BR112020014955A2

BR112020014955A2 - Regime de dosagem de canabinoides para acne

Info

Publication number: BR112020014955A2
Application number: BR112020014955-1A
Authority: BR
Inventors: Matthew Callahan; Michael Thurn
Original assignee: Botanix Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2018-01-24
Filing date: 2019-01-24
Publication date: 2020-12-22
Also published as: CN112020352A; US20210059961A1; AU2019211468B2; EP3743056A4; IL276258A; EP3743056A1; WO2019144189A1; CA3089346A1; JP2024012288A; AU2019211468A1; JP2021512067A

Abstract

um regime de tratamento para uso no tratamento ou na prevenção de acne, o referido regime compreendendo a administração de: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

Description

“REGIME DE DOSAGEM DE CANABINOIDES PARA ACNE” CAMPO TÉCNICO

[0001] Um regime de dosagem tópica para o tratamento ou prevenção da acne usando canabinoides.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[0002] A maioria da pele de mamífero, incluindo a pele humana, compreende três camadas: (i) uma camada de epiderme; (ii) uma camada de derme; e (iii) uma camada de hipoderme. A epiderme em si é composta de duas camadas, o estrato córneo externo e a camada basal epidérmica interna.

[0003] A acne é uma doença multifatorial que afeta o folículo sebáceo e é caracterizada por pápulas, pústulas e cicatrizes. A acne afeta mais de 80% dos meninos e meninas de 16 anos, mas não é um problema restrito aos adolescentes. A simples atenção à higiene não é mais suficiente e as lavagens antissépticas, tão populares há alguns anos, agora são percebidas como ineficazes por muitos pacientes e pela maioria dos clínicos.

[0004] O gerenciamento eficaz da acne pode ser realizado abordando as quatro características principais da patogênese. A terapia tópica é geralmente a primeira escolha para os pacientes. O uso de terapia tópica minimiza os possíveis efeitos colaterais associados ao uso de agentes sistêmicos.

[0005] Como a acne é uma doença multifatorial que se manifesta em graus variados, é importante que o médico avalie o paciente para tentar encontrar terapias que serão úteis para o paciente sem causar efeitos colaterais importantes. Todos os tratamentos convencionais atuais estão associados a algum grau de efeitos colaterais adversos que limitam sua utilidade.

[0006] Os canabinoides foram propostos como tratamento para doenças da pele, como acne. No entanto, a quantidade de agente ativo nos cremes tópicos disponíveis é geralmente muito baixa e há poucas evidências de que uma dose terapeuticamente útil esteja sendo fornecida ao usuário.

[0007] É neste contexto que a presente invenção foi desenvolvida. A presente invenção procura fornecer uma composição de alta dosagem de canabinoides para uso tópico para tratar ou prevenir a acne, ou fornecer ao consumidor uma opção terapêutica ou comercial útil.

[0008] A discussão anterior da técnica de fundamento se destina a facilitar uma compreensão da presente invenção somente. A discussão não é um reconhecimento ou admissão que qualquer material referido é ou era parte do conhecimento geral comum como na data de prioridade do pedido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] De acordo com a presente invenção, é fornecido um regime para uso no tratamento ou prevenção da acne, o referido regime compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p / p e 15% p / p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0010] De preferência, a composição compreende entre 2% p/p e 7% p/p de canabinoide, mais preferencialmente 2,5% p/p ou 5% p/p.

[0011] De preferência, a composição do regime de tratamento é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia, mais preferencialmente uma ou duas vezes por dia.

[0012] De preferência, a composição do regime de tratamento fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração, mais preferencialmente 37,5 mg ou 75 mg de canabinoide por administração.

[0013] De preferência, a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide, mais preferencialmente 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg.

[0014] De preferência, a composição do regime de tratamento está na forma de líquido ou gel.

