CN110545807B - 用于治疗皮炎和炎性皮肤病的大麻素制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含大麻素和硅氧烷的药物组合物,其中大麻素溶解在组合物中。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于递送大麻素的药物组合物。本发明的药物组合物特别适合用于治疗炎性皮肤病症。
背景技术
对背景技术的以下讨论仅旨在帮助对本发明的理解。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料是或曾经是本申请优先权日之前的公知常识。
大多数哺乳动物的皮肤,包括人的皮肤,包含三层:(i)表皮层,其主要由角质形成细胞以及少量黑素细胞和朗格汉斯细胞(抗原呈递细胞)组成;(ii)真皮层,其包含神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺体、毛囊和血管,并且主要由成纤维细胞组成;和(iii)较深的皮下脂肪和结缔组织的皮下组织层。表皮本身由两层构成,外层的角质层和内层的表皮基底层。
大多数皮肤病症涉及因一些皮肤损伤触发的炎症。角质形成细胞通过产生多种炎性介质(包括细胞因子(例如,IL-1、TNF-α和IL-6)和趋化因子(例如,IL-8))而快速应答于环境刺激(例如,UV辐射(UVR)、过敏原、刺激物或物理损伤)。活性最强的炎性介质之一是PGE-2(前列腺素E2),当然,许多局部皮肤病药物被设计用于降低PGE-2水平。真皮中的成纤维细胞还产生PGE-2以及多种趋化因子、细胞因子和基质破坏酶(例如胶原酶(MMP-1))。
湿疹,也称为皮炎,是涉及炎症的许多类型皮肤病的总称。特应性皮炎是许多类型湿疹中最常见的。其他几种形式有非常相似的症状。下面列出并简要描述了一些不同类型的湿疹。
特应性皮炎是一种慢性皮肤病,其中皮肤变得极度发痒和发炎,引起发红、肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑。特应性皮炎最常见的是影响婴儿和幼儿,但它可以持续到成年期或首发于生命后期。30岁以后发病不太常见,并且经常在皮肤暴露于恶劣条件后发生。在大多数情况下,有一段疾病恶化期,称为恶化或发作(flare),随后是皮肤改善或完全清除的时期,称为缓解。特应性皮炎的病因尚不清楚,但这种疾病似乎是由遗传和环境因素共同作用引起的。特应性皮炎非常常见,对男性和女性的影响相同,占皮肤科医生转诊的10%~20%;美国有超过1500万人具有这种疾病的症状。生活在城市地区和湿度低的气候的人们患特应性皮炎的风险增加。
接触性湿疹是当皮肤接触过敏原(引起过敏的物质)或刺激物(如酸)、洗涤剂(肥皂、沐浴露)或其他化学品时)引起的局部反应,包括发红、发痒和灼热。
过敏性接触性湿疹是当皮肤接触到被免疫系统认为是外来物质的物质(诸如毒葛或者乳霜和乳液中的某些防腐剂)时发红、发痒、渗出的反应。
脂溢性湿疹是一种原因不明但与生存在皮肤上的某种类型的酵母菌相关的皮肤炎症。脂溢性湿疹表现为头皮、面部以及偶发于身体其他部分上的皮肤变黄、油腻、鳞状斑块(在婴儿中被称为乳痂)。
钱币状湿疹是受刺激皮肤的硬币形状的斑块-最常见于手臂、背部、臀部和小腿–其可能结痂、脱屑和极度发痒。
神经性皮炎是由局部发痒(例如昆虫叮咬)引起的头部、小腿、手腕或前臂上的皮肤的屑状斑点,其在刮擦时变得被强烈刺激。
淤滞性皮炎是小腿上的皮肤刺激,通常与循环问题有关。
汗疱湿疹是手掌和脚掌上的皮肤刺激,其特征在于发痒和灼热的透明大水泡。
放射治疗会有一些令人不快的副作用,包括皮肤炎症和放射性皮炎。放射治疗的具体副作用(急性和慢性)均取决于所治疗的身体部位以及给予的剂量。一般来说,第一个变化是皮肤变红,类似于晒伤。在许多患者中,这是所经历的一切。然而,在大多数患者中,灼伤可能是严重的并且在许多情况下相当于二度灼伤。像晒伤一样,所涉及的区域通常对于触摸是敏感的,甚至是痛苦的。此外,覆盖的皮肤可能会破裂,并且该区域可能在辐射过程完成几天到几周后保持开放。放射疗程结束后,发红将逐渐消失,任何开放区域通常都会愈合。然而,该区域的皮肤很可能会产生老化皮肤的特征,包括明显起皱、皮肤变薄、僵硬和/或干燥,以及可能的色素沉着变化。
目前用于放射性皮炎的大多数治疗选择涉及使用润肤剂或芦荟胶以试图保持皮肤湿润。然而,虽然保湿有助于皮肤干燥,但它不会减少由炎症引起的疼痛或发红。
红斑痤疮是一种影响约5%人群的血管性炎性皮肤病,并且其特征在于因过度活跃的毛细血管引起的面部发红或潮红的频繁发作。随着时间的推移,这种慢性状态的皮肤炎症会引起各种红斑痤疮症状。红斑痤疮有时被错误表征为成人痤疮,因为患者出现脸部变红和痤疮样症状。然而,患有这种皮肤病的个体也可能在诸如前额、下巴、鼻部、耳部、胸部和背部等的区域持续发红并伴有疼痛和发痒。随着疾病的进展,小血管和微小面疱(称为丘疹或脓疱)开始出现在红化区域上和周围。在严重情况下,红斑痤疮会影响眼睛(眼部红斑痤疮)和导致鼻部缺陷(酒糟鼻)。除了与红斑痤疮相关的身体症状外,如果不治疗,患者还会遭受严重的心理和社会问题。
本发明旨在提供一种减少上面所提到的病症以及其他炎性皮肤病症的作用的组合物和方法,或者旨在为消费者提供一种有用的或商业的选择。
发明简述
根据本发明,提供了一种包含大麻素和硅氧烷药物组合物,其中大麻素溶解在该组合物中。根据一个实施方式,大麻素是大麻二酚。根据本发明的另一方面,药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成了大麻素的挥发性溶剂。
通过本发明递送的大麻素优选渗透到皮肤的表皮中,并且大部分大麻素留在该层中。优选有一些进一步渗透到真皮,并且还有一些大麻素进一步渗透到皮下组织层中,以便被全身性吸收。向其递送组合物的皮肤优选为哺乳动物皮肤,更优选人哺乳动物皮肤。
本发明的组合物可进一步包含(i)其它挥发性溶剂,诸如,低分子量醇,和/或(ii)不易挥发的溶剂,诸如,脂肪醇和/或烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)。不易挥发的溶剂被称为残留溶剂,因为其在硅氧烷蒸发(以及如果存在其它挥发性溶剂的话,在该溶剂蒸发)之后留在皮肤上。这些其它挥发性溶剂和残留溶剂赋形剂可进一步增强本发明的组合物原位产生浓缩大麻素溶液的能力,和/或促进大麻素到表皮和真皮的递送,以治疗炎性皮肤病症。
根据本发明,提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防炎性皮肤病症的方法,所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
根据本发明,提供了一种使用大麻素和硅氧烷制备药物组合物的方法,所述药物组合物用于在有此需要的患者中预防或治疗炎性皮肤病症。
根据本发明,提供了一种使用根据本发明的局部组合物预防或治疗炎性皮肤病症的方法。
在一个实施方式中,药物组合物是局部组合物。
附图简述
图1:该图表示表10中所示的所递送CBD的数据。数据以μg/cm2显示。数据以μg/cm2显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验(Dixon’s Qtest)以识别和删除离群值。
图2:该图表示表10中所示的所递送CBD的数据。数据以μg/cm2显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。
图3:该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。
图4:该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。
图5:该图表示表12中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。
图6:该图表示表13中所示的递送到皮肤中的CBD的数据。数据以μg/g组织显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。
发明详述
内源性大麻素系统(ECS)、大麻素、大麻二酚和炎性皮肤病症
识别了主要大麻素受体(CB1和CB2)、其内源性脂质配体(内源性大麻素)、生物合成途径和代谢酶(统称为ECS)并且发现和/或合理设计了许多CB受体的外源性配体,这些引发了一项指数增长的研究以探索这种新发现的生理系统在健康和疾病中的不断增长的调节功能。
调节ECS的活性对于影响人类的多种疾病和病理状况具有治疗潜力,所述疾病和病理状况的范围从炎症、神经变性、胃肠道、肝脏、心血管疾病和肥胖到缺血/再灌注损伤、癌症和疼痛。
最广泛研究的内源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(N-花生四烯酰基乙醇胺,AEA)和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)。在这些脂质介质的合成和细胞摄取中涉及多种途径。AEA和2-AG的最常见的降解途径是脂肪酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。内源性大麻素与Δ9-四氢大麻酚(THC;植物大麻(Cannabis sativa)的主要活性成分)类似,主要经由两种主要的G-蛋白偶联的大麻素受体发挥其生理作用;然而,还可能涉及许多其他的信号传导机制和受体系统(例如,瞬时受体电位阳离子通道,第V亚族,第1成员;TRPV1)。最初,集中描述了CB1-介导的作用,并且认为CB1受体被局限于中枢神经系统,而CB2首次在免疫细胞外围被识别。
AD病理学的经典步骤如下:
·皮肤屏障缺陷或皮肤刺激物的进入触发了角质形成细胞释放IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP),其激活了树突细胞(皮肤中的抗原呈递细胞)和朗格汉斯细胞。
-在发作的“急性期”,树突细胞引起过量的Th2、T-辅助细胞22(Th22)、和T-辅助细胞17(Th17)的细胞激活(注意这些变化持续到疾病的“慢性期”)。
-Th2细胞产生IL-4、IL-13和IL-31,其随后诱导角质形成细胞基因表达的变化,破坏皮肤屏障功能,并且触发发痒症状。IL-4和IL-14能增加角质形成细胞的额外TSLP释放,这导致进一步的Th2细胞激活。
-激活的Th22细胞释放IL-22,后者促进角质形成细胞增生,下调角质形成细胞分化,和与IL-17协同诱导促炎性S100基因。
-激活的Th17细胞释放IL-17,后者能调节S100蛋白和基因表达。
·在慢性期(第3天开始),树突细胞经由IL-12来招募T-辅助细胞1(Th1)细胞群,并继续招募Th22和Th17细胞。Th1细胞释放干扰素-γ(IFN-γ),其可减少Th2细胞在疾病中的作用。Th1、Th22和Th17细胞诱导应答,所述应答继续吸引额外的免疫细胞到表皮中,改变角质形成细胞分化,和诱导表皮增厚。
据估计,Th2细胞应答在~80%的AD病例(外源性AD)中占主导地位,但在其他病例(内源性AD)中,转向更明显的Th22和Th17应答。[D'Erme 2017]最近的一项研究表明,IL-17在AD中可能比在经典模型中认为的更具主导作用[Tan 2017]:
·与健康儿童相比,IL-17蛋白水平在AD皮肤病变中升高,但在患有AD的儿童的血清中则不是这样,表明IL-17局部作用。
·在IL-17敲除和野生型的C57Bl/6小鼠中评估2,4-二硝基氯苯(DNCB;用于诱导小鼠AD模型)的作用。DNCB能够在两种类型的小鼠中诱导AD样病变;然而,与在野生型小鼠中观察到的相比,IL-17敲除小鼠中的病变的表皮和真皮厚度显著降低。
·与野生型小鼠相比,IL-17敲除小鼠中Th2细胞因子IL-4和IL-13的皮肤mRNA水平降低;然而,IFN-γ的皮肤mRNA表达水平没有差异。与来自治疗过的野生型小鼠的脾细胞相比,从原生的IL-17敲除小鼠分离的脾细胞在伴刀豆球蛋白A(ConA)刺激(T细胞活化模型)后释放较少的IL-4。
已证明,IL-17在永生化人角质形成细胞的细胞系(HaCaT细胞)中触发促炎症反应。添加IL-17增加了促炎性IL-6和IL-8的释放而非IL-1β的释放。这表明IL-17可能在与AD相关的免疫应答中具有重要作用。
CBD可能在减少不想要的皮肤细胞生长和与许多人炎性皮肤病相关的皮肤炎症中具有有益作用。
据认为,CBD可以:
·抑制角质形成细胞的过度增殖;
·发挥普遍的抗炎作用,诸如:
-减少激活的T细胞活性,并且还抑制随后的B细胞反应;
-抑制多个T细胞群并抑制一般性T细胞活化;
-降低促炎性介质的浓度,并且还增加抗炎细胞因子的释放;
-抑制IFN-γ的作用和/或降低IFN-γ水平;
-抑制Th17、Th1和Th2免疫应答中涉及的迁移、增殖和细胞成熟过程;和
·具有直接的抗氧化作用。
不受任何理论束缚,我们相信CBD对炎性皮肤病的作用方式涉及对炎症反应介质的抑制。内源性大麻素系统(ECS)在皮肤和附属物(例如,毛囊、皮脂腺)的多种细胞类型的增殖、分化、凋亡以及细胞因子、介质和激素生产中具有生理调节功能。
体外研究显示,在使用HEK-hVR1转染的细胞时,CBD以效力上类似于辣椒素作用的最大作用刺激人香草素受体1型(VR1),并且在使用大鼠嗜碱性白血病细胞时,其抑制花生四烯酸乙醇胺(一种内源性CBD神经递质)[Bisogno 2001,Mechoulam 2002]。这些发现提示了CBD的抗炎特性的作用方式。静脉内(i.v.)施用CBD(1mg/kg)的体内研究减弱了致敏豚鼠中卵清蛋白诱导的气道阻塞,表明CBD在减少免疫诱导的炎症反应中的潜在作用[Dudásová2013]。类似地,持续4周每日一次向大鼠给予CBD(5mg/kg,静脉内)减弱由阿霉素产生的心脏炎症[Fouada 2013]。
