Description

用大麻素的局部区域神经影响性疗法

技术领域

本发明涉及用大麻素，如大麻二酚(CBD)的局部区域神经影响性治疗(“TRNA治疗”)。这通过在颈部背面施用有效量的这些药剂来完成。

发明背景

本申请要求2015年3月日提交的美国申请号62/126,757和2016年2月24日提交的美国申请号62/299,260的优先权；其公开内容在此通过引用纳入本文。

约2¹/₂磅的人脑包括人类已知的最复杂物质。神经元是神经系统的主要功能细胞，其在电脉冲基础上运作，引起在特定受体释放影响神经系统的化学物质(神经递质)：多巴胺、血清素、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸(GABA)等。估计人脑中平均有800-1000亿(世界人口的10倍)神经元。这些神经元进而与其它神经元形成2000-3000亿编码的连接从而完成复杂人体任务。

脑干充当传送和处理在脑与身体其他部分之间连续流动的神经脉冲的关键通道。其与拇指的大小相仿且包含人体最密集和复杂的布线系统(wiring system)。除了携带神经脉冲的的轴突和树突(线)，脑干也包含用作发电机和继电器的关键核。一些核与颅神经功能相关，而另一些充当发生器和脉冲中心以用于痛觉、自主系统“战斗或逃跑”反应、清醒和警觉以及心肺和相关自主功能。

内源性大麻素系统(ECS)参与调节多种生理学过程，包括食欲、痛感与快感、免疫系统、情绪和记忆。脑中的内源性大麻素受体与不同来源的大麻素相互作用，包括(内源性大麻素(脑源性，如来自食物((Omega-3s和Omega-6s)；植物大麻素(植物源性，例如来自芽、酊、提取物，包括四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)等)；和合成大麻素(如四氢大麻酚((THC))。大麻素是一类多种多样的化合物，作用于细胞上的大麻素受体并影响脑中的神经递质释放。这些受体蛋白包括人和动物中天然产生的内源性大麻素，大麻和一些其它植物中的植物大麻素，以及化学制造的合成大麻素。植物大麻素Δ9-四氢大麻酚(THC)是大麻的主要精神活性化合物。大麻二酚(CBD)是另一主要植物成分，包括多至40％植物树脂提取物。分离自大麻的至少85种不同大麻素展现出不同效果。

在医学疗法中，没有比药用大麻更好的“双刃剑”示例。尽管已知有治疗神经和精神病症症状的益处并已由古代文明实践数千年，大麻的精神活性作用也导致滥用并就更让人上瘾的化合物而言，被标为“入门毒品”。没有比大麻素这一大麻植物的活性组分，更具争议和污名的治疗化合物类别。

美国政府表示，大麻没有医学益处并将其分类为受控物质1类，如同海洛因。联邦法律认为，持有或使用大麻和其相关产品为非法。然而，越来越多的州推翻这一观点并用不同的限制和使用条件使大麻在其区域内合法化。即使如此，在各州内部，如科罗拉多，大麻法规在各县之间差别很大。

尽管被美国联邦法律定义为没有医疗用途，美国专利号6,630,507由美国卫生和人类服务部拥有，涵盖大麻在治疗广泛多种疾病中的应用。其涉及治疗由氧化应激所导致疾病的方法，包括向具有氧化应激所导致疾病的对象施用治疗有效量的大麻素(如大麻二酚)，其几乎不结合NMDA受体。

发明内容

本发明的一个目的是提供哺乳动物如人中的治疗方法，采用区域性施用一种或多种大麻素进行的局部传入神经激活疗法，所述大麻素可用于治疗可经这类疗法治疗的疾病或病症。

本发明的一个目的是提供方法用于治疗惊厥(seizures)；脑病，包括嗜眠、专注/注意力问题和认知问题；痉挛状态；虚弱；疼痛，包括神经根病和神经病；麻木；焦虑和其他情绪病；高血压；帕金森病；失眠；以及任何其它可用大麻素处理的疾病或病症。

本发明的一个目的是提供方法用于治疗惊厥；癫痫；脑病，包括嗜眠、专注/注意力问题和认知问题；痉挛状态；虚弱(如肌无力)；疼痛，包括神经根病和神经病、下背痛和纤维肌痛；麻木和/或刺痛；焦虑和其他情绪病；高血压和自主神经功能障碍；帕金森病和震颤；失眠；Bell’s麻痹和面部神经功能障碍；青光眼，AIDS；癌；PTSD；三叉神经痛；半面痉挛；孤独症/亚斯伯格症；注意缺失症和多动症；社交孤立；枕神经痛；TMJ功能障碍相关症状；认知问题，包括记忆障碍；头痛(偏头痛和紧张)；周围神经病；以及可用大麻素处理的本文所示的其它病症或疾病或任何其它疾病或病症。

本发明的一个目的是提供方法用于治疗跛和步态问题；肘发育不良；髋发育不良；背部和后腿问题；关节炎；惊厥；脑病，包括嗜眠、专注/注意力问题、和认知问题；痉挛状态；癫痫；癌；虚弱；疼痛；麻木；焦虑和其他情绪病；高血压；震颤；周围神经病；肠和膀胱控制问题；无活力(inactivity)；食欲不振；肿瘤(如垂体瘤)；库兴氏病；攻击行为；瘙痒；皮炎；呕吐；嗜眠；肌张力障碍；性格改变；以及在人以外的哺乳动物中可用大麻素处理的任何其它疾病或病症。

上述和其它目的可通过本发明获得，其部分涉及在人患者中经局部区域神经影响性(TRNA)或区域神经影响性(RNA)疗法治疗疾病状态或病症的方法，这是通过在颈区背面或颈部背面如在发际线处(BONATH)施用药物。药物是一种或多种大麻素，在颈部背面发际线处，非常接近于脑干上方的皮肤区域并在所述区域之下或在脑干上方的皮肤区域上施用，以向人患者提供区域神经影响性疗法。

在某些优选实施方案中，所述大麻素药物源自内源性大麻素、植物大麻素、合成大麻素或上述任何的混合物。在某些优选实施方案中，所述大麻素包括大麻二酚。

在某些优选实施方案中，就约20-约50％的总活性大麻素水平而言，所述大麻素药物混合浓缩物包括约0-约3％四氢大麻酚、约0-约1％四氢大麻酚酸、约20-约50％大麻二酚、约0-约1％大麻二酚酸和约0-约1％大麻酚，且剩余大麻素基本为无治疗活性。

在某些优选实施方案中，所述大麻素药物包含于药学上可接受局部配制物。在某些优选实施方案中，所述局部药物配制物中的大麻素药物的浓度为约0.75％-约5％重量。在某些实施方案中，所述大麻素药物的单位剂量包括约1mg-约200mg大麻素药物且大麻素药物包括至少80％大麻二酚。在某些优选实施方案中，所述局部药物配制物的单位剂量包括约3mg-约50mg大麻二酚。

在某些优选实施方案中，所述药学上可接受局部配制物包括局部水基(aqueous-based)载体，以及任选存在的渗透促进剂。

在某些优选实施方案中，所述方法还包括应用足够量的局部药物配制物到人患者颈区背面，从而治疗效果开始在小于约30分钟或小于15分钟内发生。局部药物配制物可每天一次或每天二次、每天三次或每天四次施用(应用于颈区背面)。在其它实施方案中，尤其是哺乳动物已被施用多剂局部药物配制物且实现来自大麻素药物疗法的治疗益处时，能降低施用频率到小于每天一次，如每2到3天一次，每周一次，两周一次，或每月一次。某些情况下，考虑局部药物配制物施用在初始疗程后不再是必需的，因为哺乳动物不再受潜在病症影响且可能实质上“被治愈了”。

在某些实施方案中，所述患者就选自下组的病症或疾病状态进行治疗：惊厥、脑病、痉挛状态、虚弱、疼痛、麻木、焦虑、高血压、帕金森病、多发性硬化和失眠。在其它实施方案中，其中患者就选自下组的病症进行治疗：嗜眠、专注/注意力问题和认知问题。在其它实施方案中，所述患者就选自神经根病和神经病的病症进行治疗。在其它实施方案中，所述患者就麻木或情绪病进行治疗。

在某些实施方案中，所述方法还包括在颈区背面局部施用(如BONATH)，与选自下组的额外药物一起，依序或同时但在分开的配制物中施用：抗癫痫药，抗焦虑药，安定药，抗精神病药，止痛剂，抗炎药，抗帕金森病/综合征药物，治疗肌张力障碍的药物，治疗痉挛病症的药物，治疗良性特发性/家族性震颤的药物，治疗MS相关震颤的药物，治疗慢性脑病的药物，治疗先天性CNS变性病症/大脑性麻痹的药物，治疗小脑变性综合症的药物，治疗神经性和/或神经源性疼痛的药物，用于食欲抑制的药物，用于神经变性病症的药物，治疗多发性硬化的药物，治疗失眠的药物，治疗疲劳的药物，治疗眩晕、恶心和/或头晕的药物，治疗书写痉挛和不宁腿综合征的药物，其它能有益加入治疗以对于患者疾病状态或病症治疗提供叠加或协同效应的药物；和上述任何的组合。在某些实施方案中，所述额外药物是选自下组的多巴胺激动剂：阿朴吗啡、普拉克索、罗匹尼罗、溴麦角环肽、卡麦角林、培高利特、罗替戈汀、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、多巴胺，和上述任何的混合物。在其它实施方案中，所述疾病状态或病症是帕金森病和/或相关综合征/疾病。在其它实施方案中，所述额外药物选自多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂，和上述任何的混合物。在其它实施方案中，所述额外药物是选自下组的抗癫痫药物：丙戊酸、左乙拉西坦、乐命达、托吡酯、普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥和其它巴比妥类药物、噻加宾、瑞替加滨、拉科酰胺、吡仑帕奈和上述任何的混合物；或所述额外药物是抗焦虑药、安定药和/或抗精神病药；或所述额外药物是止痛剂和/或抗炎药；或所述额外药物用于治疗神经性和/或神经源性疼痛；或所述额外药物用于多发性硬化；或所述额外药物用于失眠；或所述额外药物用于疲劳；或所述额外药物用于眩晕、恶心和/或头晕；或所述额外药物用于书写痉挛和不宁腿综合征；或所述额外药物是三环抗抑郁药(TCA)、四环抗抑郁药或非典型抗精神病药。

在某些优选实施方案中，所述药物配制于药学上可接受的速释型局部载体。在某些优选实施方案中，所述局部载体是水基的，且可以是乳膏或凝胶。

在某些优选实施方案中，所述方法还包括在药学上可接受速释型水基载体中配制大麻素药物。在其它实施方案中，所述大麻素药物在含脂质体的局部药物配制物中施用。

在某些优选实施方案中，其中大麻素药物在局部药物配制物中施用，所述方法还包括向颈区背面如人患者的BONATH施用足够量，从而治疗效果开始在小于约30分钟内发生，在某些优选实施方案中，在小于约15分钟内发生。

在某些优选实施方案中，所述治疗有效量的大麻素药物作为含约0.25mg-约80mg的单位剂量施用。

在某些优选实施方案中，所述大麻素药物纳入缓释经皮递送系统，其能经人患者皮肤在24小时阶段中递送约0.25mg-约1000mg大麻素药物，经皮递送系统能在约1-约7天的时间段递送这样的量大麻素药物。

在某些实施方案中，所述大麻素药物通过在BONATH处植入或注射来施用，或通过在注射用速释型药学上可接受载体中注射来施用。在某些实施方案中，所述大麻素药物在控释载体中植入或注射来施用以提供延长的大麻素药物效果。在某些实施方案中，施用大麻素药物以在BONATH处皮肤下建立贮库。

本发明的某些实施方案涉及局部配制物，包括药学上可接受水基载体中的大麻素药物，大麻素药物以含约0.25mg-约80mg大麻素药物的至少一个单位剂量纳入载体。优选地，当以一个单位剂量施用于人患者颈部背面时，局部配制物在小于约30分钟内发生治疗效果。

本发明还涉及局部配制物，包括在配制物中的大麻素药物，其适合在颈部背面发际线处，非常接近于人患者脑干上方的皮肤区域并在所述区域之下或在人患者脑干上方的皮肤区域上施用，以向该患者提供区域神经影响性疗法。局部配制物可制备为速释、控释或缓释配制物。

可用于本发明的药物配制物可采用选自以下的形式：局部配制物(如乳膏、油膏或凝胶)；透皮装置；或可植入或可注射的配制物。

本发明还涉及大麻素药物在制备药物中的应用，用于向人患者提供区域神经影响性疗法，其中药物在颈部背面发际线处，非常接近于脑干上方的皮肤区域并在所述区域之下或在脑干上方的皮肤区域上施用，以向患者提供区域神经影响性疗法。

在某些实施方案中，所述大麻素药物施用于人颈后区以起始脑干传入刺激疗法。最优选地，局部配制物或局部治疗系统应用于颈部背面，优选应用于非常接近于脑干上方的皮肤区域或在脑干上方的皮肤区域上。

在其它实施方案中，所述大麻素药物通过在颈部背面植入或注射来施用，如在颈部背面发际线处(BONATH)。在这类实施方案中，所述疗法通过药物在表皮之下的游离神经末梢处的可用性来实现。在这类实施方案中，所述药物可纳入植入装置或可纳入载体如凝胶或基质，这会在位点提供大麻素药物的延迟释放/效果。载体可以是亲水或疏水材料、胶质材料，且可处于从粘性液体到固体聚合插入物范围的状态。

本发明的某些实施方案涉及治疗方法，包括经区域神经影响性疗法通过应用在颈部背面施用的乳膏/凝胶或缓释贴片来递送大麻素药物，或经可植入或可注射药物配制物或装置通过在颈部背面皮肤下施用。

在某些实施方案中，所述方法还提供经局部区域神经影响性(TRNA)疗法的治疗有效处理，所述方法以在颈部背面施用的乳膏/凝胶或缓释贴片应用药物，没有副作用和当前注射方法的其它缺点。

在某些优选实施方案中，所述大麻素药物在速释局部配制物中于颈部背面(如BONATH)施用，采用的剂量包括约0.25mg-约200mg大麻素药物，在某些实施方案中，更优选约1-约50mg大麻素药物。在某些优选实施方案中，所述大麻素药物采用更强有力形式(如来自草药来源的结晶CBD)，剂量采用约10mg-约20mg。在某些其它实施方案中，所述速释局部配制物包括约10mg-约10mg大麻二酚，优选约2mg-约6mg大麻二酚，最优选约4mg大麻二酚。

在某些优选实施方案中，除了在颈部背面上或该处施用之外，所述治疗方法还包括将大麻素药物施用于脊柱其它区域和/或周围神经，从而提供叠加或协同效应并进一步调节脑的传入神经输入以影响传出流出用于缓解症状。

