CN112020352A - 用于痤疮的大麻素给药方案 - Google Patents
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Abstract
用于治疗或预防痤疮的治疗方案,所述方案包括施用:a)50mg至3000mg的局部液体或凝胶组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素,其中大麻素是溶解于所述液体或凝胶组合物中。
Description
技术领域
使用大麻素治疗或预防痤疮的局部给药方案。
背景技术
大多数哺乳动物的皮肤,包括人的皮肤在内,包括三层:(i)表皮层;(ii)真皮层;(iii)皮下组织层。表皮本身由两层组成,即外层的角质层和内层的表皮基底层。
痤疮是一种影响皮脂腺的多因素疾病,其特征在于丘疹、脓疱和疤痕。痤疮影响超过80%的16岁男孩和女孩,但并不仅限于青少年。仅仅注意卫生已不再足够,几年前很流行的抗菌洗涤现在被许多患者和大多数临床医生认为是无效的。
通过解决发病机理的四个关键特征,可以有效管理痤疮。局部治疗通常是患者的首选。使用局部治疗使与全身性药物使用相关的潜在副作用最小化。
因为痤疮是多因素的疾病,并且在不同程度上表现出来,所以医师对患者进行评估以尝试寻找对患者有帮助而不会引起严重副作用的疗法非常重要。当前所有的常规治疗都与某种程度的不良副作用相关联,这限制了其可用性。
大麻素已被建议用于治疗皮肤病症例如痤疮。然而,在可用的局部乳膏中,活性成分的量通常非常低,并且几乎没有证据表明向使用者提供了治疗上有效的剂量。
在这种背景下开发了本发明。本发明寻求提供大麻素的高剂量组合物,用于局部使用以治疗或预防痤疮,或为消费者提供有用的治疗或商业选择。
背景技术的上述讨论仅旨在促进对本发明的理解。该讨论不是承认或接受所引用的任何材料在本申请的优先权日时是公知常识或公知常识的一部分。
发明简述
根据本发明,提供了一种用于治疗或预防痤疮的方案,所述方案包括:
a)向需要此类治疗或预防的个体的皮肤施用50mg至3000mg的局部组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
优选地,该组合物包含2%w/w至7%w/w的大麻素,更优选2.5%w/w或5%w/w。
优选地,所述治疗方案的组合物每天在皮肤上施用1至5次,更优选地每天一次或两次。
优选地,所述治疗方案的组合物每次施用递送20mg至400mg的大麻素,更优选每次施用递送37.5mg或75mg的大麻素。
优选地,施加于皮肤的日总剂量为20mg至2000mg大麻素,更优选为37.5mg、75mg或150mg。
优选地,所述治疗方案的组合物为液体或凝胶形式。
本发明进一步提供了一种用于治疗或预防痤疮的方法,所述方法包括:
a)向需要此种治疗或预防的个体的皮肤施用50mg至3000mg的局部组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
本发明进一步提供了50mg至3000mg的局部组合物用于治疗或预防需要此种治疗或预防的个体的痤疮的用途,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
本发明进一步提供了1%w/w至15%w/w的大麻素在制备用于治疗或预防痤疮的局部组合物中的用途,其中向需要这种治疗或预防的个体的皮肤施用50mg至3000mg的局部组合物。
本发明进一步提供了用于治疗或预防痤疮的包含1%w/w至15%w/w大麻素的局部组合物的制备,其中将50mg至3000mg的所述局部组合物向需要这种治疗或预防的个体的皮肤施用。
本发明进一步提供了用于治疗或预防痤疮的包含1%w/w至15%w/w大麻素的局部组合物,其中将50mg至3000mg的所述局部组合物向需要这种治疗或预防的个体的皮肤施用。
附图简述
在以下几个非限制性实施方案的描述中,将更全面地描述本发明的其他特征。仅出于举例说明本发明的目的而包括该描述。不应将其理解为对如上所述的本发明的广泛概述、公开或描述的限制。将参考附图进行描述,其中:
图1是来自开放标签研究以评估BTX 1503溶液在寻常痤疮患者中的安全性和耐受性的病损(lesion)计数变化百分比的图。
发明描述
发明详述
本发明基于以下发现:用于痤疮治疗的可用局部乳膏中的大麻素的量通常非常低,并且几乎没有证据表明向使用者提供了治疗上有效的剂量。通常的局部大麻素乳膏的标签为每120毫升罐装乳膏中含有约300mg至750mg大麻素,如果标签正确,则一旦应用于皮肤,其提供平均剂量为每个剂量约5mg至15mg。
术语大麻素包括与大麻素受体相互作用的化合物和多种大麻素模拟物,例如某些四氢吡喃类似物(例如Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇、3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮、(-)-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基、(+)-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基、11-羟基-Δ9-四氢大麻酚和Δ8-四氢大麻酚-11-酸);某些哌啶类似物(例如(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二醇-1-乙酸酯);某些氨基烷基吲哚类似物(例如(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);和某些开环吡喃环类似物(例如2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二醇和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-二羟基-6'α-(3-羟基丙基)-1',2',3',4',5',6'-六氢联苯)。
如本文所用,大麻二酚(CBD)是指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二醇。大麻二酚的合成在例如Petilka等人,Helv.Chim.Acta,52:1102(1969)和Mechoulam等人,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965)中描述,它们通过引用并入本文。
主要大麻素受体(CB1和CB2)、其内源性脂质配体(内源性大麻素)、生物合成途径和代谢酶(统称为ECS)的鉴定,结合对CB受体的很多外源性配体的发现和/或合理设计,已经在探索这种新发现的生理系统在健康和疾病中持续增长的调节功能的研究中引发了指数式增长。
最广泛研究的内源性大麻素是Anandamide(N-花生四烯酰乙醇胺,AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)。这些脂质介质的合成和细胞摄取涉及多种途径。AEA和2-AG最常见的降解途径是脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂酶(MAGL)酶。类似于Δ9-四氢大麻酚(THC;植物大麻(Cannabis sativa)的主要活性成分)的内源性大麻素主要通过两个主要的G蛋白偶联的大麻素受体发挥其生理作用;但是,也可能涉及许多其他信号传导机制和受体系统(例如,瞬时受体电位阳离子通道,亚家族V,成员1;TRPV1)。最初,集中描述了CB1介导的作用,并且认为CB1受体仅限于中枢神经系统,而CB2首先在免疫细胞的外围被发现。
认为CBD可以:
·正常化人皮脂细胞(皮肤中产生油脂的皮脂腺中的细胞,其分解并释放出油脂含量)的过度的脂质合成;
·减少此类人皮脂细胞的增殖(但不降低其活力);
·抑制角质形成细胞的过度增殖;和
·发挥普遍的抗炎作用。
不受任何理论的束缚,我们认为CBD抗痤疮活性的作用方式涉及炎症反应介质的抑制。CBD已显示对永生化的人皮脂细胞具有抑制脂肪、抗增殖和抗炎的作用。内源性大麻素系统(ECS)在皮肤和附属物(例如毛囊、皮脂腺)的各种细胞类型的增殖、分化、凋亡和细胞因子、介质和激素产生中具有生理调节功能,并且有证据表明ECS可能参与了某些皮肤病理状况,包括痤疮和皮脂溢[Biro,2009]。
体外研究表明CBD刺激人类香草素受体1型(VR1)并抑制Anandamide(内源性CBD神经递质)。这些发现提示了针对CBD抗炎特性的作用方式。在致敏的豚鼠中静脉内注射CBD的体内研究减少了气道阻塞,表明CBD在减少免疫诱导的炎症反应中具有潜在作用。同样,注射入大鼠的CBD可减轻心脏炎症。
治疗方案
与现有技术不同,本发明提供了用于治疗或预防痤疮的方案,所述方案包括:
a)向需要此种治疗或预防的个体的皮肤施用50mg至3000mg的局部组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
优选地,包含1%w/w至15%w/w的大麻素的局部组合物是液体或凝胶组合物。
优选地,每次施用可将50mg至3000mg、50mg至2000mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至200mg、50mg至100mg之间的组合物施用于个体的皮肤。例如,每次施用可将50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的组合物施用至个体的皮肤。优选地,在每次施用中向个体的皮肤施用约100mg的量。
优选地,每次施用可将50mg至3000mg、50mg至2000mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至200mg、50mg至100mg之间的组合物施用于个体的脸部。例如,每次施用可将50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的组合物施用至个体的脸部。优选地,在每次施用中向个体的脸部施用约100mg的量。