[0015] A presente invenção fornece ainda um método para o tratamento ou prevenção da acne, o referido método compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p / p e 15% p / p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0016] A presente invenção fornece ainda o uso de entre 50 mg e

3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para o tratamento ou prevenção de acne em um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0017] A presente invenção fornece ainda o uso de canabinoide entre 1% p/p e 15% p/p para a fabricação de uma composição tópica para o tratamento ou prevenção da acne, em que é administrado entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica à pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0018] A presente invenção fornece ainda a fabricação de uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para uso no tratamento ou prevenção da acne, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica é administrada à pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0019] A presente invenção fornece ainda uma composição tópica compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para uso no tratamento ou prevenção da acne, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica é administrada à pele de uma sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] Outros aspectos da presente invenção são descritos mais detalhadamente na descrição a seguir de várias modalidades não limitativas da mesma. Esta descrição é incluída apenas para fins de exemplificação da presente invenção. Não deve ser entendido como uma restrição ao resumo, divulgação ou descrição geral da invenção, conforme estabelecido anteriormente. A descrição será feita com referência aos desenhos anexos nos quais: A Figura 1 é um gráfico das alterações percentuais na contagem de lesões resultantes de um estudo aberto para avaliar a segurança e a tolerabilidade da solução BTX 1503 em pacientes com acne vulgar.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Descrição Detalhada da Invenção

[0021] A presente invenção é baseada na constatação de que a quantidade de canabinoides nos cremes tópicos disponíveis para o tratamento da acne é geralmente muito baixa e há poucas evidências de que uma dose terapeuticamente útil esteja sendo fornecida ao usuário. O creme canabinoide tópico médio é rotulado para conter entre cerca de 300 mg e 750 mg de canabinoide por frasco de 120 mL de creme, que, se a marcação estiver correta, fornece uma dose média, uma vez aplicada na pele, de 5 a 15 mg por dose.

[0022] O termo canabinoide inclui compostos que interagem com o receptor de canabinoide e vários miméticos de canabinoides, como certos análogos do tetra-hidropirano (por exemplo, ácido Δ9-tetra-hidrocanabinol, Δ8- tetra-hidro-canabinol, 6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo [b,d]piran-1-ol, 3- (1,1- dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-9H- dibenzo[b,d]piran-9-ona, (-)-(3S,4S)-7-hidroxi-Δ6-tetra-hidrocanabinol-1,1- dimetil-heptil, (+)-(3S,4S)-7-hidroxi-Δ6-tetra-hidrocanabinol-1,1-dimetil-heptil, 11-hidroxi-Δ9-tetra-hidrocanabinol e Δ8-tetra-hidrocanabinol-11-oico)); certos análogos da piperidina (por exemplo, (-)-(6S,6aR,9R,10aR)- 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro-6-metil-3-[(R)-1-metil-4-fenilbutoxi]-1,9- fenantridinodiol-1-acetato)); certos análogos de aminoalquilindol (por exemplo, (R)-(+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-(-4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2,3-de]-1,4- benzoxazina-6-il]-1-naftalenil-metanona); e certos análogos do anel pirano aberto (por exemplo, 2-[3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclo-hexen-1-il]-5-pentil-1,3- benzenodiol e 4-(1,1-dimetil-heptil)-2,3'-di-hidroxi-6'alfa-(3-hidroxipropil)- 1',2',3',4',5',6'-hexa-hidrobifenil).

[0023] Canabidiol (CBD), como utilizado neste documento, refere- se a 2-[3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclo-hexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodiol. A síntese de canabidiol é descrita, por exemplo, em Petilka et al., Helv. Chim.Acta, 52: 1102 (1969) and in Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965), que são aqui incorporados por referência

[0024] A identificação dos principais receptores canabinoides (CB1 e CB2), seus ligandos lipídicos endógenos (endocanabinoides), vias biossintéticas e enzimas metabolizantes (denominadas coletivamente ECS), juntamente com a descoberta e/ou design racional de inúmeros ligandos exógenos para receptores CB, desencadeou um crescimento exponencial em estudos que exploram as funções regulatórias em crescimento contínuo desse sistema fisiológico recém-descoberto, tanto na saúde quanto na doença.