在某些优选实施方案中，所述治疗方法还包括在颈部背面局部施用选自以下的一种或多种额外活性剂(“药物”)，其一起、依序或同时但在分开的配制物中施用：抗癫痫药，抗焦虑药，安定药，抗精神病药，止痛剂，抗炎药，抗帕金森病/综合征药物，治疗肌张力障碍的药物，治疗痉挛病症的药物，治疗良性特发性/家族性震颤的药物，治疗MS相关震颤的药物，治疗慢性脑病的药物，治疗先天性CNS变性病症/大脑性麻痹的药物，治疗小脑变性综合症的药物，治疗神经性和/或神经源性疼痛的药物，用于食欲抑制的药物，用于神经变性病症的药物，治疗多发性硬化的药物，治疗失眠的药物，治疗疲劳的药物，治疗眩晕、恶心和/或头晕的药物，治疗书写痉挛和不宁腿综合征的药物，其它能有益加入治疗以对于患者疾病状态或病症治疗提供叠加或协同效应的药物。

本发明还涉及在哺乳动物中经局部区域神经影响性(TRNA)或区域神经影响性(RNA)疗法治疗疾病状态或病症的方法，这是通过在颈区背面施用药物，任选地，也在脊柱区施用。所述药物是一种或多种大麻素，在颈区背面，非常接近于脑干上方的皮肤区域并在所述区域之下或在脑干上方的皮肤区域上施用，以向哺乳动物提供区域神经影响性疗法，任选地，也在脊柱区施用。可沿着部分或所有脊柱施用，取决于疾病状态或病症和/或哺乳动物损伤区域的位置。或者，区域神经影响性疗法能描述为在接近于颈区背面和该处或其之上施用，如在脑干上方的皮肤区域或从极点(pole)周围到肩隆(withers)周围或超过肩隆的区域中(对四腿动物而言)施用，以向哺乳动物患者提供区域神经影响性疗法。在某些优选实施方案中，所述大麻素药物也在哺乳动物损伤区域或附近给哺乳动物施用。例如，若四腿哺乳动物在腿部有伤，大麻素药物也可施用于腿或髋部区域。若四腿哺乳动物在其髋部有伤，大麻素药物也可直接施用于髋部区域。

在某些优选实施方案中，所述哺乳动物是犬科动物。在其它优选实施方案中，所述哺乳动物是猫科动物。在其它优选实施方案中，所述哺乳动物是马或其它马科动物。在其它实施方案中，所述哺乳动物是山羊、绵羊、羔羊、猪、狼、牛等。在其它实施方案中，所述哺乳动物是猴子或类人猿。在某些优选实施方案中，所述哺乳动物中待治疗的疾病或病症包括跛和步态问题；肘发育不良；髋发育不良；背面和后腿问题；关节炎；惊厥；脑病，包括嗜眠、专注/注意力问题、和认知问题；痉挛状态；癫痫；癌；虚弱；疼痛；麻木；焦虑和其他情绪病；高血压；震颤；周围神经病；肠和膀胱控制问题；无活力；食欲不振；肿瘤(如垂体瘤)；库兴氏病；攻击行为；嗜眠；性格改变；以及在人以外的哺乳动物中可用大麻素治疗的任何其它疾病或病症。在某些优选实施方案中，所述治疗有效量的大麻素药物以含约0.1mg-约500mg，或约0.25mg-约80mg，或约1mg-约100mg的单位剂量施用。在某些实施方案中，所述大麻素(如CBD)单位剂量是约3mg-约50mg或约7.5mg-约30mg。在某些优选实施方案中，其中哺乳动物不是人，局部配制物可优选采用摩丝形式。

出于本发明目的，术语“颈部背面”或“颈区背面”意在涵盖从(背面)人患者的一只耳朵延伸到另一只耳朵和从人患者头的背面(即颈上方)延伸到低于颈部背面发际线的范围或区域。

出于本发明目的，“局部配制物”包括例如油膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶等，其以预定速度在确定时间段中释放一种或多种药物(如大麻素药物)到特定应用位置。

出于本发明目的，“可注射”配制物包括例如可注射溶液、悬液、凝胶等，可采用速释形式或在施用位点提供控释或缓释药物。

出于本发明目的，术语“速释”指大麻素药物在施用位点(如颈部背面)施用且可用于施用位点的立即吸收。换言之，术语“速释”指以局部配制物形式传送，在该配制物(如缓释载体)中没什么会延迟或减缓药物在施用位点的可用性(与例如透皮装置或贴片相反)。

出于本发明目的，“可植入”配制物包括例如固体、半固体或液体药物配制物，其能在颈部背面(如BONATH)通过注射和//或手术植入来施用。固体可包括微球、微胶囊、小丸、盘等。本发明的可植入配制物可在施用位点提供控释或缓释药物。

出于本发明目的，“透皮治疗系统”定义为含药物的装置(包括例如贴片、盘等)，其以预定速度在确定时间段中释放一种或多种药物到特定应用位置。

出于本发明目的，“透皮治疗系统”是通过药物穿过皮肤并进入血流来递送(“传统”透皮递送)，称为“透皮系统性药物递送(TSD疗法)”。

出于本发明目的，术语“局部神经影响性疗法”与更精确定义的局部区域神经影响性疗法(或“TRNA疗法”)同义。此术语描述该递送方法的重要方面：局部、区域性(接近脑干和颈脊髓)并影响传入神经系统的游离神经末梢，从而不像采用包括透皮贴片的系统性疗法(其中皮肤用于使药物经连续应用贴片进入血流)那样需要药物存在于血液。这种情况下，可能需要离子电渗电流发生器以引起药物逆浓度梯度进入血液。

出于本发明目的，“治疗有效”或“有效”量指无毒但足够量的大麻素化合物，用于提供所需治疗效果。

出于本发明目的，例如，“有效”量的本文所用渗透促进剂，所指的量会提供所需皮肤通透性增加和相应的所需渗透深度、施用速度和待递送药物量增加。

出于本发明目的，当术语“递送”用于局部配制物或透皮治疗系统时，指配制物或系统提供药物离开配制物或系统并通过患者皮肤的平均相对释放速度或流量。

“预定皮肤面积”意在指确定面积的完整未破损活性皮肤。在本发明的某些实施方案中，所述预定面积范围是约1cm²-约100cm²，优选范围是约10cm²-约100cm²，更优选范围是约20cm²-约60cm²。然而，局部递送领域的技术人员应理解，通过其施用的皮肤面积可显著变化，这取决于配制物、剂量、配制物施用等。

用于本发明目的的“渗透促进”或“促渗”涉及皮肤对药理活性剂的渗透性增加，即从而增加药物渗透皮肤并进入血流的速度。通过使用这类促进剂实现的渗透增强能如下观察：用扩散细胞装置测量药物通过动物或人皮肤的扩散速度。

出于本发明目的，“脑干传入刺激治疗区”定义为头部和/或额颞部和/或颈后区的皮肤区域。在某些优选实施方案中，所述治疗区是非常接近脑干的颈后区。优选该区域是患者头部和/或颈部的相对无发区。

出于本发明目的，所述药物可是碱形式(in the form of the base)，或可作为药学上可接受盐(无机或有机)或复合物提供。其可采用光学纯形式或是立体异构体的混合物。

附图简要说明

图1是人的部分侧视图，显示颈部背面上颈神经与三叉神经和迷走神经及脑干的关系；

图2是显示实施例13中患者的基线EEG的EEG；

图3是实施例13的患者在治疗开始后(即施用局部单位剂量的大麻素药物后)5分钟的治疗后EEG；和

图4是实施例13的患者在疗法开始后(即施用局部单位剂量的大麻素药物后)8分钟的治疗后EEG；

图5是实施例14的患者的治疗前EEG，显示右额头中央过量β和尖波；

图6是实施例14的患者的治疗后EEG，显示右快速活动和尖波衰减；

图7是实施例15的患者的治疗前EEG，显示致痫灶(seizure focus)。

图8是实施例15的患者的治疗后EEG，显示右快速活动和尖波衰减；

图9是实施例16的患者的治疗前EEG，显示左额头中央致痫灶；

图10是实施例16的患者的治疗后EEG，显示减弱的致痫灶；

图11是实施例17的患者的治疗前EEG，显示对于惊厥的左中央区c/w电势的皮质应激性(irritability)；

图12是实施例17的患者的治疗后EEG，显示减弱的致痫灶；

图13是实施例17的患者的治疗后脑MRI，显示左丘脑错构瘤。

发明详述

用于本发明配制物和方法的治疗活性剂包括大麻素药物。大麻素是一种多样化类化合物，作用于细胞上的大麻素受体并影响脑中的神经递质释放。这些受体蛋白包括人和动物中天然生成的内源性大麻素，大麻和一些其它植物中的植物大麻素，以及化学制造的合成大麻素。内源、植物和/或合成大麻素引起神经递质释放，这导致神经传递。植物大麻素Δ9-四氢大麻酚(THC)是大麻的主要精神活性化合物。大麻二酚(CBD)是另一主要植物成分，多至40％植物树脂提取物。大麻二酚(CBD)是大麻中许多活性大麻素之一。大麻素可源自内源性大麻素(如源自食物(Omega-3s和Omega-6s))；植物大麻素(植物源性，如来自芽、酊、提取物，包括四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)等)；和合成大麻素(如四氢大麻酚((THC))。分离自大麻的至少85种不同大麻素展现出不同效果。在某些优选实施方案中，所述大麻素药物不具有精神活性或基本不具有精神活性(意味着如果纳入配制物，其不具有足够量使得单位剂量的配制物导致患者产生精神活性作用)。在某些优选实施方案中，如下进一步解释，所述大麻素药物实际上是2种或更多大麻素的混合物(如在一起的CBD和THC，CBD:THC之比提供治疗效果，而几乎没有精神活性或根本没有精神活性)。

内源性大麻素系统(“ECS”)由位于哺乳动物脑部以及遍布中央和周围神经系统的内源大麻素受体组构成。这些需要神经调节脂质和其相关受体。作为身体的“内源”，大麻素系统ECS参与多种生理学过程，包括处理痛感、情绪、记忆和运动与感觉的神经功能。身体免疫功能和细胞稳态也由ECS维持。其介导印度大麻(大麻)植物的精神活性作用。大麻素是一类多种多样的化合物，包括许多在大麻中发现的独特化合物。

大麻素通过与特定膜结合受体相互作用来产生生理和行为效果。已鉴定2种主要大麻素受体：CB1和CB2。大量证据显示存在更多的内源性大麻素受体。CB1受体主要在脑(特别是基底神经节和边缘系统，包括海马)和神经系统以及外周器官和组织中发现。这些通过内源性大麻素受体结合分子花生四烯乙醇胺(Anandamide)发挥作用。在人脑的G蛋白偶联受体(GPCR)中，大麻素受体最多。CB1受体负责大麻素的愉悦和抗抽搐效果。仅在周围神经系统中发现的CB2受体负责抗炎效果如疼痛缓解。另一种主要内源性大麻素是2-花生四烯酰甘油(2-AG)，对CB1和CB2大麻素受体都有活性。其模拟的植物大麻素是大麻二酚(CBD)，而花生四烯乙醇胺的是THC，负责精神活性作用。2-AG和CBD参与调节食欲、免疫系统功能和疼痛管理。

自1964年被Raphael Mechoulam分离和合成以来，四氢大麻酚(THC)一直是大麻研究的主要焦点。最近，大麻二酚对大麻药理学和镇痛的协同贡献已经科学证明。包括四氢次大麻酚、大麻萜酚(cannabigerol)和大麻色原烯(cannabichromene)在内的其它植物大麻素具有治疗上感兴趣的额外效果。创新的传统植物育种产生了表达高效价各组分的大麻化学型，以用于未来研究。

大麻二酚(CBD)被视作大麻和大麻类植物的“医疗组分”。认为CBD具有广泛的医学应用。其用作5-HT1A受体激动剂，这可解释其抗抑郁、抗焦虑和神经保护效果。大麻二酚调节涉及痛觉的阿片类受体。CBD不具有精神活性，且缓解抽搐、炎症、焦虑和恶心。已发现其在防止THC引起的短期失忆中发挥作用。大麻二酚的抗精神病效果代表精神分裂症的潜在治疗。口服CBD配制物在美国得到孤儿药认证，用于治疗Dravet综合征，其是棘手的惊厥病症，也称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)。Nabiximols(商品名Sativex)是用于口服施用的雾化微粒，含有1:1比例的CBD和THC，2005年在加拿大被批准用于多发性硬化相关疼痛。CBD对CB2受体的亲和性高于CB1受体。

CBD担当血清素(5-HT1A)受体激动剂，其可解释其抗抑郁、抗焦虑和神经保护效果。CBD调节涉及痛觉的阿片类受体。CBD不具有精神活性，且缓解抽搐(convulsion)(惊厥(seizures))、炎症、焦虑和恶心。已发现其在防止THC引起的短期失忆中发挥作用。CBD对CB2受体的亲和性高于CB1受体。

含更高CBD浓度的大麻品系相较于具有类似THC浓度但CBD浓度的更低的那些，不产生短期记忆损害。记忆作用衰减归因于CBD起CB1拮抗剂的作用。透皮CBD显示在动物中有神经保护作用。大麻二酚的抗氧化特性显示在其神经保护和抗局部缺血效果方面的发挥作用。动物实验指示CBD可帮助治疗帕金森病。

本领域技术人员已知，研究表明许多大麻素化合物共同作用产生协同效应。这被称为“随行效应(entourage effect)”。因此，在某些实施方案中，本发明配制物包含大于一种大麻素化合物，其提供“随行效应”。

CBD具有抗精神病效果，这可抵消THC即大麻中愉悦和致幻成分的拟精神病效果。报道显示CBD安全和良好耐受的精神分裂症替代治疗。双盲试验在急性偏执型分裂症中比较经纯化大麻二酚与非典型抗精神病阿米舒必利，显示2种治疗都与2周后精神病症状显著减少相关；但大麻二酚与明显更少的副作用相关。研究显示大麻二酚影响边缘系统，减少社会焦虑和隔离症状。大麻二酚在动物抑郁模型中具有证实的抗抑郁效果。