优选地,每次施用可将50mg至3000mg、50mg至2000mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至200mg、50mg至100mg之间的量的组合物施用于个体的565cm2皮肤。例如,每次施用可将50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的组合物施用至个体的565cm2皮肤。优选地,在每次施用中向个体的565cm2皮肤施用约100mg的量。
优选地,该组合物包含1%w/w至15%w/w大麻素、1%w/w至14%w/w、1%w/w至13%w/w、1%w/w至12%w/w、1%w/w至11%w/w、1%w/w至10%w/w、1%w/w至9%w/w、1%w/w至8%w/w、1%w/w至7%w/w、1%w/w至6%w/w、1%w/w至5%w/w、2%w/w至5%w/w、2%w/w至4%w/w、3%w/w至5%w/w、4%w/w至5%w/w的大麻素。例如该组合物可以包含1%w/w、2%w/w、3%w/w、4%w/w、5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w或15%w/w的大麻素。
在某些实施方案中,在本发明的局部组合物中大麻素的浓度可以选自以下浓度:至少2%w/w、至少3%w/w、至少4%w/w、至少5%w/w、至少6%w/w、至少7%w/w、至少8%w/w、至少9%w/w、至少10%w/w、至少11%w/w、至少12%w/w、至少13%w/w、至少14%w/w和至少15%w/w。
在某些实施方案中,在本发明的局部组合物中大麻素的浓度可以在选自以下的下限范围内:1%w/w、2%w/w、3%w/w、4%w/w、5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w和15%w/w;和选自以下的上限范围:2%w/w、3%w/w、4%w/w、5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w至15%w/w。
更加优选地,局部组合物中大麻素的浓度是2.5%w/w或5%w/w。
优选地,该治疗方案的组合物每次施用递送20mg至400mg大麻素。例如,该治疗方案的组合物每次施用可递送20mg至400mg、20mg至350mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至150mg、20mg至100mg、20mg至50mg、30mg至100mg、40mg至100mg、50mg至100mg、60mg至100mg、70mg至100mg、80mg至100mg的大麻素。
在某些实施方案中,该治疗方案的组合物每次施用递送选自以下下限的量的大麻素:20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、200mg、250mg、300mg和350mg;以及选自以下上限的量:30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg和400mg。
更优选地,每次施用大麻素的量是37.5mg或75mg。
按照某些实施方案,将组合物定期地施用于患处,直到获得缓解。在一个优选的实施方案中,使用选自以下的给药方案将组合物施用于需要此种治疗的患者的皮肤:每小时、每2小时、每3小时、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每周一次、每周两次、每两周一次和每月一次。然而,根据本发明可以使用其他施用方案。优选地,该治疗方案的组合物每天在皮肤施用1至5次,更优选地每天一次或两次。
优选地,通过施用该局部组合物应用于皮肤的每日总剂量为20mg至2000mg大麻素,优选20mg至2000mg、50mg至1500mg、20mg至200mg、100mg至1000mg、150mg至500mg、200mg至500mg、200mg和400mg的大麻素。
在某些实施方案中,通过施用该局部组合物应用到皮肤上的大麻素的每日总剂量的下限选自:20mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、320mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg和1900mg;且上限选自:30mg、50mg、70mg、100mg、150mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、320mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg和2000mg。
最优选地,通过施用该局部组合物应用于皮肤的大麻素的每日总剂量是37.5mg、75mg或150mg。
因此,关于本发明的组合物,优选:
·将50mg至3000mg量的组合物施用于皮肤;
·施用的组合物包含1%至15%大麻素;
·施用的组合物递送20mg至400mg大麻素;
·该组合物每天施用1至5次;且
·应用于皮肤的每日总剂量是20mg至2000mg大麻素。
更加优选地:
·将100mg至120mg量的组合物施用于皮肤;
·施用的组合物包含2.5%至5%大麻素;
·施用的组合物递送20mg至100mg大麻素;
·该组合物每天施用1或2次;且
·应用于皮肤的每日总剂量是20mg至200mg大麻素
最优选地:
·将100mg至120mg量的组合物施用于皮肤;
·施用的组合物包含2.5%或5%大麻素;
·施用的组合物递送37.5mg或75mg大麻素;
·该组合物每天施用1或2次;且
·应用于皮肤的每日总剂量是37.5mg至150mg大麻素。
递送至皮肤的高浓度大麻素在增强向皮肤、特别是表皮(包括表皮基底层)递送的相关程度的方面预期是有利的,并且有一些渗透到真皮中。认为在皮肤的外表面上高浓度的大麻素造成浓度梯度,该浓度梯度增强了大麻素向皮肤尤其是表皮和真皮的渗透。
为了实现痤疮治疗的局部分布,有利的是大部分大麻素(例如大麻二酚(CBD))渗入表皮并优选保留在那里,而一些大麻素进一步渗入真皮和皮下层,并被全身性吸收。在这种情况下,大麻二酚将主要集中在表皮中,从而最大限度地发挥其局部作用。局部作用不仅增加了潜在的治疗益处,而且还潜在地降低了与全身性大麻素施用有关的任何潜在副作用的发生频率和严重程度,因为减少了患者体内循环的活性化合物的量。
痤疮的治疗和疗法
在某些实施方案中,预期通过本发明的组合物局部施用大麻素例如大麻二酚可减少痤疮的发生率和/或严重性。本发明的治疗作用包括但不限于减少红肿、瘙痒、疼痛或刺激,减少粉刺、丘疹、水疱或脓疱,减少感染,减少肿胀、龟裂、漏液、结痂以及脱皮,和/或炎症的普遍减轻。
在某些实施方案中,通过本发明的组合物局部施用大麻素例如大麻二酚预期改善痤疮的症状。
术语“改善”用于表示本发明改变了向其提供、应用或施用的组织的外观、形式、特征和/或物理属性。形式的改变可以通过以下任何一种单独或组合来证明:改善的皮肤外观;减少皮肤炎症,预防炎症或水疱,减少水疱扩散,减少皮肤溃疡,减少发红,减少疤痕,减少病损,治愈水疱,减少皮肤增厚,伤口和病损的闭合,减少症状包括但不限于疼痛、发炎、瘙痒、粟粒疹或其他与炎症状况相关的症状等。
预期本发明的主要优点是改善皮肤状况,且没有常规疗法的典型副作用。本发明的潜能是广泛的,并且大麻素的局部应用显示出有望作为治疗痤疮的令人兴奋的新方法。
预期根据本发明的实施方案治疗痤疮可改善皮肤的愈合。例如,当用于治疗痤疮时,与未治疗时相比,被治疗的肿胀、龟裂或脱皮的皮肤预期更快和/或更完全地愈合。
当根据本发明施用时,预期治疗将导致一种或多种治疗效果。在受影响区域的治疗效果包括但不限于减少红肿、瘙痒、疼痛或刺激、痤疮病损的数量和严重程度,减少感染,减少肿胀、龟裂、漏液、结痂以及脱皮,和/或炎症的普遍减轻。当对任何合适的病症进行根据本发明的治疗时,预期将观察到这些治疗效果中的一种或多种。
因此,本发明提供了一种治疗或预防痤疮的方法,所述方法包括:
a)向需要这种治疗或预防的个体的皮肤施用50mg至3000mg的局部组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
优选地,包含1%w/w至15%w/w大麻素的局部组合物是液体或凝胶组合物。优选地,该组合物是非水性的。
本发明进一步提供了50mg至3000mg的包含1%w/w至15%w/w的大麻素的局部组合物用于治疗或预防需要这种治疗或预防的个体的痤疮的用途。
本发明进一步提供了1%w/w至15%w/w大麻素在制备用于治疗或预防痤疮的局部组合物中的用途,其中将50mg至3000mg的局部组合物向需要这种治疗或预防的个体皮肤施用。
一方面,本发明涉及使用局部大麻素、包括大麻二酚治疗痤疮的方法。根据某些实施方案,优选将包含大麻素例如大麻二酚的本发明的局部组合物局部施用于受痤疮影响的区域。优选地,根据某些实施方案的大麻素的应用导致发红、瘙痒、疼痛或刺激的减少,粉刺、丘疹、水疱或脓疱的减少,感染的减少,皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白的分解和损失减少,肿胀、龟裂、漏液、结痂和脱皮减少和/或炎症的总体减轻。
因此,关于本发明的方法,优选地:
·向皮肤施用50mg至3000mg量的组合物;
·施用的组合物含有1%至15%的大麻素;
·施用的组合物递送20mg至400mg大麻素;
·该组合物每天施用1至5次;和
·应用于皮肤的每日总剂量为20mg至2000mg大麻素。
更优选地:
·向皮肤施用约100mg量的组合物;
·施用的组合物含有2.5%至5%的大麻素;
·施用的组合物递送20mg至100mg大麻素;
·该组合物每天施用1或2次;和
·应用于皮肤的每日总剂量为20mg至200mg大麻素。
最优选地:
·向皮肤施用100mg至120mg量的组合物;
·施用的组合物含有2.5%或5%的大麻素;
·施用的组合物递送37.5mg至75mg大麻素;
·该组合物每天施用1或2次;和