[0025] Os endocanabinoides mais extensivamente estudados são a anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2- AG). Várias vias estão envolvidas na síntese e captação celular desses mediadores lipídicos. As vias de degradação mais comuns para AEA e 2-AG são as enzimas ácido graxo em meio hidrolase (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL). Os endocanabinoides, semelhantes a Δ 9-tetra-hidrocanabinol (THC; o principal ingrediente ativo da planta Cannabis sativa), exercem predominantemente seus efeitos fisiológicos por meio de dois principais receptores de canabinoides acoplados à proteína G; no entanto, vários mecanismos adicionais de sinalização e sistemas receptores (por exemplo, canal catiônico potencial de receptor transitório, subfamília V, membro 1; TRPV1) também podem estar envolvidos. Inicialmente, os efeitos mediados por CB1 foram descritos centralmente e acreditava-se que os receptores CB1 estavam restritos ao sistema nervoso central, enquanto o CB2 foi identificado pela primeira vez na periferia das células imunes.

[0026] Considera-se que o CBD pode: • normalizar a síntese lipídica excessiva de sebócitos humanos (as células do óleo que produzem glândulas sebáceas na pele que se desintegram e liberam seu conteúdo de óleo); • diminuir a proliferação (mas não a viabilidade) desses sebócitos humanos; • inibir a hiperproliferação de queratinócitos; e • exercer ações anti-inflamatórias universais.

[0027] Sem se apegar a nenhuma teoria, acreditamos que o modo de ação de CBD para a atividade anti-acne envolva a supressão de mediadores de respostas inflamatórias. Demonstrou-se que o CBD tem efeitos lipostáticos, antiproliferativos e anti-inflamatórios nos sebócitos humanos imortalizados. Existe uma função regulatória fisiológica do sistema endocanabinoide (ECS) na proliferação, diferenciação, apoptose e citocina, produção de mediadores e hormônios de vários tipos de células da pele e apêndices (por exemplo, folículo piloso, glândula sebácea) e existem evidências no envolvimento putativo do ECS em certas condições patológicas da pele, incluindo acne e seborreia [Biro, 2009].

[0028] Estudos in vitro demonstraram que o CBD estimula o receptor de vaniloide humano tipo 1 (VR1) e inibe a anandamida (um neurotransmissor endógeno do CBD). Esses achados sugeriram um modo de ação para as propriedades anti-inflamatórias do CBD. Estudos in vivo com administração intravenosa de CBD em porquinhos-da-índia sensibilizados reduziram a obstrução das vias aéreas, indicando um papel potencial do CBD na redução de reações inflamatórias induzidas por imunidade. Da mesma forma, o CBD injetado em ratos atenuou a inflamação cardíaca. Regime de tratamento

[0029] Em contraste com a técnica anterior, a presente invenção fornece um regime para uso no tratamento ou prevenção da acne, o referido regime compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p / p e 15% p / p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0030] Preferencialmente, a composição tópica compreendendo entre 1% em peso e 15% em peso de canabinoide é uma composição líquida ou em gel.

[0031] De preferência, uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg, entre 50 mg e 2.000 mg, entre 50 mg e 1.000 mg, entre 50 mg e 500 mg, entre 50 mg e 400 mg, entre 50 mg e 300 mg, entre 50 mg e 200 mg, entre 50 mg e 100 mg da composição podem ser administrados à pele do sujeito em cada administração. Por exemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg, 2.500 mg ou 3.000 mg da composição pode ser administrado à pele do sujeito em cada administração. De preferência, é administrada uma quantidade de cerca de 100 mg à pele do sujeito em cada administração.

[0032] De preferência, uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg, entre 50 mg e 2.000 mg, entre 50 mg e 1.000 mg, entre 50 mg e 500 mg, entre 50 mg e 400 mg, entre 50 mg e 300 mg, entre 50 mg e 200 mg, entre 50 mg e 100 mg da composição podem ser administrados à face do sujeito em cada administração. Por exemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg, 2.500 mg ou 3.000 mg da composição pode ser administrado à face do sujeito em cada administração. De preferência, é administrada uma quantidade de cerca de 100 mg à face do sujeito em cada administração.

[0033] De preferência, uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg, entre 50 mg e 2.000 mg, entre 50 mg e 1.000 mg, entre 50 mg e 500 mg, entre 50 mg e 400 mg, entre 50 mg e 300 mg, entre 50 mg e 200 mg, entre 50 mg e 100 mg da composição podem ser administrados à 565 cm 2 da pele do sujeito em cada administração. Por exemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg, 2.000 mg,

2.500 mg ou 3.000 mg da composição pode ser administrado à 565 cm 2 da pele do sujeito em cada administração. De preferência, é administrada uma quantidade de cerca de 100 mg a 565 cm2 do sujeito em cada administração.