不幸的是,由于其高亲脂特性,大麻素(诸如大麻二酚)很难透过膜(诸如皮肤)来吸收。因此,已严重限制了在合理的时间框内和合适的表面区域上成功地对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的大麻素(如大麻二酚)。
组合物
本发明基于以下令人惊讶的发现:大麻素可溶解在硅氧烷中形成药物组合物。任选地,所述大麻素为大麻二酚。可以局部施用该药物组合物,之后至少一些硅氧烷蒸发以原位浓缩大麻素,促进向皮肤的治疗相关区域(优选表皮和真皮层)的渗透以治疗炎性皮肤病症。
因此,提供了包含大麻素和硅氧烷的药物组合物,其中大麻素溶解在组合物中。根据一个实施方式,所述大麻素是大麻二酚。根据本发明的另一方面,药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成大麻素的挥发性溶剂。
炎性皮肤病症是皮肤病学中最常见的问题。它们有多种形式,从偶发的伴有发痒和发红的皮疹到诸如皮炎(湿疹)、红斑痤疮、脂溢性皮炎和银屑病的慢性病。然而,它们都是由一个共同因素即炎症联系在一起的。已发现,皮肤和免疫细胞所产生的炎性标记物(细胞因子)是发展炎症反应(例如特应性皮炎和放射性皮炎)所必需的。本发明包括大麻素形式的活性剂,其抑制培养的皮肤细胞(角质形成细胞和成纤维细胞)和免疫细胞(单核细胞和T淋巴细胞)以及完整的活皮肤中的各种炎症反应的产生。由于阻断了皮肤中的这些炎症过程,本发明的大麻素形式的化合物能够有效地减少或消除与伴随常见皮肤问题的各种炎性症状(参见Kupczyk et al(2009)Cannabinoid system in the skin-a possibletarget for future therapies in dermatology Exp Dermatol.18(8):669-79)。
预期高浓度的溶解的大麻素(包括大麻二酚)(与固体大麻素相反)在增强向皮肤[特别是表皮(包括表皮基底层)]中的相关递送程度方面是有利的,并且有一些渗透到真皮中。据认为,皮肤外表面上高浓度的溶解的大麻素引起浓度梯度,该浓度梯度增强大麻素向皮肤(特别是表皮和真皮)中的渗透。
为实现局部分布以治疗炎性皮肤病症,有利的是大部分大麻素(诸如大麻二酚)渗透到表皮中并优选留在那里,并且有一些大麻素进一步渗透到真皮和皮下组织层中并被全身性吸收。在这种情况中,大麻二酚将主要富集在表皮中,从而最大化其局部作用。局部作用不仅提高了潜在的治疗利益,其潜在地减少了与全身性大麻素施用相关的任何可能的副作用的频率和严重程度,因为减少了在患者体内循环的活性化合物的量。
在一个优选实施方式中,组合物是非水性的。在另一个优选实施方式中,组合物不包含防腐剂。
本发明至少部分基于以下令人惊奇的发现:大麻素可作为以下形式局部施用:(i)大麻素在硅氧烷中的浓缩溶液,或(ii)结晶大麻素在大麻素于硅氧烷中的浓缩溶液中的悬浮液。在任一情况中,优选的大麻素是大麻酚。本发明的组合物可在挥发性硅氧烷部分或完全蒸发之后在皮肤表面上形成高度浓缩的、非结晶的大麻素薄层,并且没有大麻素的结晶。
通过使用挥发性溶剂硅氧烷,可获得更高的、非结晶(即,在溶液中)浓度的大麻素。与许多其他不易挥发的溶剂相比,大麻素可以更高浓度溶解在挥发性溶剂硅氧烷中,随后在应用到皮肤上并且挥发性硅氧烷蒸发之后,大麻素以高浓度留在皮肤上。
通过添加与硅氧烷相比不易挥发的溶剂,大麻素优选在硅氧烷蒸发之后以非结晶形式留在皮肤上。这种不易挥发的溶剂被称为残留溶剂,因为其可在挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂,诸如,低分子量醇)蒸发之后优选留在皮肤上以便在硅氧烷蒸发之后将大麻素保持在非结晶状态。优选地,残留溶剂是烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚和/或脂肪酸醇。优选地,残留溶剂具有低挥发性以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%。优选地,残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构。优选地,残留溶剂在32℃或以下的温度为液体。优选地,残留溶剂溶于硅氧烷。优选地,残留溶剂以20%至至70%大麻素的浓度将大麻素保持在非结晶形式。
所需的挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂,诸如,低分子量醇)和残留溶剂(如果存在)的总量足以在室温时在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素保持为非结晶。
表1:挥发性溶剂蒸发后皮肤上CBD的示例浓度
预期这样的施用会使大麻素(诸如,大麻二酚)向皮肤的表皮和真皮的递送增强,预期这会有效地显著减少并因此治疗需要此治疗的患者的炎性皮肤病症。
除了增强递送之外,本发明可允许应用更大剂量的大麻素(诸如,大麻二酚)而不必采用厚残留层,该厚残留层会被擦掉或者对用户来说是不可接受的。本发明的局部药物组合物允许更快速地递送大麻素,这可归因于组合物的亚稳态高驱动力或过饱和。总之,认为皮肤外表面上高浓度的溶解的大麻素引起了浓度梯度,该浓度梯度增强了大麻素向表皮和真皮中的渗透。
因此,在一个方面,本发明包括包含大麻素在硅氧烷中的溶液的局部组合物。在一个实施方式中,大麻素是大麻二酚。
定义:CBD:大麻二酚(CPD),IPA:异丙醇,MO:闭塞性矿物油(一种粘稠的液体石蜡),HDS:六甲基二硅氧烷,PMS:聚甲基硅氧烷106cSt,HDA:2-己基癸醇,PG:丙二醇,OA:油醇,EtOH:乙醇,ODDA:辛基十二醇,AE:arlamol E,和Klucel MF:羟丙基纤维素(商品名MF,来自Ashland,Inc.)。
优选的大麻素:硅氧烷:残留溶剂的比率选自以下范围(w/w%):0.5-20%大麻素,1-99%硅氧烷,和0.1-99%残留溶剂;5-20%大麻素,4-70%硅氧烷,和1%-70%残留溶剂;1-15%大麻素,20-95%硅氧烷,和1-15%残留溶剂。在一个优选实施方式中,组合物选自以下(w/w%):
·5%CBD/10%OA/10%PG/10%HDS/65%IPA
·14%CBD/9%OA/9%PG/9%HDS/59%IPA
·14%CBD/4.5%OA/13.5%PG/4.5%HDS/63.5%IPA
·15%CBD/5%PMS/10%OA/70%HDS
·15%CBD/10%摩洛哥坚果油/10%HDS/65%IPA
·10%CBD/7%摩洛哥坚果油/7%ISA/9%PMS/67%HDS
·15%CBD/13%IPA/7%PMS/66%HDS
·15%CBD/12.5%HDA/6%PMS/66.5%HDS
·15%CBD/12.5%ODDA/6%PMS/66.5%HDS
·15%CBD/10%HDA/40%IPA/35%HDS
·15%CBD/10%ODDA/40%IPA/35%HDS
·7.2%CBD/6.3%PMS/1.4%MO/1.8%IPA/83.3%HDS
·20%CBD/10%ODDA/70%IPA
·9.5%CBD/4.8%ODDA/57.1%EtOH/28.6%HDS
·10%CBD/12.5%PMS/4.5%IPA/72%HDS
·5%CBD/2.5%HDA/50%IPA/41%HDS/1%Klucel MF
·5%CBD/3.33%HDA/50%IPA/40.67%HDS/1%Klucel MF
·5%CBD/3.33%HDA/75%IPA/15.67%HDS/1%Klucel MF
·10%CBD/6.67%HDA/75%IPA/7.33%HDS/1%Klucel MF
·15%CBD/10%HDA/70%IPA/4%HDS/1%Klucel MF
·15%CBD/7.5%HDA/70%IPA/6%HDS/1.5%Klucel MF
·5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS
·10%CBD/5%HDA/1%PMS/84%HDS
·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%IPA/1%D5/74.5%HDS
·5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS
·10%CBD/4%AE/1%PMS/1%IPA/84%HDS
·5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS
·5%CBD/1.7%HDA/1.2%PMS/92.1%HDS
·5.25%CBD/1.15%PMS/1.22%IPA/92.38%HDS
·5%CBD/2.5%AE/1%PMS/91.5%HDS
·5%CBD/1%AE/1%PMS/93%HDS
·5%CBD/2.5%IPM/1%PMS/1%IPA/90.5%HDS
·10%CBD/4%AE/1%PMS/1%IPA/84%HDS
·5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS
·5%CBD/2.5%HDA/5%PMS/87.5%HDS
·10%CBD/6.67%HDA/5%PMS/78.33%HDS
·15%CBD/7.5%HDA/5%PMS/1%IPA/71.5%HDS
·15%CBD/7.5%HDA/10%PMS/1%IPA/66.5%HDS
在进一步优选的实施方式中,组合物选自下组:
·5%CBD/3.33%HDA/50%IPA/40.67%HDS/1%Klucel MF
·5%CBD/3.33%HDA/75%IPA/15.67%HDS/1%Klucel MF
·10%CBD/6.67%HDA/75%IPA/7.33%HDS/1%Klucel MF
·15%CBD/10%HDA/70%IPA/4%HDS/1%Klucel MF
·15%CBD/7.5%HDA/70%IPA/6%HDS/1.5%Klucel MF
·5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS
·10%CBD/4%AE/1%PMS/1%IPA/84%HDS
·5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS
·10%CBD/5%HDA/1%PMS/84%HDS
·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%IPA/1%D5/74.5%HDS
·5%CBD/1.7%HDA/1.2%PMS/92.1%HDS
·5.25%CBD/1.15%PMS/1.22%IPA/92.38%HDS
在一个优选实施方式中,以下制剂是溶液:5%CBD/10%OA/10%PG/10%HDS/65%IPA,14%CBD/9%OA/9%PG/9%HDS/59%IPA,14%CBD/4.5%OA/13.5%PG/4.5%HDS/63.5%IPA,和5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS。在另一个优选实施方式中,这些制剂用1%Klucel胶凝化。
在一个优选形式中,组合物是凝胶。在另一个优选形式中,组合物是喷雾剂。组合物可包含或不含水。优选地,组合物不含水,即,其是无水的。
硅氧烷
硅氧烷不会灼伤、刺激或有气味,因此非常有利于局部应用以治疗炎性皮肤病症。对于本发明组合物来说重要的是,硅氧烷因其低分子量所以是高挥发性的。
在一个实施方式中,硅氧烷包含两个或三个硅原子。硅氧烷可具有1-8个甲基。在一个实施方式中,硅氧烷选自下组:六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及它们的组合。这些是挥发性最高的硅氧烷,因此是最有利的。优选地,硅氧烷的挥发性水平与异丙醇大致相同。
在另一个实施方式中,硅氧烷包含4或5个硅原子,并且为例如十甲基四硅氧烷或十二甲基五硅氧烷。在另一个实施方式中,硅氧烷是环状的4或5个硅原子的化合物,诸如八甲基环四硅氧烷(CAS#556-67-2)或十甲基环五硅氧烷(CAS#541-02-6)。
在一些实施方式中,可通过添加醇(包括低分子量醇)形式的其它挥发性溶剂来实现大麻素在硅氧烷中的溶解性和结晶特性的改进。还可通过添加烷基PEG/PPG醚和/或脂肪醇来实现大麻素在硅氧烷中的溶解性和结晶特性的改进。
烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚
在一些实施方式中,可通过添加烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)来实现大麻素(诸如,大麻二酚)在硅氧烷中的溶解特性的进一步改进。烷基PEG/PPG醚的性质以及根据本发明可使用的合适的烷基PEG/PPG醚在the Cosmetic Ingredient Review(CIR)Expert Panel 2013“安全性Assessment of Alkyl PEG/PPG Ether as Used inCosmetics”Report(www.cir-safety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf;accessed 21Dec 2016)中讨论,该文献的内容在此并入。
烷基PEG/PPG醚还用作残留溶剂以帮助在一些或全部硅氧烷和任选的低分子量醇蒸发之后将大麻素保持在非结晶状态。
有利地,在一些实施方式中,组合物还包含一种或多种烷基PEG/PPG醚。烷基PEG/PPG醚是烷基醇与各自一个或多个当量的环氧乙烷和环氧丙烷的反应产物(分别形成聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)重复单元)。