·应用于皮肤的每日总剂量为37.5mg至150mg大麻素。
药物组合物
本发明提供用于治疗或预防痤疮的包含1%w/w至15%w/w大麻素的组合物,其中将50mg至3000mg的局部组合物施用于需要这种治疗或预防的个体的皮肤。优选地,每天将组合物施用于皮肤1至5次,并且优选地,通过施用局部组合物而应用于皮肤的每日总剂量为20mg至2000mg大麻素。
优选地,在本发明组合物的每个局部剂量中有治疗有效量的大麻素。治疗有效量是指产生治疗效果所需的量。
本发明的某些实施方案包括任何局部可接受的载体赋形剂。优选的局部可接受的赋形剂包括但不限于凝胶、软膏和液体。根据最适合于所选择的局部可接受形式的模式进行优选实施方案的施用。例如,凝胶、洗剂、乳膏和软膏优选通过涂抹施用。局部组合物可以含水或不含水,即,它可以是水性或非水性组合物。
大麻素在局部组合物中的稀释可能是重要的考虑因素。组合物中的大麻素浓度应足够高,以使患者无需等待太长时间即可使组合物干燥。另一方面,大麻素的浓度应稀释到足以使患者能有效覆盖患处的程度。另外,该组合物可以包含响应于暴露于空气或紫外线而聚合的组分。
所应用的组合物的量可以不同。当通过喷洒药物溶液来施用大麻素例如大麻二酚时,单剂量的总体积可能低至0.1ml。当大麻素例如大麻二酚以凝胶或乳剂形式施用时,总体积可能高达3ml。相反,如果痤疮包括散布的病损,则应用于每个病损的体积可能会更小。优选地,考虑到患者的需求和主治医生的偏好来选择所选的载体及其应用方式。
在一个优选的实施方案中,该组合物包含凝胶,该凝胶优选地通过将凝胶涂布到患处上来施用。在其他优选的实施方案中,该组合物包含液体,其可以通过将液体喷雾或以其他方式施加到患处上来施用。
在某些实施方案中,本发明的组合物可以以选自但不限于液体、乳膏或凝胶的形式提供。该组合物可以是免洗型(leave-on)制剂或洗去型(wash-off)制剂。在一种优选形式中,该组合物是乳膏或凝胶。在另一优选形式中,该组合物是喷雾剂。该组合物可以包水或不含水。优选地,该组合物不含水,即它是非水性的。
可以将大麻素掺入到含有能够改善皮肤外观和/或水合作用的其他活性部分的组合物中。
另外,本发明的组合物可以与其他局部应用的镇痛药和/或可全身性施用的药物一起用于治疗痤疮。
此类镇痛剂的实例包括但不限于:吗啡、环佐辛、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啡感受素、哌替啶、替氟朵(trifluadom)、苯乙胺、二酰基乙酰胺、苯并吗啡烷、生物碱、肽、菲(phenantrene)和可药用盐、前药或其衍生物。适合用于本发明的化合物的具体实例包括但不限于吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可待因、氢可酮、羟可酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡。如本文在阿片样药物的上下文中使用的,“可药用盐、前药和衍生物”是指阿片类镇痛剂化合物的衍生物,其通过例如制备其酸或碱盐或通过修饰化合物上存在的官能团进行修饰,从而可以在常规操作中或体内将修饰物裂解以产生镇痛药活性的母体化合物。实例包括但不限于酸性基团的无机盐或有机盐,例如胺;酸性基团的碱金属盐或有机盐,例如羧酸盐、乙酸盐、甲酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐衍生物等。合适的阿片类镇痛药,包括以上具体提及的那些,也在Goodman和Gilman,ibid,chapter 28,pp.521-555中有描述。
可以与本发明的组合物组合使用的用于治疗痤疮的可全身性施用的药物的实例包括但不限于:维甲酸类,例如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇;水杨酸;间苯二酚;磺乙酰胺;尿素;咪唑类,例如酮康唑和新康唑(elubiol);精油类;α-没药醇;甘草酸二钾;樟脑;β-葡聚糖;尿囊素;黑叶母菊;黄酮类,例如大豆异黄酮;锯棕榈;螯合剂,如EDTA;脂肪酶抑制剂,例如银和铜离子;水解植物蛋白;氯化物、碘化物、氟化物的无机离子及其非离子衍生物氯、碘、氟;合成磷脂和天然磷脂;甾体类抗炎药,例如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米塞松、乙酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟拉松、戊酸二氟米松、氟氢缩松、氟氯缩松丙酮化物、氟氢可的松、特戊酸氟地塞米松、氟新诺龙丙酮化物(fluosinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟可龙、氟泼尼定(氟泼尼二烯)乙酸盐、氟氢缩松、氯氟舒松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、Flucetonide、氟氢可的松、二氟松二乙酸酯、丙酮缩氟氢羟龙(fluradrenalone acetonide)、甲羟松、Amciafel、安西非特、倍他米松,氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、氯考特酮(clocortelone)、Clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼松龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊基丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德和盐及其前药;非甾体抗炎药(NSAID),例如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂,包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、Hetprofen和双氯芬酸;用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂,例如水杨酸甲酯、薄荷醇、水杨酸三乙醇胺、辣椒碱、利多卡因、苯佐卡因、盐酸丙吗卡因和氢化可的松;抗生素,例如莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷琐辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素;免疫抑制剂例如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素,或其任何组合。
另外,本发明的组合物中可以包含其他活性剂,例如局部有效的麻醉剂,例如赛罗卡因、可卡因、利多卡因、苯佐卡因等,其可提供更直接的(如果长期效果不佳)疼痛缓解,直到镇痛药完全有效。
还可以施用(优选局部施用)其他药物以增强局部施用的大麻二酚的作用。例如,可以共同施用(优选局部施用,但肠胃外施用也是有效的)非成瘾性阿片类化合物右美沙芬,以增强局部施用药物的有效性。不希望受理论束缚,相信右美沙芬在外周神经中有未被重视的镇痛作用。技术人员可常规确定右美沙芬的适当浓度,包括为常规目的(例如作为咳嗽抑制剂)经胃肠外施用的正常治疗量,或更少的剂量,以及用于局部施用的常规可测定的量;例如,可将1g右美沙芬添加到本文公开的组合物中以提供对痤疮的额外治疗。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物还包括以下一种或多种治疗痤疮的药物:维甲酸类,例如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇;水杨酸;间苯二酚;磺乙酰胺;尿素;咪唑类,例如酮康唑和新康唑(elubiol);精油类;α-没药醇;甘草酸二钾;樟脑;β-葡聚糖;尿囊素;黑叶母菊;黄酮类,例如大豆异黄酮;锯棕榈;螯合剂,如EDTA;脂肪酶抑制剂,例如银和铜离子;水解植物蛋白;氯化物、碘化物、氟化物的无机离子及其非离子衍生物氯、碘、氟;合成磷脂和天然磷脂;甾体类抗炎药,例如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米塞松、乙酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟拉松、戊酸二氟米松、氟氢缩松(fluadrenolone)、氟氯缩松丙酮化物、氟氢可的松、特戊酸氟地塞米松、氟新诺龙丙酮化物(fluosinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟可龙、氟泼尼定(氟泼尼二烯)乙酸盐、氟氢缩松(flurandrenolone)、氯氟舒松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、Flucetonide、氟氢可的松、二氟松二乙酸酯、丙酮缩氟氢羟龙(fluradrenalone acetonide)、甲羟松、Amciafel、安西非特、倍他米松,氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、氯考特酮(clocortelone)、Clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼松龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊基丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德和盐及其前药;非甾体抗炎药(NSAID),例如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂,包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、Hetprofen和双氯芬酸;用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂,例如水杨酸甲酯、薄荷醇、水杨酸三乙醇胺、辣椒碱、利多卡因、苯佐卡因、盐酸丙吗卡因和氢化可的松;抗生素,例如莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷琐辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素;免疫抑制剂例如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素,或其任何组合。
