JP7012089B2 - 皮膚炎および炎症性皮膚疾患の処置のためのカンナビノイドの製剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、カンナビノイドを送達するための医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、炎症性皮膚状態の処置に特に適している。

背景技術
以下の背景技術の議論は、本発明の理解を促進することを意図しているに過ぎない。この議論は、言及される資料のいずれも、現在、共通の一般的認識の一部であるか、または本出願の優先日時点において、そうであったことを認識するものでも承認するものでもない。

ヒト皮膚を含むほとんどの哺乳動物の皮膚は、以下の３つの層：（ｉ）ケラチノサイト、ならびに少数のメラノサイトおよびランゲルハンス細胞（抗原提示細胞）から主に構成されている表皮層、（ｉｉ）神経末端、汗腺および脂（皮脂）腺、毛包および血管を含んでおり、線維芽細胞から主に構成されている真皮層、および（ｉｉｉ）より深い皮下の脂肪および結合組織からなる皮下組織層を含む。表皮自体は、２つの層、すなわち外側角質層および内側表皮基底層から構成されている。

皮膚状態の大部分は、皮膚へのある損傷が引き金となる炎症を含む。ケラチノサイトは、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６）およびケモカイン（例えば、ＩＬ－８）を含めた様々な炎症性メディエーターを産生することにより、環境上の刺激物（例えば、ＵＶ照射（ＵＶＲ）、アレルゲン、刺激物または物理的な損傷）に迅速に応答する。最も活発な炎症性メディエーターのうちの１つは、ＰＧＥ－２（プロスタグランジンＥ２）であり、当然ながら、一層低いレベルのＰＧＥ－２にするために、多数の局所皮膚科学薬が設計されてきた。真皮における線維芽細胞は、様々なケモカイン、サイトカイン、およびコラゲナーゼ（ＭＭＰ－１）などのマトリックス破壊酵素と共に、ＰＧＥ－２も産生する。

皮膚炎としても知られている湿疹は、炎症を含む多数のタイプの皮膚状態に対する一般用語である。アトピー性皮膚炎は、多数のタイプの湿疹の最も一般的なものである。いくつかの他の形態には、非常に類似した症状がある。多様なタイプの湿疹の一部が、列挙されており、簡単に以下に記載する。

アトピー性皮膚炎は、皮膚が極度にかゆくなり炎症した、慢性皮膚疾患であり、赤み、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑を引き起こす。アトピー性皮膚炎は、たいていの場合、幼児および児童に罹患するが、成人になるまで続くか、または人生の後期に初めて現れる恐れがある。３０歳を超えての発症は、それほど一般的ではなく、刺激の強い条件への皮膚の曝露後に起こることが多い。大部分の場合、疾患が悪化する期間、すなわち増悪またはフレアと呼ばれる期間が存在し、この後に、皮膚が改善するか、または完全に治る、寛解と呼ばれる期間が続く。アトピー性皮膚炎の原因は未知であるが、この疾患は、遺伝的因子および環境因子の組合せに起因するように思われる。アトピー性皮膚炎は、非常に一般的であり、男性と女性で均等に罹患し、皮膚科医に照会をした人すべての１０～２０％を占め、米国では、１５００万人を超える人がこの疾患の症状を有する。都市部および低湿度の気候中で生活している人は、アトピー性皮膚炎を発症するリスクが増大しているように思われる。

接触性湿疹は、赤み、掻痒およびヒリヒリ感を含む局所反応であり、この場合、皮膚は、アレルゲン（アレルギー誘発性物質）または酸、洗剤（石けん、ボディーウォッシュ）もしくは他の化学品などの刺激物に接触している。

アレルギー性接触性湿疹は、赤色の、掻痒性の滲出性反応であり、この場合、皮膚は、免疫系が毒ツタ、またはクリームおよびローション中のある種の保存料などの異物として認識する物質と接触している。

脂漏性湿疹は、原因が未知の皮膚炎症の形態であるが、皮膚表面に生存しているあるタイプの酵母に関係している。脂漏性湿疹は、頭皮、顔面、および時には身体の他の部分の皮膚の黄色い、油性のうろこ状斑点として現れる（幼児では、新生児頭部皮膚炎と呼ばれる）。

貨幣状湿疹は、かさぶた状、薄片状および非常にかゆくなることがある、刺激を受けた皮膚（大部分は、一般に、腕、背中、臀部および下腿）の貨幣形状の斑点である。

神経皮膚炎は、引っ掻くと強烈な刺激となる局所掻痒（昆虫による咬傷など）により引き起こされる、頭部、下腿、手首または前腕部における皮膚のうろこ状斑点である。

鬱滞性皮膚炎は、一般に、循環の問題に関連する、下腿上の皮膚刺激である。

異汗性湿疹は、掻痒およびヒリヒリ感の生じる透明で深い水膨れを特徴とする、手のひらおよび足の裏における皮膚の刺激である。

放射線療法は、皮膚の炎症および放射線皮膚炎を含む、いくつかの不快な副作用を有する恐れがある。放射線治療の特定の副作用は、急性と慢性のどちらも、処置される身体の部分、および受けた線量に依存する。一般に、最初の変化は、日焼けに似た、皮膚が赤くなることである。多数の患者では、これが、体験のすべてである。しかし、大部分の患者では、熱傷は、重症となり得、多くの場合、第２度熱傷に等しい。日焼けのように、関係エリアは、多くの場合、過敏であり、接触に痛みがあることさえある。さらに、覆っている皮膚は、破壊されて、そのエリアは、一連の放射線照射が完了した後、数日から数週間まで、開口状態にあることがある。一連の放射線治療が一旦、完了すると、赤みは徐々に消えて、いずれの開口エリアも、正常に治癒するであろう。しかし、このエリアの皮膚は、顕著なしわの形成、皮膚の肥厚化、硬直および／または乾燥、ならびに可能性として色素沈着の変化を含めた、皮膚の老化特徴を発症する可能性が最も高い。

放射線皮膚炎に対する現行の処置選択肢のほとんどは、皮膚の保湿化を維持するために、エモリエント剤またはアロエゲル剤を使用することを含む。しかし、保湿化は、皮膚の乾燥を防ぐ一助となるが、炎症により引き起こされる、疼痛も赤みも軽減しない。

酒さは、人口の約５％が罹患している、血管炎症性皮膚障害であり、毛細血管の過活性により引き起こされる、顔面の赤みまたは顔面紅潮の期間が頻繁にあることを特徴とする。経時的に、皮膚炎症のこの慢性状態は、様々な酒さ症状を生じさせる。酒さは、時として、患者が、赤い顔面およびざ瘡様の症状を呈するので、成人ざ瘡として誤って特徴付けられる。しかし、この皮膚疾患に罹患している個体はまた、前頭部、あご、鼻、耳、胸部および背中などのエリアに併発性の疼痛および掻痒を伴う、永続性の赤みを有することもある。疾患が進行するにつれて、小血管および小さな腫れ物（丘疹または膿疱と呼ばれる）は、赤みを帯びたエリアおよびその周囲に現れ始める。重症な例では、酒さは、目（眼酒さ）に影響を及ぼし、鼻の外観損傷（酒さ鼻）を引き起こす恐れがある。酒さに伴う身体症状に加えて、患者は、未処置状態にある場合、大きな心理学問題および社会的問題をやはり受ける。

発明の要旨
本発明は、上記の状態および他の炎症性皮膚状態の影響を低減するための組成物ならびにその方法を提供すること、または有用な選択もしくは商業上の選択を消費者に提供することを探求するものである。

本発明によれば、カンナビノイドおよびシロキサンを含む医薬組成物であって、カンナビノイドが組成物中に溶解している、医薬組成物が提供される。一実施形態によれば、カンナビノイドはカンナビジオールである。本発明の別の態様によれば、本医薬組成物は、局所用医薬組成物である。シロキサンは、カンナビノイドの揮発性溶媒を形成する。

本発明により送達されるカンナビノイドは、好ましくは、皮膚の表皮に浸透し、大部分のカンナビノイドが、その層に留まる。好ましくは、一部は、真皮にまでさらに浸透し、一部のカンナビノイドは、全身に吸収される皮下の層にさらに浸透する。組成物が送達される皮膚は、好ましくは、哺乳動物の皮膚、より好ましくはヒト哺乳動物の皮膚である。

本発明の組成物は、（ｉ）低分子量アルコールなどのさらなる揮発性溶媒、および／または（ｉｉ）脂肪族アルコールおよび／またはアルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル（アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル）など揮発性が低い溶媒をさらに含んでもよい。揮発性が低い溶媒は、シロキサン（および、存在する場合、さらなる揮発性溶媒）の蒸発後に皮膚に留まることができるので、残留溶媒と呼ぶ。これらの追加的な揮発性溶媒賦形剤および残留溶媒賦形剤は、本発明の組成物が、炎症性皮膚状態を処置するために、ｉｎ ｓｉｔｕで、カンナビノイドの濃縮溶液を生成する能力、ならびに／または表皮および真皮までカンナビノイドの送達を容易にする能力をさらに増強することができる。

本発明によれば、そのような処置を必要とする患者において、炎症性皮膚状態を処置または予防するための方法であって、本発明による予防有効量または治療有効量の医薬組成物を局所投与するステップを含む方法が提供される。

本発明によれば、それを必要とする患者において、炎症性皮膚状態を予防または処置する医薬組成物を製造するために、カンナビノイドおよびシロキサンを使用する方法が提供される。

本発明によれば、炎症性皮膚状態の予防または処置のための、本発明による局所用組成物を使用するための方法が提供される。
一実施形態では、本医薬組成物は、局所用組成物である。

図１は、送達されたＣＢＤに関する、表１０に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、μｇ／ｃｍ^２で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータにまず行い、外れ値を特定して除外した。 図２は、送達されたＣＢＤに関する、表１０に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、μｇ／ｃｍ^２で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータにまず行い、外れ値を特定して除外した。 図３は、送達されたＣＢＤに関する、表１１に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、送達率で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータセットにまず行い、外れ値を特定して除外した。 図４は、送達されたＣＢＤに関する、表１１に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、送達率で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータセットにまず行い、外れ値を特定して除外した。 図５は、送達されたＣＢＤに関する、表１２に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、送達率で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータセットにまず行い、外れ値を特定して除外した。 図６は、皮膚に送達されたＣＢＤに関する、表１３に示されているデータをグラフ表示した図である。データは、μｇ／ｇ組織で示されている。９５％信頼性によるＤｉｘｏｎのＱ検定をこれらのデータにまず行い、外れ値を特定して除外した。

発明の詳細な説明
エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）、カンナビノイド、カンナビジオールおよび炎症性皮膚状態
カンナビノイド（ＣＢ）受容体に対する多数の外因性リガンドの発見および／または合理的設計と連携した、主要なＣＢ受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）、それらの内因性脂質リガンド（エンドカンナビノイド）、生合成経路および代謝性酵素（まとめて、ＥＣＳと呼ぶ）の特定は、健康および疾患の両方において、この新規に発見された生理学的システムの増加し続けている調節機能を探索する研究の指数関数的な成長の引き金となった。

ＥＣＳの活性のモジュレートは、炎症性障害、神経変性障害、胃腸管障害、肝臓障害、心血管障害および肥満から虚血／再灌流障害、がんおよび疼痛までの範囲に及ぶ、ヒトに罹患する多数の疾患および病的状態の治療可能性を抱かせる。

最も広範囲に研究されているエンドカンナビノイドは、アナンダミド（Ｎ アラキドノイルエタノールアミン、ＡＥＡ）および２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）である。複数の経路が、これらの脂質メディエーターの合成および細胞の取り込みに関している。ＡＥＡおよび２－ＡＧに関する最も一般的な分解経路は、脂肪酸アミド（amid）ヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）およびモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）酵素である。Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ；植物であるＣａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａの主要な活性成分）に類似するエンドカンナビノイドは、２つの主なＧタンパク質結合型カンナビノイド受容体を介して、その生理学的効果を主に発揮する。しかし、多数のさらなるシグナル伝達機構および受容体システム（例えば、一過性受容体電位陽イオンチャネル、サブファミリーＶ、メンバー１；ＴＲＰＶ１）も含まれ得る。最初に、ＣＢ１を媒介とする作用が中心に記載され、ＣＢ１受容体は、中枢神経系に限定されると考えられた一方、ＣＢ２は、免疫細胞の周辺で最初に特定された。

ＡＤ病因の古典的な段階は以下である：
・ 肌障壁の欠損または皮膚刺激物の進入により、ケラチノサイトからのＩＬ－２５、ＩＬ－３３および胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）の放出が誘発され、これにより、樹状細胞（皮膚における抗原提示細胞）およびランゲルハンス細胞が活性化される。
・ 発症の「急性期」の間に、樹状細胞は、過剰なＴｈ２、Ｔ－ヘルパー２２（Ｔｈ２２）、およびＴ－ヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞活性化を引き起こす（これらの変化は、疾患の「慢性期」に続くことに留意されたい）。
－ Ｔｈ２細胞は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－３１を産生し、次に、これらは、ケラチノサイト遺伝子発現の変化を誘発して、肌障壁機能を撹乱し、掻痒症状を誘発する。ＩＬ－４およびＩＬ－１４は、ケラチノサイトからさらなるＴＳＬＰ放出を増大することができ、これは、さらなるＴｈ２細胞活性化を引き起こす。
－ 活性化Ｔｈ２２細胞は、ケラチノサイトの過形成を促進するＩＬ－２２を放出して、ケラチノサイト分化を下方調節し、ＩＬ－１７と相乗作用して炎症誘発性Ｓ１００遺伝子を誘発する。
－ 活性化Ｔｈ１７細胞はＩＬ－１７を放出し、これにより、Ｓ１００タンパク質および遺伝子発現が調節され得る。
・ 慢性期（３日先）中に、樹状細胞は、ＩＬ－１２により、Ｔ－ヘルパー１（Ｔｈ１）細胞集団を動員し、Ｔｈ２２およびＴｈ１７細胞の動員を続ける。Ｔｈ１細胞は、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）を放出し、これにより、疾患におけるＴｈ２細胞の役割が低下することがある。Ｔｈ１、Ｔｈ２２およびＴｈ１７細胞は、表皮へのさらなる免疫細胞の誘引、ケラチノサイト分化の改変、および表皮の肥厚化の誘発を継続させる応答を誘発する。

Ｔｈ２細胞応答は、ＡＤ症例（外因性ＡＤ）の約８０％において優勢であるが、他の症例（潜在性ＡＤ）では、一層顕著なＴｈ２２およびＴｈ１７応答にシフトしていると推定されている［Ｄ’Ｅｒｍｅ ２０１７年］。最近の研究により、ＩＬ－１７は、古典的なモデルにおける提唱よりも、ＡＤにおいて大きな役割を有する可能性があることが示唆されている［Ｔａｎ ２０１７年］：
・ 健常な児童に比べると、ＡＤ皮膚病変において、ＩＬ－１７タンパク質レベルは向上しているが、ＡＤを有する児童の血清中ではそうではなく、ＩＬ－１７は、局所的に作用していることが示される。
・ ２，４－ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ；マウスにおけるＡＤのモデルを誘発するために使用される）の作用は、ＩＬ－１７ノックアウトマウスおよび野生型Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて評価された。ＤＮＣＢは、両方のタイプのマウスにおいて、ＡＤ様病変を誘発することができた。しかし、ＩＬ－１７ノックアウトマウスにおける病変の表皮および真皮の厚さは、野生型マウスにおいて観察されたものと比べてかなり低下した。
・ ＩＬ－１７ノックアウトマウスにおけるＴｈ２サイトカインＩＬ－４およびＩＬ－１３の皮膚ｍＲＮＡレベルは、野生型マウスに比べて低下した。しかし、ＩＦＮ－γの皮膚ｍＲＮＡ発現レベルに差異はなかった。ナイーブなＩＬ－１７ノックアウトマウスから単離した脾臓細胞は、処置した野生型マウスに由来する脾臓細胞と比べて、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）の刺激（Ｔ－細胞活性化のモデル）後、ＩＬ－４をそれほど放出しなかった。