在某些优选实施方案中，所述大麻素不具有精神活性，或仅具有轻微精神活性。大麻二酚(CBD)不具有精神活性，因此在某些优选实施方案中，所述活性大麻素药物包括大麻二酚，或基本由大麻二酚组成，或由大麻二酚组成。在其它优选实施方案中，所述大麻二酚包括约5％-约99.9％的本发明配制物和治疗所含大麻素药物总量。在其它优选实施方案中，所述大麻二酚包括约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多、或大于约95％的本发明配制物和治疗所含大麻素药物总量。在某些实施方案中，CBD获自结晶粉末，从而粉末是约95％纯的CBD或更高。在其它优选实施方案中，所述大麻二酚包括至少约20％的本发明配制物和治疗所含大麻素药物总量。在其它实施方案中，所述大麻素药物包括大麻酚(仅为温和精神活性)。在某些实施方案中，本发明配制物所含大麻素药物是大麻CBD。在某些实施方案中，所述大麻素药物是基于大麻且包括THC-CBD(和任选存在的其它获自大麻的大麻素组合)。由于CBD和THC具有不同的作用机制，其可协同作用，如用于控制惊厥。在这类实施方案中，所述疗效可通过“随行效应”产生。

在其它实施方案中，所述药物是大麻素如内源性大麻素(如源自食物(Omega-3s和Omega-6s))；植物大麻素(植物源性，如来自芽、酊、提取物，包括四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)等)；和合成大麻素(如四氢大麻酚((THC)，其混合物等。用于本发明的其它代表性大麻素包括大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、大麻环酚(cannabicyclol，CBL)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin，THCV)、次大麻二酚(cannabidivarin，CBDV)、次大麻色酚酸(cannabigerovarin，CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)、δ-8-四氢大麻酚、δ-9-四氢大麻酚(卓那比醇)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻隆、利莫那班(SR141716，选择性大麻素(CB₁)受体反向激动剂)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-331、SR 144528(选择性CB₂受体激动剂)、左南曲朵、AM-2201、β-石竹烯、亲脂性烷酰胺(alkamides)(alylamides)，其具有对CB₂受体的亲和性，和上述任何的化学衍生物。在某些实施方案中，使用合成大麻素。合成大麻素涵盖多种不同化学类型：与THC结构相关的经典大麻素，包括非典型大麻素(大麻模拟物)，包括氨基烷基吲哚、1,5-二芳基吡唑、qualene19p和芳基磺酰胺，以及与内源性大麻素相关的类花生酸。大麻萜酚(“CBG”)是非拟精神病的，但仍影响大麻的总体效果和作用。CBG担当α2-肾上腺素能受体激动剂、5-HT1A受体拮抗剂、CB1受体拮抗剂，并且也结合CB2受体。CBC是非精神活性的，显示抗炎和镇痛特性。有证据表明CBC可在抗炎和抗病毒效果中发挥作用，可能具有抗抑郁效果，可促进神经发生，有助于大麻的总体镇痛效果。δ-9-四氢大麻酚(卓那比醇；在美国以商品名Marinol市售可得)用作食欲刺激剂、镇吐药和止痛剂。大麻隆(Cesamet,Canemes)是合成大麻素和Marinol类似物；Rimonabant(SR141716)是选择性CB1受体反向拮抗剂，曾以商品名利莫那班用作抗肥胖药，且也用于戒烟。

在某些实施方案中，所述大麻素药物是工业大麻或非精神活性大麻产品。

在进一步的实施方案中，所述大麻素药物包括天然大麻素化合物、合成大麻素化合物、半合成大麻素化合物，或其混合物。这类化合物示例是大麻素或选自下组的大麻素类似物：大麻酚、大麻二酚、δ-9-四氢大麻酚、δ-8-四氢大麻酚、羟基-四氢大麻酚、11-羟基-9-四氢大麻酚、左南曲朵、δ11-四氢大麻酚、四氢次大麻酚、卓那比醇、amandamide、大麻隆，其天然或合成类似物，有碱性大麻素结构的天然或合成分子，和上述任何的混合物。

在某些实施方案中，本发明治疗和/或配制物所含大麻素药物包括结合CB₁或CB₂受体的配体。

大麻萜类化合物(如柠檬烯、月桂烯、α-蒎烯、芳樟醇、β-石竹烯、石竹烯氧化物、橙花叔醇和叶绿醇)与植物大麻素共有前体，且都是人类饮食常见的20quale和香味成分，其被美国食品和药物管理局以及其他管理机构公认为安全的。萜类化合物相当有力，且当从环境空气在血清水平以个位数ng·Ml-1吸入时，影响动物和甚至人20qualene。其显示独特疗效，可有意义地对大麻基药用提取物的随行效应作贡献。因此，在某些实施方案中，本发明配制物和治疗包括含植物大麻素和萜类化合物的活性药物组分。植物大麻素-萜类化合物相互作用可对于治疗疼痛、炎症、抑郁、焦虑、成瘾、癫痫、癌、真菌和细菌感染(包括甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))产生协同性。

在颈部背面施用

本发明的大麻素药物配制物优选在人患者颈区背面施用。广义上来说，术语“颈部背面”或“颈区背面”意在涵盖从(背面)人患者的一只耳朵延伸到另一只耳朵和从人患者头的背面(即颈上方)延伸到低于颈部背面发际线的范围或区域。更优选地，大麻素药物施用更直接位于颈神经根C1-C4(且任选包括C5)上的颈部背面，从而大麻素药物施用在皮肤处或之上的区域，在该处有三叉神经系统、颈交感神经和迷走神经的传入元件(component)。在某些优选实施方案中，颈部背面更特定是患者颈部背面或发际线周围，这是更直接在C1-C4颈神经根上的区域(该区域在本文称为“BONATH”)。应理解在颈部背面施用不是准确的技术，部分或所有剂量在接近颈部背面(如耳后或在比C1-C4颈神经根直接上面更高(头的背面上)或更低(低于发际线，甚至低于C5区))施用仍会根据本发明提供治疗有效剂量；然而，这类位置不是最优且可能引起疗效减轻或延迟疗效发生。就本发明目的而言，所有这些治疗被认为在“颈部背面”定义范围内。

大麻素药物在颈部背面施用是递送大麻素的新方法。认为这通过活化皮肤传入通路经游离神经末梢上存在的影响神经系统的化学物质受体完成。此治疗方法的假设是基于在颈后区上部、颈部背面或“颈项”区的皮肤表面(角质层)下存在大量(几十万到几百万)游离神经末梢。该位置存在经颈神经根C1-C4(偶尔是C5)到三叉神经系统、颈交感神经和迷走神经的传入元件的直接连接，提供显著的CNS输入。相比此处，人体上没有其它位置有如此大的传入神经输入经皮肤神经末梢可及。响应传入激活的经调制CNS传出神经流出显现MS和其它脑病症及脊髓损伤的临床症状改善。通过使用直接神经通路、绕过血流和避免“血脑屏障”限制，大幅降低治疗时间的开始，并防止系统性副作用。

发明者观察到迅速的治疗作用开始，一般在颈部背面施用大麻素药物10-15分钟内，在30分钟内充分记录了最大效益。在某些实施方案中，记录了延长的疗效，如约4-约12小时或更多，这取决于病症和所治疗病症的严重度。

周围神经系统(PNS)与中枢神经系统(CNS，由脑、脑干和脊髓组成)经背根神经节联通，背根神经节就位于脊柱外并担当PNS与CNS之间的神经传递区域。就在皮肤表面(角质层)下，人皮肤具有游离神经末梢，其是脊髓背根神经节的外周端部分。由于皮肤和CNS都源自同一胚胎学组织，用于神经通信的神经外胚层、神经递质受体和其它物质在游离神经末梢和CNS上类似呈现。这具有意义，因为皮肤在外部刺激方面需要直接联通CNS。实际上，这些受体在皮肤游离神经末梢的细胞表面上，使得复合药物应用于皮肤容易达到所述受体以产生神经效果，即“局部神经影响性疗法”。局部施用的大麻素药物与这些受体的结合引起电作用电位产生并传播到CNS，使得出现治疗效果。如此，这些相同的药物化合物不需进入血流以到达其活性位点，因为其使用全身递送。因此，不存在系统性副作用和目的以外的位点处药物活性。此外，通过经已确立神经通路作用而不是经血流，疗效迅速，一般是15-30分钟或更少。许多全身用于外周病症的当前药物被认为通过其对背根神经节的效果来工作，调节到脑部的神经冲动。采用局部神经影响性疗法，对背根神经节的效果直接且立即，因为游离神经末梢是神经节的外周延伸。

“TRNA”或“RNA”疗法在CNS药物递送用于脑干相关疾病中的重要方面是该区域的解剖学。有影响神经系统的化学物质多巴胺、血清素、去甲肾上腺素等受体的游离神经末梢就位于皮肤表面下，复合于合适皮肤渗透促进介质并局部施用于皮肤的药物容易达到所述游离神经末梢。

为理解“外周神经传入刺激疗法”应用于脑干的概念和局部药物递送到颈部背面如何起作用，需要该区域的神经解剖学和神经生理学的综述。如上所示，此神经系统区域非常复杂、紧凑并且高度相互作用和相互关联。

三叉神经系统是脑干的组成部分，其协调来自脸、头和颈部背面的疼痛输入。如此，其立即影响三叉神经复合体内功能障碍所引起综合征相关的其它症状产生。这些包括畏光、声音恐惧、恶心、焦虑、触摸痛和其它可能伴随偏头痛发作的局灶性感觉性症状。类似地，三叉神经痛(ticdouloreux)发作经常涉及显著情感性(情绪)和内脏组成部分。由于接近和连接其它脑干结构，温度调节、口渴、警觉和情绪的异常是常见的。一些这类症状可能等同不能作为头和脸痛。

除了接收来自脸、鼻和鼻旁窦、牙、头皮、前和中颅窝硬脑膜的疼痛和感觉(传入)输入，三叉神经系统接收来自颈后区软组织的类似输入。颈部背面的游离神经末梢就在皮肤表面下，易被配制于合适皮肤渗透促进复合介质的局部递送药物达到。通过小的无髓鞘和有髓鞘“C纤维”(疼痛纤维)的游离神经末梢经传入感觉神经携带疼痛冲动回到三叉神经脊束核尾侧亚核(TNC)。TNC是疼痛处理中心，从脑桥经完整脑干范围延伸到上颈部脊髓。在丘脑突触后，来自TNC的疼痛冲动传递到躯体感觉皮质，在该处感知到疼痛。

由于提供脑的重要传入输入，三叉神经系统也接收来自身体其他部分的传入输入。传入输入定义为从身体回到脑部的任何神经冲动。由此，其提供信息给脑部用于处理和解释：疼痛、感觉、自主功能。另一方面，传出输出由源自中枢神经系统(脑、脑干和脊髓)的冲动组成，其流向身体用于功能：移动、响应、活动。

图1是人的部分侧视图，显示颈部背面上颈神经与三叉神经和迷走神经及脑干的关系。迷走神经包括传出和传入纤维，其经8-10个根附着低位脑干(延髓)。传入纤维在颈静脉和结节性迷走神经节中产生。躯体传入纤维终止于三叉神经脊束(TNC)的核。颈静脉和结神经节用上颈交感神经节通过互相联通的枝连接。上颈交感神经节位于颈内动脉与颈静脉之间，在第2、第3和第4颈椎横突的腹侧面上。其是最大的交感神经干神经节。

产生自神经节的交感根连接第1和第2颈神经；经常是第3，且偶尔是第4。除了从上颈交感神经节喙延伸的神经纤维，头的交感神经分布包括连接颈总动脉与椎动脉上丛的纤维。椎动脉上的与基底动脉上的丛相连续。除了其它结构如外展神经和深岩部神经，获自颈内动脉丛的枝连接三叉神经与海绵丛。交感神经纤维来自海绵丛，位于颅中窝，连接动眼神经、滑车神经和眼神经。来自丛的纤维也伴随血管进入垂体。蝶腭神经节位于翼腭窝，接收来自脸的交感神经纤维，枝分布于鼻孔、嘴、咽的粘膜以及一些轨道结构。

综上所述，显然颈部神经功能与以下密切相关：迷走神经传入以及来自脸、头和颅窝硬脑膜的传入，与偏头痛和其它头及面部疼痛综合征相关。

长期以来有报道显示颈中的迷走神经刺激(VNS)下调来自癫痫灶的异常放电并治疗惊厥。VNS目前被批准作为某些难治性癫痫形式药物疗法的辅助。其也在耐受传统药物疗法的严重抑郁中具有益处。偏头痛、焦虑和纤维肌痛中的VNS研究已进行一段时间并显示初步有益希望。作用机制似乎是下调过度兴奋、功能紊乱的神经元系统，这是通过增加抑制输出到脑干和经刺激传入系统的相关连接。刺激后，经TNC的反馈引起来自脑干的传出输出下降，通过下调过度活跃神经元结构使得临床症状消退。

同样，VNS的电刺激实现其对脑干的效果，对到颈后区、非常接近脑干和其传入输入的局部药物疗法进行理论化，以提供用于上示病症的效果。

假设用于局部药物递送中枢神经系统(CNS)活性药物的本方法益处在于：药物浓度梯度和血流因素不参与治疗过程。相反，所建议的递送经颈部背面例如发际线(BONATH)处皮肤周围神经与脑干结构的直接神经连接来操作。复合于合适“皮肤渗透促进”介质的活性药物局部施用于颈部背面皮肤，对直接位于皮肤表面下方的周围神经游离神经末梢产生效果。多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和参与神经传递的其它神经递质/影响神经系统的化学物质的受体位于这些游离神经末梢上。因此，局部施用的药物具有接近立即的疗效，因为涉及直接神经冲动-经局部区域神经影响性(TRNA)疗法的脑干传入刺激概念。将药物递送到CNS的所有现有技术和方法涉及血流和治疗药物血液水平要求。本发明方法不需要这样，这类要求是不良的全身和CNS副作用来源。本药物递送过程在电容器原理上运作，而之前依赖于那些流体动力学和贮库原理。

决定TRNA疗法成功的因素包括：考虑的药物、复合物质(表面活性剂/皮肤渗透促进剂)、疾病过程和施用位置。颈部背面皮肤的游离神经末梢是颈神经的重要组分，与联通脑干结构和中枢神经系统其它组成部分的三叉神经、迷走神经及交感神经系统有丰富连接。这些是处理和感知疼痛及与影响神经系统的化学物质释放相关的其它症状的区域。

颈部背面上部、发际线处的皮肤受颈神经根C1-3支配(由神经提供)，C1-3也是脑干三叉神经系统的一部分。这些颈神经(线)在颈脊髓和脑干的三叉神经尾侧核内具有其细胞体(其发生器)。因此，其具有与脑干处理区的直接神经连接。同时，这些神经的外周神经受体位点、游离神经末梢位于颈部背面皮肤表面下。颈部背面软组织中的神经代表颈脊髓的C1、C2和C3区段，独特之处在于其与直接影响脑干和自主神经系统功能的通路有密切联系。脑干的三叉神经系统有直接连接，这提供来自头、脸、窦穴(sinus cavity)、脑部硬脑膜覆盖和颈部背面的疼痛和其它感觉输入和解读。迷走神经和交感神经系统通过交感神经节也有连接。通过这些连接实现CNS作用药物经颈部背面皮肤(BONATH)递送的电位，所述连接在身体其它地方没有如此相互关联或非常接近人皮肤表面。最后，皮肤在胚胎学上获自神经外胚层，其也负责形成脑和其它CNS方面。因此，人皮肤中的神经与这些结构有特别直接的关系。这提供用TRN/颈部背面疗法所记录的功效。同时，减少或避免了全身和其它CNS副作用。因此，局部施用到此区域皮肤的药物易到达脑干和其它结构，而不需要药物在血流中达到靶位点。