在本发明优选的形式中,所述制剂不是固体制剂,例如贴剂或粘附性绷带。在本发明优选的形式中,所述组合物是液体制剂。
优选该组合物将大麻素集中在皮肤上。为了实现这一点,一种优选的方法是在包含挥发性溶剂和残留(挥发性较小)溶剂的混合物的组合物中提供大麻素。
挥发性溶剂
通过使用挥发性溶剂,可以达到更高的非结晶(即溶液中)的大麻素浓度。可以将大麻素以更高浓度溶解在挥发性溶剂中,然后将其应用到皮肤上,并且挥发性溶剂蒸发后,大麻素会以高浓度保留在皮肤上。挥发性溶剂可以是例如C2-6低分子量醇,例如甲醇、异丙醇、丙醇,2-丁醇、正丁醇和乙醇。或者,挥发性溶剂可以是硅氧烷。其他合适的挥发性溶剂对于技术人员而言是清楚的。
在本发明的优选形式中,该组合物包含C2-6低分子量醇和硅氧烷的组合。
有利地,在一些实施方案中,挥发性溶剂在环境温度下为液体。优选地,挥发性溶剂在约30℃或更低或约25℃下为液体。优选地,挥发性溶剂的挥发性水平与异丙醇的挥发性水平大致相同。优选地,在大气压下挥发性溶剂的沸点在约70℃至110℃。优选地,在大气压下挥发性溶剂的沸点在约80℃至105℃。优选地,在大气压下挥发性溶剂的沸点为约85℃至105℃。
有利地,在一些实施方案中,挥发性溶剂选自:C2-6醇及其组合。有利地,在一些实施方案中,挥发性溶剂选自:C2-4醇及其组合。在特定的实施方案中,挥发性溶剂选自:乙基醇(或乙醇)、正丙醇、异丙醇、丁醇及其组合。其他挥发性溶剂对技术人员而言是清楚的。
或者,挥发性溶剂包含硅氧烷。优选地,挥发性溶剂包括非聚合的硅氧烷。
在本发明的优选形式中,硅氧烷每分子包含一个至八个硅原子。在本发明的优选形式中,硅氧烷每分子包含两个至五个硅原子。在一个实施方案中,硅氧烷包含两个或三个硅原子。
硅氧烷可以具有1至8个甲基。在一个实施方案中,硅氧烷选自:六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其组合。这些是挥发性最高的硅氧烷,因此是最有利的。优选地,硅氧烷的挥发性水平与异丙醇的挥发性水平大致相同。
在另一个实施方案中,硅氧烷包含4或5个硅原子,并且是例如十甲基四硅氧烷或十二甲基五硅氧烷。在另一个实施方案中,硅氧烷是环状的4或5个硅原子化合物,例如八甲基环四硅氧烷(CAS#556-67-2)或十甲基环五硅氧烷(CAS#541-02-6)。
在本发明的一种形式中,挥发性溶剂是己基甲基二硅氧烷,其与挥发性较小的聚甲基硅氧烷结合。
在本发明的优选形式中,该组合物包含C2-6低分子量醇和非聚合的硅氧烷的组合。
在本发明的优选形式中,大麻素溶解在挥发性溶剂中。
在特定的实施方案中,挥发性溶剂的相对量选自以下:至少2%w/w、3%w/w、4%w/w、5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w、15%w/w、20%w/w、25%w/w、30%w/w、35%w/w、40%w/w、45%w/w、50%w/w、55%w/w、60%w/w、65%w/w、70%w/w、75%w/w、80%w/w、85%w/w、90%w/w、95%w/w或97%w/w。在特定的实施方案中,挥发性溶剂的最大浓度为50%w/w、60%w/w、70%w/w、80%w/w、90%w/w、95%w/w或97%w/w。挥发性溶剂的相对量可以为1%w/w-97%w/w、10%w/w-97%、10%w/w-90%w/w、50%w/w-97%w/w、50%w/w-95%w/w。
优选地,挥发性溶剂以85-95%w/w的非聚合的硅氧烷和1-10%w/w的C2-C6醇提供。
残留溶剂
优选通过添加挥发性较小的溶剂将大麻素在挥发性溶剂蒸发之后以非结晶形式保持在皮肤上。这种挥发性较小的溶剂被称为残留溶剂,因为在挥发性溶剂蒸发后它可保留在皮肤上,以使挥发性溶剂蒸发后的大麻素保持在非结晶状态。优选地,残留溶剂具有低挥发性,使得在皮肤温度下历经24小时蒸发少于5%。优选地,残留溶剂具有疏水端和亲水端的链结构。优选地,残余溶剂在32℃或低于32℃为液体。优选地,残留溶剂溶解挥发性溶剂。优选地,残留溶剂在20%至70%w/w大麻素浓度下保持大麻素以非结晶形式,即溶液形式。
残留溶剂的目的是在挥发性溶剂蒸发后充当大麻素的溶剂。残留溶剂可以是选自以下的化合物:脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪醇、二醇类或烷烃,或任何它们的醚。优选为C12-22化合物。残留溶剂可包含例如烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚和/或脂肪酸醇和/或脂肪醇的混合物。在特定的实施方案中,残留溶剂是C12-22脂肪醇。在特定的实施方案中,残留溶剂是C16-22脂肪醇。在具体的实施方案中,残留溶剂选自:油醇、异硬脂醇、异十六烷、辛基十二烷醇、2-己基癸醇。最优选地,残留溶剂是异十六烷。
在特定的实施方案中,残留溶剂的相对量可以选自以下:至少1%w/w、至少2%w/w、至少3%w/w、至少4%w/w、至少5%w/w、至少6%w/w、至少7%w/w、至少8%w/w、至少9%w/w、至少10%w/w、至少20%w/w、至少30%w/w、至少40%w/w、至少50%w/w。在特定的实施方案中,残留溶剂的最大浓度为50%w/w。在特定的实施方案中,残留溶剂的最大浓度为80%w/w。残留溶剂的相对量可以选自以下:1%至80%w/w、1%至50%w/w、1%至40%w/w、1%至30%w/w、1%至20%w/w、1%至10%w/w、2%至80%w/w、2%至50%w/w、2%至20%w/w、2%至10%w/w。优选地,残留溶剂的量在1-10%w/w之间。
优选地,残留溶剂的量足以在部分或完全蒸发所述一种或多种挥发性溶剂之后,将大麻素保持为非结晶形式,即溶液中的形式。
当组合物包含残留溶剂和挥发性溶剂时,该组合物包含在挥发性溶剂和残留溶剂的混合物中的大麻素溶液。该组合物可以由在挥发性溶剂和残留溶剂的混合物中的大麻素溶液组成,或者包含与固体大麻素组合的在挥发性溶剂和残留溶剂的混合物中的大麻素溶液,例如在挥发性溶剂和残留溶剂的混合物中的大麻素饱和溶液中的固体大麻素的悬浮液。在本发明的优选形式中,该组合物不包含固体大麻素。
一旦将组合物应用于皮肤上,所需的挥发性溶剂和残留溶剂(如果存在)的总量足以使大麻素在室温下保持非晶态、即溶液形式约2-8小时。
大麻素与硅氧烷和残留溶剂的优选比例选自(w/w%):
·0.5-20%大麻素,1-99%硅氧烷和0.1-98.5%残留溶剂;
·5-20%大麻素,4-70%硅氧烷和1-70%残留溶剂;
·1-10%大麻素,20-98%硅氧烷和1-10%残留溶剂。
大麻素与六甲基二硅氧烷和残留溶剂的优选比例选自以下范围(w/w%):
·0.5-20%大麻素,1-99%六甲基二硅氧烷和0.1-98.5%残留溶剂;
·5-20%大麻素,4-70%六甲基二硅氧烷和1%-70%残留溶剂;
·1-10%大麻素,20-98%六甲基二硅氧烷和1-10%残留溶剂。
如上所述,在本发明的高度优选形式中,该组合物包含2.5%w/w的大麻二酚或5%w/w的大麻二酚。
当该组合物包含2.5%w/w或5%w/w的大麻二酚时,该组合物优选包含85-95%w/w的非聚合的硅氧烷形式的挥发性溶剂。在本发明的优选形式中,非聚合的硅氧烷每个分子包含2-3个硅原子。在本发明的优选形式中,非聚合的硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
在本发明优选形式中,硅氧烷、优选六甲基二硅氧烷的粘度为0.5至0.7cSt。
当该组合物包含2.5%w/w或5%w/w的大麻二酚和85-95%w/w的非聚合的硅氧烷形式的挥发性溶剂时,该组合物任选地还包含浓度为1-10%w/w的C2-6低分子量醇形式的挥发性溶剂。在本发明的优选形式中,所述浓度为15%w/w。在本发明的优选形式中,所述浓度为2-4%w/w。在本发明的优选形式中,C2-6低分子量醇是每个分子含有2-4个碳原子的醇。在本发明的优选形式中,C 2-6低分子量醇是异丙醇。
当该组合物包含2.5%w/w或5%w/w的大麻二酚、85-95%w/w的非聚合的硅氧烷形式的挥发性溶剂和以C2-6低分子量醇形式的1-10%w/w挥发性溶剂时,该组合物任选地还包含1-10%w/w的残留溶剂,其形式为脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪醇、二醇类、烷烃、任何它们的醚、以及其组合。在本发明的优选形式中,残留溶剂是异十六烷。
粘度调节剂
本发明可以包括粘度调节剂。粘度调节剂对从组合物中递送活性大麻素的影响很小,但是可以通过改善组合物的触觉质量而对患者依从性做出显著贡献。
在本发明的一种形式中,粘度调节剂是硅酮类流体。在本发明的一种形式中,粘度调节剂是聚硅氧烷。当粘度调节剂是聚硅氧烷时,粘度调节剂优选是聚二甲基硅氧烷。优选地,当粘度调节剂是包括聚二甲基硅氧烷在内的聚硅氧烷时,粘度调节剂具有10,000-15,000cSt的粘度,优选11,500-13,500cSt之间。在本发明的高度优选的形式中,粘度调节剂的粘度为约12,500cSt。
当聚硅氧烷粘度调节剂的粘度为10,000-15,000cSt时,聚硅氧烷粘度调节剂的浓度优选为0.2-2%w/w。还优选聚硅氧烷粘度调节剂的浓度为0.5-1.5%w/w。仍然优选地,聚硅氧烷粘度调节剂的浓度在0.8-1.2%w/w。