ＩＬ－１７は、不死化ヒトケラチノサイト細胞系（ＨａＣａＴ細胞）において、炎症誘発性応答を誘発することが示されている。ＩＬ－１７を添加すると、炎症誘発性ＩＬ－６およびＩＬ－８の放出が増大されるが、ＩＬ－１βの放出は増大されなかった。このことは、ＩＬ－１７が、ＡＤに関連する免疫応答において重要な役割を果たし得ることを示唆する。

ＣＢＤは、多数のヒト炎症性皮膚疾患に関連する、望ましくない皮膚細胞成長および皮膚炎症の低下に有益な役割を果たすことができる。

ＣＢＤは、以下：
・ ケラチノサイトの過剰増殖を阻害することができる、
・以下：
－ プライミングを受けたＴ細胞の活性を低下し、同様にその後のＢ細胞応答を阻害すること、
－ 複数のＴ細胞集団を抑制して、一般的なＴ細胞活性化を阻害すること、
－ 炎症誘発性メディエーターの濃度を低下させて、同様に抗炎症性サイトカインの放出を増大すること、
－ ＩＦＮ－γの作用を阻害するおよび／またはＩＦＮ－γレベルを低下させること、
－ Ｔｈ１７、Ｔｈ１およびＴｈ２免疫応答に関与する移動、増殖および細胞成熟過程を阻害すること、
などの普遍的な抗炎症作用を発揮することができる、
・ 直接的な抗酸化作用を有することができる
と考えられている。

任意の理論に拘泥されないが、本発明者らは、炎症性皮膚疾患に対するＣＢＤの作用様式は、炎症応答のメディエーターの抑制を含むと考えている。皮膚および付属器官（例えば、毛包、皮脂腺）の様々な細胞タイプの増殖、分化、アポトーシスおよびサイトカイン、メディエーターおよびホルモン産生において、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）の生理学的調節機能が存在する。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究により、ＣＢＤは、効力の点でカプサイシンの作用に類似した最大作用を有するＨＥＫ－ｈＶＲ１をトランスフェクトした細胞を使用すると、ヒトバニロイド１型受容体（ＶＲ１）を刺激すること、およびラット好塩基球性白血病細胞を使用すると、アナンダミド（内因性ＣＢＤ神経伝達物質）を阻害することが示された［Ｂｉｓｏｇｎｏ ２００１年、Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ２００２年］。これらの知見は、ＣＢＤの抗炎症性質に関する作用様式を示唆している。ＣＢＤ（１ｍｇ／ｋｇ）の静脈内（ｉ．ｖ．）投与によるｉｎ ｖｉｖｏ研究により、感作モルモットにおいて、オボアルブミン誘発性気道閉塞が弱化され、免疫誘発性炎症反応の低下において、ＣＢＤに潜在的な役割があることを示している［Ｄｕｄａｓｏｖａ ２０１３年］。同様に、１日１回、４週間、ＣＢＤ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）をラットに投与すると、ドキソルビシンによって生じる心筋炎症が弱化された［Ｆｏｕａｄａ ２０１３年］。

不運なことに、カンナビジオールなどのカンナビノイドは、親油性質が高いために、皮膚などの膜から吸収されにくい。したがって、妥当な時間枠内に、好適な表面積に、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量のカンナビジオールなどのカンナビノイドを首尾よく投与することは、実質的に限られてきた。
組成物

本発明は、カンナビノイドが、シロキサンに溶解して、医薬組成物を形成することができるという、驚くべき発見に基づくものである。必要に応じて、カンナビノイドはカンナビジオールである。本医薬組成物は、炎症性皮膚状態を処置するため、局所的に適用することができ、この後に、シロキサンの少なくとも一部が蒸発して、ｉｎ ｓｉｔｕでカンナビノイドが濃縮され、皮膚の治療関連領域（好ましくは、表皮および真皮層）への浸透を促進する。

したがって、カンナビノイドおよびシロキサンを含む医薬組成物であって、カンナビノイドが組成物中に溶解している、医薬組成物が提供される。一実施形態によれば、カンナビノイドはカンナビジオールである。本発明の別の態様によれば、本医薬組成物は、局所医薬組成物である。シロキサンは、カンナビノイドの揮発性溶媒を形成する。

炎症性皮膚状態は、皮膚科学における、最も一般的な問題である。上記の状態は、掻痒および赤みを伴う不定期な発疹から、皮膚炎（湿疹）、酒さ、脂漏性皮膚炎および乾癬などの慢性状態に及ぶ多数の形態になる。しかし、それらはすべて、１つの共通因子、すなわち炎症によってリンクしている。皮膚および免疫細胞によって産生される炎症マーカー（サイトカイン）は、アトピー性皮膚炎および放射線皮膚炎などの炎症応答の発症に必要であることが見いだされた。本発明は、培養した皮膚細胞（ケラチノサイトおよび線維芽細胞）、および免疫細胞（単球およびＴ－リンパ球）、ならびに無傷な生存皮膚において、様々な炎症応答の発生を抑制する、カンナビノイドの形態の活性剤を含む。皮膚中におけるこれらの炎症過程を遮断する結果として、カンナビノイドの形態にある本化合物は、皮膚における、共通の皮膚問題に発生する様々な炎症症状を効果的に低減する、またはなくすことができる（Kupczykら（２００９年） Cannabinoid system in the skin - a possible target for future therapies in dermatology Exp Dermatol. １８巻（８号）：６６９～７９頁を参照されたい）。

カンナビジオール（固体カンナビノイドとは対照的）を含む、高濃度に溶解したカンナビノイドは、一部は、真皮にまで浸透することを伴う、皮膚、特に表皮（表皮基底層を含む）への適切な送達度の増強に関して、有利であることが期待される。皮膚の外側表面の高濃度に溶解したカンナビノイドは、皮膚、特に表皮および真皮にカンナビノイドの浸透を増強する濃度勾配を引き起こすと考えられる。

炎症性皮膚状態を処置するために局所分布を達成するため、カンナビジオールなどのカンナビノイドの大部分が、表皮まで浸透して、好ましくはそこに留まり、一部のカンナビノイドは真皮、および全身的に吸収される皮下層にまでさらに浸透することが有利である。このような場合では、カンナビジオールは、主に表皮に集中すると思われ、こうして、その局所作用を最大化する。局所作用は、潜在的な治療的利益を増大させるだけではなく、患者に循環する活性化合物の量が低減されるので、全身的なカンナビノイド投与に伴ういかなる潜在的な副作用の頻度および重症度も潜在的に軽減する。

好ましい一実施形態では、本組成物は非水性である。別の好ましい実施形態では、本組成物は、保存剤を含まない。

本発明は、カンナビノイドが、（ｉ）シロキサン中のカンナビノイドの濃縮溶液、または（ｉｉ）シロキサン中のカンナビノイドの濃縮溶液中の結晶性カンナビノイドの懸濁液として局所投与され得るという驚くべき発見に少なくとも一部、基づいている。いずれの場合でも、好ましいカンナビノイドは、カンナビノールである。本発明の組成物は、揮発性シロキサンの部分的または完全な蒸発後に、カンナビノイドが結晶化することなく、皮膚表面上に、カンナビノイドの非常に高濃度の非結晶性の薄い層を形成することができる。

揮発性溶媒であるシロキサンの使用によって、カンナビノイドの非結晶性の一層高い濃度（すなわち、溶液中で）を実現することが可能となる。カンナビノイドは、多数の他のそれほど揮発性ではない溶媒よりも、揮発性溶媒であるシロキサンにかなり高い濃度で溶解することができ、次に、一旦、皮膚に適用されて揮発性シロキサンが蒸発すると、カンナビノイドが高濃度で皮膚表面に留まる。

カンナビノイドは、シロキサンよりも揮発性が低い溶媒の添加によって、シロキサンの蒸発後に、皮膚上に非結晶形態で好ましくは維持される。この揮発性が低い溶媒は、揮発性溶媒（シロキサン、および必要に応じて低分子量アルコールなどの別の揮発性溶媒）の蒸発後に、皮膚に好ましくは留まり、シロキサンの蒸発後に、非結晶性状態のカンナビノイドを維持するので、残留溶媒と呼ばれる。好ましくは、残留溶媒は、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテルおよび／または脂肪酸アルコールである。好ましくは、残留溶媒は、２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する。好ましくは、残留溶媒は、疎水性末端部および親水性末端部を有する鎖状構造を有する。好ましくは、残留溶媒は、３２℃またはそれ未満の温度において液体である。好ましくは、残留溶媒は、シロキサンを溶解する。好ましくは、残留溶媒は、カンナビノイドが２０％から最大で７０％の濃度で、非結晶形態のカンナビノイドを維持する。

揮発性溶媒（シロキサンおよび必要に応じて、低分子量アルコールなどの別の揮発性溶媒）、および存在する場合、残留溶媒の必要な総量は、一旦、組成物が皮膚に適用されると、約２～８時間の間、室温において非結晶性のカンナビノイドを維持するのに十分である。

このような投与は、カンナビジオールなどのカンナビノイドの皮膚の表皮および真皮への送達の増強をもたらされることが期待され、これにより、そのような処置を必要とする患者において、炎症性皮膚状態を有意に低減し、したがってこれを処置するのに有効となることが期待される。

本発明は、送達の増強に加えて、より多い用量のカンナビジオールなどのカンナビノイドを、拭き取られるまたは使用者にとって許容できないと思われる残留物の厚い層を持たせる必要なく、適用することが可能となり得る。本発明の局所用医薬組成物は、組成物の準安定な高い推進力または過飽和のために、カンナビノイドを一層迅速に送達することが可能となる。要約すると、皮膚の外側表面の高濃度に溶解したカンナビノイドにより、表皮および真皮にカンナビノイドの浸透を増強する濃度勾配が引き起こされると考えられる。

したがって、一態様では、本発明は、シロキサン中のカンナビノイドの溶液を含む局所用組成物を含む。一実施形態では、カンナビノイドは、カンナビジオールである。

定義：ＣＢＤ：カンナビジオール（ＣＰＤ）、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＭＯ：密封性鉱物油（粘性液状ワセリン）、ＨＤＳ：ヘキシルメチルジシロキサン、ＰＭＳ：ポリメチルシロキサン１０^６ｃＳｔ、ＨＤＡ：２－ヘキシルデシルアルコール、ＰＧ：プロピレングリコール、ＯＡ：オレイルアルコール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＯＤＤＡ：オクチルドデシルアルコール、ＡＥ：ａｒｌａｍｏｌ ＥおよびＫｌｕｃｅｌ ＭＦ：ヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．製の商標名Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＭＦ）。

カンナビノイド対シロキサン対残留溶媒の好ましい比は、以下の（ｗ／ｗ％）：０．５～２０％のカンナビノイド、１～９９％の間のシロキサンおよび０．１～９９％の間の残留溶媒；５～２０％の間のカンナビノイド、４～７０％の間のシロキサンおよび１％～７０％の間の残留溶媒；１～１５％の間のカンナビノイド、２０～９５％の間のシロキサンおよび１～１５％の間の残留溶媒からなる範囲から選択される。

好ましい一実施形態では、本組成物は、以下（ｗ／ｗ％）：
・５％ＣＢＤ／１０％ＯＡ／１０％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ
・１４％ＣＢＤ／９％ＯＡ／９％ＰＧ／９％ＨＤＳ／５９％ＩＰＡ
・１４％ＣＢＤ／４．５％ＯＡ／１３．５％ＰＧ／４．５％ＨＤＳ／６３．５％ＩＰＡ
・１５％ＣＢＤ／５％ＰＭＳ／１０％ＯＡ／７０％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１０％アルガン油／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ
・１０％ＣＢＤ／７％アルガン油／７％ＩＳＡ／９％ＰＭＳ／６７％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１３％ＩＰＡ／７％ＰＭＳ／６６％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１２．５％ＨＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１２．５％ＯＤＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳ
・７．２％ＣＢＤ／６．３％ＰＭＳ／１．４％ＭＯ／１．８％ＩＰＡ／８３．３％ＨＤＳ
・２０％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／７０％ＩＰＡ
・９．５ ＣＢＤ／４．８％ＯＤＤＡ／５７．１％ＥｔＯＨ／２８．６％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／１２．５％ＰＭＳ／４．５％ＩＰＡ／７２％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４１％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４０．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／１５．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／７．３３％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／４％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／６％ＨＤＳ／１．５％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／８４％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／１％Ｄ５／７４．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／１．７％ＨＤＡ／１．２％ＰＭＳ／９２．１％ＨＤＳ
・５．２５％ＣＢＤ／１．１５％ＰＭＳ／１．２２％ＩＰＡ／９２．３８％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／１％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９３％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＩＰＭ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／９０．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／８７．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／７８．３３％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／７１．５％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１０％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／６６．５％ＨＤＳ
からなる群から選択される。

さらに好ましい実施形態では、本組成物は、以下：
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４０．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／１５．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／７．３３％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／４％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／６％ＨＤＳ／１．５％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
・５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
・１０％ＣＢＤ／５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／８４％ＨＤＳ
・１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／１％Ｄ５／７４．５％ＨＤＳ
・５％ＣＢＤ／１．７％ＨＤＡ／１．２％ＰＭＳ／９２．１％ＨＤＳ
・５．２５％ＣＢＤ／１．１５％ＰＭＳ／１．２２％ＩＰＡ／９２．３８％ＨＤＳ
からなる群から選択される。

好ましい一実施形態では、以下の製剤：５％ＣＢＤ／１０％ＯＡ／１０％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ、１４％ＣＢＤ／９％ＯＡ／９％ＰＧ／９％ＨＤＳ／５９％ＩＰＡ、１４％ＣＢＤ／４．５％ＯＡ／１３．５％ＰＧ／４．５％ＨＤＳ／６３．５％ＩＰＡおよび５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳは溶液である。別の好ましい実施形態では、これらの製剤は、１％のＫｌｕｃｅｌを用いてゲル化される。

好ましい一形態では、本組成物はゲル剤である。別の好ましい形態では、本組成物はスプレー剤である。本組成物は、水を含有してもよく、または水を含有しなくてもよい。好ましくは、本組成物は、水を含有していない。すなわち、本組成物は非水性である。
シロキサン

シロキサンは、燃えず、刺激も与えず、芳香も有しておらず、したがって、炎症性皮膚状態を処置するための局所適用に非常に有利である。本発明の組成物にとって重要なことに、シロキサンは低分子量であるために、揮発性が高い。

一実施形態では、シロキサンは、２個または３個のケイ素原子を含有する。シロキサンは、１～８つの間のメチル基を有することができる。一実施形態では、シロキサンは、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびそれらの組合せからなる群から選択される。これらは、大部分が揮発性シロキサンであり、したがって、最も有利である。好ましくは、シロキサンの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのそれとほぼ同じである。

別の実施形態では、シロキサンは、４個または５個のケイ素原子を含有し、例えば、デカメチルテトラシロキサンまたはドデカメチルペンタシロキサンである。別の実施形態では、シロキサンは、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＣＡＳ番号５５６－６７－２）またはデカメチルシクロペンタシロキサン（ＣＡＳ番号５４１－０２－６）などの４個または５個のケイ素原子の環式化合物である。

ある種の実施形態では、シロキサン中のカンナビノイドの溶解度および結晶化度の特徴のさらなる改善は、低分子量アルコールを含む、アルコールの形態のさらなる揮発性溶媒の添加により実現することができる。シロキサン中のカンナビノイドの溶解度および結晶化度特徴の改善もまた、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルおよび／または脂肪族アルコールの添加によって実現することができる。
アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル

ある種の実施形態では、シロキサン中でのカンナビジオールなどのカンナビノイドの溶解度特徴のさらなる改善は、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル（アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル）の添加によって実現することができる。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル、および本発明により使用することができる好適なアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの特性は、Cosmetic Ingredient Review(CIR) Expert Panel ２０１３年「Safety Assessment of Alkyl PEG/PPG Ethers as Used in Cosmetics」 Report（www.cir-safety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf；２０１６年１２月２１日にアクセスした）に議論されており、この文書の内容は本明細書に組み込まれている。

アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルはまた、シロキサンおよび必要に応じた低分子量アルコールの一部または全部が蒸発した後に、残留溶媒としても働き、カンナビノイドを非結晶状態に維持するのを支援する。

有利には、一部の実施形態では、本組成物はまた、１種または複数のアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルも含む。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、アルキルアルコールと、それぞれが１当量またはそれより多い当量のエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとの反応生成物である（それぞれ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）の繰り返し単位を形成する）。

本発明者らは、ステアリルアルコールおよびブチルアルコールのポリプロピレングリコールエーテルを含めたアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルを添加すると、シロキサン溶媒中のカンナビジオールなどの、カンナビノイドの溶解度が改善され得ることを見出した。適用および溶媒蒸発後の初期組成物中および皮膚上の最終組成物中のカンナビノイドの濃度をこのように向上することができることによって、皮膚上のカンナビノイドの残留濃度を高く実現することが可能になる。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、揮発性溶媒または溶媒混合物の蒸発後に、例外的に高い濃度の溶液でカンナビノイドを保持することができる残留溶媒をもたらす。

有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、周囲温度において液体である。好ましくは、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、約３０℃もしくはそれ未満、または約２５℃で液体である。

有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する。

有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、１０～５０の間のＰＧ単位のＰＥＧ／ＰＰＧ鎖長、および２～２０個の間の炭素のエーテル構成成分を有しており、ＰＧ単位とエーテル構成成分の炭素の合計は、好ましくは２０～６０の間である。アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの範囲は、Cosmetic Ingredient Review (CIR) Expert Panel ２０１３年「Safety Assessment of Alkyl PEG/PPG Ethers as Used in Cosmetics」Report （www.cir-safety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf；２０１６年１２月２１日にアクセスした）に議論されており、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの一覧表示を含めたそのような文書の内容は、本明細書に組み込まれている。

有利には、一部の実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルは、ステアリルアルコールまたはブチルアルコールのポリプロピレングリコールエーテル、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧステアリルエーテルまたはブチルエーテルは、ＰＰＧ－１５ステアリルエーテルおよびＰＰＧ－４０ブチルエーテルなどの、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ステアリルエーテルおよびポリプロピレングリコールブチルエーテル、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。

具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの相対量は、以下の群：少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗから選択される。具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。具体的な実施形態では、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの最大濃度は、８０％ｗ／ｗである。

好ましくは、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの量は、一層揮発性の溶媒（複数または単数）の一部のまたは完全な蒸発後に、皮膚上に非結晶形態のカンナビノイドを維持するのに十分である。
低分子量アルコール

有利には、一部の実施形態では、本局所用組成物はまた、低分子量アルコールも含む。本発明者らは、少量の低分子量アルコールにより、シロキサン溶媒中のカンナビジオールなどのカンナビノイドの溶解度が改善され得ることを見出した。初期組成物中のカンナビノイドの濃度をこのように向上することができることにより、適用後に皮膚上のカンナビノイドの残留濃度を高く実現することが可能になる。好ましくは、低分子量アルコールは、シロキサンに加えて、さらなる揮発性の溶媒を形成する。好ましくは、低分子量アルコールの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのそれとほぼ同じである。低分子量アルコールなどのさらに揮発性の溶媒の追加により、初期組成物中のカンナビノイドの濃度が非常に高い場合、特に有利となり得る。

有利には、一部の実施形態では、低分子量アルコールは、周囲温度において液体である。好ましくは、低分子量アルコールは、約３０℃もしくはそれ未満、または約２５℃で液体である。好ましくは、低分子量アルコールの揮発性レベルは、イソプロピルアルコールのそれとほぼ同じである。

有利には、一部の実施形態では、低分子量アルコールは、Ｃ_２～６アルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される。有利には、一部の実施形態では、低分子量アルコールは、Ｃ_２～４アルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

具体的な実施形態では、低分子量アルコールは、エチルアルコール（またはエタノール）、ｎ－プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。

具体的な実施形態では、低分子量アルコールの相対量は、以下の群：少なくとも２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗから選択される。具体的な実施形態では、低分子量アルコールの最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。具体的な実施形態では、低分子量アルコールの最大濃度は、６０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗである。低分子量アルコールの量は、１％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～４０％、１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの間とすることができる。
脂肪族アルコール

有利には、ある種の実施形態では、本局所用組成物は、該組成物が脂肪族アルコールを含むことをさらに特徴とする。脂肪族アルコールの目的は、シロキサン、および必要に応じて低分子量アルコールなどの、揮発性構成成分が一旦、蒸発すると、カンナビノイドの溶媒として作用させることである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールは、Ｃ_{１２～２２}脂肪族アルコールである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールは、Ｃ_{１６～２２}脂肪族アルコールである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールは、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコール、２－ヘキシルデシルアルコールからなる群から選択される。

具体的な実施形態では、脂肪族アルコールの相対量は、以下の群：少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗから選択される。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールの最大濃度は、５０％ｗ／ｗである。具体的な実施形態では、脂肪族アルコールの最大濃度は、８０％ｗ／ｗである。

好ましくは、脂肪族アルコールの量は、一層揮発性の溶媒（単数または複数）の一部のまたは完全な蒸発後に、皮膚上に非結晶形態のカンナビノイドを維持するのに十分である。
カンナビノイド

好ましくは、カンナビノイドは、カンナビノールである。代替的に、カンナビノイドは、カンナビノイド受容体と相互作用する任意の化合物である。これは、ある種のテトラヒドロピランアナログ（例えば、Δ９－テトラヒドロカンナビノール、Δ８－テトラヒドロ－カンナビノール、６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－１－オール、３－（１，１－ジメチルヘプチル）－６，６ａ，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－９Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－９－オン、（－）－（３Ｓ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－Δ６－テトラヒドロカンナビノール－１，１－ジメチルヘプチル、（＋）－（３Ｓ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－Δ６－テトラヒドロカンナビノール－１，１－ジメチルヘプチル、１１－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノールおよびΔ８－テトラヒドロカンナビノール－１１－オイック酸））；ある種のピペリジンアナログ（例えば、（－）－（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）－５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－６－メチル－３－［（Ｒ）－１－メチル－４－フェニルブトキシ］－１，９－フェナントリジンジオール－１－アセテート））；ある種のアミノアルキルインドールアナログ（例えば、（Ｒ）－（＋）－［２，３－ジヒドロ－５－メチル－３－（－４－モルホリニルメチル）－ピロロ［１，２，３－ｄｅ］－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル］－１－ナフタレニル－メタノン）；ある種の開環ピラン環アナログ（例えば、２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールおよび４－（１，１－ジメチルヘプチル）－２，３’－ジヒドロキシ－６’アルファ－（３－ヒドロキシプロピル）－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロビフェニル）；カンナビノール；カンナビゲロール（cannbigerol）；テトラヒドロカンナビバリン；カンナビドバリン（cammabidvarin）；カンナビクロメンなどの様々なカンナビノイド模倣体を含むことができ、合成カンナビノイド（ナビロン、リモナバン、ＪＷＨ－０１８、ＪＷＨ－０７３、ＣＰ－５５９４０、ジメチルへプチルピラン（dimethylheptlpryan）、ＨＵ－２１０、ＨＵ－３３１、ＳＲ１４４５２８、ＷＩＮ５５、２１２－２、ＪＷＨ－１３３、レボナントラドールおよびＡＭ－２２０１）、ならびにそれらの塩およびアナログを含む。

ある種の実施形態では、本発明の局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも１１％ｗ／ｗ、少なくとも１２％ｗ／ｗ、少なくとも１３％ｗ／ｗ、少なくとも１４％ｗ／ｗおよび少なくとも１５％ｗ／ｗからなる群から選択することができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも６５％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗおよび少なくとも９９％ｗ／ｗからなる群から選択することができる。このような濃度は、揮発性シロキサン、および必要に応じて低分子量アルコール構成成分の少なくとも一部の蒸発後に達成することができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗからなる群から選択される下限値、
ならびに２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６５％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、９０％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗおよび９９％ｗ／ｗからなる群から選択される上限値を有する範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～９９％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～６５％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。

ある種の実施形態では、本局所用組成物中のカンナビノイドの濃度は、
１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗおよび１５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗからなる群から選択される範囲内とすることができる。
他の薬剤

カンナビノイドは、皮膚の外観および／または潤いを改善することができる、さらなる活性部分を有する組成物に配合され得る。

さらに、本発明の組成物は、炎症性皮膚状態の処置のために、他の局所的に適用される鎮痛剤、および／または全身的に利用可能な薬剤と組み合わせて使用することができる。

このような鎮痛剤の例には、以下に限定されないが、モルフィン、シクラゾシン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフィセプチン、メペリジン、チフルアドム（trifluadom）、ベンゼンアセトアミン、ジアシルアセトアミド、ベンゾモルファン、アルカロイド、ペプチド、フェナントレン、および薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグまたは誘導体が含まれる。本発明において好適なものとして企図される化合物の具体例には、以下に限定されないが、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびナルブフィンが含まれる。本明細書においてオピオイド剤の文脈に使用される場合、「薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび誘導体」とは、例えば、酸もしくはその塩基塩を作製することにより、または化合物に存在する官能基を、決まった手順の操作もしくはｉｎ ｖｉｖｏのどちらかで修飾が開裂して鎮痛活性な親化合物を生じるように修飾することにより改変された、オピオイド鎮痛性化合物の誘導体を指す。例には、以下に限定されないが、アミンなどの酸性残基の無機塩もしくは有機塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩、すなわち酢酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、酒石酸塩および安息香酸誘導体などが含まれる。具体的に上で言及されているものを含めた、好適なオピオイド鎮痛剤はまた、GoodmanおよびGilman、前記文献、２８章、５２１～５５５頁にも記載されている。

炎症性皮膚状態を処置するために本組成物と組み合わせて使用され得る全身的に利用可能な薬剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド系（トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸およびレチノールなど）；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；ウレア；イミダゾール系（ケトコナゾールおよびエルビオールなど）；エッセンシャルオイル；アルファ－ビサボロール；グリチルリチン酸ジカリウム；樟脳；ベータ－グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド系（ダイズイソフラボンなど）；ノコギリパルメット；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；リパーゼ阻害剤（銀および銅イオンなど）；植物タンパク質加水分解物；塩化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオンである無機イオン、およびそれらの非イオン性誘導体、すなわち塩素、ヨウ素、フッ素；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン アルファ－メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デゾニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフルオラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド（fluclarolone acetonide）、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド（fluosinolone acetonide）、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド（fluradrenalone acetonide）、メドリゾン、アムシナフェル（amciafel）、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、一プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、モメタゾンフロエート、ブデソニド、シクレソニドなど）ならびにそれらの塩およびプロドラッグ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェン（hetprofen）およびジクロフェナクを含めた、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤など）；疼痛および掻痒を処置するための鎮痛性活性剤（サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、プラモキシン塩酸塩およびヒドロコルチゾンなど）；抗生剤（ムピロシン、ネオマイシン硫酸塩バシトラシン、ポリミキシンＢ、１－オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、ゲンタミシン硫酸塩、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、四級アンモニウム化合物、ティ－ツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリスロマイシンなど）；免疫抑制剤（シクロスポリンおよびサイトカイン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびドキシサイクリンなど）、またはそれらの任意の組合せが含まれる。

さらに、他の活性剤、例えば、キシロカイン、コカイン、リドカイン、ベンゾカインなどの局所的に有効な麻酔剤が、本発明の組成物に含まれてもよく、これらは、長期間にわたりそれほど有効ではない場合、鎮痛剤が完全に有効になるまで、一層迅速な疼痛緩和レベルをもたらすことができる。

さらなる他の薬剤もまた、局所投与されるカンナビジオールの作用を賦活化するために、好ましくは局所的に投与され得る。例えば、非依存性オピオイド化合物であるデキストロメトルファンは、好ましくは局所的に共投与され得るが、非経口投与もまた、局所投与された薬剤の有効性を増大するために有効である。理論によって拘泥されることを望むものではないが、デキストロメトルファンは、末梢神経において、以前には正しく認識されていなかった鎮痛特性を有すると考えられる。デキストロメトルファンの好適な濃度は、熟練者によって決まった手順で確認可能であり、従来的な目的のため、例えば、咳止め剤として、非経口的に投与される通常の治療量、またはそれ未満、および決まった手順で決定可能な局所投与量を含む。例えば、１ｇのデキストロメトルファンは、本明細書において開示されている組成物に添加されて、炎症性皮膚状態の追加的な処置を実現することができる。

一実施形態では、本発明の医薬組成物は、炎症性皮膚状態を処置するために、以下の薬剤：レチノイド系（トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸およびレチノールなど）；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド；ウレア；イミダゾール系（ケトコナゾールおよびエルビオールなど）；エッセンシャルオイル；アルファ－ビサボロール；グリチルリチン酸ジカリウム；樟脳；ベータ－グルカン；アラントイン；ナツシロギク；フラボノイド系（ダイズイソフラボンなど）；ノコギリパルメット；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；リパーゼ阻害剤（銀および銅イオンなど）；植物タンパク質加水分解物；塩化物イオン、ヨウ化物イオン、フッ化物イオンである無機イオン、およびそれらの非イオン性誘導体、すなわち塩素、ヨウ素、フッ素；合成リン脂質および天然リン脂質；ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン アルファ－メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デゾニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフルオラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニゾリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、一プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、モメタゾンフロエート、ブデソニド、シクレソニドなど）ならびにそれらの塩およびプロドラッグ；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、ヘトプロフェンおよびジクロフェナクを含めた、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤など）；疼痛および掻痒を処置するための鎮痛性活性剤（サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、プラモキシン塩酸塩およびヒドロコルチゾンなど）；抗生剤（ムピロシン、ネオマイシン硫酸塩バシトラシン、ポリミキシンＢ、１－オフロキサシン、リン酸クリンダマイシン、ゲンタミシン硫酸塩、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、四級アンモニウム化合物、ティ－ツリー油、テトラサイクリン、クリンダマイシン、エリトロマイシンなど）；免疫抑制剤（シクロスポリンおよびサイトカイン合成阻害剤、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびドキシサイクリンなど）、またはそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数をさらに含む。
炎症性皮膚状態の処置および治療法

ある種の実施形態では、本発明の組成物によるカンナビジオールなどのカンナビノイドの局所適用は、炎症性皮膚状態の出現率および／または重症度を低減することが期待される。本発明の治療作用には、以下に限定されないが、赤み、掻痒、疼痛または刺激の低下、腫れ物、丘疹、水膨れまたは膿疱の軽減、感染の低下、乾燥、ひび割れおよびしわの発生の低下、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑の低下、ならびに／または炎症の一般的な低下が含まれる。

ある種の実施形態では、本発明の組成物によるカンナビジオールなどのカンナビノイドの局所適用は、炎症性皮膚状態の症状を改善することが期待される。

用語「改善する」は、本発明が、供給、適用または投与された組織の外観、形態、特徴および／または物理的特質のいずれかを変化させることを表現するために使用される。形態の変化には、以下：皮膚の外観の増強；皮膚の炎症低下、炎症または水膨れの予防、水膨れの拡散の低下、皮膚の潰瘍形成の低減、赤みの低減、瘢痕化の低減、病変の低下、水膨れの治癒、皮膚の肥厚化の低減、創傷および病変の封鎖、以下に限定されないが、疼痛、炎症、掻痒、稗粒腫、もしくは炎症状態などに伴う他の症状を含む症状の低下を単独で、または組み合わせてのいずれかによって実証され得る。