发明人已发现,添加烷基PEG/PPG醚(包括硬脂醇的聚丙二醇醚和丁醇的聚丙二醇醚)可改进大麻素(诸如,大麻二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种提高初始组合物中和在应用并蒸发之后的皮肤上的最终组合物中的大麻素浓度的能力使得可以在皮肤上实现高残留浓度的大麻素。烷基PEG/PPG醚提供了残留溶剂,该残留溶剂能在挥发性溶剂或溶剂混合物蒸发之后将大麻素以格外高的浓度保留在溶液中。
有利地,在一些实施方式中,烷基PEG/PPG醚在环境温度时为液体。优选地,烷基PEG/PPG醚在约30℃或更低温度或在约25℃为液体。
有利地,在一些实施方式中,烷基PEG/PPG醚具有低挥发性,以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%。
有利地,在一些实施方式中,烷基PEG/PPG醚具有10-50PG单元的PEG/PPG链长和2-20个碳的醚组分,其中PG单元与醚组分的碳的总和优选为20-60。在以下文献中讨论了多种烷基PEG/PPG醚:Cosmetic Ingredient Review(CIR)Expert Panel 2013“SafetyAssessment of Alkyl PEG/PPG Ether as Used in Cosmetics”Report(www.cir- safety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf;accessed 21Dec 2016),该文献的内容(包括所列的烷基PEG/PPG醚)在此并入。
有利地,在一些实施方式中,烷基PEG/PPG醚选自下组:硬脂醇的聚丙二醇醚或丁醇的聚丙二醇醚及它们的组合。
在具体实施方式中,烷基PEG/PPG硬脂醚或丁醚选自:聚丙二醇(PPG)硬脂醚和聚丙二醇丁醚,诸如PPG-15硬脂醚和PPG-40丁醚及它们的组合。
在具体实施方式中,烷基PEG/PPG醚的相对量选自;至少1%w/w,至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具体实施方式中,烷基PEG/PPG醚的最大浓度为50%w/w。在具体实施方式中,烷基PEG/PPG醚的最大浓度为80%w/w。
优选地,烷基PEG/PPG醚的量足以在一种或多种挥发性溶剂的一部分或全部蒸发之后使大麻素以非结晶形式保留在皮肤上。
低分子量醇
有利地,在一些实施方式中,局部组合物还包含低分子量醇。发明人已发现少量低分子量醇可改进大麻素(诸如,大麻二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种增加初始组合物中大麻素浓度的能力使得可以在应用之后在皮肤上实现高残留浓度的大麻素。优选地,低分子量醇形成除硅氧烷之外的另一种挥发性溶剂。优选地,低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。如果初始组合物中大麻素的浓度非常高,则添加另一种挥发性溶剂(诸如,低分子量醇)可具有特别的优势。
有利地,在一些实施方式中,低分子量醇在环境温度时是液体。优选地,低分子量醇在约30℃或更低温度或在约25℃是液体。优选地,低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。
有利地,在一些实施方式中,低分子量醇选自C2-6醇及其组合。有利地,在一些实施方式中,低分子量醇选自C2-4醇及其组合。
在具体实施方式中,低分子量醇选自下组:乙醇(或酒精)、正丙醇、异丙醇、丁醇及其组合。
在具体的实施方式中,低分子量醇的相对量选自下组:至少2%w/w,3%w/w,4%w/w,5%w/w,6%w/w,7%w/w,8%w/w,9%w/w,10%w/w,11%w/w,12%w/w,13%w/w,14%w/w,15%w/w,20%w/w,25%w/w,30%w/w,35%w/w,40%w/w,45%w/w。在具体的实施方式中,低分子量醇的最大浓度为50%w/w。在具体的实施方式中,低分子量醇的最大浓度为60%w/w,70%w/w,80%w/w。低分子量醇的量可介于1%w/w和50%w/w,1%w/w和40%,1%w/w和30%w/w,1%w/w和20%w/w,1%w/w和10%w/w之间。
脂肪醇
有利地,在一些实施方式中,局部组合物的特征还在于组合物包含脂肪醇。脂肪醇的目的是,当挥发性组分(诸如,硅氧烷和任选地低分子量醇)蒸发之后用作大麻素的溶剂。在具体的实施方式中,脂肪醇是C12-22脂肪醇。在具体的实施方式中,脂肪醇是C16-22脂肪醇。在具体的实施方式中,脂肪醇选自下组:油醇、异硬脂醇、辛基十二醇、2-己基癸醇。
在具体的实施方式中,脂肪醇的相对量选自下组:至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具体的实施方式中,脂肪醇的最大浓度是50%w/w。在具体的实施方式中,脂肪醇的最大浓度是80%w/w。
优选地,脂肪醇的量足以在挥发性更强的一种溶剂或多种溶剂的部分或完全蒸发之后将大麻素以非结晶形式保留在皮肤上。
大麻素
优选地,大麻素是大麻酚。可选择地,大麻素是与大麻素受体互相作用的任何化合物。这可包括多种大麻素模拟物,诸如,一些四氢吡喃类似物(例如,Δ9-四氢大麻酚,Δ8-四氢-大麻酚,6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇,3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮,(-)-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基,(+)-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基,11-羟基-Δ9-四氢大麻酚,和Δ8-四氢大麻酚-11-酸));一些哌啶类似物(例如,(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚类似物(例如,(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);一些开环吡喃类似物(例如,2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-羟基-6'α-(3-羟基丙基)-1',2',3',4',5',6'-六氢联苯);大麻酚;大麻萜酚(cannbigerol);四氢次大麻酚;次大麻酚(cammabidvarin);大麻环萜酚;并且包括合成大麻素(诸如,大麻隆(nabilone)、利莫那班(rimonabant)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃(dimethylheptlpryan)、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲朵(Levonantradol)和AM-2201)以及其盐和类似物。
在一些实施方式中,本发明的局部组合物中的大麻素浓度可选自:至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w,至少6%w/w,至少7%w/w,至少8%w/w,至少9%w/w,至少10%w/w,至少11%w/w,至少12%w/w,至少13%w/w,至少14%w/w,和至少15%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可选自:至少20%w/w,至少30%w/w至少40%w/w,至少50%w/w,至少60%w/w,至少65%w/w,至少70%w/w,至少80%w/w,至少90%w/w,至少95%w/w和至少99%w/w。可在挥发性硅氧烷和任选地低分子量醇组分的至少部分蒸发之后达到这样的浓度。
在一些实施方式中,局部组合物中大麻素的浓度可在具有选自1%w/w、2%w/w、3%w/w、4%w/w、5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w、11%w/w、12%w/w、13%w/w、14%w/w和15%w/w的下限和选自20%w/w、30%w/w、40%w/w、50%w/w、60%w/w、65%w/w、70%w/w、80%w/w、90%w/w、95%w/w和99%w/w的上限的范围内。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至99%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至99%w/w、9%w/w至99%w/w、10%w/w至99%w/w、11%w/w至99%w/w、12%w/w至99%w/w、13%w/w至99%w/w、14%w/w至99%w/w、和15%w/w至99%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至95%w/w、3%w/w至95%w/w、4%w/w至95%w/w、5%w/w至95%w/w、6%w/w至95%w/w、7%w/w至95%w/w、8%w/w至95%w/w、9%w/w至95%w/w、10%w/w至95%w/w、11%w/w至95%w/w、12%w/w至95%w/w、13%w/w至95%w/w、14%w/w至95%w/w、和15%w/w至95%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至90%w/w、3%w/w至90%w/w、4%w/w至90%w/w、5%w/w至90%w/w、6%w/w至90%w/w、7%w/w至90%w/w、8%w/w至90%w/w、9%w/w至90%w/w、10%w/w至90%w/w、11%w/w至90%w/w、12%w/w至90%w/w、13%w/w至90%w/w、14%w/w至90%w/w、和15%w/w至90%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至80%w/w、3%w/w至80%w/w、4%w/w至80%w/w、5%w/w至80%w/w、6%w/w至80%w/w、7%w/w至80%w/w、8%w/w至80%w/w、9%w/w至80%w/w、10%w/w至80%w/w、11%w/w至80%w/w、12%w/w至80%w/w、13%w/w至80%w/w、14%w/w至80%w/w、和15%w/w至80%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至70%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至70%w/w、9%w/w至70%w/w、10%w/w至70%w/w、11%w/w至70%w/w、12%w/w至70%w/w、13%w/w至70%w/w、14%w/w至70%w/w、和15%w/w至70%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至65%w/w、3%w/w至65%w/w、4%w/w至65%w/w、5%w/w至65%w/w、6%w/w至65%w/w、7%w/w至65%w/w、8%w/w至65%w/w、9%w/w至65%w/w、10%w/w至65%w/w、11%w/w至65%w/w、12%w/w至65%w/w、13%w/w至65%w/w、14%w/w至65%w/w、和15%w/w至65%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至60%w/w、3%w/w至60%w/w、4%w/w至60%w/w、5%w/w至60%w/w、6%w/w至60%w/w、7%w/w至60%w/w、8%w/w至60%w/w、9%w/w至60%w/w、10%w/w至60%w/w、11%w/w至60%w/w、12%w/w至60%w/w、13%w/w至60%w/w、14%w/w至60%w/w、和15%w/w至60%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至50%w/w、3%w/w至50%w/w、4%w/w至50%w/w、5%w/w至50%w/w、6%w/w至50%w/w、7%w/w至50%w/w、8%w/w至50%w/w、9%w/w至50%w/w、10%w/w至50%w/w、11%w/w至50%w/w、12%w/w至50%w/w、13%w/w至50%w/w、14%w/w至50%w/w、和15%w/w至50%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至40%w/w、3%w/w至40%w/w、4%w/w至40%w/w、5%w/w至40%w/w、6%w/w至40%w/w、7%w/w至40%w/w、8%w/w至40%w/w、9%w/w至40%w/w、10%w/w至40%w/w、11%w/w至40%w/w、12%w/w至40%w/w、13%w/w至40%w/w、14%w/w至40%w/w、和15%w/w至40%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至30%w/w、3%w/w至30%w/w、4%w/w至30%w/w、5%w/w至30%w/w、6%w/w至30%w/w、7%w/w至30%w/w、8%w/w至30%w/w、9%w/w至30%w/w、10%w/w至30%w/w、11%w/w至30%w/w、12%w/w至30%w/w、13%w/w至30%w/w、14%w/w至30%w/w、和15%w/w至30%w/w。
在一些实施方式中,局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内:1%w/w、2%w/w至20%w/w、3%w/w至20%w/w、4%w/w至20%w/w、5%w/w至20%w/w、6%w/w至20%w/w、7%w/w至20%w/w、8%w/w至20%w/w、9%w/w至20%w/w、10%w/w至20%w/w、11%w/w至20%w/w、12%w/w至20%w/w、13%w/w至20%w/w、14%w/w至20%w/w、和15%w/w至20%w/w。