聚硅氧烷粘度调节剂可以以聚二甲基硅氧烷醇胶的形式提供。聚二甲基硅氧烷醇胶可单独使用,或与另一种聚硅氧烷粘度调节剂例如聚二甲基硅氧烷结合使用。在本发明的优选形式中,聚二甲基硅氧烷醇胶与聚二甲基硅氧烷粘度调节剂一起使用。优选地,组合物中的聚二甲基硅氧烷醇胶粘度调节剂的浓度为3-7%w/w。优选地,组合物中的聚二甲基硅氧烷醇胶粘度调节剂的浓度为4-6%w/w。优选地,组合物中的聚二甲基硅氧烷醇胶粘度调节剂的浓度为4.5-5.5%w/w。
所述施用预期可导致大麻素如大麻二酚向皮肤的表皮和真皮的递送增加,预期可有效地显著减少并因此治疗需要此种治疗的患者的痤疮。
在一个优选的实施方案中,该组合物是非水性的。在另一个优选的实施方案中,该组合物不包含防腐剂。
一般情况
在整个说明书中,除非上下文另外要求,否则词语“包括”或例如“包含”或“含有”的变体将被理解为暗示包括所述整数或整数的组,但不排除任何其他整数或整数的组。
本文中使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且在全文中适用。除非另有定义,否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本领域技术人员将理解,本文描述的发明除了具体描述的之外还可以进行变化和修改。本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物,以及任何或所有组合或任何两个或更多个步骤或特征。
本文中引用的每个文件、参考文献、专利申请或专利均通过引用全文明确地并入本文,这意味着读者应阅读并认为是本文的一部分。本文中所引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不再重复只是出于简洁的原因。
本文提及的任何产品或在通过引用并入本文的任何文件中的任何制造商的指引、描述、产品规格和产品说明书在此通过引用并入本文,并且可以在本发明的实践中采用。
本文所述的发明可以包括一个或多个范围的值(例如浓度)。值的范围应理解为包括该范围内的所有值,包括定义该范围的值,以及与该范围相邻的值,这些值导致与定义边界的值紧邻的值相同或基本相同的结果。
实施例
在以下几个非限制性实施方案的描述中,将更全面地描述本发明的其他特征。以下实施例应被解释为仅是示例性的,而不以任何方式限制本文的其余部分。仅出于举例说明本发明的目的而包括该描述。不应将其理解为对如上所述的本发明的广泛概括、公开或描述的限制。
实施例1
确定含有大麻二酚的组合物(CBD)的渗透性的技术
将来自单个供体的经取皮机取样的皮肤安装在Franz型扩散池(0.55cm2受体液暴露表面积)中,加入5ul 2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二醇(CBD),BTX 1503 5%溶液,其是在挥发性溶剂混合物(己基甲基二硅氧烷/聚甲基硅氧烷-93%w/w)和残留溶剂(arlamol E-2%w/w)中以5.0%(w/w;35.5mg/ml)的浓度配制。给药后,在4、10、24和48小时收集受体相样品;之后终止研究。
通过胶带撕去去除残余制剂,并通过钝器解剖分离表皮和真皮。然后使用具有LC-MS/MS检测的生物分析方法分析表皮、真皮和受体液样本中的CBD水平。
数据表明,皮肤渗透(即渗透至测试系统的受体相)是可以忽略的,在48小时的暴露时间内,受体相的渗透率小于0.081%(278ng/cm2)。
在48小时内,皮肤的各层显示出不同的吸收剂量:CBD的表皮沉积量为所用剂量的13.17%,而CBD的真皮沉积量为所用剂量的4.54%。应用CBD混合物后,真皮浓度为8,408ng/cm2或1,933ng/g组织(~1,933ng/mL)。
这些结果表明,在体内局部施用后,CBD的全身暴露水平可能很低。
实施例2
在一项健康的志愿者研究中评估了单次和多次剂量BTX 1503 5%溶液的药代动力学(PK)。在这项研究中,BTX 1503 5%溶液在第1天以单一剂量以QD或BID(间隔12小时)应用,随后是为期6天的清除期,然后以QD或BID应用14天(第8天至第21天)。在每个队列中招募了五名受试者,并为招募的每个连续的队列升高了以下剂量。
队列1:37.5mg CBD/天或0.066mg/cm2/天a,应用为1mL BTX 1503 5%(w/w)QD
队列2:75mg CBD/天或0.133mg/cm2/天,应用为1mL BTX 1503 5%(w/w)BID
队列3:112.5mg CBD/天或0.199mg/cm2/天,应用为3mL BTX 1503 5%(w/w)QD
队列4:225mg CBD/天或0.398mg/cm2/天,应用为3mL BTX 1503 5%(w/w)BID
假定应用面积为565cm2(即面部),欧盟消费者安全科学委员会(SCCS)报告该面积为女性头部表面积的一半(SCCS《化妆品物质测试和安全性评估指南》,第8版,2012年;表2)。
在第1天(基线)在给药前(给药前15分钟)、在第一次单次剂量给药后30、60和90分钟以及2、2.5、3、4、6、8和12小时以及24小时后,采集血样用于PK评估。对于接受BID给药的参与者,在第1天第二次给药后的30、60和90分钟以及2、2.5、3、4、6和8小时也采集样品。
在多剂量(14天)阶段,在第15天早晨用药前获得谷底水平。在第21天,在给药前(给药前15分钟)、在早晨给药后30、60和90分钟以及2、2.5、3、4、6、8和12小时、24小时和48小时后采集血液样本进行PK评估。对于接受BID给药的参与者,在第21天第二次给药后30、60和90分钟以及2、2.5、3、4、6和8小时也采集样本。在第23天,即最后一次早晨给药后48小时获取样本。
单剂量BTX 1503 5%溶液给药后的PK显示,增加剂量(体积和频率)导致血浆CBD水平升高。初次给药后2至3小时内首次观察到CBD水平。第一次给药(QD或BID)后队列1、2、3和4的平均Cmax分别为0.309ng/mL、0.562ng/mL、0.626ng/mL和0.876ng/mL。Tmax看起来出现在QD给药后12小时和BID给药后18-20小时。在研究第8天,即首次给药后7天,所有队列的CBD水平均低于定量限(BLOQ;<0.2ng/mL)。
在研究的多剂量阶段,第15天的平均谷值没有显示出明显的剂量效应。队列1的第15天血浆水平没有获得。队列2的平均CBD谷值为0.781ng/mL,队列3为0.525ng/mL,队列4为2.11ng/mL。队列4中有一个离群值显著偏离了平均水平(5.99ng/mL)。没有这个受试者的情况下,队列4在第15天的平均谷值为1.16ng/mL。
截止到第21天,CBD水平似乎处于稳定状态,因为在BID队列中,即队列2和队列4中的第二个日剂量并没有显著提高CBD水平。此外,每个队列第21天的平均给药前水平(0.545、0.770、0.715和1.553ng/mL)分别不高于第15天的谷水平。第21天的Cmax平均为第1天Cmax的1.92倍(范围为1.49至2.30),表明存在有限的累积。CBD血浆水平在最后一次给药后24-48小时内急剧下降,但没有回到零。
实施例3
评价BTX 1503溶液在寻常痤疮患者中的安全性和耐受性的开放标签研究
方法学:
受试者数量:招募21名受试者;18名完成研究。这是一个开放标签的单臂研究。
诊断及主要纳入标准:
这项研究包括18至65岁(包括端点)的男性和女性。受试者总体健康状况良好,无临床意义疾病,脸上有寻常痤疮,具有20-50个(包括端点)面部炎性病损,有20-100个(包括端点)面部非炎性病损,对面部痤疮严重程度的研究者总体评估(IGA)评分为3或4(中度或重度),并且≤3个结节性/囊性痤疮病损(>5mm直径)。
为了确保临床评估的有效性,要求受试者在整个研究过程中只使用研究提供的洗面奶(Cetaphil)。在受试者正常的日常护理过程中,每天用这种洗面奶洗脸。在研究药物施用前5分钟内,禁止面部清洁或剃须,以免干扰皮肤耐受性评估。施用研究药物后4小时内不得洗脸。此外,使用研究药物后4小时内禁止清洁、剃须、游泳、剧烈运动或涂抹防晒霜,以最大限度地延长研究药物吸收的时间。受试者同意在整个研究过程中保持定期使用防晒霜、保湿霜和面部化妆品,并且在用药前4小时内或用药后1小时内不使用防晒霜、保湿霜或面部化妆品。
还要求受试者避免在可能的日光浴或晒黑皮肤时过度暴露于紫外线。在整个研究过程中,应戴好帽子、太阳镜和其他防护服以保护研究药物治疗的区域。
在整个研究过程中,已尽一切努力使个体使用的伴随治疗保持一致。禁止可能影响疗效和/或安全性评估的药物。
测试产品、剂量和施用方式、批号:
施用:
BTX 1503 5%(w/w)溶液:每个剂量由3mL研究药物组成,每天两次(BID)(每天在大约同一时间)使用涂抹拭子局部涂抹在面部。每毫升BTX 1503 5%(w/w)溶液含有37.5mgCBD。因此,所有受试者接受225毫克/天的CBD。该药品在制剂中含有5%(w/w)浓度的CBD,制剂的赋形剂是已用于其他局部产品的。该溶液容易涂布和迅速蒸发,留下CBD和少量赋形剂在皮肤上。
研究中的剂量选择
基于使用5%BTX 1503溶液在澳大利亚根据ICH GCP完成的1a期临床研究(BTX.2017.001),最大可行浓度5.0%(w/w)BTX 1503溶液在皮肤上测试是安全的。在这项研究中,根据健康志愿者连续14天给药后的安全性、耐受性和PK结果,将225mg CBD/天或0.398mg/cm2/天应用为3mL BTX 1503 5%(w/w)BID作为最高剂量被认为是安全的。
在这项研究中,中重度痤疮患者连续28天接受225mg/天的CBD(0.398mg/cm2/天,或3.75mg/kg/天)。这一剂量水平远低于在28天的小型猪研究中所测试并显示出良好耐受性的水平。具体而言,BTX 1503 5%(w/w)对小型猪皮肤的皮肤耐受性的NOAEL为3.0mg/cm2/天(150mg/kg/天),是本研究中每日递送剂量的~7.5倍。此外,根据28天小型猪研究中观察到的平均Cmax与1a期健康志愿者研究中3mL BID队列中平均Cmax的比例,小型猪的CBD水平>300倍,没有观察到任何影响。
因此,本研究中使用的剂量水平低于或等于先前对BTX 1503 5%溶液的非临床和临床研究中显示出良好耐受性的水平。