除了上颈椎神经与三叉神经系统有直接关联，其也通过直接连接有助于颈交感神经节和迷走神经系统。后2个系统提供来自身体其它部分的一些最显著传入反馈给脑干和其它CNS部分。这允许通过TRNA疗法在颈部背面实现额外的脑干传入刺激电位。尽管脸和头部其它区域的皮肤具有最终的神经反馈给脑干，但缺乏与传入反馈系统的密切联系。

随之问题出现：TRNA疗法是否通过药物施用于前额、脸或其它头部区域来起作用。回答是也许---在一些疾病状态如偏头痛和面部疼痛中；但不如在颈部背面或颈部背面发际线(BONATH)处有效和高效。游离神经末梢也存在于这些其它位置，但回到所涉及脑干结构的距离更大，且与三叉神经、迷走神经和交感神经系统的丰富传入神经连接没有额外优势，所述神经系统与颈后区相关。

颈部背面的TRNA疗法或BONATH递送与传统疗法(无论口服、注射、鼻喷雾、吸入或直肠)的差异在于，其对全身或脑血流没有依赖。其也不需要治疗血液水平的药物。后面的因素负责全身和CNS副作用，因为药物被递送到不意在受治疗过程影响的区域。通过贴片的透皮全身性递送尽管施用的皮肤与TRNA疗法相似，但在其对药物浓度梯度的依赖性方面差异显著，所述梯度用于吸收入系统性毛细血管和静脉血。TRNA疗法不受皮肤血管或全身血流影响。其仅依赖于皮神经游离神经末梢和其在复合药物施用点的关联。

通过贴片和TRNA的“传统”透皮药物递送都为“透皮”，这是因为药物都渗透皮肤(上皮)用于最终临床效果。差异在于“传统”透皮贴片疗法中，药物通过浓度梯度进入体循环并建立治疗药物血液水平。尽管测量血液水平保证药物被全身性服用或递送，但也允许检查依从性，这也是不良副作用和药物相互作用的来源。当然，采用全身透皮贴片疗法，施用于皮肤表面的药物必须经皮肤中的小血管吸收以最终存在于身静脉血，从而测量药物水平。采用TRNA疗法，大麻素药物仅需要在上皮下的游离神经末梢中可用。不需要浓度梯度或全身血液水平。药物递送不受心输出量或脑血流量因素影响。非常重要地，患有帕金森病的人通常年长，并伴有心脑血管疾病。

因此，在某些实施方案中，本发明方法和配制物在TRNA疗法中递送的药物(如大麻素药物)量，若口服施用则会提供治疗效果不佳的血浆水平，但经TRNA疗法在颈部背面或BONATH施用时则在治疗上有效。

发明者假设，TRNA疗法在临床效果发生中迅速(如小于10-15分钟)的主要原因是其经“电化学”过程运作。复合于合适皮肤渗透促进介质中的活性药物作用于游离神经末梢，改变神经突触处受体的神经化学：阿朴吗啡(多巴胺和去甲肾上腺素激动剂)，增加多巴胺和去甲肾上腺素水平并提高神经传递。在受体刺激的点后，生成神经(电)冲动返回到位于脊髓和脑干的神经元细胞体：“传入反馈”。神经系统通过神经元发挥功能，产生电冲动和在称为“突触间隙”的神经受体位点释放影响神经系统的化学物质/神经递质(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱，是主要的物质)。因此，可认为TRNA疗法中的过程与电容器放电类似以行使功能，如打开灯开关。从这个角度来看，TRNA疗法中观察到的临床效果迅速发生具有意义。

或者，透皮全身贴片递送根据化学梯度和流体动力学的原理操作。这些过程具有可变性和固有的特性，心脏波动作为血流的泵发挥作用是其中之一。因此，尽管具有可测量药物水平的优势，但观察到更迂回路径且临床效果更慢。这使得全身透皮贴片递送不适于急性疗法。

治疗应用

根据本发明在颈部背面施用大麻素的潜在临床应用包括以下：惊厥；癫痫；脑病，包括嗜眠、专注/注意力问题、和认知问题；痉挛状态；虚弱(如肌无力)；疼痛，包括神经根病和神经病、下背痛、和纤维肌痛；神经性疼痛；麻木和/或刺痛；焦虑和其他情绪病；高血压和自主神经功能障碍；帕金森病和震颤，包括特发性震颤；失眠；Bell’s麻痹和面部神经功能障碍；青光眼(已知大麻降低眼压)；多发性硬化(缓解MS患者疼痛和肌肉痉挛的提取物，已在欧洲和加拿大获批，尽管不是美国(Nabiximols，商品名Sativex，用于口服施用的雾化微粒，含有1:1比例的CBD和THC))；AIDS(FDA批准的大麻中所发现物质合成形式之一，(-)-反式-Δ⁹-四氢大麻酚(一般称为卓那比醇)帮助该病患者增加食欲和治疗体重减少)；癌(卓那比醇也在美国销售以治疗化疗相关恶心；研究者报道了CBD“关闭”ID1活性的能力，该基因负责乳腺癌和其它癌类型的转移，包括侵袭性三阴性乳腺癌；PTSD；三叉神经痛；半面痉挛；孤独症/亚斯伯格症；注意缺失症和多动症；社交孤立；枕神经痛；TMJ功能障碍相关症状；认知问题，包括记忆障碍；头痛(偏头痛和紧张)；周围神经病；Dravet综合征(难治的惊厥病症，也称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)-口服CBD配制物在美国得到孤儿药认证用于该病症)；窒息(包括中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和混合性呼吸暂停(具有中枢和阻塞性睡眠呼吸暂停的组成部分)；戒烟；关节炎，包括类风湿性关节炎；抑郁；呕吐；抗肥胖；恶心；吐逆；酒精使用障碍；肌张力障碍；炎症性肠综合征；疱疹后神经痛相关的神经性疼痛；糖尿病性神经病；带状疱疹；烧伤；光化性角化病；口腔疼痛和溃疡；外阴切开术后疼痛；牛皮癣；瘙痒；接触性皮炎；湿疹；大疱疱疹样皮炎；剥脱性皮炎；蕈样真菌病；天疱疮；重症多形性红斑；脂溢性皮炎；强直性脊柱炎；牛皮癣性关节炎；Reiter’s综合征；痛风；软骨钙质沉着病；关节痛；痛经；肌肉骨骼痛；多肌炎(molymyositis)；粘液囊炎；上髁炎；骨关节炎；滑膜炎；胰腺炎；戒烟以及本领域技术人员清楚了解的其它疾病状态和病症。

在某些优选实施方案中，所述大麻素药物配制于载剂，当配制物例如以乳膏、凝胶或油膏形式施用于人患者颈部背面时，载剂允许药物立即吸收和可用于位于颈部背面皮肤表面下的三叉神经系统游离神经末梢。另一方面，考虑在本发明的某些实施方案中，所述局部或可植入药物配制物能以在颈部背面提供延长释放的形式施用，例如透皮贴片形式。此特定区域在人体解剖学中的独特性使得该递送方式能运作。在进一步的实施方案中，施用所述大麻素药物(i)采用提供治疗有效剂量大麻素药物的局部形式，其在位点(颈部背面)立即吸收，和(ii)溶于延长释放或缓释配制物(如透皮贴片或包含于脂质体)的进一步治疗有效剂量，其在一定时间中释放大麻素药物，从而大麻素药物在多剂量时间间隔(如1-7天)中以治疗有效量于颈部背面吸收。

根据本发明使用的单剂量大麻素药物局部配制物包括约1mg-约200mg大麻素药物，这是基于含至少80％大麻二酚的大麻素药物，在某些优选实施方案中，含至少90％大麻二酚，在某些进一步优选的实施方案中，含至少95％大麻二酚。在某些优选实施方案中，本发明局部配制物中存在的精神活性大麻素药物量小于20％，更优选小于10％或小于5％的局部配制物中总活性大麻素。

就约20％-约50％的总活性大麻素水平而言，相对于总活性大麻素，代表性大麻素药物混合浓缩物可包括例如约0-约3％四氢大麻酚、约0-约1％四氢大麻酚酸、约20-约50％大麻二酚、约0-约1％大麻二酚酸和约0-约1％大麻酚这是。就约27.58％的总活性大麻素水平而言，如用全谱大麻素分布和高效液相色谱分析所测，用于本发明配制物的特定大麻素浓缩物可包括例如约0.84％四氢大麻酚、约0.23％四氢大麻酚酸、约26.41％大麻二酚、约0％大麻二酚酸和约0.09％大麻酚，且可市售获自CannaVest。这种大麻素药物混合物提供上述随行效应。

在某些实施方案中，本发明的局部大麻素配制物在人患者颈部背面施用，治疗效果优选在施用后45分钟内，优选30分钟或25分钟或20分钟或15分钟或10分钟内提供。在某些优选实施方案中，在施用(如向颈部背面施用局部配制物)后约10-约15分钟内记录到治疗效果。

在某些实施方案中，所述局部大麻素配制物“按需”施用。在其它实施方案中，所述局部大麻素配制物在每天一次的基础上、或每天二次的基础上、或每天三次的基础上、或每天四次的基础上施用。

在某些优选实施方案中，单位剂量的局部大麻素药物配制物提供约0.1mg-约200mg大麻素(如CBD)剂量，在某些实施方案中，更优选约3mg-约50mg或约7.5mg-约30mg。这可在局部乳膏、油膏、凝胶等中施用。例如，局部配制物可以单位剂量施用，量为约0.5g-约1g，大麻素(如CBD)浓度为约0.1％-约5％(或更多)。

联合疗法

在本发明的某些优选实施方案中，所述大麻素与适合治疗患者疾病状态或病症的额外活性剂(“药物”)一起(如在同一配制物中)或同时(但分开)或依序施用。适合作为额外活性剂的药物类别包括但不限于：

1.抗癫痫药：示例包括丙戊酸左乙拉西坦乐命达托吡酯普瑞巴林加巴喷丁卡巴咪嗪奥卡西平苯巴比妥和其它巴比妥类药物、噻加宾Retigabine^TM(瓦兰特制药公司(Valeant Pharmaceuticals))、(施瓦茨生物科学(Schwarz Biosciences))，和(卫材制药(Eisai))，其作为抗癫痫药和用于其它相关神经学、疼痛和精神状况的神经调节剂处于开发中。

2.抗焦虑药：苯二氮平类药物：示例包括劳拉西泮安定氯硝西泮利眠宁和阿普唑仑

3.神经松驰剂/抗精神病药：示例包括氯丙嗪氟哌啶醇利培酮奥氮平和奎硫平

4.镇痛药/消炎药：示例包括强的松、甲泼尼龙和其它类固醇、萘普生、阿司匹林、对乙酰氨基酚、扶他林、酮洛芬、布洛芬、其它NSAID’s。

5.帕金森病/类似或相关综合征药物：示例包括多巴胺激动剂如阿朴吗啡。

6.肌张力障碍(颈部等)，有时与痉挛性斜颈和痉挛状况一起出现：药物示例包括多巴胺激动剂如阿朴吗啡。

7.良性特发性/家族性震颤，MS相关震颤，慢性脑病如来自中风或颅脑损伤，先天性CNS变性病症/大脑性麻痹，小脑变性综合症和来自上述的痉挛病症：药物示例包括多巴胺激动剂如阿朴吗啡。

8.神经性/神经源性疼痛药物：示例包括卡巴咪嗪、加巴喷丁、托吡酯、唑尼沙胺、苯妥英、地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、多塞平、普罗替林、己酮可可碱和羟嗪。

9.戒烟药物：示例包括药物如瓦伦尼克林。

10.食欲抑制药物：示例包括药物如西布曲明。

11.神经变性疾病：示例包括药物如安理申/多奈哌齐、艾斯能/卡巴拉汀、利忆灵/尼瓦林/加兰他敏、盐酸美金刚/美金刚和其天然产生的对应物、以及NMDA拮抗剂。

12.多发性硬化(MS)：示例包括药物如4-氨基吡啶。

13.失眠：示例包括药物如唑吡坦。

14.疲劳：示例包括药物如匹莫林和莫达非尼。

15.眩晕、恶心和/或头晕：示例包括药物如氯苯甲嗪、茶苯海明、普鲁氯嗪、东莨菪碱和苯海拉明。

16.书写痉挛和不宁腿综合征：示例包括多巴胺激动剂如阿朴吗啡。

在某些实施方案中，所述额外药物包括多巴胺激动剂如阿朴吗啡普拉克索罗匹尼罗溴麦角环肽卡麦角林培高利特 罗替戈汀上述任何的混合物，或本领域技术人员已知的其它多巴胺激动剂。本领域技术人员应理解阿朴吗啡以外的多巴胺激动剂可用于本发明配制物和方法，且所有这类药剂意在由术语“多巴胺激动剂”涵盖。例如，这类药物包括但不限于卡比多巴多巴胺激动剂COMT抑制剂(Tocapone)、雷沙吉兰(MAO抑制剂)和MAO-B抑制剂(司来吉兰

在某些实施方案中，所述额外药物包括阿片类物质如吗啡、可待因、二氢可待因、氢可酮、二氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、阿法甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、羟甲芬太尼、蒂巴因、罂粟碱、二乙酰吗啡(海洛因)，苯基哌啶如哌替啶(度冷丁)和凯托米酮、烯丙罗定、安侬痛、丙氧芬、右旋丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵(LAAM)、洛派丁胺、苯乙哌啶、地佐辛、镇痛新、非那唑辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、羟甲左吗南、左美沙芬、利非他明、美普他酚、痛立定、曲马朵、他喷他多，其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是tarpentadol(中枢作用性口服镇痛药，具有2种作用机制，联合μ-阿片受体激动作用与去甲肾上腺素重摄取抑制)。

在其它实施方案中，所述额外药物是选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如阿托西汀马吲哚尼索西汀(LY-94939)、瑞波西汀维洛沙秦其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是苯二氮，如劳拉西泮地西泮氯硝西泮利眠宁阿普唑仑羟基安定其混合物等。在其它实施方案中，所述药物是安定药或精神药物，如氯丙嗪氟哌啶醇利培酮奥氮平和奎硫平