[0034] Preferencialmente, a composição compreende entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, entre 1% p/p e 14% p/p, entre 1% p/p e 13% p/p, entre 1% p/p e 12% p/p, entre 1% p/p e 11% p/p, entre 1% p/p e 10% p/p, entre 1% p/p e 9% p/p, entre 1% p/p e 8% p/p, entre 1% p/p e 7% p/p, entre 1% p/p e 6% p/p, entre 1% p/p e 5% p/p, entre 2 % p/p e 5% p/p, entre 2% p/p e 4% p/p, entre 3% p/p e 5% p/p, entre 4% p/p e 5% p/p de canabinoide. Por exemplo, a composição pode compreender 1% p/p, 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p 8% p/p, 9% p/p, 10% p/p, 11% p/p, 12% p/p, 13% p/p, 14% p/p ou 15% p/p de canabinoide.

[0035] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica da invenção pode ser selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 2% p/p, pelo menos 3% p/p, pelo menos 4% p/p, pelo menos 5% p/p, pelo menos 6% p/p, pelo menos 7% p/p, pelo menos 8% p/p, pelo menos 9% p/p, pelo menos 10% p/p, pelo menos 11% p/p, pelo menos 12% p/p, pelo menos 13% p/p, pelo menos 14% p/p e pelo menos 15% p/p.

[0036] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica pode estar dentro de uma faixa com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 1% p/p, 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p w, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p, 8% p/p, 9% p/p, 10% p/p, 11% p/p, 12% p/p, 13% p/p, 14% p/p e 15% p/p; e um limite superior selecionado do grupo que consiste em: 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p, 8% p p/p, 9% p/p, 10% p/p, 11% p/p, 12% p/p, 13% p/p, 14% p/p e 15% p/p.

[0037] Mais preferencialmente, a concentração de canabinoide na composição tópica é de 2,5% p/p ou 5% p/p.

[0038] De preferência, a composição do regime de tratamento fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração. Por exemplo, a composição do regime de tratamento pode fornecer entre 20 mg e 400 mg, 20 mg e 350 mg, 20 mg e 300 mg, 20 mg e 250 mg, 20 mg e 200 mg, 20 mg e 150 mg, 20 mg e 100 mg, 20 mg e 50 mg, 30 mg e 100 mg, 40 mg e 100 mg, 50 mg e 100 mg, 60 mg e 100 mg, 70 mg e 100 mg, 80 mg e 100 mg de canabinoide por administração.

[0039] Em certas modalidades, a composição do regime de tratamento fornece uma quantidade de canabinoide por administração com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg e 350 mg; e um limite superior selecionado do grupo que consiste em: 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg e 400 mg.

[0040] Mais preferencialmente, a quantidade de canabinoide por administração é de 37,5 mg ou 75 mg.

[0041] De acordo com certas modalidades, a composição é aplicada regularmente à área afetada até que seja obtido alívio. Numa modalidade preferida, a composição é administrada à pele do paciente em necessidade de tal tratamento usando um regime de dosagem selecionado do grupo que consiste em: a cada hora, a cada 2 horas, a cada 3 horas, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes diariamente, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez por quinzena e uma vez por mês. No entanto, outros esquemas de aplicação podem ser utilizados de acordo com a presente invenção. De preferência, a composição do regime de tratamento é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia, mais preferencialmente uma ou duas vezes por dia.

[0042] De preferência, a dose diária total aplicada à pele pela administração da composição tópica está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide, preferencialmente 20 mg e 2.000 mg, 50 mg e 1.500 mg, 20 mg e 200 mg, 100 mg e 1.000 mg, 150 mg e 500 mg, 200 mg e 500 mg, 200 mg e 400 mg de canabinoide.

[0043] Em certas modalidades, a dose diária total de canabinoide aplicada à pele pela administração da composição tópica tem um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 20 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg,

50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg e 1900 mg; e um limite superior selecionado do grupo que consiste em: 30 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1.000 mg, 1.500 mg e 2.000 mg.