第一次使用研究药物是由临床基地工作人员进行的。在用药前和用药后1小时评估皮肤耐受性。在基线诊视时,记录给药依从性并分配研究药物。
治疗持续时间:
28天,第1到27天每天两次,第28天一次,共55次剂量
在筛查诊视中,获得知情同意书、病史、人口统计数据、生命体征、身高和体重、烟酒史以及有生育潜力妇女(WOCBP)的尿妊娠试验(UPT)。进行尿药筛查(UDS)。此外,还进行了面部病损计数和研究者总体评估(IGA)来评估受试者的资格。
符合条件的受试者在筛查诊视后14天内入选。在基线诊视时(第1天)获得安全性评估(CBC、化学、尿液分析和生命体征)。如果筛查和基线诊视没有在同一天进行,则重复进行WOCBP的UPT、面部病损计数、对面部痤疮的研究者总体评估(IGA)和UDS。获得了面部的基线照片和用于基线研究药物血浆水平的血样。临床基地工作人员施用第一剂研究药物,受试者在第1天用药后在诊所观察1小时。第一次用药后1小时进行皮肤耐受性评估。研究人员给受试者两周的研究药物,并指导其正确应用,每天两次覆盖整个面部。
在第7天,给每个受试者打电话,以确保他们继续按照指示给药。
受试者在第14天返回诊所进行生命体征、皮肤耐受性评估,并抽血检测研究药物血浆水平。受试者还被询问不良事件(AEs)和伴随用药的变化。归还日志和研究药物,并审查其依从性。此外,受试者在临床基地的诊视过程中施用了早晨剂量的研究药物,以确认正确的施用技术。另外14天的研究药物与最后两周的研究药物治疗的日志一起分发。
受试者在第28天返回诊所进行安全性评估;生命体征、AE、用于CBC的血样、化学和药物水平,以及尿样分析和尿样药物测试。对WOCBP进行了UPT。还获得皮肤耐受性评估。进行面部病损计数和面部痤疮IGA评估。获取面部照片,并管理患者报告结果(PRO)。
受试者在最后一次给药后一周(第35天)回到诊所。如果在第28天出现异常,则获得安全性实验室。获得了对研究药物水平的血浆样本,获得了皮肤耐受性评估,并对不良事件进行了回顾。对面部病损计数和面部痤疮IGA进行检测,获得面部照片。
表1.针对寻常痤疮的研究者总体评估量表
在基线诊视(第1天)、第28天和第35天诊视时获得受试者面部照片。在研究结束时,独立评审小组(IPR)对这些照片进行了评审,并对IGA评分进行了评估,以评估未来研究设计中评分者之间的差异性。
在第28天,受试者被要求完成患者报告结果(PRO),以评估相对于其基线对痤疮的感知。受试者完成评估以回答以下问题:“与开始治疗时相比,我的痤疮怎样?”回答为“好得多”、“稍好”、“相同”、“稍差”或“差得多”。
病损计数
在筛查/基线、第28天和第35天收集炎性和非炎性计数(分别计数)。
炎性、非炎性和总病损计数汇总并列出。在预定和非预定的诊视中收集的所有数据都包括在清单中。
计算从基线诊视到每次基线后诊视值的绝对变化和百分比变化,用于炎性、非炎性和总病损计数。
病损计数汇总表显示每次预定的基线后诊视的结果、绝对变化和与基线值相比的百分比变化的汇总统计。对于所有平均值,给出了平均值的双侧95%置信区间。此外,使用配对t检验分析与基线值相比的绝对变化和百分比变化,以验证与基线相比病损计数减少的假设。给出了相应的单侧p值。
给出了每种病损类型的平均病损数±平均值标准误差(SE)随时间变化的图。
病损计数列表包括在炎性病损计数和非炎性病损计数eCRF页面上收集的所有信息(字段)。此外,标记了作为每种病损计数类型的基线记录(值)的观察值,并给出每次基线后诊视与基线值相比的绝对变化和百分比变化。
研究者总体评估(IGA)
在筛查/基线诊视、第28天和第35天进行IGA评分(IGA-研究者)。
IGA评分基于表1中列出的评分。
成功的二分法IGA被定义为在特定的基线后诊视时“干净”(0)或“几乎干净”(1)的IGA和最少比基线改善2级。每次基线后诊视的反应是基于研究者的IGA评分得出的。
总结并列出研究者IGA评分。在定期和非定期诊视中收集的所有数据都包括在清单中。
对研究者IGA评分计算从基线诊视到每次基线后诊视的绝对变化值。
IGA评分汇总表对每个研究者IGA评分提供了基线诊视时IGA评分(频率和百分比)以及每个预定的基线后诊视评分的频率分布。此外,总结了每次预定基线后诊视时的二分型IGA反应(成功/失败),给出了成功反应率的95%Clopper-Pearson CI。用二项式检验分析成功反应的比例,以检验成功率大于0%的假设,并给出相应的单侧p值。
IGA评分表的定量汇总提供了研究者IGA评分的汇总统计数据,以及每次预定的基线后诊视与基线值相比的变化。使用Wilcoxon符号秩检验分析相对于基线值的变化以检验IGA评分与基线相比有改善的假设。给出相应的单侧p值。
IGA评分表中相对于基线的这种变化提供了对每个基线评分的频率和百分比,以及在每个基线评分内对预定的基线后IGA评分的频率和百分比(即从基线到基线后的变化)。
IGA评分随时间推移以堆叠直方图的形式呈现,其基于每次诊视时报告每个分数的受试者百分比。
IGA评分列表包括研究者总体评估(IGA)eCRF页面上收集的所有信息(字段)。此外,标记作为每次评估的基线记录(值)的观察结果,并提供在每次基线后诊视的IGA反应和与基线值相比的变化。
受试者的面部照片也在指定的时间点获得。这些照片由独立的皮肤科专家小组进行评估,以确定IGA中心小组评分(IGA-central panel)。这些信息是以电子方式提供的,没有在eCRF上获得。应用于研究者IGA评分的同样的分析也应用于中心小组IGA评分。总结并列出中心小组IGA评分。
评价标准:
安全性及耐受性
安全性是主要的结果指标。通过评估以下各项来衡量安全性结果:
·从同意到研究结束的时间内监测的AE。
·在基线、第14天、第28天和第35天收集的皮肤耐受性(红斑、脱皮、干燥、灼烧/刺痛和刺激性/过敏性接触性皮炎),并使用以下等级进行分级:0,无;1,轻微;2,中度;3,严重。
·在基线、第14天、第28天和第35天获得的生命体征(体温、血压和脉搏)。
·在基线和第28天完成血液计数(CBC)、化学和尿液分析。
在基线诊视时和在第14天、第28天和第35天给药前(谷底水平)测量研究药物的血药浓度。在第1天、第28天和第35天诊视时进行药物滥用的药物尿检。
在筛查诊视、第1天诊视(如果从筛查诊视开始>7天)和第28天诊视时对WOCBP进行妊娠测试。
药理活性
皮肤科治疗医生通过收集基线、第28天和第35天的病损计数和研究者总体评估(IGA)评分来评估药理学活性。在基线、第28天和第35天获得照片。一个独立的皮肤科医生小组也审查了IGA评分的照片。在第28天,PRO仪器评估受试者对其痤疮相对于基线的变化的感知。
统计学方法:
本研究定义了两个分析群体,即安全性分析群体和药理学分析群体(药理学群体)。安全性群体由至少接受一次BTX 1503施用(全部或部分施用)的所有登记受试者组成。过早停止研究的受试者不排除在安全性群体之外。此外,没有受试者因背离方案而被排除在安全性群体之外。
药理学群体由所有纳入安全性群体并在第28天或第35天进行病损评估或IGA评分的登记受试者组成。如果一个受试者缺少一个病损计数,无论是炎性还是非炎性,受试者都被包括在该群体中,但是没有数据被用于总结。
安全性分析:
研究期间发生的所有因治疗引起的不良事件(TEAE)均根据MedDRA术语进行记录和分类。治疗引起的不良事件是指首次应用研究药物时或之后出现的不良事件。所有报告的TEAE均按治疗组、报告事件的受试者人数、系统器官分类、首选术语、严重性、与研究药物的关系以及严重程度进行总结。当根据因果关系和严重程度总结事件时,每个受试者只在系统器官分类或首选术语中通过使用在每个分类中关系最大和严重程度最高的事件计数一次。
严重不良事件(SAE)按系统器官分类、首选术语、严重程度、结果和与研究药物的关系进行总结;所有SAE均按受试者列出。此外,还提供了一份因不良事件而过早中止研究的受试者名单以及中止的原因。
使用WHODrug字典将伴随用药映射到ATC水平2。汇总报告每种药物的受试者人数和百分比。列出了每个受试者接受的药物。
对每次诊视总结了每个参数(红斑、脱皮、干燥、灼烧/刺痛和刺激性/过敏性接触性皮炎)的皮肤耐受性评分。此外,对每次诊视的平均评分与基线相比的变化进行了总结。
探索性分析:
病损计数与受试者面部照片一起由临床基地收集。分别进行炎性和非炎性病损计数。IGA由研究人员在每个基地进行。在整个研究过程中,每名受试者都要由同一名研究者进行IGA。获得了受试者的照片,通过中心小组对照片的审查也对IGA进行了评估。
根据年龄、性别、人种、种族、身高和体重对人口统计学进行了总结。对研究者和中心小组(仅IGA)的相对于基线的病损计数(炎性和非炎性分开的和合并的)以及IGA的变化分别进行汇总统计。对于连续变量,平均值、标准偏差(SD)、中位数和范围与95%置信区间(CI)一起给出。分类变量根据人口统计学和基线特征进行总结。
人口统计学和基线特征:
招募21名受试者(安全性群体),年龄在18至35岁之间,平均(SD)年龄为23.3(±6.30)岁。女性(81%)多于男性。所有受试者都报告他们不是西班牙裔或拉丁裔。大多数受试者是白人(76.2%),14.3%是亚洲人,9.5%报告是其他人(中东和孟加拉国)。身高和体重的基线特征对于所评估的年龄是典型的。大多数受试者(66.7%)饮酒。大多数受试者(95.2%)从不吸烟,其中一名受试者曾吸烟。受试者的病史是典型的寻常痤疮患者中的正常群体。
基线诊视时炎性病损的平均(±SD)数量为36.4(±7.45)。基线诊视时非炎性病损的平均(±SD)数量为35.9(±16.98)。大多数受试者(77.8%)在基线诊视时基于IGA具有中度至重度痤疮。
18名受试者完成了28天的治疗(药理学群体)。
药理活性结果:
每天两次施用3毫升(112.5mg)CBD治疗28天的药理活性通过分析炎性和非炎性病损计数相对基线的变化、研究者和IPR评估的IGA以及评估受试者的PRO相对基线的变化进行评估。所有三个评估结果都表明,BTX 1503 5%(w/w)治疗导致面部寻常痤疮的总体改善。