本発明の主要な利点は、従来的な治療法の典型的な副作用なしに、皮膚の状態を改善することが期待されることである。本発明の可能性は広範囲にわたり、カンナビノイドの局所適用により、炎症性皮膚状態の処置のすばらしい新規方法として有望であることを示す。

本発明の実施形態による炎症性皮膚状態の処置により、皮膚の治癒の改善がもたらされることが期待される。例えば、皮膚炎の処置に使用される場合、処置される腫れた、ひび割れたまたは鱗屑のある皮膚は、未処置のまま放置した場合と比べて、一層迅速におよび／または完全に治癒することが期待される。

本発明により投与した場合、処置は、１つまたは複数の治療作用をもたらすことが期待される。罹患エリアにおける治療作用には、以下に限定されないが、赤み、掻痒、疼痛または刺激の低下、腫れ物、丘疹、水膨れもしくは膿疱の軽減、感染の低下、乾燥、ひび割れおよびしわの発生の低下、皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンがそれほど機能停止しないことおよび喪失されないこと、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑の低下、ならびに／または炎症の一般的な低下が含まれる。本発明による処置が好適な状態のいずれかに行われると、これらの治療作用のうちの１つまたは複数が観察されることが期待される。

文脈上異なる解釈を要する場合を除き、言い回し「炎症性皮膚状態」は、皮膚疾患および皮膚障害を含み、掻痒、浮腫、紅斑および剥離などの一連の臨床的徴候および症状を伴う状態を意味し、皮膚における一連の炎症反応を引き起こす様々な刺激性因子により誘発される。一部の態様では、炎症性皮膚状態は、皮膚の潰瘍形成、炎症または水疱形成を特徴とすることができる。一部の実施形態では、炎症性皮膚状態は、遺伝的構成要素、自己免疫構成要素、循環性構成要素またはそれらの組合せを特徴とすることができる。本出願では、用語「炎症性皮膚状態」は、「炎症性皮膚疾患」と互換的に使用される。

一実施形態では、「炎症性皮膚状態」は、以下のリスト：酒さ、皮膚炎（放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎を含む）、紅斑（日焼け）、紫外線角膜炎（光線口唇炎を含む）、瘢痕化、色素沈着過度、エリテマトーデス、類天疱瘡、じんましん、湿疹、扁平苔癬、肢端皮膚炎、皮膚筋炎、皮膚感染に起因する炎症性皮膚状態（足白癬および癜風、帯状疱疹、口腔内潰瘍（口内炎、アフタ性口内炎を含む）、おむつかぶれ、丹毒、膿痂疹、皮膚のカンジダ症を含む）、または咬傷および刺傷に起因する炎症（ハチによる刺傷、アリによる咬傷、カリバチによる刺傷、ダニによる咬傷、ノミによる咬傷、疥癬虫による感染を含む）から選択される。

一実施形態では、「炎症性皮膚状態」は、以下のリスト：皮膚のポルフィリン症、強皮症、表皮水疱症、褥瘡性潰瘍、圧迫潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈鬱滞潰瘍、鎌状細胞潰瘍、熱傷、じんましん、疱疹状皮膚炎、関節炎、痛風、脱毛、癌腫、汗疹、皮膚感染、切開の術後ケア、任意の様々な形成外科手術後の術後皮膚ケア、放射線照射処置後の皮膚ケア、乾燥、ひび割れもしくは加齢による皮膚のケア、およびスキンラインにより引き起こされる潰瘍、ならびに皮膚に罹患しており炎症性構成要素、それらの症状またはそれらの組合せを有する他の状態から選択される。処置された症状は、疼痛、炎症、赤み、掻痒、瘢痕化、皮膚の肥厚化、稗粒腫またはそれらの組合せを含むことができる。

一実施形態では、「炎症性皮膚状態」は、以下のリスト：皮膚疼痛、皮膚炎症、細菌性皮膚感染、真菌性皮膚感染、ウイルス性皮膚感染、寄生虫皮膚感染、皮膚新生物形成、皮膚新生物、掻痒、蜂窩織炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮下膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、癰、爪囲炎感染、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母皮膚感染、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷または損傷、術後または外科的術後の皮膚状態、シラミ寄生症、皮膚爬行症、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫（edematous）、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮壊死、日焼け、光過敏性、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、皮膚硬結（callous）、うおのめ、魚鱗癬、皮膚の潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、ほくろ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、毒ツタ、毒樫、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、男性型脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉性形成異常、味覚性発汗、爪膝蓋骨症候群、休止期脱毛、ヘイリー－ヘイリー病、化学的または熱的皮膚熱傷、強皮症、皮膚老化、しわ、日焼けによるしみ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕化および白斑から選択される。

具体的な実施形態では、文脈上異なる解釈を要する場合を除き 、言い回し「炎症性皮膚状態」は、酒さ、放射線皮膚炎、紅斑（日焼け）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、紫外線角膜炎、ざ瘡、瘢痕化、色素沈着過度および脂漏性皮膚炎もしくは湿疹、または他の湿疹、またはおよび 円形脱毛を意味する。

本発明は、そのような処置を必要とする患者において、炎症性皮膚状態を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載されている、予防有効量または治療有効量の局所用組成物を局所投与するステップを含む方法をさらに提供する。

本発明は、それを必要とする患者において、炎症性皮膚状態を予防または処置する、本明細書に記載されている局所用組成物を製造するためのカンナビノイドおよびシロキサンの使用をさらに提供する。

本発明は、炎症性皮膚状態の予防または処置のための、本明細書に記載されている局所用組成物の使用をさらに提供する。

一態様では、本発明は、カンナビジオールを含めた、局所カンナビノイドを使用して、炎症性皮膚状態を処置する方法を対象としている。ある種の実施形態によれば、カンナビジオールなどのカンナビノイドを含有する本発明の局所用組成物は、炎症性皮膚状態による罹患エリアに局所的に好ましくは適用される。好ましくは、ある種の実施形態によるカンナビノイドの適用により、赤み、掻痒、疼痛または刺激の低下、腫れ物、丘疹、水膨れまたは膿疱の軽減、感染の低下、乾燥、ひび割れおよびしわの発生の低下、皮膚におけるコラーゲンおよびエラスチンがそれほど機能停止しないことおよび喪失されないこと、腫れ、ひび割れ、滲出、かさぶた形成および鱗屑の低下、ならびに／または炎症の一般的な低下がもたらされる。
医薬組成物

本発明のある種の実施形態は、任意の局所的に許容される、非経皮的に有効な担体ビヒクルを含む。好ましい局所的に許容されるビヒクルには、以下に限定されないが、ゲル、軟膏および液体が含まれる。好ましい実施形態の投与は、選択された局所的に許容される形態に最も順応する様式に従って行われる。例えば、ゲル、ローション、クリームおよび軟膏は、広げるによって好ましくは投与される。

本組成物は、水を含有してもよく、または水を含有しなくてもよい。好ましくは、本組成物は、水を含有しない。すなわち、本組成物は、非水性である。

局所用組成物中のカンナビノイドの希釈は、重要な考慮事項となり得る。組成物中のカンナビノイド濃度は、患者が組成物を乾燥させるのに過度に長時間、待つ必要がない程度に高くあるべきである。一方、カンナビノイド濃度は、患者が罹患エリアの有効範囲を実現することができるほど十分に希釈されているべきである。さらに、本組成物は、空気または紫外線照射への曝露に応答して、重合する構成成分を含むことができる。

適用される組成物の量は、やはり、シロキサン、低分子量アルコール、脂肪族アルコールおよび／またはアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの選択に応じて様々になるであろう。例えば、カンナビジオールなどのカンナビノイドが、この薬物の溶液を噴霧により投与される場合、単回用量中の全量は、０．１ｍｌと少なくてもよい。カンナビジオールなどのカンナビノイドがゲルまたはクリーム中で投与される場合、その全量は、３ｍｌと多くてもよい。反対に、炎症性皮膚状態が、散在した病変を含む場合、各病変に適用される量は、一層少なくてもよい。選択される担体、およびその適用方法は、患者の必要性、および投与する医師の好みを考慮して、好ましくは選択される。

好ましい一実施形態では、本組成物は、罹患エリア上にゲルを広げることによって、好ましくは投与されるゲルを含む。他の好ましい実施形態では、本組成物は、液体を含み、この液体は、噴霧によって、またはそうでない場合、罹患エリア上に液体を適用することによって投与することができる。

本明細書の実施例に記載されているカンナビジオールなどの適用されるカンナビノイドの量は、単なる例示に過ぎず、熟練者により決まった手順によって最適化することができる、一層少ない量および一層多い量を使用することができることを認識されたい。一般に、５～１００ｃｍ^２のエリアに、カンナビジオールなどカンナビノイドを０．１～２００ｍｇとなる治療当量の量が適用されるのが好ましい。しかし、本発明の局所適用に使用されるカンナビノイドの量は、通常、これらの薬剤を使用する処置の他の方法に使用される典型的な投与量のわずかである（例えば、てんかん）。

ある種の実施形態によれば、本組成物は、軽減が得られるまで、罹患エリアに定期的に適用される。好ましい一実施形態では、本組成物は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、毎週１回、毎週２回、２週間に１回、および毎月１回からなる群から選択される投与レジメンを使用して、そのような処置を必要とする患者の皮膚に投与される。しかし、本発明により、他の適用スケジュールが利用されてもよい。

ある種の実施形態では、本発明の組成物は、以下に限定されないが、液体またはゲル、リーブオン調製物（leave-on preparation）、ウォッシュオフ調製物（wash-off preparation）を含む群から選択される形態で提供され得る。

一実施形態では、本組成物は不純物を含み、該組成物の総重量の百分率としての不純物の量は、２０％未満の不純物（組成物の総重量基準）；１５％未満の不純物、１０％未満の不純物、８％未満の不純物、５％未満の不純物、４％未満の不純物、３％未満の不純物、２％未満の不純物、１％未満の不純物、０．５％未満の不純物、０．１％未満の不純物からなる群から選択される。一実施形態では、本組成物は、微生物不純物または二次代謝産物を含み、該組成物の総重量の百分率としての微生物不純物の量は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満からなる群から選択される。一実施形態では、本組成物は無菌であり、密封して滅菌した容器中で保管される。一実施形態では、本組成物は、検出可能レベルの微生物汚染物を含有していない。

前述の実施形態は、本発明によるカンナビジオールなどのカンナビノイドを使用して、炎症性皮膚状態を処置する方法を使用することができる応用の例示である。当業者は、炎症性皮膚状態を処置するためのカンナビノイドの投与の他の方法が好適であり、同様に本発明によることを容易に理解するであろう。
定義

本明細書中の以下の定義は、限定的な意味というよりはむしろ、例示的に解釈されるよう意図されている。したがって、それらの定義は、包括的に解釈されるべきであり、列挙されている具体的な定義に限定されること意図するものではない。

アンタゴニスト：受容体の機能的特性を増強もしないし、刺激もしないが、アゴニストによるそのような作用を遮断する化合物。

帯具：罹患エリアを覆うために使用される包帯。

カンナビノイド：本明細書で使用する場合、カンナビノイド受容体と相互作用する化合物、およびある種のテトラヒドロピランアナログ（例えば、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール、Δ^８－テトラヒドロ－カンナビノール、６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－１－オール、３－（１，１－ジメチルヘプチル）－６，６ａ，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－９Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－９－オン、（－）－（３Ｓ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－Δ６－テトラヒドロカンナビノール－１，１－ジメチルヘプチル、（＋）－（３Ｓ，４Ｓ）－７－ヒドロキシ－Δ６－テトラヒドロカンナビノール－１，１－ジメチルヘプチル、１１－ヒドロキシ－Δ^９－テトラヒドロカンナビノールおよびΔ８－テトラヒドロカンナビノール－１１－オイック酸））；ある種のピペリジンアナログ（例えば、（－）－（６Ｓ，６ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ）－５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－６－メチル－３－［（Ｒ）－１－メチル－４－フェニルブトキシ］－１，９－フェナントリジンジオール－１－アセテート））；ある種のアミノアルキルインドールアナログ（例えば、（Ｒ）－（＋）－［２，３－ジヒドロ－５－メチル－３－（－４－モルホリニルメチル）－ピロロ［１，２，３－ｄｅ］－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル］－１－ナフタレニル－メタノン）；およびある種の開環ピラン環アナログ（例えば、２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールおよび４－（１，１－ジメチルヘプチル）－２，３’－ジヒドロキシ－６’アルファ－（３－ヒドロキシプロピル）－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロビフェニル）などの様々なカンナビノイド模倣体を含むことが意図されている。「カンナビノイド」のさらなる例は、以下に引用されている参照文献中に記載されているそのような化合物を含む。

カンナビジオール：本明細書で使用する場合、２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールを指すことを意味する。

２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールの合成は、例えば、Petilkaら、Helv. Chim.Acta、５２巻：１１０２頁（１９６９年）およびMechoulamら、J. Am. Chem. Soc.、８７巻：３２７３頁（１９６５年）に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。

中枢神経系：脳および脊髄。

皮膚の（ｄｅｒｍａｌ）：真皮に関連するもの。

包帯コンバイン（Ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅ）：温熱および保護をもたらして、切開部または創傷部から排出することがある多量の液体を吸収するよう設計されている。吸収性ティッシュを備えるまたは備えていない繊維を取り囲む、不織布の覆いからなる。

炎症：局所部位における赤み、熱、腫れおよび疼痛を特徴とする、免疫系が媒介する過程。

哺乳動物：毛髪、３つの中耳骨および乳腺を有する脊椎動物。哺乳動物には、ヒトが含まれる。

皮膚：動物の身体の外部の覆い。哺乳動物の皮膚は、以下の３層：（ｉ）ケラチノサイト、ならびに少数のメラノサイトおよびランゲルハンス細胞（抗原提示細胞）から主に構成されている表皮層、（ｉｉ）神経末端、汗腺および脂（皮脂）腺、毛包および血管を含んでおり、線維芽細胞から主に構成されている真皮層、および（ｉｉｉ）より深い皮下の脂肪および結合組織からなる皮下組織層を含む。表皮自体は、時として基底膜と呼ばれる、２つの層、すなわち外側角質層および内側表皮基底層から構成されている。角質層の目的は、感染、脱水、化学物質および機械的ストレスから下部組織を保護するための障壁を形成することである。

治療有効量：治療作用をもたらすのに必要な量。

経皮：真皮の通過。
一般

本明細書の全体を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む（comprise）」の語、または「を含む（comprises）」または「を含んでいる（comprising）」などの変化形は、明示した整数または整数の群を含むことを意味するが、他のいかなる整数または整数の群を除外することを意味するものではないと理解される。

本明細書において使用されている選択された用語の他の定義が、発明を実施するための形態に見出すことができ、全体を通して、これが該当する。特に定義されない限り、本明細書において使用される他の科学的および技術的用語はすべて、発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

当業者は、本明細書に記載されている発明が、具体的に記載されているもの以外の変形および改変を受け易いことを認識しているであろう。本発明は、このような変形および改変をすべて含む。本発明はまた、本明細書に言及されている、または示されている工程、特徴、製剤および化合物のすべてを、個別にもしくはまとめて、ならびに任意の組合せおよびすべての組合せ、あるいは工程もしくは特徴のいずれか２つまたはそれより多くを含む。

本文に引用されている文書、参照文献、特許出願または特許はそれぞれ、その全体が本明細書に参照により明示的に組み込まれており、このことは、本文の一部として読者によって一読および考慮されるべきであることを意味する。本文に引用されている文書、参照文献、特許出願または特許が、本文に繰り返されていないことは、簡潔さが理由であるに過ぎない。