其它药物
大麻素可被加入到具有能改善皮肤外观和/或水合作用的其它活性部分的组合物中。
此外,本发明的组合物可与其它局部应用的镇痛剂和/或全身可用的治疗炎性皮肤病症的药剂联合使用。
这种镇痛剂的实例包括但不限于:吗啡、环唑辛、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啡感受素、哌替啶、替氟朵(trifluadom)、苯乙酰胺、二酰基乙酰胺、苯吗啡烷、生物碱、肽、菲(phenantrene)及其可药用盐、前药或衍生物。适用于本发明的化合物的具体实例包括但不限于:吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟甲左吗啡、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可待因、氢可酮、羟考酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡。如在本文中阿片类药物的上下文中所用的,"其可药用盐、前药和衍生物"是指以如下方式通过例如制备其酸盐或碱盐或者通过修饰化合物上存在的官能团来修饰的阿片类镇痛化合物的衍生物,所述方式为:使得所述修饰以常规方式解离或在体内解离以产生有镇痛活性的母体化合物。实例包括但不限于酸性残基的矿物盐或有机盐,诸如酸性残基如羧酸的胺盐、碱金属盐或有机盐,乙酸盐,甲酸盐、硫酸盐,酒石酸盐和苯甲酸盐衍生物等。合适的阿片类镇痛剂包括上面具体提到的那些,其也在以下文献中描述:Goodman and Gilman,出处同上,第28章,第521-555页。
可与本发明组合物联合使用的用于治疗炎性皮肤病症的全身可用药物的实例包括但不限于:类维生素A,诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇;水杨酸;间苯二酚;磺胺醋酰;脲;咪唑类,诸如酮康唑和新康唑;精油;α-没药醇;甘草酸二钾;樟脑;β-葡聚糖;尿囊素;黑叶母菊;黄酮类,诸如大豆异黄酮;锯棕榈;螯合剂如EDTA;脂酶抑制剂,诸如银和铜离子;水解植物蛋白;无机离子诸如氯离子、碘离子、氟离子及其非离子衍生物氯、碘、氟;合成磷脂和天然磷脂;甾体抗炎药,诸如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米塞松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松(fluadrenolone)、氟氢可舒松缩酮(fluclarolone acetonide)、氟氢可的松、新戊酸氟米松、fluosinolone acetonide、氟轻松、flucortine butylester、氟可龙、醋酸氟泼尼定(fluprednylidene)、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、氯氟舒松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、单丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德及其盐或前药;非甾体抗炎药(NSAID),诸如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂(包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、hetprofen和双氯芬酸);用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂,诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯唑卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松;抗生素,诸如莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷锁辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素;免疫抑制剂,诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素,或其任何组合。
此外,在本发明组合物中可包含其它活性试剂,例如,局部有效的镇痛剂,诸如,塞罗卡因、可卡因、利多卡因、苯佐卡因等,这些药物如果从长远来看不太有效的话也至少可提供更直接的疼痛缓解水平直到止痛剂变得完全有效。
还可施用(优选局部)其它的药物以强化局部施用的大麻二酚的作用。例如,可共同施用(优选局部,但肠胃外施用也是有效的)右美沙芬(一种非成瘾性阿片类药物)以增强局部施用的药物的效力。不希望受理论束缚,据信,先前未认识到右美沙芬在外周神经中具有镇痛特性。右美沙芬的合适浓度可由本领域技术人员常规确定,并且包括用于常规目的(例如,作为止咳剂)的肠胃外施用的正常治疗量或更少,以及常规可确定的用于局部施用的量;例如,可将1g右美沙芬添加到本文所公开的组合物中为炎性皮肤病症提供额外的治疗。
在一个实施方式中,本发明的药物组合物还包含以下用于治疗炎性皮肤病症的药物中的一种或多种:类维生素A,诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇;水杨酸;间苯二酚;磺胺醋酰;脲;咪唑类诸如酮康唑和新康唑;精油;α-没药醇;甘草酸二钾;樟脑;β-葡聚糖;尿囊素;黑叶母菊;黄酮类,诸如大豆异黄酮;锯棕榈;螯合剂诸如EDTA;脂酶抑制剂诸如银和铜离子;水解植物蛋白;无机离子诸如氯离子、碘离子和氟离子以及它们的非离子衍生物氯、碘、氟;合成磷脂和天然磷脂;甾体抗炎药,诸如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米塞松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松、氟氢可舒松缩酮、氟氢可的松、新戊酸氟米松、fluosinolone acetonide、fluocinonide、flucortine butylester、氟可龙、醋酸氟泼尼定(fluprednylidene)、氟氢缩松、氯氟舒松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、单丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德或其盐或前药;非甾体抗炎药(NSAID),诸如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂(包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、hetprofen和双氯芬酸);用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂,诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯唑卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松;抗生素诸如莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷锁辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素;免疫抑制剂,诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素,或其任意组合。
炎性皮肤病症治疗和疗法
在一些实施方式中,预期通过本发明组合物的方式局部应用大麻素(例如大麻二酚)会减少炎性皮肤病症的发病率和/或严重性。本发明的治疗效果包括但不限于:减少发红、瘙痒、疼痛或刺激,减少面疱、丘疹、水疱或脓疱,减少感染,减少干燥、开裂或起皱,减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑,和/或炎症的总体减少。
在一些实施方式中,预期通过本发明组合物的方式局部应用大麻素(诸如,大麻二酚)会改善炎性皮肤病症的症状。
术语"改善"是指,本发明改变所提供、应用或施用到的组织的外观、形式、特性和/或物理属性。形式的改变可通过以下方式中的任何一种或它们的组合来证实:改进皮肤外观;减少皮肤炎症,预防发炎或水疱,减少水疱扩散,减少皮肤溃疡,减少红肿,减少疤痕,减少病变,愈合水疱,减少皮肤增厚,闭合伤口和病变,减轻症状(包括但不限于疼痛、炎症、瘙痒、粟丘疹或与炎性状况相关的其它症状等)。
预期本发明的主要优点是改善皮肤状况而没有常规治疗的常见副作用。本发明的潜力具有普遍意义,并且局部应用大麻素显示出作为令人兴奋的炎性皮肤病症治疗新方法的前景。
预期根据本发明实施方式治疗炎性皮肤病症可促进皮肤愈合。例如,与未治疗时相比,当本发明用于治疗炎性皮肤病症时,预期被治疗的肿胀、开裂或脱屑的皮肤可更快和/或更完全地愈合。
当根据本发明施用时,预期治疗导致一种或多种治疗效果。受影响区域的治疗效果包括但不限于:减少发红、发痒、疼痛或刺激,减少丘疹、面疱、水疱或脓疱,减少感染,减少干燥、开裂和起皱,减少皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白的分解和流失,减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑,和/或炎症的总体减少。预期当对任何合适状况进行根据本发明的治疗时会观察到这些治疗效果中的一种或多种。
除非上下文中另外要求,短语“炎性皮肤病症”包含皮肤疾病和皮肤障碍,并且表示伴有一系列临床迹象和症状(诸如发痒、水肿和擦伤)和由导致一系列皮肤炎症反应的多种刺激因子引发的病症。在一些方面,炎性皮肤病症可特征在于皮肤的溃疡、炎症或起泡。在一些实施方式中,炎性皮肤病症可特征在于遗传部分、自体免疫部分、循环部分或它们的组合。在本发明中,术语"炎性皮肤病症"与“炎性皮肤病”可互换使用。
在一个实施方式中,“炎性皮肤病症”选自下列:红斑痤疮,皮炎(包括放射性皮炎、特应性皮炎、过敏性和刺激性接触性皮炎、脂溢性皮炎、淤滞性皮炎(statis dermatitis),红斑(晒伤),光化性角膜炎(包括光化性唇炎),瘢痕,色素沉着过多,红斑狼疮,类天疱疮,荨麻疹,湿疹,扁平苔藓,肢端皮炎,皮肌炎,因皮肤感染所致的炎性皮肤病症[包括脚癣和花斑癣、带状疱疹(shingles)、口腔溃疡(包括口腔炎、口疮)、尿布疹、丹毒、脓疱病、皮肤念珠菌病]或因叮咬和蛰咬所致的炎症(包括蜜蜂蛰咬、蚂蚁叮咬、黄蜂蛰咬、蜱虫叮咬、跳蚤叮咬、疥疮感染)。
在一个实施方式中,“炎性皮肤病症”选自下列:皮肤卟啉病,硬皮病(sclerodema),大疱性表皮松懈症(epidermolysis bulosa),褥疮溃疡,压力性溃疡,糖尿病性溃疡,静脉瘀滞性溃疡,镰状细胞溃疡,灼伤所致溃疡,荨麻疹,疱疹样皮肤炎,关节炎,痛风,脱发,癌,粟粒疹,皮肤感染,切口的术后护理,任何类型的整形外科手术的术后皮肤护理,放射治疗后的皮肤护理,干燥、开裂或老化皮肤及皮肤纹理的护理,以及影响皮肤并具有炎性组分的其他病症,它们的症状,或它们的组合。所治疗的症状可包括疼痛、炎症、发红、发痒、瘢痕、皮肤增厚、粟丘疹或其组合。
在一个实施方式中,”炎性皮肤病症”选自下列:皮肤疼痛,皮肤炎症,细菌性皮肤感染,真菌性皮肤感染,病毒性皮肤感染,寄生虫性皮肤感染,皮肤新生物,皮肤赘生物,瘙痒症,蜂窝组织炎,急性淋巴管炎,淋巴腺炎,丹毒,皮肤脓肿,坏死性皮下组织感染,烫伤性皮肤综合征,毛囊炎,疖,化脓性汗腺炎,痈,甲沟炎感染,疹,红癣,脓疱病,痘疮,酵母菌性皮肤感染,疣,接触传染性软疣,皮肤外伤或损伤,术后或外科手术后皮肤病症,虱病,匐行疹,玫瑰糠疹,毛发红糠疹,水肿,多形性红斑,结节性红斑,环状肉芽肿,表皮坏死松懈,晒伤,光敏感,天疱疮,大疱性类天胞疮,疱疹样皮炎,毛发角化病,老茧,鸡眼,鱼鳞癣,皮肤溃疡,缺血性坏死,粟疹,多汗症,痣,卡波西肉瘤,黑素瘤,恶性黑素瘤,基底细胞癌,鳞状细胞癌,毒葛性皮疹(poison ivy),毒栎性皮炎(poison oak),紫癜,念珠菌病(moniliasis),念珠菌病(candidiasis),脱发,雄激素性脱发,白塞氏综合征,胆脂瘤,德卡姆氏病,外胚层发育不良,味觉性出汗,甲髌综合征(nail patella syndrome),静止期脱发,家族性良性慢性天疱疮(Hailey-Hailey disease),化学品或热皮肤灼伤,硬皮症,皮肤老化,皱纹,晒斑,坏死性筋膜炎,坏死性肌炎,坏疽,瘢痕,和白癜风。
在具体的实施方式中,除非另外要求,短语“炎性皮肤病症”表示红斑痤疮,放射性皮炎,红斑(晒伤),特应性皮炎,过敏性和刺激性接触性皮炎,光化性角质炎,痤疮,瘢痕,色素沉着过多,以及脂溢性皮炎或湿疹,或者其他湿疹,或和斑秃。
本发明还提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防炎性皮肤病症的方法,所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的如本文所述的局部组合物。
本发明还提供了大麻素和硅氧烷用于制备如本文所述的用于在有此需要的患者中预防或治疗炎性皮肤病症的局部组合物中的用途。
本发明还提供了如本文所述的局部组合物用于预防或治疗炎性皮肤病症的用途。