药理学群体在第28天的炎症病损计数比基线下降了28.7%,在适当执行的敏感性分析(其中去掉了两个离群值)中下降了47.0%。在第35天,即治疗结束后7天,药理学群体的炎性病损计数比基线水平进一步下降37.5%,而敏感性分析的炎性病损计数仍为下降45.2%。
药理学群体在第28天的平均非炎性病损计数比基线下降了6.9%,在敏感性分析中下降了12.4%。在第35天,即治疗结束后7天,药理学群体的平均非炎性病损计数比基线水平进一步下降21.4%,敏感性分析为22.4%。
在这项为期28天的治疗研究中,5名具有轻度痤疮的受试者(27.8%)在第28天IGA改善(IGA=2),6名具有轻度痤疮的受试者(33.3%)在第35天IGA改善。与基线相比,5名受试者(27.8%)在第28天的IGA至少达到1级改善。在第28天,有1名受试者(5.6%)的IGA获得2级改善。研究人员在第28天或第35天对IGA进行评估时,未观察到IGA评分为“干净”或“几乎干净”且比基线下降2级。在IPR分析中,2名受试者(12.5%)在第28天获得IGA成功。
在PRO评估中,9名受试者(50.0%)报告说,与开始治疗相比,他们的痤疮稍好(33.3%)或好得多(16.7%)。有2名受试者(11.1%)报告稍差,没有受试者报告差很多。
在整个研究过程中,研究药物(CBD)血浆水平较低。9名受试者在第35天诊视时仍有CBD循环水平,这可能是由于皮肤中的CBD随着时间的推移洗脱而出现的储库效应。在这项研究中观察到的CBD水平与健康志愿者研究中观察到的水平相似,表明CBD在寻常痤疮患者中没有更容易被吸收。血浆CBD水平与炎症病损计数相对于基线的变化之间无相关性(r2=0.079)。
安全性结果:
这项研究表明,每天用3mL BID的BTX 1503 5%溶液(每天225mg CBD)进行局部治疗是安全和耐受性良好的。未报告SAE。没有不良事件导致研究中止或研究药物剂量的改变。
21个受试者中有6个(28.6%)出现7例不良事件。所有不良事件报告为轻度,除了一个中度的无关的先兆晕厥事件。只有一例轻微的用药部位疼痛(眼睛酸痛)被报告为可能相关。在一名受试者中报告的其他轻度的无关不良事件分别为尿路感染、病毒性呼吸道感染、先兆晕厥、嗜睡和惊恐发作。
在皮肤耐受性评估中,轻度至中度红斑最常见。然而,大多数在研究前或研究后报告红斑的受试者在基线诊视时出现红斑,使用BTX 1503治疗并没有加重红斑。只有一名受试者的红斑相比基线诊视时增加,这是他们在第35天即最后使用研究药物后的第7天报告的。轻度灼伤/刺痛5例(23.4%),轻度干燥4例(19.0%),轻度脱皮2例(9.5%)。在超过一次诊视时只有一次皮肤耐受性评估阳性(轻微干燥)。
在安全性实验室评估(CBC、化学和尿液分析)或生命体征(血压、体温和脉搏)中与基线相比没有临床相关的变化。没有受试者通过尿样药物试验检测出存在THC阳性。
总结:
在这项研究中,21名中度至重度面部寻常痤疮患者局部应用BTX 1503 5%(w/w)(每天225mg)治疗28天是安全且耐受性良好的。BTX 1503的药理活性通过炎性和非炎性病损计数相对于基线的统计学显著改善进行观察。在IGA和PRO中也观察到了改善,但较短的研究持续时间可能限制了更稳定的反应。进行敏感性分析以排除2个极端离群值。
与基线相比,5名受试者(27.8%)在第28天的IGA至少达到1级改善。在同一时间段内,有1名受试者(5.6%)在IGA中获得2级改善。病损计数的百分比变化如图1所示。
患者满意度很高,18名受试者中有9名(50.0%)报告其痤疮相比治疗开始时有所改善(稍好=33.3%,好很多=16.7%)。
中度至重度痤疮患者使用BTX 1503局部治疗28天是安全的,耐受性很好,不会导致任何明显的皮肤刺激。28天后,观察到炎性病损大幅地、统计学显著地减少,其与患者整体满意度高呈相关。
与健康志愿者的研究(其也每天施用225mg CBD)结果相比,治疗寻常痤疮的受试者的安全性和耐受性相当或更好。没有严重的不良事件报告,也没有受试者因不良事件退出研究。与研究药物相关的不良事件是轻微的,只有一例不良事件(眼睛酸痛)被报告为可能相关。血浆CDB水平较低,与健康志愿者中的结果相似。
这项开放标签研究支持了安全性。当用来治疗寻常痤疮时药物的耐受性和药理活性。需要进行随机、对照、双盲研究,以确认活性和证实BTX 1503治疗12周的功效和安全性。
实施例4
一项随机、双盲、赋形剂对照研究,评价BTX 1503在中重度寻常痤疮患者中的安全性和功效(2期)
方法:
受试者人数:360人。受试者随机分为2:2:2:1:1(BTX 1503 5%BID:BTX 1503 5%QD:BTX 1503 2.5%QD:赋形剂BID:赋形剂QD),每个BTX 1503组有90名受试者,每个赋形剂组有45名受试者。
每毫升BTX 1503 5%液体制剂含有37.5mg CBD。每毫升BTX 1503 2.5%液体制剂含有18.75mg CBD。所有受试者将根据其随机治疗组,使用2.0mL,4次泵驱动的BTX 1503BID或QD或赋形剂BID或QD。受试者将接受以下每日暴露量的CBD。
·随机分配为BTX 1503 5%BID的受试者每天施用150.0mg CBD,
·随机分配为BTX 1503 5%QD的受试者每天施用75.0mg CBD,
·随机分配为BTX 1503 2.5%QD的受试者每天施用37.5mg CBD。
研究药物将以60mL多剂量计量泵供应,每次泵送0.5毫升。用于BID给药的每个泵将包含约39mL研究药物,用于QD给药的每个泵将包含约21mL研究药物。这将为所有受试者提供7天的剂量。除药盒编号和瓶号外,所有组的泵的标签应相同,以保持设盲。
研究药物将被泵入一只手的手掌,并用另一只手的指尖涂在脸上。研究药物将施用于整个面部,不论痤疮病损在什么位置。
诊断及主要纳入标准:
这项研究将包括18至65岁(包括端点)的男性和女性。受试者总体健康状况良好,无明显临床疾病,且具有:
·面部寻常痤疮,面部有20-50个(包括端点)炎性病损,
·面部20至100个(包括端点)非炎性病损,
·脸上痤疮严重程度为3或4(中度或重度)的研究者总体评估(IGA)评分,和
·≤3个结节性/囊性痤疮病损(>5mm直径)。
为确保临床评估的有效性,在整个研究过程中,告知受试者只在面部使用研究提供的洗面奶在受试者正常的日常护理过程中,每天用这种洗面奶洗脸。在研究药物施用前5分钟内,禁止面部清洁或剃须,以免干扰皮肤耐受性评估。施用研究药物后4小时内不得洗脸。此外,使用研究药物后4小时内禁止清洁、剃须、游泳、剧烈运动或涂抹防晒霜,以最大限度地延长研究药物吸收的时间。受试者必须同意在整个研究过程中保持定期使用防晒霜、保湿霜和面部化妆品,并且在研究药物的施用前4小时内或施用后1小时内不得使用防晒霜、保湿霜或面部化妆品。
施用
获得面部(选定位点)的基线照片。施用Acne-QoL。临床基地工作人员将施用第一剂研究药物。皮肤耐受性评估将在首次使用前和大约15分钟后进行。受试者将得到一份日志和足够的研究药物,以维持到第28天的诊视,并指导其覆盖整个面部的正确施用方法。
受试者将在第14天返回诊所,检查他们的日志,以确保遵守研究药物施用。将进行病损计数、IGA和皮肤耐受性评估。此外,受试者将在临床基地诊视期间使用研究药物,以确认正确的施用技术。不良事件和伴随用药将被审查。
受试者将在第28天和第56天返回诊所进行皮肤耐受性评估、病损计数和IGA。还将询问受试者的不良事件和伴随用药的变化。日志和研究药物被交回并进行顺应性审查。此外,受试者将在临床基地诊视期间使用研究药物,以确认正确的施用技术。对于随后28天的研究药物治疗,研究药物将与日志一起分发。
受试者将在第84天返回诊所进行最后一次诊视,以进行安全性、耐受性和疗效评估,包括皮损计数和面部痤疮的IGA评分。将获得安全性实验室检验(CBC、化学和尿液分析)。面部照片将在选定的位点获得。将进行皮肤耐受性评估,并审查伴随用药和不良事件。在第84天进行Acne-QoL和患者报告结果(PRO)管理,评估受试者对其痤疮相对于基线的变化的感知。
本研究将使用3个分析集进行评估:意图治疗(ITT)、每方案(PP)和安全性。从ITT分析数据集中得出功效结论。PP分析数据集将用于支持ITT分析中的疗效发现。将从安全分析集中得出安全性结论。
功效分析将使用ITT(主要)和PP(支持性)分析集进行。功效变量包括在筛查/基线诊视和所有后续研究诊视时收集的IGA和病损计数(炎性和非炎性)。主要疗效终点是第84天的炎性病损计数的绝对变化。
将在第14天、第28天、第56天和第84天计算每个受试者病损计数的绝对变化和百分比变化。在研究第14天、第28天、第56天和第84天,IGA被二分为“成功”和“失败”,受试者在每次单独诊视时被视为“成功”,条件是该诊视时的IGA干净(“0”)或几乎干净(“1”)且至少比基线评分低2个等级。探索性疗效评估还包括Acne-QoL,这将根据作者的评分系统(Martin 2001)评分,以及受试者使用按类别的比例改善的评估(PRO)。
研究组将使用ITT和PP分析数据集对以下参数进行描述性统计(包括平均值、中位数、标准偏差[SD]、最小值和最大值,除非另有说明):
在基线、第14天、第28天、第56天和第84天的炎性、非炎性和总病损计数,
在研究第14天、第28天、第56天和第84天,炎性、非炎性和总病损计数与基线相比的绝对变化和百分比变化,
在研究的第14天、第28天、第56天和第84天,IGA评分和二分的IGA的频率和百分比分布。
2期研究旨在确定对两种不同给药频率和两种浓度的BTX 1503的反应。应用于结果的统计检验将是探索性的。不会对1类误差进行调整。
使用ANCOVA分析第14、28、56和84天病损计数(炎性和非炎性;分开的和合并的以及总计)与基线相比的变化,并将基线病损计数和治疗作为协变量。IGA成功被定义为在第14天、第28天、第56天和第84天相对于基线诊视时获得的干净或几乎干净的评分和/或至少2级改善,使用逻辑回归分析,对基线IGA进行调整。
皮肤耐受性:
在基线、第14天、第28天、第56天和第84天诊视时,各治疗组将总结皮肤耐受性(红斑、脱皮、干燥、瘙痒和灼伤/刺痛)。皮肤耐受性将采用以下评分标准:0,无;1,轻微;2,中度;3,严重。
表2:寻常痤疮的皮肤耐受性评价量表