本明細書において言及されている、または参照により本明細書に組み込まれている任意の文書中の任意の製品に関する任意の製造業者の指示書、説明、製品の規格、および製品シートは、参照により本明細書に組み込まれており、本発明の実施に使用することができる。

本明細書に記載されている発明は、１つまたは複数の範囲の値（例えば濃度）を含むことができる。値の範囲は、この範囲を規定する値、および範囲に対する境界を規定する値に直に接する値と同じ、または実質的に同じ転帰をもたらす範囲に接する値を含めた、範囲内のすべての値を含むことが理解されよう。

以下の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、本開示の残りを決して限定するものではない。これらの実施例は、単に本発明を例示するために含まれているに過ぎない。それらの実施例は、上で述べられている本発明の幅広い要約、開示または説明に関する限定として理解されるべきではない。当業者は、さらに精査することなく、上述の説明を使用して、本発明をその最も幅広い程度まで利用することができると考えられる。上述および以下の実施例において、温度はすべて、摂氏度で補正しないで記載されており、特に示さない限り、すべての部および百分率は、重量基準である。

本発明のさらなる特徴は、そのいくつかの非限定的な実施形態の以下の説明に一層、十分に記載されている。この説明は、本発明を例示するために単に含まれているに過ぎない。この説明は、上で述べられている本発明の幅広い要約、開示または説明に関する限定として理解されるべきではない。
（実施例１）
カンナビジオールを含有する組成物の透過性を確認するための実施例技法。

ヒト皮膚の透過性は、数十年間、研究されてきた。皮膚は、２つの主な層、すなわち外側の表皮および内側の真皮からなる。表皮の最外の１０～２０μｍとなる角質層（「ＳＣ」）は、大部分の薬物の経皮送達に対して、皮膚の優れた拡散抵抗性を担っている。皮膚の酵素活性の大部分は、生存可能な表皮の基底細胞層にある。繊維性コラーゲンは、真皮の主要な構造上の構成成分である。皮膚の血管構造は、このコラーゲンにより支持されており、表皮下の数ミクロンに存在している。基本的に、ここで浸透は終わり、全身的取り込みが始まる。多くの研究者が、皮膚浸透剤の物理化学的パラメーター（分子量、分子体積、親油性、水素結合の可能性、極性など）に基づいて、皮膚透過性の関係を開発してきた。しかし、カンナビノイドの経皮投与に対処する場合、これらの皮膚浸透性の関係には、これらの薬物の極度の親油性と同時に起こる代謝という潜在的な複合事象を考慮して修正する必要がある。

表皮および真皮に送達するためのカンナビノイドの選択および最適化には、その皮膚の代謝を理解することが必要である。さらに、局所の皮膚代謝のｉｎ ｖｉｖｏでの研究は、血液、肝臓または他の組織での代謝と容易に区別することができないので、皮膚の代謝は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで良好に研究される。しかし、このようないずれのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究の成功も、とりわけ、組織での生存率を維持する際の、ｉｎ ｖｉｖｏ条件を模倣する理想的な条件を見出すことに大きく依存する。したがって、最適なレシーバー溶液の選択は、任意のこのようなｉｎ ｖｉｔｒｏ研究の成功に重要である。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイは、試料中のカンナビジオールの分析に使用することができる。適切なＨＰＬＣシステムは、Ｗａｔｅｒｓ７１７およびオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプ、ならびにＷａｔｅｒｓ Ｂｒｅｅｚｅソフトウェアを備えたＷａｔｅｒｓ２４８７デュアルＡ吸光度検出器からなることができる。Ｃ－１８逆相７μｍガードカラム（１５×３．２ｍｍ）を装備したＢｒｏｗｎ－ｌｅｅ Ｃ－１８逆相Ｓｐｈｅｒｉ－５μｍカラム（２２０×４．６ｍｍ）を、２１５ｎｍの波長に設定したＵＶ検出器と共に使用することができる。移動相は、アセトニトリル：２５ｍＭリン酸緩衝液（０．１％のトリエチルアミンを含む、ｐＨ３．０）（８０：２０）から構成することができる。移動相の適切な流量は１．５ｍＬであり、１００μＬの試料をカラムに注入する。

ＰｅｒｍｅＧｅａｒフロースルー（インライン、Ｒｉｅｇｅｌｓｖｉｌｌｅ、Ｐａ．）拡散セルシステムが、皮膚浸透の研究に適切である。経皮水分喪失量は、セル中に皮膚を固定した後に測定することができる（Ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｅｒ ＥＰｌ（商標）、ＳｅｒｖｏＭｅｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）。１０ｇ／ｍ２／時未満の読取り値を有する皮膚片を拡散研究に使用する。拡散セル中の皮膚表面は、循環水浴を用いて３２℃に維持する。適切なレシーバー溶液は、４０％ポリエチレングリコール４００を含有する、ゲンタマイシン（微生物成長を阻害するため）を含むＨＥＰＥＳ緩衝化Ｈａｎｋｓ平衡塩（ｐＨ７．４）とし、流速は、１．１ｍＬ／時に調節した。過剰量のＣＢＤを、１０分間、超音波照射した、６％ｖ／ｖで浸透促進剤を含むおよび含まないドナー用ビヒクル（プロピレングリコール：Ｈａｎｋｓの緩衝液（８０：２０））溶液に加え、次に、皮膚に適用する。ドナービヒクル中の薬物の化学電位を極大かつ一定に維持するため、過剰量の薬物を、拡散実験全体において、ドナー用コンパートメントに使用する。各セルに個々の薬物溶液０．２５ｍＬを適切に投入する。試料を４８時間、６時間刻みで適切に採取する。試料はすべて、ＨＰＬＣ分析まで４℃に適切に保管する。

皮膚試料中の薬物の位置は、４８時間の実験の終了時に測定する。皮膚組織をｎａｎｏｐｕｒｅ水により洗い、ペーパータオルで拭き取る。表面に付着している薬物製剤を除去するため、ブック用テープ（Ｓｃｏｔｃｈ（登録商標）、３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、Ｍｉｎｎ．）を使用して、２回、皮膚をテープストリップ（tape strip）する。薬物に接触している皮膚を切除し、外科用メスを使用して小さく切り、予め秤量したバイアルに入れる。薬物は、振とう水浴中、室温で、ＡＣＮ１０ｍＬと一晩、平衡にすることにより皮膚から抽出する。試料をＨＰＬＣにより分析して、ＣＢＤ含量を湿潤組織重量１グラムあたりの薬物のマイクロモル（μｍ）数で決定する。ＳｉｇｍａＳｔａｔ２．０３を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト皮膚浸透度データの統計解析を行うことができる。様々な処置間で、Ｔｕｋｅｙ事後検定によるＡＮＯＶＡ一元配置分散分析を使用して、統計学的差異を検定することができる。
このような研究の結果は、本発明による組成物を使用して、局所経路を介して、カンナビジオールを送達することができること、およびシロキサン、低分子量アルコール、脂肪族アルコールおよび／またはアルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルにより、ヒト皮膚に送達されるカンナビジオールの量を増加させることができることを示すことが期待される。
（実施例２）
目的：

他の賦形剤と一緒に、シロキサンを含むカンナビジオールの製剤を調製すること。
方法および結果：

最初に、カンナビジオール（ＣＢＤ）の溶解度をアセスメントした。この粉末は、顕微鏡では顆粒に見えた。ＣＢＤの溶解度（重量対重量）は、ヘキサメチルジシロキサン（ＨＤＳ）および鉱物油中に約３～４％未満であった。プロピレングリコール（ＰＧ）およびエタノールへの溶解度は、約６～７％であったが、報告されているエタノールへの溶解度は３．５％である。オレイルアルコール（ＯＡ）への溶解度は、８％より高く（研究では、一層高くならなかった）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）への溶解度は１４％を超えた。溶解度研究からの結論は、ＯＡおよびＩＰＡは、非常に良好な溶媒であること、およびＩＰＡは、エタノールよりもかなり優れるという驚くべきものであることであった。ＨＤＳおよび鉱物油への溶解度は低く、したがって、完全に非極性の溶媒は、ＣＢＤを高レベルで溶解するのに良好に働かないが、脂肪族アルコールに存在するＯＨ基を追加すると、ＣＢＤ溶解度は真に向上した。

第２に、ＣＢＤは、溶液中でＣＢＤを維持する（非結晶性）、すなわち、高濃度（４０～５０％の程度）での結晶化を防止する非揮発性溶媒をある程度含む非常に揮発性の高い溶媒中では、中程度の濃度で溶解した。

製剤：

以下の製剤を調製した。
ａ）形態Ｉ：５％ＣＢＤ／１０％ＯＡ／１０％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡ（ＨＤＳは、ほとんど香りがなく、非常に揮発性で刺激が少ないので、これを一部加えた）。ＰＧ／ＯＡ中のＣＢＤの残留濃度は２０％になり、これは、好適に良好な目標に思われた。１滴の製剤を顕微鏡用スライドに置き、非常に揮発性の高い溶媒の蒸発後に、ＣＢＤの結晶化はなかった。残留物は、１時間後に結晶不含状態を維持し、したがって、さらなるＣＢＤを加え、１４％ＣＢＤ／９％ＯＡ／９％ＰＧ／９％ＨＤＳ／５９％ＩＰＡ溶液を作製した。次に、ＣＢＤの残留濃度は４４％ＣＢＤになり、依然として、溶媒蒸発後にＣＢＤの結晶はなかった。一晩たっても、結晶は観察されなかった。
ｂ）形態ＩＩ：１４％ＣＢＤ／４．５％ＯＡ／１３．５％ＰＧ／４．５％ＨＤＳ／６３．５％ＩＰＡ。この溶液もまた、１時間後または一晩で結晶を形成することはなかった。
ｃ）形態ＩＩＩ：ＩＰＡのみに８％のＣＢＤ。１時間後に結晶はなかったが、一晩で、顕微鏡では、濁りがなく、黄色に見えない針状様結晶となった。顕微鏡用スライドおよび皮膚上での単なる液体ＣＢＤの薄膜は、高い摩擦があり、恐らくは、患者にはそれほど許容されないと思われる。１ｃｍ^２に適用したＩＰＡ中の１０％溶液は、角質層のほぼ厚さとなる、約１０ミクロンの厚い層（１０ｍｇ）をもたらす。ＩＰＡ中１５％ＣＢＤ、および５０／５０のＩＰＡ／ＨＤＳ中の１５％ＣＢＤを作製し、直ちに結晶はなかった。
ｄ）形態Ｉと形態ＩＩのどちらも、１％Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦを用いて濃厚にした。どちらも、それほど粘着性が高くなくなるのに数分間かかり、それらの両方とも、２日後でも結晶を形成しなかった（顕微鏡用スライド上の試料）。形態ＩＩＩはまた、ゲル化し、粘着性であった。
ｅ）形態ＩＶ：３％ＣＢＤ／９％ＰＭＳ／８８％ＨＤＳ。この溶液を顕微鏡用スライドに置き、ＨＤＳが蒸発すると、ＰＭＳが、ＰＭＳ中に分散しているＣＢＤの小さな球体を伴い残った。これは、皮膚では粘着性ではなかった。その日に結晶は見られなかったが、一晩で、針状結晶が見られた。残留物は、２５％のＣＢＤである。
ｆ）形態Ｖ：７．６％ＣＢＤ／８％ＯＡ／８％ＰＭＳ／７６．４％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは３２％である。一晩で結晶はなかった。さらにＣＢＤおよびＰＭＳを加えて、１０％ＣＢＤ／７．７％ＯＡ／８．７％ＰＭＳ／７３．６ＨＤＳを作製し、残留ＣＢＤは３８％であり、類似した感触であり、結晶はなかった。
ｇ）形態ＶＩ：１４％ＣＢＤ／６％ＯＡ／６％ＰＧ／１０％ＨＤＳ／６４％ＩＰＡであり、残留ＣＢＤは５４％である。この製剤は、４８時間後に結晶を有した。Ｋｌｕｃｅｌを加え、４８時間後にわずか少量の結晶が存在した。これは、より高いＯＡおよびＰＧを含む他の２種のゲルよりも粘着性に乏しかった。
ｈ）形態ＶＩＩ：１５％ＣＢＤ／１０％アルガン／１０％ＨＤＳ／６５％ＩＰＡであり、残留ＣＢＤは６０％である。２～３時間後に、少数の結晶を観察した。Ｋｌｕｃｅｌの添加後に、このゲルは、ＰＧおよびＯＡを含むものよりも感触は良好であった。
ｉ）形態ＶＩＩＩ：１５％ＣＢＤ／５％ＰＭＳ／１０％ＯＡ／７０％ＨＤＳ。良好な感触および、結晶はない。
ｊ）形態ＩＸ：１０％ＣＢＤ／７％アルガン／７％ＩＳＡ／９％ＰＭＳ／６７％ＨＤＳ。結晶はない。
ｋ）形態Ｘ：１５％ＣＢＤ／１３％ＩＳＡ／７％ＰＭＳ／６６％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは４３％である。結晶はない。
ｌ）形態ＸＩ：１５％ＣＢＤ／１２．５％ＨＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは４５％である。結晶はなし、ＰＭＳ中で単なる液滴。
ｍ）形態ＸＩＩ：１５％ＣＢＤ／１２．５％ＯＤＤＡ／６％ＰＭＳ／６６．５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは４５％である。結晶はなし、ＰＭＳ中で単なる液滴。
ｎ）形態ＸＩＩＩ：１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは６０％である。結晶はない。ＩＰＡを低下させた理由は、ヒリヒリ感、芳香および冷感の可能性を低下させるためであった。
ｏ）形態ＸＩＸ：１５％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／４０％ＩＰＡ／３５％ＨＤＳであり、残留ＣＢＤは６０％である。結晶はない。
ｐ）形態ＸＩＩＩおよびＸＩＸにＫｌｕｃｅｌを添加。ＨＤＳレベルが高かったので、それらは、それほどの粘性でなかったが、皮膚上では非常に良好な感触であり、それほどの粘着性はなかった。
ｑ）形態ＸＸ：７．２％ＣＢＤ／６．３％ＰＭＳ／１．４％ＭＯ／１．８％ＩＰＡ／８３．３％ＨＤＳ。ＣＢＤの結晶はなく、良好な感触で残留ＣＢＤは４８％であった。
ｒ）形態ＸＸＩ：２０％ＣＢＤ／１０％ＯＤＤＡ／７０％ＩＰＡであり、残留ＣＢＤは６７％であり、結晶はなし。
ｓ）形態ＸＸＩＩ：９．５ＣＢＤ／４．８％ＯＤＤＡ／５７．１％ＥｔＯＨ／２８．６％ＨＤＳであり、結晶はなく、残留ＣＢＤは６６％である。
ｔ）形態ＸＸＩＩＩ：１０％ＣＢＤ／１２．５％ＰＭＳ／４．５％ＩＰＡ／７２％ＨＤＳで、良好な感触であり、結晶はなく、残留ＣＤＢは４２％である。約４％のワセリンを加え、結晶を伴わないかすんだ溶液（ワセリンに由来）を有した。
（実施例３）
目的：

他の賦形剤と一緒に、シロキサンを含むカンナビジオールのさらなる製剤を調製すること。
方法：

ＣＢＤ２は、その日の終わりまでに着色したＣＢＤ１溶液とは顕著な対比で、濁りのない溶液を生成したオフホワイトの粉末の結晶である。ＣＢＤ２溶液はいずれも、１日目の終わりに着色せず、透明に見えなかった。ＣＢＤ２の物質はＣＢＤ１のように溶解し、したがってＣＢＤ２は、ＣＢＤ１の変色特性のないＣＢＤである。