在一个方面,本发明涉及使用局部大麻素(包括大麻二酚)治疗炎性皮肤病症的方法。根据一些实施方式,优选将包含大麻素(诸如大麻二酚)的本发明的局部组合物局部应用到受炎性皮肤病症影响的区域。优选地,根据一些实施方式,应用大麻素导致以下效果:减少发红、瘙痒、疼痛或刺激,减少面疱、丘疹、水疱或脓疱,减少感染,减少发红、开裂和起皱,减少皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白的破坏和流失,减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑,和/或炎症的总体减少。
药物组合物
本发明的一些实施方式包括任何局部可接受的非-透皮有效的载体介质。优选的局部可接受的介质包括但不限于凝胶、软膏和液体。根据最适合于所选择的局部可接受形式的方式进行优选实施方式的施用。例如,优选通过铺展来施用凝胶、乳液、乳膏和软膏。
组合物可含或不含水。优选地,组合物不含水,即,其是非水性的。
大麻素在局部组合物中的稀释也可以为重要考虑因素。组合物中大麻素的浓度应当足够高以使得患者无需耗费过长时间等待组合物干燥。另一方面,大麻素的浓度应足够稀以便使患者能够实现对受影响区域的有效覆盖。另外,组合物可包含响应于对空气或紫外线辐射的暴露而聚合的组分。
所应用的组合物的量也将根据硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚的选择而不同。例如,当通过喷洒药物溶液来施用大麻素(诸如大麻二酚)时,单次给药的总体积可低至0.1ml。当以凝胶或乳膏来施用大麻素(诸如大麻二酚)时,总体积可高达3ml。相反地,如果炎性皮肤病症包含散在病变,应用到每个病变的体积可较小。优选考虑患者需求以及用药医生偏好来选择所选载体及其应用方式。
在一个优选实施方式中,组合物包括凝胶,其优选通过将凝胶铺展到受影响区域来施用。在其它优选实施方式中,组合物包括液体,其可通过将液体喷洒或以其它方式应用到受影响区域上来施用。
本文在实施例中所应用的大麻素(诸如,大麻二酚)的量仅为说明性的,并且应意识到可使用较少和较多的量,其可由技术人员常规优化。通常优选地,向5-100cm2的面积应用在治疗上相当于0.1至200mg大麻素(诸如,大麻二酚)的量。然而,在本发明的局部应用中使用的大麻素的量通常为在使用这些试剂的其它治疗方法(例如,癫痫)中所用的常规剂量的一小部分。
根据一些实施方式,将组合物定期应用到受影响区域,直到获得缓解。在一个优选实施方式中,使用选自下组的给药方案将组合物施用给需要此治疗的患者的皮肤:每小时,每2小时,每3小时,每日一次,每日两次,每日三次,每日四次,每日五次,每周一次,每周两次,每两周一次和每月一次。然而,根据本发明也可使用其它施用计划。
在一些实施方式中,本发明的组合物可以选自但不限于下组的形式提供:液体或凝胶、免洗型制剂、清洗型制剂。
在一个实施方式中,组合物包含杂质,其中以组合物总重百分比计的杂质的量选自下组:少于20%杂质(基于组合物总重);少于15%杂质;少于10%杂质;少于8%杂质;少于5%杂质;少于4%杂质;少于3%杂质;少于2%杂质;少于1%杂质:少于0.5%杂质;少于0.1%杂质。在一个实施方式中,组合物包含微生物杂质或次级代谢物,其中以组合物总重百分比计的微生物杂质的量选自下组:少于5%;少于4%;少于3%;少于2%;少于1%s;少于0.5%;少于0.1%;少于0.01%;少于0.001%。在一个实施方式中,组合物是无菌的,并且被存储在密封无菌的容器中。在一个实施方式中,组合物不含可检测水平的微生物污染。
前述实施方式是对应用的说明,在所述应用中可以使用根据本发明的使用大麻素(例如大麻二酚)治疗炎性皮肤病症的方法。本领域普通技术人员将容易理解,用于治疗炎性皮肤病症的其他大麻素给药方式也是合适的,并且也符合本发明。
定义
本说明书中的以下定义旨在以说明性而非限制性意义解释。因此,他们被解释为包含性的,并且不受限于所阐述的具体定义。
拮抗剂:不增强或刺激受体的功能特性,而是通过激动剂阻断这些作用的化合物。
绷带:用于覆盖患病区域的敷料。
大麻素:如本文所用的,其意在包含与大麻素受体相互作用的化合物和多种大麻素模拟物,诸如,一些四氢吡喃类似物(例如,Δ9-四氢大麻酚,Δ8-四氢-大麻酚,6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇,3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮,(-)-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基,(+)-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基,11-羟基-Δ9-四氢大麻酚,和Δ8-四氢大麻酚-11-酸));一些哌啶类似物(例如,(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚类似物(例如,(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);和一些开环吡喃类似物(例如,2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-羟基-6'α-(3-羟基丙基)-1',2',3',4',5',6'-六氢联苯)。"大麻素"的其它实例包括在下面引用的参考文件中描述的那些化合物。
大麻二酚:如本文所用的,其意指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。
在以下中描述了2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚的合成:例如,Petilka et al.,Helv.Chim.Acta,52:1102(1969)和Mechoulam etal.,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965),其通过引用的方式在此并入。
中枢神经系统:大脑和脊髓。
真皮的:与真皮相关。
复合敷料:被设计用于提供温暖和保护以吸收可能从切口或创伤处排出的大量液体;其由无纺织物覆盖物组成,包封着带有或不带有吸收巾的纤维制品。
炎症:免疫系统介导的过程,其特征在于局部部位的发红、发热、肿胀和疼痛。
哺乳动物:具有毛发、三根中耳骨和乳腺的脊椎动物。哺乳动物包括人类。
皮肤:动物体的外层覆盖物。哺乳动物皮肤包括三层:(i)表皮层,其主要由角质形成细胞以及少量黑素细胞和拉格朗斯细胞(抗原呈递细胞)组成;(ii)真皮层,其包括神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺、毛囊和血管,并且其主要由成纤维细胞组成;和(iii)较深的皮下脂肪和结缔组织的皮下组织层。表皮本身由两层构成,外层的角质层和内层的表皮基底层,有时称为基底膜。角质层的作用在于形成保护下层组织免于感染、脱水、化学品和机械应力影响的屏障。
治疗有效量:带来治疗效果所必需的量。
透皮:穿过真皮。
总述
在整个说明书中,除非上下文另有要求,否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变体被理解为暗示包括所述整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。
本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且贯穿始终。除非另外定义,否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本领域技术人员将理解,除了具体描述的那些之外,可对本文所述的发明进行变化和修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括在说明书中提及或指示的单独或共同的所有步骤、特征、制剂和化合物,以及它们任何和所有的组合或任何两个或更多个步骤或特征。
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本文描述的发明可包括一个或多个数值(例如,浓度)的范围。数值范围将被理解为包含该范围内的所有值,包括定义该范围的值以及与该范围相邻的值,所述与该范围相邻的值导致与紧邻限定该范围边界的那个值的值相同或基本相同的结果。
以下实施例应被解释为仅是说明性的而不是以任何方式限制本公开的其余部分。这些实施例仅用于举例说明本发明的目的。它们不应被理解为对如上所述的本发明的广泛概述、公开或描述的限制。无需进一步详细说明,相信本领域技术人员可以使用前述说明最大限度地利用本发明。在前述和一下实施例中,所有温度均以未校正的摄氏度示出;并且,除非另有说明,否则所有份数和百分比均以重量计。
实施例
在本发明的若干非限制性实施方式的以下描述中将更全面地描述本发明的其他特征。该描述仅被包含用于例示本发明的目的。其不应被理解为对上文中所阐述的本发明的广义概述、公开或说明的限制。
实施例1
用于确定包含大麻二酚的组合物的渗透性的示例技术。
对人皮肤渗透性的研究已进行了数十年。皮肤由两个主要层组成,外层表皮和内层真皮。角质层("SC")是表皮最外层的10-20μm,其是皮肤对大多数药物透皮递送具有极大扩散阻力的原由。大多数的皮肤酶活性仰赖于活表皮的基底细胞层。纤维状胶原是真皮的主要结构组分。皮肤脉管系统由这种胶原支撑,并且位于表皮下方几微米处。基本上,渗透在这里结束并且开始全身性摄取。许多研究人员根据皮肤渗透剂的理化参数(分子量、分子体积、亲脂性、氢键电位、极性等)建立了皮肤渗透性关系。然而,当处理大麻素的透皮施用时,需要对这些皮肤渗透性关系进行调整以考虑这些药物的极端亲脂性与同时发生的代谢的潜在并发症。
需要对大麻素的皮肤代谢有所了解以对它们向表皮和真皮中的递送进行选择和优化。此外,由于局部体内研究的皮肤代谢不容易与血液代谢、肝代谢或其它组织代谢区分开来,因此更好地是在体外研究皮肤代谢。然而,任何这样的体外研究的成功极大地依赖于发现模拟体内条件的理想条件,特别是在保持组织活性方面。因此,选择最佳接受液(receiver solution)对于任何这样的体外研究的成功来说是至关重要的。
可使用高压液相色谱(HPLC)研究样品中的大麻二酚。合适的HPLC系统可由以下组成:Waters 717plus自动进样器,Waters 1525二元HPLC泵,和Waters 2487Dual A吸光度检测器,配有Waters Breeze软件。可使用配有C-18反向7μm保护柱(15x3.2 mm)的Brown-leeC-18反向Spheri-5μm柱(220x4.6mm),使用设置为215nm波长的UV检测器。移动相可包括乙腈:含有0.1%三乙胺的25mM磷酸盐缓冲液(pH 3.0)(80:20)。移动相的合适流速为1.5mL,并将100μL样品注入柱中。
PermeGear贯流式(In-Line,Riegelsville,Pa.)扩散池系统适合于皮肤渗透研究。在将皮肤固定于池中之后可测量透过表皮的水分流失量(Evaporimeter EPlTM,ServoMed,Sweden)。使用读数在10g/m2/h以下的皮肤块进行扩散研究。使用循环水浴将扩散池中的皮肤表面保持在32℃。合适的接受液是HEPES-缓冲的Hanks平衡盐与包含庆大霉素(以抑制微生物生长)的40%聚乙二醇400(pH 7.4),流速调整为1.1mL/h。将过量的CBD添加到含有或不含6%v/v的渗透增强剂的供体载体(丙二醇:Hanks缓冲液(80:20))溶液中,声处理10min,随后应用到皮肤上。在整个扩散实验中,在供体隔室中使用过量药物以保持供体载体中药物的最大和恒定化学势。每个池都适当地装有0.25mL相应的药物溶液。以6小时增量适当收集样品,持续48小时。所有样品均适当地存储在4℃,直到进行HPLC分析。
在48小时实验结束时测量皮肤样品中的药物处置。用纳米纯水冲洗皮肤组织,并用纸巾吸干。为去除粘附到表面的药物制剂,使用书籍保护胶带(book tape,3M,St.Paul,Minn.)将皮肤用胶带粘贴两次。将与药物接触的皮肤切除,用手术刀切碎,并放置于预先称重的小瓶中。通过如下方式从皮肤提取药物:用10mL ACN在振荡水浴中于室温平衡过夜。通过HPLC分析样品以测定每克湿组织重量的药物的CBD含量(以微摩尔(μm)计)。可使用SigmaStat 2.03进行体外人皮肤渗透数据的统计学分析。可使用单因素ANOVA与Tukey事后分析来检测不同处理之间的统计学差异。
这种研究的结果表明,大麻二酚可经由局部途径使用根据本发明的组合物来递送,并且硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚增加了递送到人皮肤中的大麻二酚的量。
实施例2
目的:
制备大麻二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的制剂。
方法和结果:
首先,评估大麻二酚(CBD)的溶解度。粉末在显微镜下看起来是颗粒状的。在六甲基二硅氧烷(HDS)和矿物油中,CBD的溶解度(重量/重量)低于约3-4%。尽管报告的在乙醇中的溶解度为3.5%,但在丙二醇(PG)和乙醇中的溶解度为约6-7%。在油醇(OA)中的溶解度大于8%(在研究中没有趋向更高)并且在异丙醇(IPA)中的溶解度大于14%。溶解度研究的结论是OA和IPA是非常好的溶剂,令人惊讶的是IPA比乙醇好得多。在HDS和矿物油中的溶解度低,因此完全非极性溶剂不能很好地溶解高水平的CBD,但添加脂肪醇中存在的OH基团确实增加了CBD溶解度。
其次,将CBD以中等浓度溶解在含有一些非挥发性溶剂的高挥发性溶剂中,所述非挥发性溶剂将CBD保持在溶液中(非结晶),即防止在高浓度(约40-50%)时结晶)。
制剂:
制备以下制剂:
(a)I型:5%CBD/10%OA/10%PG/10%HDS/65%IPA(添加了一些HDS,因为它几乎没有气味,非常易挥发,并且刺激性较低)。PG/OA中CBD的残留浓度为20%,这看上去是合适的良好靶标。将一滴制剂置于显微镜载玻片上,蒸发高挥发性溶剂后没有CBD结晶。1小时后残留物保持无结晶,因此加入更多的CBD以制备14%CBD/9%OA/9%PG/9%HDS/59%IPA溶液。然后CBD的残留浓度为44%CBD,蒸发后仍然没有CBD晶体。甚至过夜后也没有观察到晶体。