在其它实施方案中，所述额外药物是治疗抑郁和/或焦虑的药剂，例如选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀(百忧解)、舍曲林万拉法新西酞普兰帕罗西汀(百可舒)，其混合物等(如曲唑酮(氯哌三唑酮))，和/或血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)如地文拉法辛度洛西汀米那普仑万拉法新其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NDRI)如安咪奈丁氨基酮抗抑郁剂如丁氨苯丙酮 右哌甲酯(盐酸右哌甲酯)、哌醋甲酯诺米芬辛苯基哌嗪抗抑郁剂如奈法唑酮哌嗪-吖庚因抗抑郁剂如米氮平其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物可以是NMDA受体拮抗剂。苯环己哌啶、氯胺酮和右美沙芬用作消遣性药物。这些药物在亚麻醉剂量具有温和刺激效果，这些药剂显示出治疗涉及兴奋性中毒的病症的前景，包括外伤性脑损伤、中风和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。

另外，所述额外药物可以是治疗神经性/神经源性疼痛(产生自神经功能障碍而不是损伤引起的疼痛，如三叉神经痛)的药剂，如卡巴咪嗪、加巴喷丁、托吡酯唑尼沙胺、苯妥英、地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、多塞平、普罗替林、己酮可可碱和羟嗪。

在其它实施方案中，所述额外药物治疗失眠，如唑吡坦

在其它实施方案中，所述额外药物治疗疲劳。这类药物包括中枢神经系统兴奋剂，如匹莫林和莫达非尼

在其它实施方案中，所述额外药物治疗眩晕、恶心和/或头晕，如氯苯甲嗪茶苯海明(36qualene36)、普鲁氯嗪东莨菪碱和苯海拉明

在其它实施方案中，所述药物是血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)如地文拉法辛度洛西汀米那普仑 万拉法新其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是三环抗抑郁药(TCA)，如阿米替林布替林氯米帕明地昔帕明(Pertofrane)、度硫平(盐酸去甲丙咪嗪)、多虑平(盐酸多虑平,多塞平)、丙咪嗪洛非帕明去甲替林普罗替林曲米帕明其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是三环抗抑郁药，如阿莫沙平马普替林米安色林其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是非典型抗精神病药，如齐拉西酮奈法唑酮等。

在其它实施方案中，所述额外药物是抗抽搐或抗癫痫药物如芳基磺酰亚胺类似物例如乙酰唑胺三环亚氨基芪衍生物例如卡巴咪嗪苯二氮平类药物例如氯硝西泮氯草酸钾劳拉西泮和地西泮羧酸衍生物例如丙戊酸和双丙戊酸钠琥珀酰亚胺衍生物例如乙琥胺2-苯基-1,3-丙二醇的氨基甲酸酯例如非尔氨酯乙内酰脲例如苯妥英苯妥英钠和磷苯妥英钠GABA的结构类似物例如加巴喷丁和普瑞巴林苯基三嗪例如拉莫三嗪吡咯烷衍生物例如左乙拉西坦三环亚氨基芪衍生物例如鲨烯松(qualene pine)(奥卡西平),巴比妥类药物例如苯巴比妥，脱氧巴比妥酸盐例如普里米酮哌啶甲酸衍生物例如盐酸噻加宾氨基磺酸盐单糖例如托吡酯恶唑烷二酮衍生物例如三甲双酮和甲磺酰胺例如唑尼沙胺额外药物如(瓦兰特制药公司)、(施瓦茨生物科学)和(卫材制药(Eisai))作为抗癫痫药和用于其它相关神经学、疼痛和精神状况的神经调节剂在开发中，因此是本发明中潜在有用药物的进一步示例。

在其它实施方案中，所述额外药物是止痛/抗炎剂，如对乙酰氨基酚；强的松、甲泼尼龙和其它类固醇；萘普生、阿司匹林、扶他林、酮洛芬、布洛芬、纳布美通、和其它NSAID’s。NSAID可以是COX-1、COX-2或混合型COX-1/COX-2抑制剂。COX-2抑制剂示例包括昔康、美洛昔康，和更具选择性的塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔和依托考昔。皮质类固醇的更多示例包括甲基强的松龙、泼尼松龙、地塞米松和肾上腺皮质促进激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素。

另外，所述额外药物可以是治疗神经性/神经源性疼痛(产生自神经功能障碍而不是损伤引起的疼痛，如三叉神经痛)的药剂，如卡巴咪嗪、加巴喷丁、托吡酯唑尼沙胺、苯妥英、地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、多塞平、普罗替林、己酮可可碱和羟嗪，其混合物等。

在其它实施方案中，所述额外药物是4-氨基吡啶(4-AP；也称为)或其药学上可接受衍生物。此药物显示能促进受损神经之间的通信，这可在诸如多发性硬化(MS)等病症治疗中引起神经功能增加。另一这类药物的示例是3,4二氨基吡啶。

在其它实施方案中，所述额外药物用于治疗痴呆/阿尔茨海默病，如/多奈哌齐、/卡巴拉汀、/加兰他敏和/美金刚，其天然产生的对应物，和其混合物。

配制物

用于上述病症的所有当前获批的疗法通过体循环到达中枢神经系统。流向脑干结构的脑血流是通过后循环，经静脉和基底动脉及其分支。鉴于与该脑部药物递送形式相关的不良副作用，寻找到脑干的靶向区域递送具有意义。局部递送目前所用药物就是这种方法，所述药物复合于合适的“经皮渗透促进剂”并以乳膏/凝胶形式或作为缓释贴片在颈后区(颈部背面)发际线处施用。是有效的市售可得复合介质示例。然而，本领域技术人员应认识到，符合个体药物特定化学要求的局部载体能配制用于最大效率局部递送。

本发明配制物制备成药物可作为单剂量应用以乳膏/凝胶/油膏或缓释局部贴片灵敏递送，这取决于所治疗病症和个体患者的相关症候群。关键点再次是施用位置：颈部背面发际线处以到达皮肤表面下有游离神经末梢的颈后传入神经。通过与迷走神经和三叉神经传入系统的反馈连接，这引起对脑干结构的最终效果。

通过本文所述治疗方法，待治疗的疾病状态/病症可比这类现有技术的施用模式更快和更有效治疗。

在本发明的某些实施方案中，治疗人患者的方法包括应用含适合局部施用的药物的局部配制物，其用于治疗可通过本文所述局部脑干传入刺激(去传入)药物疗法治疗的疾病状态或病症。

若需要，本发明方法也可涉及用促进剂预处理皮肤以增加皮肤对施用药物的渗透性。本发明方法可包括用打开毛孔的物质预处理或“准备”皮肤区域。另外，若需要，本发明方法可包括用酒精棉片等预处理或“准备”皮肤以使该区域在药物施用前清除污垢、化妆品、油等。

在某些实施方案中，本发明的局部配制物包括一定药物量，当在颈部背面发际线局部施用以到达皮肤表面下有游离神经末梢的颈后传入神经时，药物量在治疗上有效，但若口服施用，其提供治疗效果不佳的血浆浓度。

在某些实施方案中，通过在颈部背面发际线施用含一定剂量药物的本发明配制物以到达皮肤表面下有游离神经末梢的颈后传入神经，相比施用于人患者躯干或四肢可使用更低剂量药物或更快缓解头痛，且更低剂量造成的更低药物血浆水平可因而减少不需要的药物副作用。

本发明的局部配制物(如油膏、凝胶、乳膏等)必须适合局部药物施用，即必须含与皮肤组织施用相容的药学上可接受赋形剂，且可选含足够量的下文所述促进剂组合物。

在某些实施方案中，除了药物(如大麻素药物)外，本发明的局部配制物和/或透皮治疗系统可包括至少一种佐剂如渗透促进剂、抗氧化剂、稳定剂、载体或载剂。另外或替代地，本发明可包括施用电流(电离子透入疗法)以提高大麻素药物渗透。

用于本发明配制物的合适渗透促进剂包括但不限于异硬脂酸、辛酸、油酸、油醇、月桂醇、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、单月桂酸甘油酯、四氢糠醇聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧乙氧基)乙醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、聚氧化乙烯烷基芳基醚、聚氧化乙烯单甲醚、聚氧化乙烯二甲醚、二甲亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸酯、N-烷基吡咯烷酮和萜烯。

在某些实施方案中，局部配制物含有溶于油膏、凝胶、乳膏等的药物，通常按顺序包含约0.001-约80％重量，优选0.01wt.％-50wt.％药物(即大麻素药物加本文所述的可选额外药物)，和约0wt.％-约50.0wt.％，优选约1wt.％-约30wt.％渗透促进剂组合物，剩余组合物含有载体或载剂。在某些优选实施方案中，所述药物包括在乳膏或凝胶或油膏中，浓度为例如1mg药物/ml载体(如Lipoderm)。然而，应理解本领域技术人员能增加载体量或改变载体和维持或提高局部配制物效率以用于TRNA疗法。在某些优选实施方案中，所述药物作为单位剂量在颈部背面或BONATH以速释形式(如乳膏、油膏或凝胶)施用以用于与大麻素药物的急性治疗，这会对人患者有益。这种情况中，优选纳入单位剂量的大麻素药物浓度是约1mg-约100mg，这是基于大麻二酚，或治疗上等同量的本文所述另一大麻素药物。在某些优选实施方案中，单位剂量的大麻素(如CBD)是约5mg-约50mg或约7.5mg-约30mg。这可在局部乳膏、油膏、凝胶等中施用。例如，局部配制物可作为单位剂量以约0.5g-约1的量施用，大麻素(如CBD)浓度是约0.1％-约5％(或更多)。

在某些实施方案中，含大麻素药物的局部配制物有或没有在油膏、凝胶、乳膏等中的额外药物(本文统称为“药物”)，通常按顺序包含约0.001–约80％重量，优选0.01wt.％-50wt.％药物或约0.5％-约5％药物；和约0wt.％–约50.0wt.％，优选约1wt.％–约30wt.％渗透促进剂组合物，剩余组合物含有载体或载剂。在某些优选实施方案中，所述药物包括CBD且包括在乳膏或凝胶或油膏中，浓度为例如1mg药物/ml载体(如Lipoderm)。然而，应理解本领域技术人员能增加载体量或改变载体和维持或提高局部配制物效率以用于TRNA疗法。

合适的(任选存在的)渗透促进剂也可纳入配制物。这类促进剂包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸甲基亚砜(C10MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、PGML、甘油单月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮，尤其是1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮(以商标可获自弗吉尼亚州里士满的WhitbyResearch Incorporated)、醇等。渗透促进剂也可以是植物油，如Sharma的美国专利号所述。这类油包括例如红花油、棉子油和玉米油。

与本发明联用的额外可选促进剂是具有式[RCOO]n R’的亲脂性化合物，其中n是1或2且R是C1-C16烷基，任选地取代有1或2个羟基，R’是氢或C1-C16烷基，可选取代有1或2个羟基。此基团内，第一亚组化合物由式[CH3(CH 2)m COO]n R’表示，其中m是8-16范围内的整数，n是1或2，R’是低级烷基(C1-C3)残基，其未取代或取代有1或2个羟基。此基团内的优选促进剂包括作为低级烷基(C1–C3)月桂酸酯(即m是10且n是1)的酯，如“PGML”。本领域技术人员应理解以“PGML”销售的市售可得材料通常是(尽管不必需)丙二醇单月桂酸酯本身、丙二醇二月桂酸酯与丙二醇、月桂酸甲酯或两者的混合物。因此，本文所述的术语“PGML”或“丙二醇单月桂酸酯”意在涵盖纯化合物以及通常市售可得的混合物。此基团内也包括第二亚组化合物，即由式CH3(CH2)m—O—CO—CHR1R2表示的脂肪醇的酯，其中R1和R2独立地是氢、羟基或低级烷基(C1-C3)，且m如上。此基团内尤其优选的促进剂是月桂醇乳酸酯和肉豆蔻醇乳酸酯。另外，此基团内的第三亚组化合物是类似的脂肪酸，即具有结构式CH3(CH2)mCOOH的酸，其中m如上。尤其优选的酸是月桂酸。

其它可选的促进剂组合物是其中亲脂性化合物如刚刚所述尤其是PGML，与亲水性化合物如C2–C6烷二醇联合。此基团内的一种优选亲水性促进剂是1,3-丁二醇。这类促进剂组合物如1995年2月23日出版的PCT公开号WO 95/05137详细所述，该专利通过引用纳入本文。另一可纳入这些组合物的亲水性促进剂是选自下组的醚：二乙二醇单乙醚(卡必醇)和二乙二醇单甲醚。这类促进剂组合物如Chiang等的美国专利号5,053,227和5,059,426详细所述，该专利的公开内容通过引用纳入本文。

其它可选的促进剂组合物可包括任何上述促进剂等的混合物或组合。

一种优选局部配制物包括油中的大麻素药物，以及适当量的渗透促进剂、二甲亚砜和碱。例如，这种配制物可包括CBD油和约3ml二甲亚砜，溶于30g碱。CBD能以一定浓度纳入，例如在一个优选实施方案中为约0.5％-约5％局部配制物，更优选在某一实施方案为约1.5％-约3％。这种配制物的剂量为约例如0.5g-约1g，局部施用于人患者的颈部背面。

通过引用纳入的美国专利公开号20080112895描述了室温稳定的水性大麻素配制物，包括有效量的大麻素，溶于缓冲至约pH 5-1的半水溶液，该溶液包括水和有效量的有机助溶剂以维持配制物的物理稳定性，其可纳入药学上可接受载体。

在某些实施方案中，所述局部配制物可包括至少一种水不溶性、药理学上批准的烷基纤维素或羟烷基纤维素等。用于此发明的烷基纤维素或羟烷基纤维素聚合物包括单独或联合的乙基纤维素、丙基纤维素、丁基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和乙基羟乙基纤维素。另外，塑化剂或交联剂可用于修饰聚合物特性。例如，酯例如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯，酰胺例如二乙基二苯基脲、植物油、脂肪酸和醇例如油酸和十四酸可与纤维素衍生物联用。

在某些实施方案中，所述局部配制物还可包括碳氢化合物如液体石蜡、鲨烯、固体石蜡、微晶蜡等；高级脂肪醇例如鲸蜡醇、十六醇、硬脂醇、油醇等；有高级醇的高级脂肪酸的酯例如蜂蜡等；有低级醇的高级脂肪酸的酯例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；植物油、经修饰的植物油、含水羊毛脂和其衍生物、鲨烯、44qualene；高级脂肪酸例如棕榈酸、硬脂酸等。