製剤

製剤Ａ（形態Ａ）
５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ

ざ瘡「スプレーオン」製剤Ａ－７を繰り返して行い、これは、いかなる変色もなかったこと、および透明であったこと以外に、同じ挙動であった。その日の終わりまでに、変色する徴候は示さなかった。

実施した試験：
ａ） 顕微鏡用スライド上に１滴を約１ｃｍ^２で覆い、その日のより遅い時間（約４時間後）まで結晶はないように見え、指を用いて激しく擦った場合、結晶の成長をもたらした。
ｂ） 数滴の形態Ａを皮膚の上に置き、指を用いて周囲に広げた。これは、皮膚の上で迅速に乾燥し、なめらかで、透明であった。これらの結果は、ＣＢＤ１を含むＡ－７の挙動と一致した。
ｃ） 数滴の形態Ａを広げ、手の裏側の上で軽く擦り、５分後、顕微鏡用スライドを皮膚に強く押し付けると、一部の物質がスライドに移った。顕微鏡用スライドでは、ＣＢＤ結晶が一部存在した。これは、透明な薄膜である。この薄膜が機械的に破壊されない場合、結晶は形成しないが、擦ると、一部結晶が形成するように思われる。
ｄ） 約１００ｍｇのＰＭＳを形態Ａに加え、１％に対して約３％のＰＭＳにした。これは、皮膚ぬぐい取り技法を使用すると結晶化が低減するように思われたが、これは、定性的な観察に過ぎなかった。

製剤Ｂ
５％ＣＢＤ／１．７％ＨＤＡ／１．２％ＰＭＳ／９２．１％ＨＤＳ

この製剤は、ＨＤＡをわずかに低下させることができるかどうかを判定するために行った。これは、すべての試験において、形態Ａに類似するように思われた。

製剤Ｃ
５．２５％ＣＢＤ／１．１５％ＰＭＳ／１．２２％ＩＰＡ／９２．３８％ＨＤＳ

この製剤の目的は、ＨＤＡをＩＰＡにより置き換えることができるかどうかを判定することであった。

実施した試験：１滴の形態Ｃを顕微鏡用スライドに置き、これを広げて、濁りのない薄膜を作製し、これは、迅速に白色薄膜になった。顕微鏡下では、ＰＭＳによって、一緒に小さな結晶が固着した。皮膚に置くと、これはやはりチョークのような白色に変わった。本発明者らは、追加のＰＭＳを最大で約５％まで添加してみたが、これにより、チョーク化は止まらなかったが、その速度の低下を示した。
（実施例４）
目的：

ａｒｌａｍｏｌ Ｅ（ＡＥ）またはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）は、どちらも、ざ瘡製剤５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳの局所医薬品に使用されているので、これらをヘキシルデシルアルコール（ＨＤＡ）に置き換えることができるかどうかを判定すること。
まとめ

ＣＢＤ１を使用すると、強力な紫色であるために、最初は、回避したＡＥは、最良の置き換え物となり、ＨＡＤよりも一層優れていることが分かった。ＣＢＤを１０％のレベルで純粋なＡＥに溶解すると、わずかに紫色を有したが、ＡＥを使用した製剤では、そうではなかった。
結果：

溶解度研究：ＣＢＤは、ＡＥに１０％レベルで溶解し、ＩＰＭでは、かろうじて９．５％溶けた。非ＧＭＰ作業に利用可能な薬物ＡＰＩが少量であったので、さらなる探索を行わなかった。ＣＢＤは、１０％より高く可溶であるが、さらなるＣＢＤを溶解するための時間は、かなり長くかかったので、恐らく、２０％を超えることはない。

５％ＣＢＤ／２．５％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳおよび５％ＣＢＤ／１％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９３％ＨＤＳの製剤をそれぞれ５グラム作製し、ＨＤＳの蒸発後の結晶形成に関して調査した。ＡＥを低減する目的は、擦るもしくは擦らないで、顕微鏡用スライド上には結晶を生成することはなく、または製剤で擦った後、皮膚に強く押し付けたスライド上の跡から分かる通り、皮膚の上でも結晶を生成しなかった、２．５％レベルからＡＥをさらに低減することができるかどうかを評価することであった。スライドに堆積した１％ＡＥ製剤を擦った後、結晶が急速に形成し始めた。２．５％ＡＥ製剤を擦った後、多数の非常に小さな（１００×の周期よりも小さい）液滴（結晶ではない）を観察することができた。ＣＢＤのない製剤は、このような液滴を生成しなかったので、この液滴は、「ＡＥ中の過飽和ＣＢＤ」であると仮定した。この液滴は、擦ることなく生成することはなく、この製剤は、濁りのない薄膜のように見える。

５％ＣＢＤ／２．５％ＩＰＭ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／９０．５％ＨＤＳ製剤を５グラム作製した。ＩＰＡを加えて、ＣＢＤを完全に溶解した。この製剤は、ＡＥ製剤とは対照的に、スライド上で乾燥している間に擦ると、結晶の成長が速やかに生じた。

１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳの製剤を５グラム作製した（ＩＰＡを加えて、ＣＢＤを完全に溶解した）。ＣＢＤ：ＡＥの比は低下したが、この製剤は、蒸発後にスライド上で擦っても、ＣＢＤの結晶を生成しなかった。ＡＥ中のＣＢＤの残留溶液は、７１％であった。

推奨製剤は以下である：
５％ＣＢＤ／２％ＡＥ／１％ＰＭＳ／９２％ＨＤＳ
１０％ＣＢＤ／４％ＡＥ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／８４％ＨＤＳ
（実施例５）
目的：

５％、１０％および１５％のＣＢＤ濃度で、さらにいくつかの製剤を試験すること。
方法：

ざ瘡製剤を、スプレーオン製剤についてのベースとなるＫｌｕｃｅｌおよびシリオキサン（へキシルメチルジシロキサン［ＨＤＳ］）を用いて濃厚にすることを可能にするよう、アルコール（イソプロピルアルコール［ＩＰＡ］）でベースであった。乾癬用製剤は、シロキサンベースであり、ポリメチルシロキサン１０^６ｃＳｔ（ＰＭＳ）を用いて濃厚にした。製剤はすべて、ヒト研究に好適と思われ、蒸発後の顕微鏡の評価では、製剤はすべてＣＢＤを結晶化しなかった。残留可溶化剤は、２－ヘキシルデシルアルコール（ＨＤＡ）とし、残留濃度は６０％～６７％であった。
製剤
ざ瘡「ゲル」
Ａ－１：５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４１％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ

１％のＫｌｕｃｅｌにおいて、このゲルおよびすべての１％ゲルは、基本的に、濃厚であり、こうして、これらの製剤は、滴下器具容器から適用して、皮膚に広げることができた。さらなるＫｌｕｃｅｌをこの製剤に加え、これにより、一層硬くなった。
Ａ－２：５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／５０％ＩＰＡ／４０．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ－３：５％ＣＢＤ／３．３３％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／１５．６７％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ－４：１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／７５％ＩＰＡ／７．３３％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ－５：１５％ＣＢＤ／１０％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／４％ＨＤＳ／１％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
Ａ－６：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／７０％ＩＰＡ／６％ＨＤＳ／１．５％ＫｌｕｃｅｌＭＦ
この製剤は、０．５％多くＫｌｕｃｅｌを有しており、一層粘性であった。

ざ瘡「スプレーオン」
Ａ－７：５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／９１．５％ＨＤＳ
Ａ－８：１０％ＣＢＤ／５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／８４％ＨＤＳ
Ａ－９：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／１％Ｄ５／７４．５％ＨＤＳ

ＣＢＤは、ＩＰＡを含まないと１５％では全く溶解しないので、１％ＩＰＡを加えた。

製剤の観察により、アルコールを含むこの製剤（これは、光保護されなかった）は、アルコールを含まないものよりも時間の経過とともにより暗色になる傾向があることを示した。

乾癬製剤（ざ瘡スプレーに似ているが、一層多くのＰＭＳを含む）
Ｐ－１：５％ＣＢＤ／２．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／８７．５％ＨＤＳ
Ｐ－２：１０％ＣＢＤ／６．６７％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／７８．３３％ＨＤＳ
Ｐ－３：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／５％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／７１．５％ＨＤＳ
Ｐ－４：１５％ＣＢＤ／７．５％ＨＤＡ／１０％ＰＭＳ／１％ＩＰＡ／６６．５％ＨＤＳ

ざ瘡スプレーオン製剤に関すると、１５％ＣＢＤ製剤に１％ＩＰＡを使用した。
（実施例６）

軽度から中等度のアトピー性皮膚炎を有する患者におけるＢＴＸ１２０４の安全性および忍容性の無作為化二重盲検ビヒクル対照研究。この研究は、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する参加者において、ＢＴＸ１２０４の安全性および忍容性を決定するために実施する。これは、多施設二重盲検ビヒクル対照並行群研究になる。
方法：

試験生成物、投与用量および投与形式、バッチ番号：
試験生成物：ＢＴＸ１２０４ － ４％（ｗ／ｗ）溶液。活性医薬成分である、カンナビジオール（ＣＢＤ；２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール）を含む。
投与：アプリケータスワブを使用して、研究薬物１ｍＬまたは３ｍＬを、顔面に局所的に、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）（毎日、ほぼ同じ時間に）適用した。
バッチ番号：ＰＰＰ．１７．５６６
１日目に、単回用量、次に、８日目に多回投与を開始し、２１日目まで１４日間行った。

この用量レベルは試験レベル未満で良好であり、ミニブタにおける現在の検査室によって以前に行われた２８日間の研究において良好に忍容されることが示される。具体的には、ミニブタの皮膚にＢＴＸ１５０３ ５％（ｗ／ｗ）の皮膚の忍容性に関するＮＯＡＥＬは、３．０ｍｇ／ｃｍ^２／日（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）であり、これは、本研究において提案した１日あたりの用量の約９倍である。さらに、ＢＴＸ１５０３ ５％（ｗ／ｗ）を使用する、ざ瘡処置に対して第１ａ相研究で観察された平均Ｃｍａｘに対する、２８日間のミニブタ研究で観察された平均Ｃｍａｘの比に基づくと、第１ａ相のざ瘡研究よりも、ミニブタでは、ＣＢＤのレベルは＞３００倍となり、どちらの研究でも効果は観察されなかった。

ＢＴＸ１２０４ ４％（ｗ／ｗ）の溶液の１ミリリットルはそれぞれ、３０．０ｍｇのＣＢＤを含む。参加者は、ＢＴＸ１２０４ ４％（ｗ／ｗ）溶液を１日２回、３ｍＬ適用し、１日あたりに適用されたＣＢＤは最大で１８０ｍｇになる。

参加者数：２４名の参加者にＢＴＸ１２０４ ４％（ｗ／ｗ）溶液、および１２名の参加者にビヒクル溶液。この研究は、１８～６５歳（これらの年齢を含む）の間の男性および女性の参加者を含んだ。参加者は、臨床的に重大な疾患のない、良好な全体的健康状態にあった。

安全性は、主要評価項目になるであろう。アセスメントされる安全性評価項目は、以下の通りである：
・ 有害事象（ＡＥ）は、同意した日時から研究の終了時までモニタリングする。
・ 完全血球算定（ＣＢＣ）、化学検査および尿検査は、ベースライン時および２９日目に行った。
・ ベースライン（１日目）時、８日目、１５日目および２９日目の訪問時に、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）レベルに関する尿薬物試験を行い、ＴＨＣのレベルを評価した。
・ 標的病変（紅斑、滲出、擦過創、硬結／丘疹の形成および苔蘚化）に及ぼすＡＤの徴候をベースライン（１日目）時、８日目、１５日目および２９日目の訪問時に得た。
・ ベースライン時、８日目、１５日目および２９日目に、皮膚忍容性（紅斑、鱗屑、乾燥、ヒリヒリ感／刺感および刺激物／アレルギー性接触皮膚炎）を採取し、以下の尺度を使用してグレード付けした：０はなし、１は軽度、２は中等度、３は重度。
・ ヒリヒリ感／刺感の参加者の報告は、患者の記録日誌で毎日、得た。
・ 掻痒の参加者の報告は、患者の記録日誌で毎日、得た。
・ 血液試料は、１日目（ベースライン）の用量前（投与の１５分前）および２９日目の午前中に採取して、研究薬物の血漿中レベルをアセスメントした。

ＢＴＸ１２０４の薬理学的効果のアセスメントは、１日目および２９日目の訪問時に、処置皮膚科医によって得られた、標的病変、および２９日目の標的病変サイズのベースラインからの変化に関する、研究責任医師による全般重症度評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｓｔａｔｉｃ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＩＳＧＡ）を使用して評価する。
方法

約３６名の参加者を無作為に２：１に分け（２４名の参加者にＢＴＸ１２０４ ４％（ｗ／ｗ）溶液、および１２名の参加者にビヒクル溶液）、ＡＤを登録する。選択した試料サイズは、安全性シグナルを観察するために適切な感度を有することに基づく。３６名の参加者（活性なＢＴＸ１２０４ ４％（ｗ／ｗ）溶液の投与を受ける２４名、およびビヒクル溶液の投与を受ける１２名）は、全身的安全性または忍容性のなんらかの懸念事項が存在するかどうかを検出するのに適切である。

参加者は、本研究に参加する適格性を判定するためのスクリーニングを開始する。インフォームドコンセント、各系の病歴／診査、人口統計学的特性、身長および体重を得る。標的病変は、組入基準に基づいて特定する。ＡＤ関与の標的病変および全体表面積（ＢＳＡ）の測定値を得る。尿薬物のスクリーニング（ＵＤＳ）を行う。標的病変に対するＡＤおよびＩＳＧＡの徴候は、適格性に関するスクリーニング時にアセスメントする。

標的病変は、適格性基準に基づいて選択して、測定される。最高点から最低点までの長さ、および最も広い部分にわたる幅をセンチメートルで測定する。

アトピー性皮膚炎関与の全体表面積（ＢＳＡ）を得る。ＢＳＡは、９の法則または手のひら（１％）法を使用して概算することができる。

標的病変に関するＡＤの徴候を得る（表３を参照されたい）。

標的病変に関するＩＳＧＡを行う。参加者は、軽度（２）または中等度（３）のＩＳＧＡスコアを有していなければならない（表４を参照されたい）。ＩＳＧＡは、アセスメント時の標的病変の総合状態をアセスメントするものである。ＩＳＧＡは、同じ研究責任医師／補助研究責任医師によって、両方の訪問時に行われることになる。以前のアセスメントとの比較は行わない。

スクリーニング訪問後の１４日以内に、安全性（ＣＢＣ、化学検査および尿検査）に関するベースラインアセスメントを１日目に得る。血液試料は、研究薬物を適用する前の１５分以内に、研究薬物の血中レベルについて得る。参加者が、参加に適格な場合、スクリーニングおよびベースラインは、同じ訪問時に行われてもよい。スクリーニング訪問とベースライン訪問が同時ではない場合、ＵＤＳ、ＡＤの徴候およびＩＳＧＡを、ベースライン訪問時に繰り返す。

参加者すべてに対して、ＣＢＣ、化学検査および尿検査を、ベースライン時および２９日目の訪問時に行う。異常な検査値のアセスメントは、ベースラインアセスメントから戻され、この研究においてこの参加者が参加を継続するかについての検討が、研究責任医師により行われる。

血液試料は、標準静脈穿刺技法により採取し、分析のため地方の検査室に送付する。必要な訪問の間に、午前中のほぼ同じ時間に、ＣＢＣ、化学検査および尿検査用の試料を採取する。以下をアセスメントする：

ＣＢＣ：白血球（ＷＢＣ）数（絶対好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球の自動分類による）、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）および血小板数

化学検査：グルコース、アルブミン、総タンパク質、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２（炭酸水素塩）、血液ウレア窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミントランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および総ビリルビン