(b)II型:14%CBD/4.5%OA/13.5%PG/4.5%HDS/63.5%IPA。该溶液在一小时后或过夜后也不形成晶体。
(c)III型:只是于IPA中8%CBD。一小时后没有晶体,但过夜后有针状晶体,其在在显微镜下看起来清澈,不发黄。在显微镜载玻片和皮肤上的仅液态CBD的膜具有高摩擦力,因此可能不会被患者接受。应用到1cm2的10%IPA溶液产生约10微米厚的层(10mg),大致为角质层的厚度。制备在IPA中的15%CBD和在50/50IPA/HDS中的15%CBD,不会立即产生晶体。
(d)I型和II型均用1%Klucel MF增稠。两者都花了几分钟变得不那么发粘,即使在两天后它们都没有形成晶体(显微镜载玻片上的样品)。III型也是胶凝的并且是发粘的。
(e)IV型:3%CBD/9%PMS/88%HDS。将该溶液置于显微镜载玻片上,当HDS蒸发时,PMS与分散在PMS中的微小CBD球体一起留下。它在皮肤上并不发粘。当天没有出现晶体,但过夜后出现了针状晶体。残留25%的CBD。
(f)V型:7.6%CBD/8%OA/8%PMS/76.4%HDS,残留CBD为32%。过夜后没有晶体。进一步添加CBD和PMS以制备10%CBD/7.7%OA/8.7%PMS/73.6%HDS,残留38%CBD,具有相似的触感并且无晶体。
(g)VI型:14%CBD/6%OA/6%PG/10%HDS/64%IPA,残留54%CBD。该制剂在48小时后有晶体。加入Klucel,48小时后仅少量晶体。与具有更高OA和PG的其他两种凝胶相比,其粘性较低。
(h)VII型:15%CBD/10%摩洛哥坚果油/10%HDS/65%IPA,残留60%CBD。2-3小时后观察到一些晶体。加入Klucel后,凝胶的触感比PG和OA好。
(i)VIII型:15%CBD/5%PMS/10%OA/70%HDS。触感良好且无晶体。
(j)IX型:10%CBD/7%摩洛哥坚果油/7%ISA/9%PMS/67%HDS。无晶体。
(k)X型:15%CBD/13%ISA/7%PMS/66%HDS,残留43%CBD。无晶体。
(l)XI型:15%CBD/12.5%HDA/6%PMS/66.5%HDS,残留45%CBD,无晶体,仅有在PMS中的液滴。
(m)XII型:15%CBD/12.5%ODDA/6%PMS/66.5%HDS,残留45%CBD,无晶体,仅有在PMS中的液滴。
(n)XIII型:15%CBD/10%HDA/40%IPA/35%HDS,残留60%CBD。无晶体。减少IPA的原因是减少刺痛、气味和降温的可能性。
(o)XIX型:15%CBD/10%ODDA/40%IPA/35%HDS,残留60%CBD。无晶体。
(p)向XIII和XIX型中添加Klucel。它们不是粘性的,因为HDS水平高,但它们在皮肤上的触感非常好,而且不那么发粘。
(q)XX型:7.2%CBD/6.3%PMS/1.4%MO/1.8%IPA/83.3%HDS。无CBD晶体,触感极好,残留48%CBD。
(r)XXI型:20%CBD/10%ODDA/70%IPA,残留67%CBD且无晶体。
(s)XXII型:9.5CBD/4.8%ODDA/57.1%EtOH/28.6%HDS,无晶体,残留66%CBD。
(t)XXIII型:10%CBD/12.5%PMS/4.5%IPA/72%HDS,触感良好且无晶体,残留42%CBD。添加约4%矿脂,具有无晶体的混浊溶液(源于矿脂)。
实施例3
目的:
制备大麻二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的其它制剂。
方法:
CBD2是灰白色的晶体粉末,其产生与CBD1溶液形成鲜明对比的透明溶液,所述CBD1溶液在一天结束时变色。CBD2溶液中没有一个在第1天结束时变色并且看起来澄清。CBD2材料像CBD1一样溶解,因此CBD2是没有CBD1的变色特性的CBD。
制剂
制剂A(A型)
5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS
重复进行痤疮“喷雾”制剂A-7,除了其没有任何变色并且为澄清之外,其表现相同。其在一天结束时没有显示出变色的迹象。
进行的测试:
a)滴一滴在显微镜载玻片上,覆盖约1cm2,无晶体出现,但当在当天晚些时候(大约4小时后)用手指剧烈摩擦(这导致晶体生长)时有晶体出现。
b)将A型液滴滴在皮肤上并用手指展开。其干燥迅速,在皮肤上光滑透明。这些结果与含有CBD1的A-7的行为一致。
c)将A型液滴展开并轻轻擦在手背上,5分钟后,将显微镜载玻片硬压在皮肤上,一些材料转移到载玻片上。在显微镜下,载玻片上有一些CBD晶体。其为透明薄膜。看起来如果薄膜没有受到机械干扰,则不会形成晶体,但是在摩擦时,会形成一些晶体。
d)向A型制剂中添加约100mg的PMS以使其为约3%PMS:1%。看起来使用皮肤印迹技术减少了结晶,但这只是定性观察。
制剂B
5%CBD/1.7%HDA/1.2%PMS/92.1%HDS
制备该制剂以确定是否可稍微减少HDA。在所有测试中,看上去结果类似于A型。
制剂C
5.25%CBD/1.15%PMS/1.22%IPA/92.38%HDS
该制剂的目的是确定是否可用IPA替代HAD。
进行的测试:
将C型液滴滴于显微镜载玻片上并将其展开以形成透明薄膜,其迅速变成白色薄膜。在显微镜下,显示被PMS粘在一起的微小晶体。当放在皮肤上时,它也会变成垩白色。发明人尝试增加额外的PMS达到约5%,但这并没有使垩白色消失,但这降低了速度。
实施例4
目的:
为确定arlamol E(AE)或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)是否可以取代己基癸醇(HDA),因为二者都用在痤疮制剂5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS的局部用药物产品中。
简述:
最初因用于CBD1时产生深紫色而避免使用的AE被发现是HAD的最佳替代物并且甚至优于HAD。当CBD以10%的水平溶解在纯AE中时它确实具有轻微的紫色,但是在使用AE的制剂中没有。
结果:
溶解度研究:CBD在AE中的溶解度水平为10%,在IPM中仅为9.5%。由于可用于非GMP工作的药物API的量很少,未进行进一步的探索。CBD的可溶性大于10%但可能不超过20%,因为溶解额外CBD的时间相当长。
制备各自5克的5%CBD/2.5%AE/1%PMS/91.5%HDS和5%CBD/1%AE/1%PMS/93%HDS制剂,并在HDS蒸发后研究晶体形成。减少AE的目的是评估我们是否可从2.5%的AE水平进一步减少,在该水平下,如在制剂中摩擦之后从皮肤上的载玻片硬压痕可看到的,无论增加或减少摩擦都不会在显微镜载玻片上产生晶体或不会在皮肤上产生晶体。在摩擦沉积在载玻片上的1%AE制剂后,晶体开始迅速形成。在摩擦2.5%AE制剂后,可以观察到许多非常微小的(小于100X期(a period at 100X))的液滴(没有晶体)。由于从制剂中减去CBD不产生这些液滴,因此假设液滴是“AE中的过饱和CBD”。没有摩擦,不会产生液滴,制剂看起来像透明薄膜。
制备5克5%CBD/2.5%IPM/1%PMS/1%IPA/90.5%HDS制剂。添加IPA以完全溶解CBD。当摩擦制剂时,该制剂迅速产生晶体生长,同时在载玻片上迅速干燥,与AE制剂相反。
制备5克10%CBD/4%AE/1%PMS/1%IPA/84%HDS制剂(添加IPA以完全溶解CBD)。当在载玻片上蒸发并摩擦时,该制剂不产生CBD晶体,但其具有减少的CBD:AE比。残留的CBD在AE中的溶液为71%。
推荐的制剂为:
5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS
10%CBD/4%AE/1%PMS/1%IPA/84%HDS
实施例5
目的:
测试5%、10%和15%CBD浓度的几种其他制剂。
方法:
痤疮制剂为基于醇(异丙醇[IPA])的以允许用Klucel增稠,和基于硅氧烷(六甲基二硅氧烷[HDS])的以允许喷雾制剂。银屑病制剂是基于硅氧烷的,并用聚甲基硅氧烷106cSt(PMS)增稠。所有制剂适合用于人类研究,并且在蒸发后在显微镜评价下,所有制剂都不使CBD结晶。残留的增溶剂是2-己基癸醇(HDA),残留浓度为60%至67%。
制剂
痤疮“凝胶”
A-1:5%CBD/2.5%HDA/50%IPA/41%HDS/1%Klucel MF
在1%Klucel下,该凝胶和所有1%凝胶均基本被增稠,由此其可用带滴管的容器应用以在皮肤上展开。在该制剂中添加了额外的Klucel使其变得更硬。
A-2:5%CBD/3.33%HDA/50%IPA/40.67%HDS/1%Klucel MF
A-3:5%CBD/3.33%HDA/75%IPA/15.67%HDS/1%Klucel MF
A-4:10%CBD/6.67%HDA/75%IPA/7.33%HDS/1%Klucel MF
A-5:15%CBD/10%HDA/70%IPA/4%HDS/1%Klucel MF
A-6:15%CBD/7.5%HDA/70%IPA/6%HDS/1.5%Klucel MF
该制剂具有多0.5%的Klucel并且更粘稠。
痤疮“喷雾”
A-7:5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS
A-8:10%CBD/5%HDA/1%PMS/84%HDS
A-9:15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%IPA/1%D5/74.5%HDS
添加1%IPA,因为在没有IPA时,CBD在15%时不太可溶。
制剂的观察结果表明,与那些无醇制剂相比,含醇制剂(未进行光保护)倾向于随时间颜色变深。
银屑病制剂(类似于痤疮喷雾但含有更多PMS)
P-1:5%CBD/2.5%HDA/5%PMS/87.5%HDS
P-2:10%CBD/6.67%HDA/5%PMS/78.33%HDS
P-3:15%CBD/7.5%HDA/5%PMS/1%IPA/71.5%HDS
P-4:15%CBD/7.5%HDA/10%PMS/1%IPA/66.5%HDS
对于痤疮喷雾制剂,15%CBD制剂采用1%IPA。
实施例6
BTX 1204在患有轻度至中度特应性皮炎的患者中的安全性和耐受性的随机、双盲、载体对照的研究。进行本研究以确定BTX 1204在患有轻度至中度特应性皮炎(AD)的患者中的安全性和耐受性。这是一项多中心、双盲、载体对照的平行组研究。
方法:
测试产品、剂量和施用模式、批号:
测试产品:BTX 1204-4%(w/w)溶液。包含活性药物成分大麻二酚(CBD;2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇)。
施用:使用涂抹药签每日一次(QD)或两次(BID)(在每日大致相同的时间)将1mL或3mL研究药物局部应用到面部。
批号:PPP.17.566
第1天单次给药,然后从第8天开始到第21天的14天内多次给药。
表2:4%BTX 1204的组成
成分 | 4%溶液(%w/w) |
六甲基二硅氧烷(HDS) | 94.05 |
聚丙二醇-15(PPG-15)硬脂醚 | 1.95 |
大麻二酚(CBD) | 4.0 |
该剂量水平远小于本实验室先前在小型猪中进行的28天研究中所测试并显示良好耐受的剂量水平。具体地,BTX 1503 5%(w/w)在小型猪皮肤上的皮肤耐受性NOAEL为3.0mg/cm2/天(150mg/kg/天),这是本实验中所采用的日剂量的~9倍。此外,根据在28天小型猪研究中观察到的平均Cmax与在使用BTX 1503 5%(w/w)进行的痤疮治疗的1a期研究中观察到的平均Cmax之比,小型猪中的CBD水平比1A期痤疮研究中的高>300倍,并且在任一实验中都没有观察到效果。
每毫升BTX 1204 4%(w/w)溶液包含30.0mg CBD。参与者每天两次应用3mL BTX1204 4%(w/w)溶液,使得每天应用最多180mg CBD。
参与者数量:24名参与者进入BTX 1204 4%(w/w)溶液组,12名参与者进入载体溶液组。该研究包括男性和女性参与者,他们的年龄介于18至65岁(含)之间。参与者健康情况良好,没有临床显著疾病。
安全性是主要的结果测量指标。所评估的安全性结果测量指标为:
·不良事件(AE),从知情同意时到研究结束时监控。
·在基线和第29天获得的全血细胞计数(CBC)、化学分析和尿液分析。
·检测四氢大麻酚(THC)水平的尿液药物测试在基线(第1天),第8天,第15天,和第29天访问时进行以评价THC水平。
·目标病变(红斑,渗出,脱皮,硬结/丘疹形成,和苔藓样硬化)的AD症状在基线(第1天),第8天,第15天,和第29天访问时获得。
·皮肤耐受性(红斑,脱屑,干燥,灼痛/刺痛,和刺激物/过敏性接触皮炎)在基线,第8天,第15天,和第29天获得,并使用以下量表分级:0,无;1,轻微;2,中度;3,重度。
·患者日志上每日获得的关于灼痛/刺痛的参与者报告。
·患者日志上每日获得的关于瘙痒的参与者报告。
·在第1天给药前(给药前15分钟)(基线)和在第29天早晨获取的血样,以评估研究药物的血浆水平。
使用调查员静态全面评估(ISGA)对BTX 1204针对目标病变的药理作用进行评估,其由治疗皮肤科医生在第1天和第29天访问时获取,以及在第29天时评估目标病变大小相对于基线的变化。
方法
按2:1随机分配的约36名患有AD的参与者(24名参与者进入BTX 12044%(w/w)溶液组,12名参与者进入载体溶液组)被登记接纳。所选择的样品大小是根据具有合适的敏感性以观察安全性信号。三十六(36)名参与者(24名接受活性BTX 1204 4%(w/w)方案,12名接受载体方案)足以用来检测是否存在任何全身安全性或耐受性问题。.