在某些实施方案中，所述局部配制物还可包括乳化剂和分散剂，包括例如阴离子、阳离子和非离子型表面活性剂。优选非离子型表面活性剂，因为其对皮肤的刺激水平低。典型的非离子型表面活性剂是脂肪酸单甘油酯例如单硬脂酸甘油酯等；山梨醇酐脂肪酸酯例如单月桂酸山梨醇酐酯等；蔗糖脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯例如硬脂酸聚氧乙烯酯等；和聚氧乙烯高级醇醚例如聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯油醚等。

在某些优选实施方案中，所述局部TRNA配制物是水基。

在本发明某些实施方案中，所述局部配制物可包括胶凝剂例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆等。依赖水性凝胶组合物作为载剂以用于药物应用的药物组合物示例是美国专利号4,883,660；4,767,619；4,511,563；4,861,760；和5,318,780，所述专利的公开内容通过引用纳入本文。

所述局部配制物还可包括一种或多种防腐剂、稳定剂或抗氧化剂。

可用于本发明所述配制物的防腐剂示例包括但不限于抑菌化合物和其他适合局部施用的防腐剂，包括多种醇、山梨酸和盐及其衍生物、乙二胺、单硫代甘油和硫柳汞。

可存在于本发明所述配制物的稳定剂示例包括适合局部施用的pH缓冲剂、复合剂、螯合剂等。

可用于本发明所述配制物的抗氧化剂示例包括抗坏血酸及其衍生物例如抗坏血酸棕榈酸酯，以及丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠等。

可纳入药物配制物的其它佐剂包括载体、增粘剂、色素、染料和不会对配制物的机械或粘接性能产生不良影响的其它添加剂。

本文所用的“载体”或“载剂”指适合透皮药物施用的载体材料，且包括本领域已知的任何这类材料，例如任何液体、凝胶、乳液、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等，其无毒且与不以有害方式与其它组合物成分相互作用。本文所用的术语“载体”或“载剂”也可指稳定剂、结晶抑制剂、分散剂或用于促进透皮药物递送的其它添加剂类型。应理解分类为“载剂”或“载体”的化合物有时可用作渗透促进剂，反之亦然，因此，这两类化合物或组合物有时可重叠。

适用于本组合物的载体材料包括熟知用于化妆品和医学领域的那些，其作为油膏、洗液、药膏、气溶胶、栓剂等的碱。例如，合适的载体包括水、液态醇、液态乙二醇、液态聚亚烷基二醇、液态酯、液态酰胺、液态蛋白水解物、液态烷基化蛋白水解物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物，和常用于化妆品及医学组合物的类似材料。例如，本文的其它合适载体包括醇，包括一元醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、甘油、山梨醇、2-甲氧乙醇、二乙二醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚如二乙醚或二丙醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量范围是200-20,000的碳蜡)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨糖醇、硬脂酰甘油二乙酸酯等。在某些优选实施方案中，所述载体是水基大麻二酚乳膏，用生成作为载体。/LIP是无味的带白色的乳膏，是具有以下成分的市售可得复合剂(来自PCCA，美国制药复合中心(Pharmaceutical Compounding Centers of America))：乙氧基乙二醇、水(水剂)、甘油、C_12-15烷基安息香酸盐、甘油硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、聚丙烯酰胺、鲸蜡醇、硅酸镁铝、黄原胶、库拉索芦荟(Aloe vera、Aloe barbadensis)、乙酸生育酚(维生素E乙酸酯)、巴旦杏amara品种(Prunus amygadalus amara)(苦杏仁)核油、酿酒葡萄(Vitis vinifera)(葡萄)籽提取物、小麦(Triticum vulgare)(小麦)胚芽油、棕榈酸视黄醇酯(维生素A棕榈酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯(维生素C棕榈酸酯)、Pro-Lipo多乳液脂质体系统、EDTA四钠、苯氧乙醇和羟甲基甘氨酸钠。

在本发明的某些实施方案中，部分或所有剂量的大麻素药物可包封于脂质体内。例如，通过引用纳入本文的美国专利公开号2015/0302148描述了快速作用的大麻素脂质体和胶束配制物，其如下制备：(a)使一种或多种大麻素或大麻素类似物溶于乙醇以获得乙醇大麻素溶液；(b)向乙醇大麻素溶液加入磷脂以获得乙醇-磷脂大麻素溶液；(c)将乙醇-磷脂大麻素溶液注入蒸馏水以获得脂质体大麻素悬液；和(d)从脂质体大麻素悬液中移除乙醇，从而生成一种或多种大麻素或大麻素类似物的稳定脂质体悬液。在某些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：将藻酸钠加入一种或多种大麻素或大麻素类似物的脂质体悬液以获得藻酸盐脂质体大麻素悬液，其藻酸盐终浓度为2％w/v，然后向藻酸盐脂质体大麻素悬液加入氯化钙以获得藻酸钙-包封脂质体大麻素悬液。此悬液随后进行冷压和空气干燥以移除水，从而获得干的大麻素粉。干大麻素粉能重悬于柠檬酸盐缓冲剂以获得大麻素水溶液。大麻素或大麻素类似物在大麻素水溶液中的量大于40％。

在需要长期施用药物的本发明某些优选实施方案中，本发明配制物可配制为透皮递送系统(本文也称为透皮治疗系统)，如透皮贴片、透皮石膏、透皮盘、离子电渗透皮设备等。这类配制物被本领域技术人员认为在长时间段(如1-7天)中以持续方式提供药物释放和患者皮肤吸收。在本发明的这类实施方案中，所述透皮递送系统包括例如含于贮库或基质的大麻素药物，和允许透皮贴片附于皮肤的粘合剂，这允许来自透皮贴片的活性剂通过患者皮肤。在优选实施方案中，所述透皮贴片局部应用于颈部背面，从而实现本文所述的局部区域神经影响性疗法(“TRNA疗法”)。在药物包含于透皮贴片的实施方案中，预计药物会缓慢吸收且透皮贴片会提供缓释和延长治疗效果，与例如旨在提供药物速释和TRNA疗法快速开始的乳膏或油膏相比较。在这类实施方案中，所述大麻素药物剂量足以在例如约1、2、3、4、5、6或7天的进程中提供治疗有效剂量到颈部背面(如非全身剂量)。在某些实施方案中，所述透皮递送系统含有的大麻素药物剂量是约0.5mg-约1000mg。在某些优选实施方案中，所述大麻素药物剂量是约1mg-约100mg。在大麻素药物是大麻二酚的某些优选实施方案中，所述剂量是约8mg-约80mg，在某些优选实施方案中，是约40mg。由于皮肤上仅有有限数量的受体，一旦结合这些受体，(如局部)配制物所含剩余活性药物是多余的。因此，没有“过量施用”的可能性，仅额外的药物可能刺激皮肤表面。因而，在优选实施方案中，本发明的方法和配制物相较同一药物的全身施用，提供更少的副作用。

在某些实施方案中，所述透皮递送系统以及其它本发明所述透皮递送系统能以物品形式制备，如带子、贴片、薄片、敷料或本领域技术人员已知的任何其它形式。一般，所述装置采用贴片形式，其大小适合递送单位剂量的血清素激动剂通过皮肤。药物可以不同形式(固体，溶液中，分散液中)引入透皮治疗系统；其也可微包封。

在某些实施方案中，本发明提供透皮治疗系统，其所含大麻素药物的量，若口服施用则会提供治疗效果不佳的血浆水平，但经透皮递送在颈部背面施用时则在治疗上有效。

根据本发明使用的透皮递送系统也能用促进剂组合物和涉及局部配制物的上文所述其它成分构建。优选地，透皮递送系统配制用于大麻素药物的延长递送。用于递送大麻素药物的靶向皮肤流动能如下实现：调整载剂组合物和载剂加载，以及调整表面积，通过其将组合物施用皮肤。

在某些优选实施方案中，所述透皮递送系统(如贴片)配制成每24小时递送约1mg-约800mg大麻素药物通过患者皮肤，这是基于大麻二酚(CBD)，或是治疗上等同量的本文所述合适的替代大麻素。在透皮递送系统旨在施用于颈部背面数天的实施方案中，所述透皮递送系统(如贴片)配制成在系统使用寿命中提供通量率，从而类似量(如平均剂量)在每日基础上递送，直至移出系统并用新系统取代。

可制备用于本发明的透皮递送系统，例如根据美国专利号5,069,909；4,806,341；5,026,556；4,588,580；5,016,652；3,598,122；4,144,317；4,201,211；4,262,003；和4,379,454；所述专利全部通过引用纳入本文。

另外，用于本发明的透皮递送系统可根据通过引用纳入本文的美国专利号6,689,379，该系统是基质或贮库系统，其包括至少一种药物活性剂和含聚丙烯酸酯聚合物的压敏性粘合剂，其中所述聚丙烯酸酯聚合物具有丙烯酸酯主干，所含单体单元选自丙烯酸、甲基丙烯酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的酯衍生物，所述单体单元相对于所述聚丙烯酸酯聚合物的平均聚合物质量，包括至少50％(w/w)，相对于所述聚丙烯酸酯聚合物的平均聚合物质量，选自非酯化丙烯酸和非酯化甲基丙烯酸的单体总量是0.5-10.0％(w/w)，所述非酯化丙烯酸和甲基丙烯酸单体的羧基采用碱金属盐或碱土金属盐形式以5-100％化学计量存在，所述盐是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的醇溶液与所述丙烯酸酯聚合物的中和反应产物，或碱金属醇化物或碱土金属醇化物与所述丙烯酸酯聚合物的中和反应产物。

在某些实施方案中，所述剂型可以是透皮贴片，包括用于将药物(如大麻素药物)透皮施用于个体的层状复合材料，包括：(a)基本不透大麻素药物的聚合物支持层；和(b)贮库层，包括水基丙烯酸酯压敏性粘合剂，1-12％重量的血清素激动剂和2-25％重量的渗透促进剂，后者含有丙二醇单月桂酸酯与癸酸或油酸，其中复合材料的皮肤接触面积是10-100cm²。

所述剂型可以是透皮贴片，含有(a)极性溶剂材料，选自C3–C4二醇、C3–C6三醇和其混合物；和(b)极性脂质材料，选自脂肪醇酯、脂肪酸酯和其混合物；其中所述极性溶剂材料和所述极性脂质材料以溶剂材料:脂质材料约60:40-约99:1的重量比存在。

在某些实施方案中，所述剂型还包括透皮石膏，包括：(1)薄膜层，包括0.5-4.9微米厚度、8-85g/mm强度的聚酯薄膜，分别在基本垂直交叉的2个方向，30-150％延伸，在基本垂直交叉的2个方向且A与B的延伸比是1.0-5.0，其中A和B代表垂直交叉的2个方向中的数据，A大于B，其中所述聚酯薄膜包括0.01-1.0％重量的固体微粒，这是基于所述聚酯薄膜总重，其中(a)平均粒度是0.001-3.0微米，和(b)平均粒度几乎不超过所述聚酯薄膜厚度的1.5倍；和(2)粘合剂层，(a)由含所述血清素激动剂的粘合剂构成，且其中所述粘合剂层(a)在所述薄膜层上沿表面层压，厚度为2-60微米。

在某些实施方案中，所述剂型可以是透皮盘，包括：(a)支持层，其基本不透大麻素药物；和(b)聚合物基质盘层，其附于所述支持层且其中有微分散的所述血清素激动剂，所述聚合物在生物上可接受并允许所述血清素激动剂传递用于透皮吸收，大麻素药物在所述聚合物基质中稳定。

在某些实施方案中，所述局部配制物或透皮治疗系统还可包括另一活性成分与第一药物(如本文前面所述)。

本文预计涵盖所有透皮配制物，如上述技术，包含大麻素药物，从而用于治疗人疾病状态或病症的药物施用是通过局部施用经局部脑干传入刺激(去传入)疗法。因此，对本发明的改良如药物选择和/或量，被视作本公开的明显变化并在所附权利要求范围内。

本发明还考虑直接在皮肤下施用大麻素药物以实现到表皮下游离神经末梢的直接脑干传入刺激。这种施用可作为药物注射(如皮下注射)或植入以速释或缓释形式实现。本领域技术人员应理解以缓释形式提供药物并在皮肤下以合适形式施用其可提供益处，包括更低频率的施用(如长期疗法中)。

在本发明的某些实施方案中，所述大麻素药物能配制用于颈部背面受控或持续递送，这是通过纳入生物相容性和可植入聚合物，其能采用微粒或可植入插入物、或液体形式，在注射后形成凝胶或胶质或半固体(从而包封药物并允许其以延长和受控方式在所需位点释放)。对于慢性病症(如帕金森病)或所需延长效果，预计药物库或贮库可在颈部背面皮肤下产生，其随后提供邻近所需神经末端的药物缓释且可在施用间隔结束时补充或取代。预计这种药物施用可提供至少约3天的延长治疗效果，优选至少约7天或更长。在某些实施方案中，这类配制物可作为例如皮下库施用。

通过在皮肤中作一个切口并将植入物压入皮肤与肌肉之间，将植入物皮下放置。其使用结束时，若未溶解，这些植入物通过手术移除。通过引用纳入本文的美国专利号4,244,949描述了植入物，其具有惰性塑料的外基质，如聚四氟乙烯树脂。此类可植入治疗系统的示例是Progestasert IUD和Ocusert系统。预计这类系统能由本领域技术人员适当修饰以与本发明联用。市售可得产品是具有孔的植入物，含有左炔诺孕酮作为活性物质，其中该孔被聚二甲基硅氧烷(PDMS)的硅橡胶膜包围。此类型的另一配制物是其中核是基于聚二甲基硅氧烷的基质，在其中分散有左炔诺孕酮。膜是由PDMS和二氧化硅填料制造的弹性体，其除了赋予膜必要的强度特性，也阻碍活性剂渗透膜。通过引用纳入本文的美国专利3,854,480描述了药物递送装置如植入物，用于在延长时间短以控制速度释放药物。所述装置具有基质核心，其中分散有药物。核被不溶于体液的膜包围。核基质以及膜可通过扩散对药物通透。选择核和膜的材料，从而药物以比核基质更慢的速度扩散通过膜。因此，膜控制药物释放速度。聚二甲基硅氧烷(PDMS)被提及作为核基质的合适聚合物，聚乙烯和乙烯与乙酸乙烯酯(EVA)的共聚物被提及作为膜的合适聚合物。预计上述系统可由本领域技术人员修改以根据本发明递送大麻素药物。

可由本领域技术人员修改的本发明所用装置如美国专利号5,968,542(Tipton)所述，所述专利通过引用纳入本文，描述了高粘度液体控制递送系统作为医学或手术装置提供，包括：(i)非聚合、非水溶性液体载体材料(HVLCM)，粘度为37℃下至少5,000Cp，其在周围或生理条件下不整齐结晶，和任选存在地，(ii)待递送的物质。