尿検査：色調、透明度、比重、ｐＨ、タンパク質、グルコース、白血球およびエステラーゼ。結果が異常の場合、赤血球、白血球、扁平上皮細胞および培養物に関する顕微分析を使用して試料をさらにアセスメントする。

参加者はすべて、１日目の訪問時の投与前の１５分以内に、および２９日目の訪問時に別に、血液試料が採取され、ＣＢＤの血漿中レベルを測定する。血漿試料は、バリデーション済みの液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析する。検出限界は、０．２ｎｇ／ｍＬである。

参加者を、音声自動応答装置（ＩＶＲＳ）／対話型ウェブをベースとする応答システム（ＩＷＲＳ）を使用して２：１に無作為化し、活性なＢＴＸ１２０４ ４％（ｗ／ｗ）溶液またはビヒクル溶液のどちらか一方の投与を受ける。参加者は、施設職員により適用される最初の用量分の研究薬物を受け取り、適用後１時間の間、クリニックにおいて観察を受ける。皮膚忍容性アセスメントは、最初の適用後１時間時に行う。参加者は、１週間分の研究薬物を与えられ、標的ＡＤ病変および周辺皮膚を覆うよう適切な適用での指導を受ける。参加者は、記録日誌を提供され、毎日の研究薬物の適用、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日の記録をつける。

参加者は、皮膚忍容性アセスメント、および研究薬物の適用前のＴＨＣの存在に関するＵＤＳのため、８日目の午前中にクリニックに戻る。参加者はまた、ＡＥおよび併用医薬の変更に関する質問を受ける。記録日誌および研究薬物を返却し、服薬遵守、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日のアセスメントについて点検される。施設はＡＤの徴候を得る。次に、参加者は、臨床施設への訪問の間に、研究薬物のその朝の用量分を適用し、正しい適用技法を確認する。別の１週間分の研究薬物が分配される。

参加者は、皮膚忍容性アセスメント、およびＴＨＣの存在に関するＵＤＳのため、１５日目の午前中にクリニックに戻る。参加者はまた、ＡＥおよび併用医薬の変更に関する質問を受ける。記録日誌および研究薬物を返却し、服薬遵守、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日のアセスメントについて点検される。施設はＡＤの徴候を得る。次に、参加者は、臨床施設への訪問の間に、研究薬物のその午前中の用量分を適用し、正しい適用技法を確認する。次の１４日間の研究のために、２週間分の研究薬物が、記録日誌と共に分配される。最終研究薬物の適用は、２８日目の午後の適用となる。

参加者は、安全性アセスメント；ＣＢＣおよび化学検査用の血液試料、尿検査用の尿試料、皮膚忍容性アセスメント、およびＴＨＣの存在に関するＵＤＳについて、２９日目の午前中にクリニックに戻る。参加者は、ＡＥおよび併用医薬の変更に関する質問を受ける。記録日誌および研究薬物を返却し、服薬遵守、ならびにヒリヒリ感／刺感および掻痒の毎日のアセスメントについて点検される。施設はＡＤの徴候を得る。研究責任医師は、ＩＳＧＡを行う。研究薬物の血中レベル用に血液試料を得る。

以下の医薬、処置および手順は、本研究中すべての参加者に対して禁止される。
・ 標的病変に対する、保湿剤、クリーム剤、局所抗生物質または日焼け防止剤を含めた、研究薬物以外のいかなる局所薬剤の使用。一旦、対象が登録されると、非標的病変は、局所コルチコステロイドにより処置されてもよいが、局所抗生物質で処置されてはいけない。注意：対象が、局所抗生物質を必要とする標的または非標的病変に対して、研究中に感染を受けた場合、その対象は、処置され得、本研究に留まることが許される。抗生物質の使用は、逸脱として注記される。
・ 経口抗生物質を含めた、ＡＤの処置のためのあらゆる経口医薬の使用。対象が、研究中に、経口抗生物質を必要とする感染を得た場合、その対象は、処置され得、本研究に留まることが許される。経口抗生物質の使用は、逸脱として注記される。
・ 全身性コルチコステロイド（１日あたりの用量が≦１０００μｇの吸入用コルチコステロイドが許容される）または抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤは許容）の使用。
・ 光線力学療法。

参加者は、研究中に、処置エリアを太陽光に曝露するのを制限すべきである。参加者は、研究薬物の適用後４時間の間、シャワーを浴びても、研究適用エリアを洗ってもいけない。参加者は、研究薬物の適用後４時間、水泳および激しい運動を避けるべきである。
統計的方法

統計学的処理はすべて、特に明記しない限り、ＳＡＳ（登録商標）を使用して行う。
安全性解析

少なくとも１回の研究薬物の用量の確認を受けた参加者、および少なくとも１回のベースライン後アセスメントを有する参加者はすべて、安全性解析に含まれる。

平均値、標準偏差、メジアンおよび範囲は、各時間点（８日目、１５日目および２９日目）において、ＡＤ（紅斑、滲出、擦過創、硬結／丘疹の形成および苔蘚化）の徴候の各々のベースラインからの変化を算出する。さらに、スコアの合計は、ＡＤの徴候の各々をスコア（０、１、２または３；最大スコアは１５）と乗算した合計に基づいて算出し、ベースラインからの変化は、各時間点について集計する。

各パラメーター（紅斑、鱗屑、乾燥、ヒリヒリ感／刺感および刺激物／アレルギー性接触皮膚炎）に関する皮膚忍容性スコアは、各訪問の間に集計する。さらに、平均スコアのベースラインからの変化は、各訪問の間に集計する。

毎日の患者の記録日誌中に、参加者によって報告されたヒリヒリ感／刺感および掻痒の量の集計は、処置による毎日の平均値を使用して集計する。経時的なヒリヒリ感／刺感および掻痒の変化を表示するために、グラフ表示を作製する。

ベースラインから２９日目までの検査パラメーターの変化は、傾向を評価するためにシフト表を使用して集計する。異常な検査値の所見は、参加者によって集計されて一覧表示される。

併用医薬は、ＷＨＯドラッグディクショナリーを使用して、ＡＴＣレベル２にマッピングする。各医薬を報告する参加者の数および百分率を集計する。各参加者によって服用された医薬を一覧表示する。

薬物レベル：研究薬物の血中レベルは、ベースラインおよび２９日目に集計する。平均値、標準偏差（ＳＤ）、メジアンおよび範囲を表示する。

人口統計学的特性：人口統計学的特性／ベースライン特性は、年齢、性別、人種、民族性、身長、体重、標的病変サイズ、およびＡＤのＢＳＡにより集計する。

ＩＳＧＡ：標的病変に関する、ＩＳＧＡのベースラインからの変化は、２９日目にアセスメントする。平均値、ＳＤ、メジアンおよび範囲を表示する。なし（０）またはほとんどなし（１）、およびグレード２またはそれより高い低下のＩＳＧＡ標的病変スコアを有する参加者の割合を表示する。

標的病変サイズ：標的病変のサイズのベースラインからの変化を決定する。
（実施例７）

カンナビジオール製剤からの皮膚浸透および送達測定の研究。この研究の主要目的は、フランツ拡散セルシステムを使用して、死体の皮膚を出入りするカンナビジオール（「Ａｃｔｉｖｅ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの皮膚浸透の速度および程度を決定することであった。フラックスは、製剤の適用後の４８時間にわたり測定した。

無傷のヒト死体の皮膚は、ニューヨーク消防士の皮膚バンク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｆｉｒｅｆｉｇｈｔｅｒ’ｓ Ｓｋｉｎ Ｂａｎｋ）（「ＮＹＦＦＳＢ」、ＮＹ、ＮＹ）から購入した。この皮膚組織は、約２５０μｍの厚さまで組織バンクによって、皮膚採取（dermatome）され、ドライアイス上で凍結輸送された。ドナー皮膚の受領に際し、皮膚片は使用するまで－２０℃で保管した。皮膚片は、使用前に冷凍庫から取り出し、周囲温度で完全に解凍した。

本研究の過程の間、以下の装置を使用した：
・ 拡散セル。３．３ｍｌのレセプター量および０．５５ｃｍ^２のレセプター液への曝露表面積を有する２４個の拡散セル。
・ 撹拌式ドライブロックヒーター。Ｒｅａｃｔｉ－Ｔｈｅｒｍ＃１８８２３撹拌式ドライブロックヒーターを使用して、本研究全体を通して、一定で撹拌しながら、レセプター液を３２±０．５℃に維持した。
・ 分析は、Ｇ１６１２０ＭＳ検出器、ＩＤ＃：ＴＭ－ＥＱ－０６９を装備したＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ ＨＰＬＣユニットを用いて実施した。
・ トリチウム水のシグナルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ１４５０液体シンチレーション計測器（「ＬＳＣ」）ＩＤ＃：ＴＭ－ＥＱ－０４７を使用して分析した。

以下の物質および試薬を本研究に使用した。

液体クロマトグラフィー質量（「ＬＣ／ＭＳ」）分析法を使用して、カンナビジオール（「ＣＢＤ」）を検出した。
移動相の調製

移動相Ａ：移動相Ａは、２Ｌの媒体用ビンに１．０ｍｌのギ酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ：５６３０２）をまず移すことにより調製した。次に、ＨＰＬＣグレードの水（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＷＸ０００８－１）１Ｌをメスシリンダーで測定し、内容物を２Ｌの媒体用ビンに移した。次に、最後に、６３０．６ｍｇのギ酸アンモニウムを秤量して、媒体用ボトルにやはり移した。次に、この媒体用ビン中の混合物を、内容物が完全に溶解するまで振とうした。移動相Ａは、分析過程の間、１週間未満保管した。

移動相Ｂ：移動相Ｂは、２Ｌの媒体用ビンに１．０ｍｌのギ酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ：５６３０２）を移すことにより調製した。次に、ＨＰＬＣグレードのメタノール（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＡＸ－０１４５Ｐ）１Ｌをメスシリンダーで測定し、内容物を２Ｌの媒体用ビンに移した。次に、最後に、６３０．６ｍｇのギ酸アンモニウムを秤量して、媒体用ボトルにやはり移した。この媒体用ビン中の混合物を、内容物が完全に混合するまで振とうした。移動相Ｂは、分析過程の間、１週間未満保管した。
保存溶液および較正用標準品の調製

個々の較正用標準品をＣＢＤ用に調製した。ＣＢＤ「保存溶液」は、ガラス製バイアル中に、化学天秤を用いて、４ｍｇのＣＢＤを最初に秤量することにより調製した。次に、このバイアルを天秤で風袋測定し、ピペッターを使用して、４ｍｌのジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）をガラス製バイアルに導入した。バイアルを再秤量した。次に、このバイアルを化学天秤から取り除き、栓をした。栓をしたバイアルをボルテックスし、超音波照射浴を使用して、ＣＢＤが完全に溶解するまで音波照射した。

上記の手順を使用して、ＣＢＤの１ｍｇ／ｍｌの保存溶液を作製した。さらなる較正用標準品を段階希釈により調製した。個々の段階希釈では、一段階前の較正用標準品３００□ｌを１２００μｌのＤＭＳＯにより希釈した。８つの較正用標準品を調製した。較正用標準品の各々におけるＣＢＤ濃度は、以下の表７に示す。

ＣＢＤを最初に保存溶液中で調製した。次に、別々の較正用標準品を、ＤＭＳＯにより５倍段階希釈により調製した。標準品Ｃａｌ３～Ｃａｌ８を較正曲線に使用した。
試料溶液の調製

研究試料は、浸透研究中に採取した。分析前の試料に関してさらなる調製を行わなかった。
クロマトグラフィーのパラメーター

この方法の詳細の概要を、以下の表８に提示する。

算出

ＬＣ／ＭＳ試験が完了した後、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して試料を解析した。ＣＢＤピークのＡＵＣを記録し、較正用標準品のＡＵＣ値および既知濃度の値から展開した較正曲線を使用して、□ｇ／ｍｌの値に変換した。これらのμｇ／ｍｌ値を、研究結果のＥｘｃｅｌワークブックにインポートした。次に、これらの濃度にレセプター量（３．３ｍＬ）を乗算し、最終の累積量（μｇ／ｃｍ^２）について、レセプター液（０．５５ｃｍ^２）に曝露させた皮膚の表面積で除算した。４時間を超える、レセプター液の時間点の場合、このμｇ／ｃｍ^２の値を、試料量を新しい緩衝溶液により置き換えることにより起こる希釈を相殺するために除去した試料の一定分量に対して補正した。一例として、１０時間時の第２の時間点の場合、希釈係数（３００μｌの一定分量／３．３ｍｌのレセプター量、または１／１１）に、４時間の時間点について算出したμｇ／ｃｍ^２の値を乗算し、次に、この結果を１０時間のＡＵＣ値を使用して算出したμｇ／ｃｍ^２濃度に加算する。式１は、希釈効果に関する補正値を概説する。
式＃１Ａ（希釈補正）：

レセプター液

レセプター液（「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｌｕｉｄ」）は、０．０１ｗｔ％のＮａＮ_３（保存剤として添加）、４ｗｔ％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（Ａｃｔｉｖｅｓの溶解度向上のために添加）および１ｗｔ％のＢｒｉｊ Ｏ２０を含む、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ製のリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）からなった。ＰＢＳは、１０×濃度として供給し、水対濃縮ＰＢＳを９：１の比で、蒸留水を体積基準で加えることにより、本研究前に１×濃度まで希釈した。レセプター液中のＣＢＤの溶解度は、以前に約＞５０μｇ／ｍｌと測定されており、本研究全体を通じて、浸漬条件を維持するのに十分であると判定した。

レセプター液を混合した後に、Ｔｉｏｇａの標準操作手順（「ＳＯＰ」）ＳＯＰ Ｌａｂ．００７．１ 「Degassing of receptor fluid for diffusion studies」に準拠し、レセプター液の脱気を行った。レセプター液を真空下、ＺａｐＣａｐ ＣＲ０．２μｍの膜によりろ過した。こうしてろ過したレセプター液を、さらに２０分間、真空下で撹拌した。
皮膚調製

ＮＹＦＦＳＢからのヒト死体の皮膚を、拡散セルを組み立てる前に、以下の通り調製した。
・ 死体の皮膚片を冷凍庫から取り出し、バイオ安全フード中、３０分間、解凍した。パッケージを開封する前に、目視検査を使用して、皮膚片が、完全に解凍したことを確認した。
・ 死体の皮膚片をパッケージから取り出し、蒸留水浴中に３０秒間入れて、皮膚からのいかなる凍結保護物質も洗い流した。次に、この皮膚を水浴から取り出し、バイオ安全フードに入れた。ＫｉｍＷｉｐｅを用いて皮膚の外側表面を軽くたたいて乾燥し、新しいＰＢＳを噴霧し、次に、再度、軽くたたいて乾燥した。
フランツ型拡散セルの組立て

Ｔｉｏｇａ規格にカスタム製造した３．３ｍｌのレシーバー量および０．５５ｃｍ^２の拡散エリアを有するガラス製ＦＤＣを使用した。一旦、皮膚を解凍して洗浄すると、ＦＤＣを以下の通り調製した：
・ レセプター用ウェルにピペットを使用して、脱気したレセプター液を満たした。
・ ６ｍｍ×３ｍｍの直径のＴｅｆｌｏｎコーティングした磁気撹拌子を各レセプター用ウェルに導入した。
・ 解凍して洗浄した死体の皮膚片を検査し、均一な厚みのエリアであって、目視で表面に損傷のないエリアだけを使用した。
・ 皮膚用ハサミを使用して、皮膚片を約２ｃｍ×２ｃｍの正方形へと裁断した。皮膚片の形状および寸法に応じて、必要に応じて正方形のサイズを調節したが、すべてのＦＤＣの中で、サイズがほぼ均一となるように選択した。
・ 皮膚片をそれぞれ逆さまにしたドナーコンパートメントの中央に置いて、角質層（「ＳＣ」）側をドナーコンパートメントに接触させた。
・ 次に、ドナー用およびレセプター用ウェルのコンパートメントを並べ、ピンチクランプを使用して一緒にクランプし、皮膚片がドナー用ウェルとレセプター用ウェルの間の中央に確実に置いた。
・ 必要に応じて、追加のレセプター液を加えた。レセプター用ウェル中の気泡がある場合、ＦＤＣ組立体の角度を調節することにより取り除き、こうして空気を試料の導入口に沿って逃がす。レセプター用ウェルに約３．３ｍｌのレセプター液を満たした。
・ 組み立てたＦＤＣは、予め３２℃に加熱した撹拌式ドライブロックヒーターに入れた。レセプター液を磁気撹拌子によって連続的に撹拌した。
・ ２０分後、各ＦＤＣ中の皮膚の表面を検査した。皮膚が濡れているように見える、または水分がにじみ出ている徴候を示す場合、セルを廃棄した。
・ 約２４個のＦＤＣを皮膚片から組み立てた。
膜完全性の確認