对参与者进行筛选以确定是否有资格参与研究。获得知情同意、病史/系统回顾、人口统计学、身高和体重。根据入选标准鉴定目标病变。获得AD所牵涉的目标病变和体总表面积(BSA)的测量结果。进行尿液药物筛选(UDS)。在筛选合格性时评估目标病变的AD和ISGA症状。
根据合格性标准选择目标病变并对其进行测量。以厘米为单位测量最高点到最低点的长度和最宽部分的宽度。
获得牵涉特应性皮炎的体总表面积(BSA)。可使用9s规则或手掌(1%)方法来近似估算BSA。
获得目标病变上的AD症状(参见表3)。
进行目标病变上的ISGA。参与者必须具有轻度(2)或中度(3)的ISGA评分(见表4)。ISGA评估目标病变在评估时的总体状况。在两次访问时,由同一个调查员/副调查员进行ISGA。没有与以前的评估进行比较。
表3.特应性皮炎的症状(Paller)
表4.目标病变上的调查员静态全面评估(ISGA)
在筛选访问后14天内,在第1天获得安全性基线评估(CBC、化学分析和尿液分析)。在应用研究药物前15分钟内获得用于研究药物血液水平的血样。如果参与者有资格参加,筛选和基线评估可在同一次访问时发生。如果筛查访问和基线访问并非同时,则UDS、AD的症状和ISGA在基线访问时重复。
对于所有参与者,在基线和第29天访问时进行CBC、化学分析和尿液分析。如果异常的实验室评估结果被返回到基线评估,则调查员应考虑参与者是否继续参与该研究。
按照标准静脉穿刺技术采集血样并将其送至当地实验室进行分析。在所需的访问期间,在早上大约同一时间收集CBC、化学分析和尿液分析的样品。
所进行的评估为:
CBC:白细胞(WBC)计数(自动区分绝对中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、红细胞(RBC)计数、血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)和血小板计数
化学分析:葡萄糖、白蛋白、总蛋白、钙、钠、钾、氯化物、CO2(碳酸氢盐)、血液尿素氮(BUN)、肌酐、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸胺转移酶(AST)和总胆红素
尿液分析:颜色,澄清度,比重,pH,蛋白质,葡萄糖,白细胞,和酯酶。如果结果异常,使用显微镜分析进一步评估样品的红细胞、白细胞、鳞状上皮细胞和培养物。
所有参与者在第1天访问时在给药前15分钟内采集血样,并在第29天访问时采集另一个血样以测量CBD的血浆水平。使用经验证的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法分析血浆样品。检出限为0.2ng/mL。
参与者按2:1随机分组,使用交互式语音应答系统(IVRS)/基于交互式网络的响应系统(IWRS)接受BTX 1204 4%(w/w)溶液或载体溶液。参与者接受由现场工作人员应用的研究药物的第一次给药,并在应用后在诊所观察一小时。皮肤耐受性评估在第一次应用后一小时进行。参与者获得一周的研究药物,并被指导如何正确应用以覆盖其目标AD病变和周围皮肤。向参与者提供日志,记录他们的日常研究药物应用和每日记录的灼痛/刺痛和瘙痒。
参与者在第8天早晨返回诊所,在应用研究药物之前进行皮肤耐受性评估和用于THC存在的UDS。还询问参与者的AE以及并用药物的变化。归还日志和研究药物并检查其是否符合要求以及每日是否对灼痛/刺痛和瘙痒进行评估。现场获得AD症状。然后参与者在临床现场访问期间应用他们的早晨剂量的研究药物以确认应用手法正确。分发另一周的研究药物。
参与者在第15天早晨返回诊所以进行皮肤耐受性评估和用于THC存在的UDS。还询问参与者的AE以及并用药物的变化。归还日志和研究药物并检查其是否符合要求以及是否每日对灼痛/刺痛和瘙痒进行评估。现场获得AD症状。然后参与者在临床现场访问期间应用他们的早晨剂量的研究药物以确认应用手法正确。分发用于接下来14天研究的日志和两周的研究药物。最后一次的研究药物应用是第28天下午进行的应用。
参与者在第29天早晨返回诊所进行安全性评估,用于CBC和化学分析的血样、用于尿液分析的尿液样本、皮肤耐受性评估和用于THC存在的UDS。询问参与者的AE以及并用药物的变化。归还日志和研究药物并检查其是否符合要求以及是否每日对灼痛/刺痛和瘙痒进行评估。现场获得AD症状。研究调查员进行ISGA。获得用于研究药物血液水平的血样。
在研究期间,所有参与者均禁止使用以下药物、治疗和程序。
·在目标病变上使用除研究药物以外的任何局部药剂,包括保湿剂、面霜、局部抗生素或防晒剂。一旦受试者入选,可使用局部皮质类固醇而不是局部抗生素治疗非目标病变。注意:如果受试者在研究期间在目标或非目标病变上罹患需要局部抗生素的感染,则该受试者可接受治疗并被允许留在研究中。抗生素的使用被视为偏差。
·使用任何口服药物(包括口服抗生素)治疗AD。如果受试者在研究期间罹患需要口服抗生素的感染,则该受试者可接受治疗并被允许留在研究中。口服抗生素的使用被视为偏差。
·使用全身性皮质类固醇(可接受每日剂量≤1000μg的吸入型皮质类固醇)或抗炎药物(允许使用NSAID)。
·光动力疗法。
在研究期间,参与者应该限制其治疗区域暴露于阳光下。在研究药物应用之后4小时内,参与者不得在淋浴或清洗研究应用区域。在研究药物应用之后4小时内,参与者应避免游泳和剧烈运动。
统计方法
安全性分析
接受至少一种确认剂量的研究药物并且具有至少一次基线后评估的所有参与者被包括在安全性分析中。
在每个时间点(第8天、第15天和第29天)计算每种AD症状(红斑、渗出、脱皮、硬结/丘疹形成和苔藓样硬化)相对于基线的变化的平均值、标准偏差、中位值和范围。此外,基于每种AD症状乘以得分(0,1,2,或3;最大得分为15),然后计算总和得到总分数,并且针对每个时间点总结相对于基线的变化。
对于每次访问,总结每个参数(红斑、脱屑、干燥、灼痛/刺痛和刺激性/过敏性接触皮炎)的皮肤耐受性评分。此外,对于每次访问,汇总平均分数相对于基线的变化。
使用每日治疗方式来总结参与者在每日患者日志中报告的灼痛/刺痛和瘙痒的量。以图形的方式展示灼痛/刺痛和瘙痒随时间的变化。
使用移位表来概述从基线到第29天的实验室参数的变化以评估趋势。参与者总结并列出异常的实验室检查结果。
使用WHODrug字典将并用药物映射到ATC 2级。汇总报告每种药物的参与者的数量和百分比。列出每位参与者服用的药物。
药物水平:总结基线和第29天的研究药物的血液水平。提供平均值、标准偏差(SD)、中位值和范围。
人口统计学:人口统计学/基线特征通过年龄、性别、种族、人种、身高、体重、目标病变大小以及AD的BSA来总结。
ISGA:在第29天,评估目标病变上ISGA相对于基线的变化。显示平均值、SD、中位值和范围。提供ISGA目标病变分数为清除(0)或几乎清除(1)且降低2级或更高的参与者的比例。
目标病变大小:确定目标病变大小相对于基线的变化。
实施例7
大麻二酚制剂的皮肤渗透和递送测量的研究。该研究的主要目的是使用Franz扩散池系统确定大麻二酚(“活性物”)进入和通过尸体皮肤的体外皮肤渗透的速率和程度。在应用制剂后48小时内测量通量。
表5:制剂
制剂 |
A:2.5wt%大麻二酚 |
B:5.0wt%大麻二酚 |
C:2.5wt%大麻二酚 |
D:5.0wt%大麻二酚 |
完整的人尸体皮肤购自纽约消防员皮肤银行(New York Firefighter's SkinBank,“NYFFSB”,NY,NY)。通过组织库将皮肤组织加工为约250μm的厚度并在干冰上冷冻运输。在收到供体皮肤后,将皮肤块储存在-20℃直至使用。在使用之前,将皮肤块从冰箱中取出并使其在环境温度下完全解冻。
以下设备在研究过程中使用:
·扩散池。具有3.3ml接受体积和0.55cm2接受液暴露表面积的24个扩散池。
·搅拌干式块加热器。使用Reacti-Therm#18823搅拌干式块加热器将接受液维持在32±0.5℃,并在整个研究中持续搅拌。
·使用Agilent 1260HPLC装置和G16120 MS检测器进行分析,ID#:TM-EQ-069。
·用PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450液体闪烁计数器(“LSC”)分析氚化水信号。ID#:TM-EQ-047。
以下材料和试剂用于该研究。
表6:研究中所用的材料和试剂
液相色谱质谱(“LC/MS”)分析方法用于检测大麻二酚(“CBD”)。
流动相制备
流动相A:通过首先将1.0ml甲酸(Sigma Aldrich:56302)转移到2L培养基瓶中来制备流动相A。然后量取1L HPLC级水(Millipore:WX0008-1)装在容量瓶中,并将内容物转移到2L培养基瓶中。最后,称量630.6mg甲酸铵,并将其也转移到所述培养基瓶中。然后摇动培养基瓶中的混合物直至内容物完全溶解。在分析过程中,流动相A可存储一周以内。
流动相B:通过将1.0ml甲酸(Sigma Aldrich:56302)转移到2L培养基瓶中来制备流动相B。然后量取1L HPLC级甲醇(Millipore:AX-0145P)并装在容量瓶中,并将内容物转移到2L培养基瓶中。最后,称量630.6mg甲酸铵,并将其也转移到培养基瓶中。摇动培养基瓶中的混合物直至内容物充分混合。在分析过程中,流动相B储存一周以内。
储备溶液和校准标准品的制备
为CBD制备单独的校准标准品。为了制备CBD“储备溶液”,首先用分析天平称重4mgCBD并装在玻璃小瓶中。然后将小瓶在天平上去皮,用移液器将4ml二甲亚砜(“DMSO”)移入玻璃小瓶中。重新称量小瓶。然后将小瓶从分析天平中取出并盖上盖子。将加盖小瓶涡旋并使用超声波浴进行超声处理直至CBD完全溶解。
使用上述程序制备1mg/ml的CBD储备液。通过连续稀释制备进一步的校准标准品。在每次连续稀释中,用1200μl DMSO稀释300μl前述校准标准品。制备了八个校准标准品。每种校准标准品中的CBD浓度显示在下表7中。
表7:校准标准品和相应的CBD浓度。
活性物 | CBD |
校准标准品 | 浓度(μg/ml) |
储备溶液 | 1000μg/ml储备溶液 |
Cal 2 | 200μg/ml |
Cal 3 | 40μg/ml |
Cal 4 | 8μg/ml |
Cal 5 | 1.6μg/ml |
Cal 6 | 0.32μg/ml |
Cal 7 | 0.064μg/ml |
Cal 8 | 0.0128μg/ml |
首先制备CBD储备溶液。然后通过用DMSO连续五倍稀释制备单独的校准标准品。标准品Cal3-Cal8用于校准曲线。
样品溶液的制备
在渗透研究期间收集研究样品。在分析之前没有对样品进行进一步的准备。
色谱参数。
在下表8中提供了对方法细节的概括。
表8:CBD检测的色谱参数。
计算
在LC/MS测试完成后,使用Chemstation软件分析样品。记录CBD峰的AUC,并使用由校准标准品的AUC值和已知浓度值产生的校准曲线将其转换为μg/ml值。将这些μg/ml值导入到研究结果Excel工作簿中。然后将这些浓度乘以接受体积(3.3mL)并除以暴露于接受液的皮肤表面积(0.55cm2),得到以μg/cm2计的最终累积量。对于大于4小时的接受液时间点,针对被移除的样品等份试样体积校正该μg/cm2值,以补偿通过用新鲜缓冲溶液替换样品体积引起的稀释。例如,对于10小时时的第二个时间点,稀释因子(300μl等份试样/3.3ml接受体积或1/11)乘以4小时时间点计算的μg/cm2值,其结果随后与使用10hr AUC值计算的μg/cm2浓度相加。方程1概述了稀释效应的校正值。