适合根据本发明注射用途的药物组合物包括无菌水溶液或分散液和无菌粉末或冻干裂解物，用于临时制备无菌可注射溶液或分散液。剂型必须无菌且必须在生产和存储条件下稳定。可注射配制物的载体通常是水，但也能包括乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其混合物和植物油。

用于本发明的可注射配制物也能配制作为可注射延长释放的配制物，其中活性化合物联合一种或多种天然或合成的生物可降解或生物可分散聚合物如碳水化合物，包括淀粉、树胶和醚化或酯化纤维素衍生物、聚醚、聚酯、聚乙烯醇、明胶或藻酸盐。这类剂量配制物能以例如微粒悬液、凝胶或梳状聚合物基质植入物形式制备，其在本领域就其作为“贮存型”药物递送系统的功能而熟知，该系统提供延长释放的生物活性组分。这类组合物能用本领域认可的配制技术制备并设计用于任意多种药物释放分布。

可用于本发明方法以提供延长作用持续时间的一种有用配制物示例如美国专利号7,332,503(Wikstrom等)所述，所述专利通过引用纳入本文。其中，描述了阿朴吗啡衍生物和其生理上可接受盐以及其配制物，其提供延长的作用持续时间。阿朴吗啡前药能悬浮(作为净油或作为晶体，或溶于合适且药学上可接受溶剂(如水、乙醇、DMSO、i-PrOH或苯甲酸苄酯))于药学上可接受贮库油(如viscoleo、芝麻油或苯甲酸苄酯)并用注射器或“笔注射器”皮下或肌内注射。或者，这些药物可在合适组合物中并用适当载剂(渗透促进剂)施用于贴片以透皮施用。组合物也能包括局部麻醉剂(如利多卡因)以防止注射疼痛，尤其是肌内注射。在一个实施方案中，所述组合物采用贴片或油膏形式用于透皮施用。贴片或油膏优选也包括稳定剂、增溶剂和渗透激活剂以促进活性成分通过皮肤。在另一个优选实施方案中，所述组合物采用贮存制品形式以皮下或肌内施用，包括大麻素药物溶解或悬于油。在某些实施方案中，除了阿朴吗啡衍生物，所述配制物还包含局部麻醉剂。描述于‘503专利的配制物能如本领域技术人员所理解地进行改良，以包含本文所述其它活性药物从而用于颈部背面，如BONATH。

可注射的贮存配制物采用剂型，其一般旨在具有施用后2-4周的治疗活性(如芝麻油中)。为维持有效药物血浆水平，剂型应以或多或少恒定速度在所需施用间隔中释放药物。这种现有技术贮库与用于本发明的贮库之间的差异在于根据本发明，药物不需吸收入体循环。

合适的贮存配制物形式是皮下或肌内施用亲脂性药物的油溶液和/或油悬液。这在油-生物流体界面产生缓慢转运和缓慢溶于生物相中。因此，当药物溶于极性溶剂(如油)时，其与水性生物流体不混溶，药物必须在油/水界面转运。当油/水分配系数较高时，转运慢。对于极亲脂性药物，来自油相的释放可持续多至数周。贮存配制物的应用如本文所述的那些，可用于在颈部背面如BONATH递送本文所述药物。

待肌内或皮下注射的油溶液/悬液的最大体积是2-4Ml。这适用于制备本发明的大麻素药物配制物。例如，大麻素药物可溶解或分散于1Ml油(芝麻油、Viscoleo或另一获批的油)且混合物在试管振荡器中温和加热(最高50℃)振荡，超声波处理一段短时间(分钟)，直至混合物成为均匀溶液或悬液。若必需，大麻素药物可首先溶于50-300μl DMSO、水、t-BuOH、PEG、苯甲酸苄酯或另一合适且获批溶剂或其混合物，然后将油加入1Ml总体积。

可由本领域技术人员修改用于本发明的聚合物药物递送系统的另一示例如美国专利号5,601,835(Sabel等)所述，所述专利通过引用纳入本文，其描述了聚合物药物递送系统，用于递送任何物质到中枢神经系统。所述递送系统优选植入中枢神经系统以直接递送药物到中枢神经系统。这些可植入装置能用于例如实现在延长时间段中连续直接递送多巴胺到脑中，多巴胺无法穿过血脑屏障。可植入装置展示出受控、“零阶”释放动力学，甚至当装置包含水溶性、低分子量化合物时最低寿命为数周或数月，以及展示出生物相容性和相对非侵入性。认为聚合物装置可应用于治疗多种中枢神经系统失调，包括帕金森病、阿尔茨海默氏痴呆、亨廷顿舞蹈病、癫痫、创伤、中风、抑郁和其它类型的神经和精神疾病，本领域技术人员能修改药物递送系统以在颈部背面如BONATH递送本文所考虑药物。

可修改用于本发明的另一系统示例如美国专利号5,601,835(Sabel等)所述，所述专利通过引用纳入，其中活性化合物包封于聚合物内以形成聚合物装置，该装置由可弹性变形的生物相容性聚合物形成，选自乙烯乙酸乙烯酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚丙烯酰胺和其具有无孔聚合物包被的组合，其上有一个或多个开口，吸水率有限且对水溶性小分子的通透性低，其中所述化合物当植入患者中枢神经系统内特定位点时，在至少65天的持续时间段中以预定水平和速度从所述聚合物装置线性释放(如零级释放)，其中所述化合物直接释放到中枢神经系统内且装置在释放段中基本保持完整。递送装置是两相系统，用标准技术如掺和、混合或其等价物来制造，然后选择待递送的生物活性材料和用于形成基质的合适聚合物。溶剂浇铸的一般方法如Siegel和Langer,“多肽和其它大分子的控制释放(Controlled release of polypeptides and other macromolecules)”,PharmaceuticalResearch 1,2-10(1984)所公开，改良成药物分散于装置内以产生表面的通道和孔，从而以所需速度释放药物。适当时，将药物不透性包被置于含聚合物基质的药物部分以进一步调节释放速度。本领域技术人员能修改药物递送系统以在颈部背面如BONATH递送本文所考虑药物。

可用于在颈部背面如BONATH递送本发明所示药物的另一配制物如美国专利号7,314,636(Caseres等)所述，所述专利通过引用纳入本文，其描述了可注射植入物，包括乙醇酸和含有乳酸聚合物的生物相容性/生物可吸收聚合物颗粒。颗粒小到足以注射通过针，但大到足以避免被巨噬细胞吞噬。本发明的注射剂可采用预激活固体形式或激活形式(如可注射悬液或乳液)。

进一步预计通过引用纳入本文的美国专利号6,586,006(Roser等)能由本领域技术人员修改用于本发明以在颈部背面如BONATH递送药物。其中描述了适合递送生物活性材料到皮下和真皮内、肌肉内、静脉组织的递送系统，该递送系统的尺寸和形状都用于渗透表皮。递送系统包括玻璃体载剂，加载有访客物质且能以多种受控速度释放访客物质。真皮下可植入治疗系统也配制用于缓慢释放某些药剂，持续延长时间段，如数月或数年。用于递送类固醇激素的熟知示例是

在膜渗透性控制药物递送中，药物包封于由限速聚合物膜封闭的隔室内。药物贮库可包含药物颗粒或者固体药物溶于液体或基质型分散介质的分散液(或溶液)。聚合物膜可制造自均匀或非均匀无孔聚合物材料或者微孔或半透膜。将药物贮库包封于聚合物膜内可通过模塑、封装、微囊化或其它技术完成。植入物通过药物溶于内核和缓慢扩散穿过外基质来释放药物。此类可植入治疗系统的药物释放应相对恒定，且很大程度取决于药物在聚合物膜中的溶解速度或穿过微孔或半透膜的扩散速度。内核可基本随着时间溶解；然而，在当前使用的装置中，外基质不溶解。

其它可植入治疗系统涉及基质扩散型控制药物递送。药物贮库如下形成：药物颗粒均匀扩散通过亲脂性或亲水性聚合物基质。药物颗粒在聚合物基质中的分散可如下完成：在室温混合药物与粘性液体聚合物或半固体聚合物，然后交联聚合物，或在高温混合物药物颗粒与熔融聚合物。其也能如下制造：使药物颗粒和/或聚合物溶于有机溶剂，然后在高温或真空下于模具中混合及蒸发溶剂。此类递送装置的药物释放速度不恒定。此类可植入治疗系统示例是阴道避孕环和Compudose植入物。PCT/GB 90/00497描述缓慢释放玻璃系统以用于形成可植入装置。所述植入物可生物吸收且不需手术移除。本领域技术人员能修改这些药物递送系统以在颈部背面如BONATH递送本文所考虑药物。

在微贮库溶解-控制药物递送中，药物贮库是药物颗粒在水混溶性聚合物水溶液中的悬液，其形成多种独立、不可渗出、微观药物贮库在聚合物基质中的均匀分散液。微分散液可用高能分散技术产生。此类药物递送装置的药物释放遵循界面分区或基质扩散-控制过程。此类药物递送装置示例是Syncro-Mate-C植入物。

可由本领域技术人员修改用于本发明的另一配制物如美国专利号6,576,263(Truong等)所述，所述专利通过引用纳入本文，其描述了用于递送活性剂给对象的预形成目的，该预形成目的包括交联蛋白以及制备和使用方法。

可由本领域技术人员修改用于本发明的另一配制物如美国专利号6,287,588(Shih等)所述，所述专利通过引用纳入本文，其描述了组合物和方法，用于在生物环境内以受控方式释放生物活性剂或药物。所述组合物是双相聚合剂-递送组合物，包括连续生物相容性凝胶相、不连续颗粒相，后者含有确定微粒和待递送药剂。含生物活性剂的微粒在生物相容性聚合物凝胶基质内可释放地夹带。生物活性剂释放可包含于单独微粒相或同时微粒和凝胶基质。药剂释放在一段时间中延长，且递送可调整和/或控制。另外，第二药剂可在一些微粒和/或凝胶基质中加载。

可由本领域技术人员修改用于本发明的另一配制物如美国专利号7,364,568(Angel等)所述，所述专利通过引用纳入本文，其描述了透皮转运装置，包括用于保持活性成分配制物的贮库和有孔的针，孔从针的第一末端沿着针长度延伸到针的第二末端。当装置置于体表时，第二末端与平行于生物体体表的平面基本对齐。装置也包括促动器，其将配制物泵送通过在身体靶区域与贮库之间的针孔。

在本发明的其它实施方案中，所述大麻素药物灌输入患者颈部背面，使用已知用于灌输其它药物的技术如胰岛素泵。一个这种系统即通过引用纳入本文的美国专利号7,354,420(Steil等)描述了闭环灌输系统，控制速度从而流体被灌输入用户身体。闭环灌输系统包括传感器系统、控制器和递送系统。传感器系统包括用于监控用户状况的传感器。传感器生成传感器信号，其代表用户状况。传感器信号用于产生控制器输入。控制器使用控制器输入以产生操作递送系统的命令。递送系统将流体灌输入用户，采用由控制器命令确定的速度。优选地，传感器系统监控用户体内的葡萄糖浓度，由递送系统灌输入用户体内的液体包括胰岛素。

如上述技术，本发明预计涵盖所有可植入或可注射的包括药物(如大麻素药物)的配制物，从而药物施用可用于通过局部施用经局部脑干传入刺激(去传入)疗法治疗人疾病状态或病症。因此，对本发明的改良如药物选择和/或量，被视作本公开的明显变化并在所附权利要求范围内。

实施例

现在参考所附实施例更充分描述本发明。然而，应理解以下描述仅是说明性的，且不应以任何方式对上面指定的本发明普遍性构成限制。

实施例1

局部配制物

水基大麻二酚乳膏用作为载体生成。/LIP是具有以下成分的市售可得复合剂(来自PCCA，美国制药复合中心)：乙氧基乙二醇、水(水剂)、甘油、C_12-15烷基安息香酸盐、甘油硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、聚丙烯酰胺、鲸蜡醇、硅酸镁铝、黄原胶、库拉索芦荟(Aloe barbadensis)、乙酸生育酚(维生素E乙酸酯)、巴旦杏amara品种(苦杏仁)核油、酿酒葡萄(葡萄)籽提取物、小麦(小麦)胚芽油、棕榈酸视黄醇酯(维生素A棕榈酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯(维生素C棕榈酸酯)、Pro-Lipo多乳液脂质体系统、EDTA四钠、苯氧乙醇和羟甲基甘氨酸钠。浓度是溶于1ml Lipoderm的4mg CBD。Lipoderm是无味的带白色乳膏。大麻素药物纳入Lipoderm乳膏，采用本文所述的CBD油产品形式。

实施例2

60g的CBD局部配制物如下制备：纳入2.2g CBD(CBD-RSHO-Clear 43.5％)、20g普朗尼克20％、40g卡波姆水醇凝胶和1ml乙醇以获得CBD局部配制物，具有1.6％ CBD浓度。

实施例3-油基CBD

30g的CBD局部配制物如下制备：合并CBD油、二甲亚砜3ml和足够的碱，总量为30克。所包含的CBD的浓度足以产生CBD浓度为0.75％、1％、1.5％、2％和3％的终产物。局部配制物采用乳膏形式。油基CBD包括CBD油，其可购自CannaVest。对于CBD浓度1.5％-3％的配制物，局部CBD乳膏的单位剂量是约0.5-约1g。初始应用后，局部CBD配制物可以每天一次、每天二次、每天三次或每天四次施用于人患者颈部背面，这取决于待治疗的病症和其严重度。

实施例4-CBD结晶粉末

60g的CBD局部配制物用CBD结晶粉末(95％+纯CBD)制备。将CBD纳入实施例2的局部配制物，所述局部配制物的CBD浓度是0.75％-约10％CBD。

实施例5

以下患者用局部大麻二酚(CBD)配制物治疗，该配制物在人患者颈部背面以40mg剂量施用，更详细描述于下表1：

表1

实施例6

在人患者(53岁女性s/p切除右斜坡脑膜瘤)中研究局部大麻二酚配制物的功效，该患者患有短促的严重术后神经性头痛，每15-20秒受严重右侧神经性头痛折磨。患者用大麻二酚40mg治疗，大麻二酚在局部配制物中施用于BONATH。相关的局灶性EEG异常有衰减。治疗前的EEG显示右侧的时间问题(杂乱的慢尖波)。NUCHAL施用后，她的EEG显示右侧时域波衰减到更正常状态。神经性头痛严重性减少约50％(频率降至每2-5分钟)。EEG改善持续数分钟，但临床益处持续数小时。