ＦＤＣを、一旦、組み立てると、以下に概説した通りに、Ｔｉｏｇａ ＳＯＰ Ｌａｂ．０１１．１に準拠して、トリチウム水の経皮フラックスを測定することによって、試験物品を適用する前に、皮膚片の障壁完全性を試験した。
・ １０ｍｌの脱イオン（「ＤＩ」）水に、１ｍＣｉ／ｍｌの水を２５μｌ導入した（得られた試料は、「トリチウム水」と呼ぶ）。
・ １５０μｌの一定分量のトリチウム水を、各ＦＤＣドナー用ウェルに導入した。
・ １０分後、ピペットを使用して、トリチウム水を各ＦＤＣドナー用ウェルから取り出し、ＫｉｍＷｉｐｅを使用して皮膚表面を軽くたたいて乾燥した。
・ トリチウム水を各ドナー用ウェルから抜き取った後、各ＦＤＣのレセプター用ウェルをさらに１時間、撹拌した。
・ １時間の撹拌後、３００μｌの一定分量を各ＦＤＣレセプター用ウェルから抜き取り、マイクロタイタープレート中のウェルに入れた。
・ 次に、シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製のＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ）６００μＬをマイクロタイタープレート中の各試料の一定分量分に加えた。
・ 各試料の一定分量のトリチウム（^３Ｈ）含量は、液体シンチレーション計測器（「ＬＳＣ」 － ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ１４５０）を使用して測定した。
・ ＬＳＣ分析の完了後、結果を解析した。異常に高い水のフラックスを示したいずれのＦＤＣも、廃棄した。
・ 測定したトリチウム水のフラックス値の大きさに応じて、残りのＦＤＣをランク付けした。次に、試験物品をＦＤＣのバッチに割り当て、こうして、各試験物品に関する複製を、ほぼ等価な平均トリチウム水のフラックス値を有する皮膚片にそれぞれ適用した。皮膚片のランク付けは、各基材に対して個別に行った。
・ レセプター液の全量を各ＦＤＣから取り除き、新しいレセプター液と交換した。
・ 最後に、ＦＤＣを事前加熱したドライブロックヒーターに入れた。
試験物品の適用手順

膜完全性試験を完了して、セルを適切に分類した後、試験物品の試料を、次に、皮膚の角質層に適用した。１回の投与レジメンをこの研究に使用した。ドナー用セルは、この実験の間、栓を開けたままにした。セルおよび対応する製剤あたりに適用したＡｃｔｉｖｅの用量を以下の表９に示す。

この用量は、この製剤の場合、０．７５の比重であると仮定し、ガラス製ロッドを使用して皮膚表面全体にこの製剤を広げた後、適用した５μｌの製剤の１００％が皮膚上に留まるとやはり仮定する。

「Ｂｌａｎｋ」、すなわち投与しないＦＤＣセルは、バックグラウンドシグナルノイズに関して試験するために同様に設定した。これらの「ｂｌａｎｋ」セルから測定されたバックグラウンドノイズは、ＣＢＤに対して無視できるＡＵＣを有した。
レセプター液のサンプリング

目盛り付きのＨａｍｉｌｔｏｎ型インジェクタシリンジを使用して、３００μｌの一定分量を、４、１０、２４および４８時間時の各々において、各ＦＤＣのサンプリング用導入口から抜き取った。各レセプター用ウェルに新しいレセプター液を加え、抜き取った流体の分量を置き換えた。抜き取った一定分量の各々を、９６ウェルのマイクロタイタープレート中のウェルに導入した。

ＬＣ／ＭＳ分析前に、試料を冷蔵庫中、４～８℃で保管した。試料は、採取して５日以内に分析した。
皮膚抽出

４８時間時に、５０ｖｏｌ％／５０ｖｏｌ％の水／エタノールの２００μｌの一定分量を各ＦＤＣのドナーコンパートメントに分注した。この「洗浄溶液」を５分間、静置して、この後、これを除去した。次に、皮膚を軽くたたいて乾燥し、セロハンテープを使用して、３回、テープストリップし、それぞれのテープストリップは、セロハンテープの小片を軽い圧力で皮膚に適用して、このテープを剥がすことからなり、これにより、角質層の最外層を系統的に除去した。このテープストリップ片を廃棄した。

テープストリップが完了した後、一対のスパチュラを使用することにより、残りの皮膚を表皮および真皮のコンパートメントに分けた。必要に応じて、皮膚を、１分間、６０℃に設定したホットプレートに置き、皮膚の分離を容易にする手助けにした。表皮および真皮のコンパートメントを次に、個別にガラス製バイアルに入れて、このバイアル中に、３ｍｌのＤＭＳＯを加えて、組織からＣＢＤを抽出した。次に、この皮膚片を穏やかに撹拌しながら、２４時間、４０℃でインキュベートした。２４時間のインキュベート期間後、抽出溶媒から試料を採取して、ＬＣ／ＭＳ検出によって分析した。
試料の分析

次に、上で概説したＭＳ法を使用して、レセプター用ウェルから抜き取った試料を分析した。それぞれの場合において、ＣＢＤの濃度をアッセイして、報告した。
結果

各時間点におけるＣＢＤの累積用量を、図１および２に示す。

各時間点におけるＣＢＤ（５μｌの適用用量、および製剤中のＣＢＤの製剤化濃度を考慮する）の送達率を図３および４に示す。

送達率は、０．７５の比重であると仮定し、適用した５μＬの用量の１００％が、ガラス製ロッドを使用してこの製剤を広げた後、皮膚上に留まると仮定する。送達率は、各製剤中に存在するＣＢＤの濃度が変わることを考慮に入れる。

各時間点間におけるＣＢＤのフラックスを図５に示す。

表皮および真皮中のＣＢＤの累積用量もまた、組織１グラムあたりに送達されたＣＢＤのμｇとして算出した。この算出は、表皮組織が１０ｍｇの重量であり、真皮組織が４０ｍｇの重量であると仮定する（これらの値は、以前の実験において観察した平均値に基づいている）。これらの値を、図６に示す。

不等分散による両側Ｔ検定を使用して、経時的なＣＢＤデータセットを評価した。このＴ検定により、２４時間および４８時間時の経皮データセットと、表皮および真皮値とを比較した。

Ｔ検定解析の結果に基づくと、Ａ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＢ：５．０ｗｔ％カンナビジオールは、９５％を超える信頼性で、２４時間時および４８時間時、および表皮中で統計的差異があることが観察された（ｐ値は、それぞれ、０．０４０、０．０２１および０．０１３である）。Ａ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＢ：５．０ｗｔ％カンナビジオールの場合の真皮値は、ｐ値が０．４９２と統計的に差異がなかった。

Ｔ検定解析の結果に基づくと、Ｃ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＤ：５．０ｗｔ％カンナビジオールは、９０％を超える信頼性で、２４時間時および４８時間時、ならびに表皮中で統計的差異があることがやはり観察された（ｐ値は、それぞれ、０．０２２、０．０８０および０．０３５である）。Ｃ：２．５ｗｔ％カンナビジオールおよびＤ：５．０ｗｔ％カンナビジオールの場合の真皮値は、ｐ値が０．２２７と、統計的に差異がなかった。

最後に、Ｔ検定解析の結果に基づくと、Ａ：２．５ｗｔ％カンナビジオールとＣ：２．５ｗｔ％カンナビジオールとの間、またはＢ：５．０ｗｔ％カンナビジオールとＤ：５．０ｗｔ％カンナビジオールとの間に統計的に有意な差異はなかった。これらのデータは、２つの異なるＣＢＤ製剤間のフラックスパラメーターに有意な差異がないことを示唆する。

前述の実施例から、本発明によるカンナビジオールなどのカンナビノイドを使用すると、表皮および真皮に多量のカンナビジオールが送達され得ること、ならびに炎症性皮膚状態を処置するおよび／または治癒を改善するために使用することができることが期待される。一般に、本発明による処置によって、治癒期間の短縮がもたらされるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
カンナビノイドおよびシロキサンを含む医薬組成物であって、前記カンナビノイドが前記組成物中に溶解している、医薬組成物。
(項目２)
前記カンナビノイドがカンナビジオールである、項目１に記載の医薬組成物。
(項目３)
局所適用向けである、項目１または２に記載の医薬組成物。
(項目４)
前記シロキサンが、
ａ）２個または３個のケイ素原子を含有する、
ｂ）イソプロピルアルコールの揮発性レベルとほぼ同じ揮発性レベルを有する、および／または
ｃ）ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、
前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目５)
残留溶媒をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目６)
前記残留溶媒が、アルキルポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールエーテル（アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテル）および／または脂肪族アルコールからなる群から選択される、項目５に記載の医薬組成物。
(項目７)
前記アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルが、
ａ）１０～５０の間のＰＧ単位のＰＥＧ／ＰＰＧ鎖長、および２～２０個の間の炭素のエーテル構成成分を有しており、前記ＰＧ単位と前記エーテル構成成分の前記炭素の合計が２０～６０の間である、
ｂ）２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する、
ｃ）約３０℃またはそれ未満で液体である、および／または
ｄ）ステアリルアルコールおよびブチルアルコールのポリプロピレングリコールエーテルからなる群から選択される、
項目６に記載の医薬組成物。
(項目８)
アルキルＰＥＧ／ＰＰＧエーテルの相対量が、
ａ）以下の群：少なくとも１％ｗ／ｗ、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、および少なくとも５％ｗ／ｗから選択される、および／または
ｂ）最大濃度５０％ｗ／ｗである、または
ｃ）最大濃度８０％ｗ／ｗである、
項目６に記載の医薬組成物。
(項目９)
前記脂肪族アルコールが、
ａ）２４時間にわたり、５％未満が皮膚の温度で蒸発するような、低揮発性を有する、
ｂ）Ｃ _{１２～２２} 脂肪族アルコールである、および／または
ｃ）約３０℃またはそれ未満で液体である、
項目６に記載の医薬組成物。
(項目１０)
前記脂肪族アルコールが、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデシルアルコールおよび２－ヘキシルデシルアルコールからなる群から選択される、項目９に記載の医薬組成物。
(項目１１)
低分子量アルコールをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目１２)
前記低分子量アルコールが、
ａ）周囲温度において液体である、
ｂ）イソプロピルアルコールの揮発性レベルとほぼ同じ揮発性レベルを有する、および／または
ｃ）Ｃ _２～６ アルコールおよびその組合せからなる群から選択される、または
ｄ）Ｃ _２～４ アルコールおよびその組合せからなる群から選択される、
項目１１に記載の医薬組成物。
(項目１３)
前記アルコールが、エチルアルコール、ｎ－プロパノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１２に記載の医薬組成物。
(項目１４)
局所用組成物中のカンナビノイドの濃度が、少なくとも２％ｗ／ｗ、少なくとも３％ｗ／ｗ、少なくとも４％ｗ／ｗ、少なくとも５％ｗ／ｗ、少なくとも６％ｗ／ｗ、少なくとも７％ｗ／ｗ、少なくとも８％ｗ／ｗ、少なくとも９％ｗ／ｗ、少なくとも１０％ｗ／ｗ、少なくとも１１％ｗ／ｗ、少なくとも１２％ｗ／ｗ、少なくとも１３％ｗ／ｗ、少なくとも１４％ｗ／ｗ、および少なくとも１５％ｗ／ｗからなる群から選択されることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目１５)
局所用組成物中のカンナビノイドの濃度が、少なくとも２０％ｗ／ｗ、少なくとも３０％ｗ／ｗ、少なくとも４０％ｗ／ｗ、少なくとも５０％ｗ／ｗ、少なくとも６０％ｗ／ｗ、少なくとも７０％ｗ／ｗ、少なくとも８０％ｗ／ｗ、少なくとも９０％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗ、および少なくとも９９％ｗ／ｗからなる群から選択されることを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目１６)
そのような処置を必要とする患者において、炎症性皮膚状態を処置または予防するための方法であって、前記項目のいずれか一項に記載の予防有効量または治療有効量の医薬組成物を局所投与するステップを含む、方法。
(項目１７)
それを必要とする患者における炎症性皮膚状態を予防または処置するための前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造のためのカンナビノイドおよびシロキサンの使用。
(項目１８)
炎症性皮膚状態の予防または処置のための、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

Claims (7)

1. 局所用液体またはゲル医薬組成物であって、
   ｉ ５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗのカンナビノイドであって、ここで、前記カンナビノイドが前記液体またはゲル組成物中に溶解している、カンナビノイド；
   ｉｉ 揮発性溶媒としての、４％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの、１分子あたり２個または３個のケイ素原子を有するシロキサン；および
   ｉｉｉ １％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの低揮発性残留溶媒
   を含み、
   ここで、２４時間にわたり、５％ｗ／ｗ未満の前記残留溶媒がヒトの皮膚の温度で蒸発し、そしてここで、前記組成物が皮膚に適用されると、前記残留溶媒が、前記皮膚上で、２～８時間の間、前記カンナビノイドを非結晶性形態に維持する、
   医薬組成物。
2. 前記残留溶媒は、３２℃以下において液体である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記カンナビノイドがカンナビジオールである、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記シロキサンが、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、
   請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記組成物が、水性の液体またはゲル組成物である、請求項１に記載の組成物。
6. 炎症性皮膚状態の予防または処置を必要とする患者における炎症性皮膚状態を予防または処置するための局所用液体またはゲル医薬組成物の製造のための
   ｉ ５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗのカンナビノイド；
   ｉｉ 揮発性溶媒としての、４％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの、１分子あたり２個または３個のケイ素原子を有するシロキサン；および
   ｉｉｉ １％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの低揮発性残留溶媒
   の使用であって、
   ここで、２４時間にわたり、５％ｗ／ｗ未満の前記残留溶媒がヒトの皮膚の温度で蒸発し、そしてここで、前記組成物が皮膚に適用されると、前記残留溶媒が、前記皮膚上で、２～８時間の間、前記カンナビノイドを非結晶性形態に維持し、
   ここで、前記カンナビノイドが前記液体またはゲル組成物中に溶解している、
   使用。
7. 炎症性皮膚状態の予防または処置を必要とする患者における炎症性皮膚状態を予防または処置するための局所用液体またはゲル医薬組成物であって、
   ｉ ５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗのカンナビノイド；
   ｉｉ 揮発性溶媒としての、４％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの、１分子あたり２個または３個のケイ素原子を有するシロキサン；および
   ｉｉｉ １％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの低揮発性残留溶媒
   を含み、
   ここで、２４時間にわたり、５％ｗ／ｗ未満の前記残留溶媒がヒトの皮膚の温度で蒸発し、そしてここで、前記組成物が皮膚に適用されると、前記残留溶媒が、前記皮膚上で、２～８時間の間、前記カンナビノイドを非結晶性形態に維持し、
   ここで、前記カンナビノイドが前記液体またはゲル組成物中に溶解している、
   組成物。

Images