方程#1A(稀释校正):
接受液
接受液(“Receptor Fluid”)由含有0.01wt%NaN3(作为防腐剂添加)的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(来自Quality Biologicals)、4wt%羟基丙基-β-环糊精(添加用于增加活性物的溶解度)和1wt%Brij O20组成。PBS以10X浓度供应,并在研究之前通过以在体积上9:1的水:浓缩PBS比添加水来稀释到1X浓度。CBD在接受液中的溶解度先前经测量为~>50μg/ml,并且确定其在整个实验中足以保持抗漏槽状态(sink condition)。
在混合接受液后,根据Tioga的标准操作程序(“SOP”)SOP Lab.007.1‘Degassingof receptor fluid for diffusion studies’进行接受液的脱气。接受液通过ZapCap CR0.2μm膜真空过滤;如此过滤的接受液在真空下再搅拌20分钟。
皮肤制备
在组装扩散池之前,如下准备来自NYFFSB的人尸体皮肤。
·从冰箱中取出尸体皮肤块并在生物安全罩中解冻30分钟。在打开包装之前,目测检查以确认皮肤块已彻底解冻。
·将尸体皮肤块从包装中取出并置于蒸馏水浴中30秒以从皮肤上洗掉任何冷冻保护剂。然后将皮肤从水浴中取出并置于生物安全罩中。用KimWipe将皮肤的外表面拍干,喷洒新鲜的PBS,然后再次拍干。
组装Franz型扩散池
使用根据Tioga规格定制的具有3.3ml接受体积和0.55cm2扩散面积的玻璃FDC。一旦皮肤被解冻和清洗,如下制备FDC:
·使用移液管使接受孔充满经脱气的接受液。
·将6mm×3mm直径的Teflon涂覆的磁力搅拌棒引入每个接受孔中。
·检查已解冻和清洗的尸体皮肤块,并且仅使用厚度均匀且没有可见表面损伤的区域。
·使用皮肤剪将皮肤块切成约2cm×2cm的正方形。根据皮肤块的形状和尺寸根据需要调整方形尺寸,但在所有FDC中选择尺寸大致均匀。
·皮肤块放置在每个倒置的供体隔室的中心,角质层(“SC”)侧接触供体隔室。
·然后将供体和受体孔隔室对齐并用夹钳夹在一起,确保皮肤块在供体孔和受体孔之间的中心。
·根据需要添加额外的接受液。如果有的话,通过倾斜FDC组件来移除接收孔中的气泡,使得空气沿着样品端口逸出。用约3.3ml接受液填充受体孔。
·将组装的FDC置于搅拌干式块加热器中,将其预热至32℃。通过磁力搅拌棒连续搅拌接受液。
·20分钟后,检查每个FDC中的皮肤表面。如果皮肤看起来潮湿或出现出汗迹象,则丢弃该池。
·从所述皮肤块组装了大约24个FDC。
膜完整性检查
一旦组装了FDC,在应用测试制品之前通过根据Tioga SOP Lab.011.1的氚化水透皮通量测量来测试皮肤块的屏障完整性,如下所述:
·向10ml去离子(“DI”)水中加入25μl的1mCi/ml水(所得样品称为“氚化水”)。
·将150μl氚化水等份试样引入每个FDC供体孔中。
·10分钟后,使用移液管从每个FDC供体孔中除去氚化水,并使用KimWipe将皮肤表面轻拍干燥。
·从每个供体孔中取出氚化水后,将每个FDC的受体孔再搅拌1小时。
·搅拌1小时后,从每个FDC受体孔中提取300μl等份试样并置于微量滴定板的孔中。
·然后将600μL闪烁混合物(Ultima Gold,来自Perkin Elmer)加入微量滴定板中的每个样品等份试样中。
·使用液体闪烁计数器(“LSC”-PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450)测量每个样品等份试样的氚(3H)含量。
·LSC分析完成后,分析结果。任何显示异常高水通量的FDC都被丢弃。
·根据测量的氚化水通量值的大小对剩余的FDC进行排序。然后将测试物品分配给FDC批次,使得每个测试物品的重复样品各自施加到具有几乎相等的平均氚化水通量值的皮肤块上。皮肤块的等级划分分别针对每种基质进行。
·从每个FDC中取出整个体积的接受液,并用新鲜的接受液替换。
·最终将FDC放入预热的干式块加热器中。
测试制品应用程序在膜完整性测试完成并且对池进行适当分选后,测试制品的样品随后被应用于皮肤角质层。本研究使用一次性给药方案。在实验期间,供体池未被加盖。每个池中应用的活性剂的剂量和相应的制剂显示在下表9中。
表9:所应用的测试制品的每个池的CBD剂量。
所述剂量是假设制剂的比重为0.75,还假设使用玻璃棒将制剂在整块皮肤上展开之后,所应用的5μl制剂100%留在皮肤上。
还设置了“空白”无给药的FDC池以测试背景信号噪音。对于CBD,从这些“空白”池测量的背景噪音的AUC可忽略不计。
接受液的采样
使用带刻度的Hamilton型注射器针头,在4、10、24和48小时时分别从每个FDC的取样口抽取300μl等份试样。将新鲜接受液添加到每个受体孔中以替换抽取的液体体积。将每个提取的等份试样引入到96孔微量滴定板的孔中。
在LC/MS分析之前,将样品在冰箱中于4-8℃储存。在收集后5天内分析样品。
皮肤提取
在48小时,将200ul 50体积%/50体积%水/乙醇等份试样分配到每个FDC的供体隔室中。将该“清洗溶液”静置5分钟,然后将其除去。然后将皮肤轻拍干燥并用透明胶带进行胶带剥离三次,每次胶带剥离包括用轻微的压力将一块透明胶带施加到皮肤上并剥离胶带,从而系统地除去角质层的最上层。丢弃胶带。
胶带剥离完成后,通过使用一对刮刀将剩余的皮肤分成表皮和真皮隔室。如果需要,将皮肤置于设定在60℃的热板上1分钟,以帮助促进皮肤的分离。然后将表皮和真皮隔室分别放入玻璃小瓶中,向其中加入3ml DMSO以从组织中提取CBD。然后将皮肤块在40℃温育24小时,同时轻轻搅拌。在24小时温育期后,从提取溶剂中收集样品并通过LC/MS检测进行分析。
样品分析
随后使用上面概述的MS法对从受体孔提取的样品进行分析。检验并报告每种情况中的CBD浓度。
结果
在图1和2中显示了每个时间点的CBD累积剂量。
表10:递送的CBD随时间的总累计剂量(以μg/cm2计)。
在图3和4中显示了每个时间点的CBD递送百分比(考虑了5μl应用剂量和制剂中CBD的配制浓度)。
表11:随时间递送的CBD的递送百分比。
递送百分比是假设比重为0.75以及在用玻璃棒展开制剂之后5μL应用剂量100%留在皮肤上。递送百分比考虑了每个制剂中存在的不同浓度的CBD。
图5中显示了每个时间点之间的CBD通量。
表12:随时间变化的CBD通量(以μg/cm2/hr)。
表皮和真皮中的CBD累积剂量也被计算为每克组织递送的CBD(μg)。该计算是假设表皮组织为10mg重量,且真皮组织为40mg重量(这些值基于在先前实验中观察到的平均值)。这些值在图6中显示。
表13:在48小时时递送的CBD的皮肤中总累计剂量(以μg/克组织)
使用具有不等方差的双尾T检验评估CBD数据集随时间的变化。T检验比较了24小时和48小时的透皮数据集以及表皮和真皮的值。
表14:进行了具有不等方差的双尾T检验,其比较了24小时和48小时的CBD数据集,以及表皮和真皮浓度(所显示的结果为p-值)。
基于T检验分析的结果,观察到A:2.5wt%大麻二酚和B:5.0wt%大麻二酚在24小时和48小时时以及在表皮中具有统计学差异,置信度大于95%(p-值分别为0.040、0.021和0.013)。A:2.5wt%大麻二酚和B:5.0wt%大麻二酚的真皮值没有统计学差异,p值为0.492。
基于T检验分析的结果,还观察到C:2.5wt%大麻二酚和D:5.0wt%大麻二酚在24小时和48小时时和表皮中具有统计学差异,置信度大于90%(p值分别为0.022、0.080和0.035)。C:2.5wt%大麻二酚和D:5.0wt%大麻二酚的真皮值没有统计学差异,p值为0.227。
最后,基于T检验分析的结果,A:2.5wt%大麻二酚和C:2.5wt%大麻二酚之间没有统计学显著差异或B:5.0wt%大麻二酚和D:5.0wt%大麻二酚之间没有统计学显著差异。这些数据表明两种不同的CBD制剂之间的通量参数没有显著差异。
从上述实施例可以看出,根据本发明使用大麻素(诸如,大麻二酚)可将增加量的大麻二酚递送到表皮和真皮中并用于治疗和/或改善炎性皮肤病症的愈合。通常,本发明的治疗使愈合时间缩短。
Claims (10)
1.一种局部液体或凝胶药物组合物,其包含:
i.5%w/w至20%w/w的大麻素,其中所述大麻素溶解在液体或凝胶组合物中;和
ii.挥发性第一溶剂,其包含每分子具有2个或3个硅原子的硅氧烷;和
iii.1%w/w至80%w/w的第二溶剂,其为具有低挥发性的残留溶剂并且其中在人皮肤温度在24小时内残留溶剂蒸发不到5%wt/wt,其中所述残留溶剂在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素在皮肤上保持为非结晶形式,并且其中所述残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构,并且其中所述残留溶剂在32℃或低于32℃为液体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述大麻素是大麻二酚。
3.根据权 利要求1所述的药物组合物,其中硅氧烷选自:六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其组合。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中残留溶剂选自:烷基PEG/PPG醚、C2-4醇或脂肪醇。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物为水性液体或凝胶组合物。
6.以下在制备用于预防或治疗炎性皮肤病症的组合物中的用途:
i.5%w/w至20%w/w的大麻素,其中所述大麻素溶解在液体或凝胶组合物中;和
ii.挥发性第一溶剂,其包含每分子具有两个或三个硅原子的硅氧烷;和
iii.至少5%wt/wt的第二溶剂,其为具有低挥发性的残留溶剂并且其中在皮肤温度在24小时内所述残留溶剂蒸发不到5%wt/wt,其中所述残留溶剂在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素以20%至70%大麻素的浓度在皮肤上保持为非结晶形式,并且其中所述残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构,并且其中所述残留溶剂在32℃或低于32℃为液体。
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述大麻素是大麻二酚。
8.根据权利要求6所述的用途,其中所述残留溶剂选自:烷基PEG/PPG醚、C2-4醇或脂肪醇。
9.根据权利要求6所述的用途,其中硅氧烷选自:六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其组合。
10.根据权利要求6所述的用途,其中所述组合物为水性液体或凝胶组合物。
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