实施例7

在人患者中研究局部大麻二酚配制物的功效，该患者有陈旧性(remote)头部损伤、s/p 4穿颅术和顽固性惊厥。患者用大麻二酚40mg治疗，大麻二酚在局部配制物中施用于BONATH。相关局灶性EEG异常有衰减。治疗前的EEG显示右侧额-中央过量β和尖波。治疗后，右侧快速活动和尖波衰减。在用25mg米那普仑进行更多局部颈项(nucal)治疗后，EEG上的右侧异常进一步衰减。

实施例8

实施例8中，34名患者用局部CBD在颈部背面治疗，所述患者有惊厥、脑病和/或痉挛。治疗包括15mg或30mg剂量的大麻素药物，大部分是CBD，CBD来源是市售获自CannaVest的CBD油。下表2提供治疗信息和结果。

表2

实施例9

实施例9中，13名患者用局部CBD在颈部背面治疗，所述患者有头痛和颈部疼痛。治疗包括15mg或30mg剂量的大麻素药物，大部分是CBD，CBD来源是市售获自CannaVest的CBD油。下表3提供治疗信息和结果。

表3

实施例10

实施例10中，16名患者用局部CBD在颈部背面治疗，所述患者有背部/脊柱疼痛、纤维肌痛和/或四肢疼痛。治疗包括15mg或30mg剂量的大麻素药物，大部分是CBD，CBD来源是市售获自CannaVest的CBD油。下表4提供治疗信息和结果。

表4

实施例11

实施例11中，6名患者用局部CBD在颈部背面治疗，所述患者有帕金森病、震颤或活动障碍。治疗包括15mg或30mg剂量的大麻素药物，大部分是CBD，CBD来源是市售获自CannaVest的CBD油。下表5提供治疗信息和结果。

表5

实施例12

实施例12中，19名患者用局部CBD在颈部背面治疗，所述患者有急性和慢性神经及精神病症。治疗包括15mg或30mg剂量的大麻素药物，大部分是CBD，CBD来源是市售获自CannaVest的CBD油。下表6提供治疗信息和结果。

表6

实施例13

实施例13中，根据本发明治疗6岁男性，其患有脑后颅窝囊肿，全身惊厥，表现为站立和凝视且无响应。图2的EEG显示实施例13患者的基线EEG。其显示的发现与意识丧失型癫痫一致，即每秒3个棘慢波，有广泛复合波。之前，乙琥胺被建议用于治疗，但父母考虑到潜在副作用不愿患者采用全身性惊厥剂疗法。患者用2％ CBD乳膏治疗，每天2次用于颈项(颈部背面)区。2周后，剂量方案改变成每天施用一次。

2周检查后，患者活泼、清醒、警觉、有方向且无病灶。医生被告知患者不再尿床，患者老师(未被告知他服用药物)注意到显著改进。他的阅读水平提高2个水平，更专注和集中注意力且作业时间容易许多。没有记录到惊厥。

图3的EEG显示实施例13的患者在疗法开始后5分钟的治疗后EEG(即施用局部单位剂量大麻素药物后)。其显示减弱的致痫灶。图4的EEG显示实施例13的患者在疗法开始后8分钟的治疗后EEG(即施用局部单位剂量大麻素药物后)。相较于图3所示EEG，其显示减弱的致痫灶。

实施例14

实施例14中，24岁男性患者在14岁时头部受伤，当时他被卡车辗过。他表现出惊厥(顽固性复杂部分性惊厥，有继发性扩散；之后24小时脑病发作)。如图5所示，初始检测时获取的EEG(仅用拉科酰胺和氯巴占/氧异安定治疗)显示右额头中央过量β和尖波。他接受过5次穿颅术，之前用狄兰汀、卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪和双丙戊酸钠治疗。他目前的药物是拉科酰胺和氯巴占(氧异安定)。

患者用1g 1.6％CBD乳膏一天2次治疗颈项(颈部背面)区。在一年后续检测中，患者无惊厥。用16mg颈项局部CBD施用一天二次治疗后于该时间(图6)获取的后续EEG显示右快速活性且尖波衰减。后续EEG显示改善：他不再显示惊厥的可能性。患者仍服用拉科酰胺，其氯巴占剂量减半。患者提交时，患者继续施用局部CBD 20个月并自2014年6月以来保持无惊厥。

实施例15

实施例15中，16岁男性患者呈现孤独症和泛发性惊厥。他不受控制地服用拉莫三嗪、双丙戊酸钠、左乙拉西坦、唑尼沙胺、乙琥胺/紫浪丁。当检测时，他约每2周呈现惊厥，服用卢非酰胺、氯巴占和妥泰作为抗癫痫药。图7是初始检测获取的基线EEG，显示致痫灶，显示广泛性慢波和左前额尖波混乱以及尖波和棘波发作。

患者用1g 2％CBD乳膏治疗颈项(颈部背面)。CBD施用1分钟内，EEG背景改善，没有先前的爆发活性(见图8，其显示右快速活性和尖波衰减)。临床上，患者变得更警觉和互动。他继续用局部CBD乳膏一天2次治疗颈项区，妥泰逐步减少，引起增加的总体改善的脑病。惊厥频率也降低，但患者仍有行为问题。

实施例16

实施例16中，67岁男性患者呈现中风和局灶性惊厥、孤独症和泛发性惊厥。图9是初始检测时获取的EEG，显示左额中央致痫灶。

患者用1g 1.6％CBD乳膏治疗颈项(颈部背面)。EEG在施用CBD剂量后10分钟再次获取，显示衰减的致痫灶(图10)。患者在初始一天2次CBD治疗颈项区后约9个月仍没有惊厥，这也对其中风引起的痉挛性无力有帮助。他能返回兽医工作岗位并做手术，这出乎意料，因为他的Rehab MD之前建议必须要退休。

实施例17

实施例17中，7岁男性患者呈现失张性惊厥。患者突然僵硬和摔倒(如骑自行车，上学等)。图11是初始检测时获取的EEG，显示对惊厥的左中央区c/w电势的皮质应激性。

患者用1g 1.6％CBD乳膏治疗颈项(颈部背面)。EEG在施用CBD剂量后10分钟再次获取，显示衰减的致痫灶。图13是患者的脑MRI，显示左丘脑错构瘤，这是良性发展过程，如同刺激脑部和导致其惊厥。患者自从2015年10月开始颈项区局部CBD疗法和仅用CBD作为其惊厥的药物后，一直没有惊厥。

实施例18

实施例18中，用局部CBD治疗患有多种病症的19名患者，如下表7所示。CBD以结晶粉末形式而不是CBD-油形式复合于局部乳膏中。剂量是7.5mg(0.75％局部CBD乳膏)、10mg(1％局部CBD乳膏)、15mg(1.5％局部CBD乳膏)或20mg(2％局部CBD乳膏)。

表7

实施例19

实施例19中，用30mg局部大麻二酚(CBD)配制物治疗总共7只患有多种疾病/病症的狗，在各只狗的颈部背面和脊柱施用所述配制物。表8报告各只狗的对象统计资料(subject demographics)和病症/疾病状态，以及对象对治疗的反应。3只狗有慢性背部和后腿问题，数个月持续有腿无力、肠&膀胱控制问题。2只狗有急性背部问题，伴有疼痛、不活动&食欲不振。1只狗有垂体肿瘤、库兴氏病、嗜眠、不活动和食欲不振。1只狗有头部损伤和慢性脑病，其表现为性格变化、激动、攻击行为。

表8

结论

上面提供的实施方案不意在排他。本发明的许多其它变化对本领域技术人员显而易见，且考虑是在所附权利要求范围内。

本说明书中提供的发明者假设仅用于可能的解释目的，而不意在以任何方式构成限制。

Claims (31)

1.一种用大麻素药物治疗人疾病状态或病症的方法，所述方法包括将治疗疾病状态或病症的治疗有效量的大麻素药物施用于人患者颈区背面以向所述人患者提供局部神经影响性治疗。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述颈区背面包括(在背面)从人患者的一只耳朵延伸到另一只耳朵和从人患者头的背面延伸到低于颈部背面发际线的范围或区域。

3.如权利要求1所述的方法，其中施用所述大麻素药物使得大麻素药物在三叉神经系统、颈交感神经和迷走神经的传入元件所处的皮肤处或所述皮肤上方的区域吸收。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素药物以局部药物配制物，以含有治疗有效量的大麻素药物的单位剂量施用。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素药物以局部药物配制物中施用于人患者的颈部背面发际线处。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素药物的施用选自局部施用、植入、透皮施用或注射。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素药物包含药学上可接受的大麻素的混合物，从而混合物基本不提供精神活性作用，或不提供精神活性作用。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素药物包含至少约80％大麻二酚。

9.如权利要求4所述的方法，其中所述局部药物配制物包含药学上可接受的水基载体。

10.如权利要求10所述的方法，其中所述药物配制物中的大麻素药物包含至少约80％大麻二酚。

11.如权利要求12所述的方法，其中所述局部药物配制物还包含有效量的药学上可接受的渗透促进剂。

12.如权利要求13所述的方法，其中所述渗透促进剂选自异硬脂酸、辛酸、油酸、油醇、月桂醇、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、单月桂酸甘油酯、四氢糠醇聚乙二醇醚、聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧乙氧基)乙醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、聚氧化乙烯烷基芳基醚、聚氧化乙烯单甲醚、聚氧化乙烯二甲醚、二甲亚砜、甘油、乙酸乙酯、乙酰乙酸酯、N-烷基吡咯烷酮、萜烯，和上述任何的混合物。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述大麻素药物包含大麻二酚。

14.如权利要求10所述的方法，其中所述水基药学上可接受载体包括乙氧基乙二醇、水(水剂)、甘油、C_12-15烷基安息香酸盐、甘油硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、聚丙烯酰胺、鲸蜡醇、硅酸镁铝、黄原胶、库拉索芦荟(Aloe vera、Aloebarbadensis)、乙酸生育酚(维生素E乙酸酯)、巴旦杏amara品种(Prunus amygadalusamara)(苦杏仁)核油、酿酒葡萄(Vitis vinifera)(葡萄)籽提取物、小麦(Triticumvulgare)(小麦)胚芽油、棕榈酸视黄醇酯(维生素A棕榈酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯(维生素C棕榈酸酯)、Pro-Lipo多乳液脂质体系统、EDTA四钠、苯氧乙醇和羟甲基甘氨酸钠。

15.如权利要求11所述的方法，其中所述大麻二酚包含于来自CBD–油的药学上可接受的载体。

16.如权利要求11所述的方法，其中所述包含于药学上可接受载体的大麻二酚是纯化的结晶的CBD。

17.如权利要求9所述的方法，其中所述大麻素药物以包含脂质体的局部药物配制物施用。

18.如权利要求4所述的方法，其中所述单位剂量包含约3mg-约50mg大麻二酚。

19.如权利要求1所述的方法，还包括在药学上可接受的局部水基载体中配制大麻素药物，并将足够量施用于人患者颈区背面，从而治疗效果的开始在小于约30分钟内出现。

20.如权利要求4所述的方法，还包括每天一次或每天二次、每天三次或每天四次施用局部药物配制物。

21.如权利要求4所述的方法，其中就约20-约50％的总活性大麻素水平而言，所述大麻素药物混合浓缩物包括约0-约3％四氢大麻酚、约0-约1％四氢大麻酚酸、约20-约50％大麻二酚、约0-约1％大麻二酚酸和约0-约1％大麻酚，且剩余大麻素基本无治疗活性。

22.如权利要求18所述的方法，其中所述局部药物配制物中的大麻素药物的浓度为约0.75％-约5％重量。

23.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗还包括向颈区背面局部一起同时或依序施用选自下组的额外的药物：抗癫痫药，抗焦虑药，安定药，抗精神病药，止痛剂，抗炎药，抗帕金森病/综合征药物，治疗肌张力障碍的药物，治疗痉挛病症的药物，治疗良性特发性/家族性震颤的药物，治疗MS相关的震颤的药物，治疗慢性脑病的药物，治疗先天性CNS变性病症/大脑性麻痹的药物，治疗小脑变性综合症的药物，治疗神经性和/或神经源性疼痛的药物，用于食欲抑制的药物，用于神经变性病症的药物，治疗多发性硬化的药物，治疗失眠的药物，治疗疲劳的药物，治疗眩晕、恶心和/或头晕的药物，治疗书写痉挛和不宁腿综合征的药物，其它能有益加入治疗以对于患者疾病状态或病症治疗提供叠加或协同效应的药物；和上述任何的组合。

24.如权利要求9所述的方法，其中所述载体是凝胶或乳膏。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述药物配制物还包含至少一种选自下组的佐剂：渗透促进剂、抗氧化剂、稳定剂、其与载体的混合物。

26.如权利要求4所述的方法，其中所述大麻素药物的单位剂量包含约1mg-约200mg大麻素药物且所述大麻素药物包含至少80％大麻二酚。

27.如权利要求1所述的方法，其中病症的疾病状态选自惊厥；癫痫；脑病，包括嗜眠、专注/注意力问题和认知问题；痉挛状态；虚弱；疼痛；神经性疼痛；麻木和/或刺痛；焦虑和其他情绪病；高血压和自主神经功能障碍；帕金森病和震颤；失眠；Bell’s麻痹和面部神经功能障碍；青光眼；多发性硬化；癌；PTSD；三叉神经痛；半面痉挛；孤独症/亚斯伯格症；注意缺失症和多动症；社交孤立；枕神经痛；TMJ功能障碍相关症状；认知问题；头痛(偏头痛和紧张)；周围神经病；Dravet综合征；窒息；戒烟；关节炎；类风湿性关节炎；抑郁；呕吐；HIV-消耗症；抗肥胖；恶心；吐逆；酒精使用障碍；肌张力障碍；炎症性肠综合征；疱疹后神经痛相关的神经性疼痛；糖尿病性神经病；带状疱疹；烧伤；光化性角化病；口腔疼痛和溃疡；外阴切开术后疼痛；牛皮癣；瘙痒；接触性皮炎；湿疹；大疱疱疹样皮炎；剥脱性皮炎；蕈样真菌病；天疱疮；重症多形性红斑；脂溢性皮炎；强直性脊柱炎；牛皮癣性关节炎；Reiter’s综合征；痛风；软骨钙质沉着病；关节痛；痛经；肌肉骨骼痛；多肌炎；粘液囊炎；上髁炎；骨关节炎；滑膜炎；和胰腺炎。

28.一种用大麻素药物治疗非人哺乳动物的疾病状态或病症的方法，所述方法包括将对于治疗疾病状态或病症而言治疗有效量的大麻素药物施用于颈区背面以提供区域神经影响性治疗。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述大麻素药物还施用于沿着哺乳动物脊柱的区域。

30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述大麻素药物以局部摩丝配制物施用。

31.如权利要求28所述的方法，其中所述哺乳动物是犬科动物。