在筛查、基线、第14天、第28天、第56天和第84天诊视时,将进行以下疗效评估:
·由主要研究者(PI)或经过适当培训的指定人员计数面部炎性和非炎性病损。将向PI和/或指定人员提供全面、有文件记录的病损识别和计数方法培训。
·由PI或经过适当培训的指定人员管理IGA。IGA将根据表3中提供的等级进行评分。
表3:针对寻常痤疮的研究者总体评估量表
·可以在“基线诊视”和“第84天诊视”时在所选位置获得受试者脸部的照片。摄影手册中提供了有关摄影方法的详细信息。
·在基线和第84天,施用Acne-QoL。
·在第84天,要求受试者完成患者报告的结果(PRO),以评估其相对于基线的痤疮感受。受试者将完成评估以回答以下问题:“与治疗开始相比,我的痤疮是?”并回答“好得多”、“稍好”、“相同”、“稍差”或“差得多”。
为了进行IGA评分,应用以下定义:
·开放的黑头粉刺:广泛扩张的毛囊,具有皮脂和角蛋白(黑头)堵塞
·密闭的黑头粉刺:小的肉色密闭毛囊,充满皮脂,触诊坚硬
·丘疹:直径小于5毫米的小的实心、发炎的、凸起的病变
·脓疱:直径小于5毫米的局限性、红斑性、凸起的皮肤病灶,含有白色渗出液或脓液
·结节:直径等于或大于5毫米的红斑性的凸起的坚硬的深部丘疹
统计和分析计划
为该研究准备单独的统计分析计划(SAP)。此方案中描述了数据分析的统计学方法。SAP中提供了有关表格、清单和图的结构的更多详细信息。
这项二期研究的目的是描述寻常痤疮患者中,使用QD或BID的BTX 1503 5%液体制剂或2.5%液体制剂相对于赋形剂液体制剂进行治疗的安全性和有效性。显示选定变量的P值以帮助评估研究结果。未能达到统计学显著的结果并不意味着研究失败;这项研究的结果将用于为注册研究的统计方法提供信息。
该研究的主要功效终点是炎性病损计数相对于基线的变化。该研究将基于以下假设评估活性研究药物相对于赋形剂的优越性:
H0:μ活性药物-μ赋形剂=0
H1:μ活性药物-μ赋形剂>0。
其中H0是零假设,H1是替代假设,μ活性药物是从基线到第84天的炎性病损计数的绝对变化,μ赋形剂是从基线到第84天的炎性病损计数绝对变化。
次要终点和探索性终点没有先验假设,但将使用适当的统计方法进行评估,以为将来的研究提供信息。
分析数据集
这项研究将使用3个分析集进行评估:意图治疗(ITT)、每方案(PP)和安全性。功效结论将从ITT分析集中得出。PP分析集将用于支持ITT分析中的功效结果。安全性结论将从安全分析集中得出。
ITT分析集包括所有随机分组的受试者,并且基于随机的研究组,与所接受的研究药物无关。安全性分析集包括所有随机分组的、接受至少1个确认剂量的研究药物并且具有至少1次基线后评估的受试者。安全性分析集将根据所接受的研究药物进行评估,与受试者随机分组的情况无关。PP分析集包括ITT分析集中所有完成第84天诊视且没有明显违反研究方案的受试者,包括依从研究药物、第84天诊视窗口以及在第84天完成功效评估。PP群体的完整定义在SAP中给出,它将在数据库锁定之前得到批准。
有记录的缺乏治疗效果的受试者或因研究者认为是与研究药物相关的不良反应而中止研究的受试者将纳入PP分析集中。在揭盲之前将确定用于确认PP分析集的具体标准。
赋形剂QD和赋形剂BID组可以合并用于分析。
统计方法描述
所有的统计处理都使用或更高版本执行。人口统计将按年龄、性别、种族、民族、身高和体重进行汇总。将提供汇总统计数据,以反映病损计数(炎性和非炎性分开的和合并的)和IGA与基线相比的变化。对于连续变量,将显示平均值、标准偏差(SD)、中位数和范围。分类变量将通过频率计数和百分比进行汇总。
实施例6
在确定最适合用于本发明剂量方案的组合物之前,测定一系列组合物的残留大麻二酚浓度,如下表4所示。
表4:在挥发性溶剂蒸发后大麻二酚(CBD)在皮肤上的浓度
表5:用于一个或多个上述研究的组合物
a用于下述临床研究编号的制剂:BTX.2017.001(仅5%)和BTX.2017.002和BTX90DMPGLP(也称为研究编号20111980)。
b用于临床研究编号BTX.2018.001的制剂。
研究BTX.2017.001在上述实施例2中提供,研究BTX.2017.002在上述实施例3中提供,研究BTX.2018.001在上述实施例4中提供。
基于与所公开的本发明有关的以上教导,在不脱离基本发明构思的情况下,实现本发明的各种实施方案的上述模式的多种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。本发明的上述实施方案仅是示例性的,不应以任何方式解释为限制性的,并且所有这样的变通方案和修改都应视为在本发明的范围内,其性质应从上述描述中确定。
Claims (32)
1.一种用于治疗或预防痤疮的治疗方案,所述方案包括施用:
a)50mg至3000mg的局部液体或凝胶组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素,其中所述大麻素是溶解于该液体或凝胶组合物中。
2.如权利要求1所述的治疗方案,其中所述局部组合物每天对皮肤施用1至5次。
3.如权利要求1所述的治疗方案,其中所述局部组合物每次施用递送20mg至400mg的大麻素。
4.如权利要求1所述的治疗方案,其中施用于皮肤的日总剂量为20mg至2000mg大麻素。
5.如权利要求1所述的治疗方案,其中:
a)所述局部组合物包含2.5%w/w或5%w/w的大麻素;和/或
b)该方案每日递送37.5mg、75mg或150mg大麻素。
6.如权利要求1所述的治疗方案,其中大麻素是在包含下述成分的组合物中递送:(i)挥发性溶剂;和(ii)残留溶剂,其挥发性低于(i)。
7.如权利要求6所述的治疗方案,其中挥发性溶剂是非聚合的硅氧烷。
8.如权利要求6所述的治疗方案,其中挥发性溶剂是非聚合的硅氧烷和C2-C6醇的组合。
9.如权利要求8所述的治疗方案,其中所述组合物包含85-95%w/w的硅氧烷和1-10%w/w的C2-C6醇。
10.如权利要求9所述的治疗方案,其中所述硅氧烷每个分子具有两个或三个硅原子。
11.如权利要求10所述的治疗方案,其中所述硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
12.如权利要求6所述的治疗方案,其中残留溶剂是选自以下的化合物:脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪醇、二醇类、烷烃、任何它们的醚,以及其组合。
13.如权利要求12所述的治疗方案,其中所述组合物包含1-10%w/w的残留溶剂。
14.如权利要求13所述的治疗方案,其中残留溶剂是选自以下的化合物:烷基聚丙二醇、聚乙二醇醚、油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、2-己基癸醇、异十六烷。
15.治疗或预防痤疮的方法,所述方法包括施用:
a)50mg至3000mg的局部液体或凝胶组合物,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
16.50mg至3000mg的局部液体或凝胶组合物用于治疗痤疮的用途,所述组合物包含1%w/w至15%w/w的大麻素。
17.1%w/w至15%w/w的大麻素在制备用于治疗或预防痤疮的局部液体或凝胶组合物中的用途,其中施用50mg至3000mg的局部组合物。
18.用于治疗或预防痤疮的包含1%w/w至15%w/w大麻素的局部液体或凝胶组合物的制备,其中施用50mg至3000mg的所述局部组合物。
19.用于治疗或预防痤疮的包含1%w/w至15%w/w大麻素的局部液体或凝胶组合物,其中施用50mg至3000mg的所述局部组合物。
20.如权利要求15所述的方法,权利要求16或17所述的用途,权利要求18所述的制备或权利要求19所述的组合物,其中所述组合物每日向皮肤施用1至5次。
21.如权利要求15所述的方法,权利要求16或17所述的用途,权利要求18所述的制备或权利要求19所述的组合物,其中每次施用的组合物递送20mg至400mg大麻素。
22.如权利要求15所述的方法,权利要求16或17所述的用途,权利要求18所述的制备或权利要求19所述的组合物,其中应用于皮肤的每日总剂量是20mg至2000mg大麻素。
23.如权利要求15所述的方法,权利要求16或17所述的用途,权利要求18所述的制备或权利要求19所述的组合物,其中:
a)所述局部组合物包含2.5%w/w或5%w/w大麻素;和/或
b)每日递送37.5mg、75mg或150mg大麻素。
24.如权利要求15所述的方法,权利要求16或17所述的用途,权利要求18所述的制备或权利要求19所述的组合物,其中大麻素是在包含以下成分的组合物中递送:(i)挥发性溶剂;和(ii)残留溶剂,其挥发性低于(i)。
25.如权利要求24所述的方法、用途、制备或组合物,其中所述挥发性溶剂是非聚合的硅氧烷。
26.如权利要求24所述的方法、用途、制备或组合物,其中挥发性溶剂是非聚合的硅氧烷和C2-C6醇的组合。
27.如权利要求26所述的方法、用途、制备或组合物,其中该组合物包含85-95%w/w的硅氧烷和1-10%w/w的C2-C6醇。
28.如权利要求27所述的方法、用途、制备或组合物,其中所述硅氧烷每个分子具有两个或三个硅原子。
29.如权利要求28所述的方法、用途、制备或组合物,其中所述硅氧烷是六甲基二硅氧烷。
30.如权利要求24所述的方法、用途、制备或组合物,其中残留溶剂是选自以下的化合物:脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪醇、二醇类、烷烃、任何它们的醚,以及其组合。
31.如权利要求30所述的方法、用途、制备或组合物,其中所述组合物包含1-10%w/w的残留溶剂。
32.如权利要求31所述的方法、用途、制备或组合物,其中残留溶剂是选自以下的化合物:烷基聚丙二醇、聚乙二醇醚、油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、2-己基癸醇、异十六烷。
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