[0044] Mais preferencialmente, a dose diária total de canabinoide aplicada à pele por administração da composição tópica é de 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg.

[0045] Assim, em relação às composições da presente invenção, de preferência:  uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg da composição é administrada à pele;  a composição administrada contém entre 1% e 15% de canabinoide;  a composição administrada fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide;  a composição é administrada entre 1 e 5 vezes por dia; e  a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

[0046] Mais preferencialmente:  uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele;  a composição administrada contém entre 2,5% e 5% de canabinoide;  a composição administrada fornece entre 20 mg e 100 mg de canabinoide;

 a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e  a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 200 mg de canabinoide.

[0047] Mais preferencialmente:  uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele;  a composição administrada contém 2,5% ou 5% de canabinoide;  a composição administrada administra 37,5 mg ou 75 mg de canabinoide;  a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e  a dose diária total aplicada à pele está entre 37,5 mg e 150 mg de canabinoide.

[0048] Espera-se que altas concentrações de canabinoides distribuídas à pele sejam vantajosas em termos de aumento da extensão relevante de distribuição na pele, particularmente na epiderme (incluindo a camada basal da epiderme), com alguma penetração na derme. Pensa-se que a alta concentração de canabinoides na superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que aumenta a penetração do canabinoide na pele, particularmente a epiderme e a derme.

[0049] Para obter uma distribuição local para o tratamento da acne, é vantajoso para a maioria dos canabinoides, como o canabidiol (CBD), penetrar na epiderme e, de preferência, permanecerem lá, e alguns canabinoides penetrarem ainda mais na derme e a camada hipodérmica a ser absorvida sistemicamente. Nesse caso, o canabidiol se concentraria principalmente na epiderme, maximizando assim seu efeito local. O efeito localizado não apenas aumenta o potencial benefício terapêutico, como potencialmente diminui a frequência e a gravidade de quaisquer efeitos colaterais potenciais associados à administração sistêmica de canabinoides, porque a quantidade de composto ativo que circula no paciente é reduzida.

Tratamento e terapia da acne

[0050] Em certas modalidades, espera-se que a aplicação tópica de canabinoide, como o canabidiol, por meio das composições da presente invenção reduza a incidência e/ou gravidade da acne. Os efeitos terapêuticos da presente invenção incluem, entre outros, redução da vermelhidão, coceira, dor ou irritação, redução das espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, redução da infecção, redução do inchaço, rachaduras, lacrimação, crostas e descamação e/ou diminuição geral da inflamação.

[0051] Em certas modalidades, espera-se que a aplicação tópica de canabinoide, como o canabidiol, por meio das composições da presente invenção melhore os sintomas da acne.

[0052] O termo "melhorar" é usado para transmitir que a presente invenção altera a aparência, forma, características e/ou os atributos físicos do tecido ao qual está sendo fornecido, aplicado ou administrado. A mudança de forma pode ser demonstrada por qualquer um dos seguintes itens isoladamente ou em combinação: aparência melhorada da pele; diminuição da inflamação da pele, prevenção de inflamação ou bolhas, diminuição da disseminação das bolhas, diminuição da ulceração da pele, diminuição da vermelhidão, redução de cicatrizes, redução de lesões, cicatrização de bolhas, espessamento da pele reduzido, fechamento de feridas e lesões, redução em sintomas incluindo, mas não limitado a, dor, inflamação, prurido, milia ou outros sintomas associados a condições inflamatórias ou semelhantes.

[0053] Espera-se que uma vantagem primária da presente invenção seja a melhoria da condição da pele sem os efeitos colaterais típicos das terapias convencionais. O potencial da presente invenção é amplo, e a aplicação tópica de canabinoides mostra-se promissora como um novo método interessante de tratamento da acne.

[0054] Espera-se que o tratamento da acne de acordo com as modalidades da presente invenção resulte em melhor cicatrização da pele. Por exemplo, quando usada no tratamento da acne, espera-se que a pele inchada,

rachada ou descamada seja curada mais rapidamente e/ou completamente, em comparação com quando deixada sem tratamento.

[0055] Quando administrado de acordo com a presente invenção, espera-se que o tratamento resulte em um ou mais efeitos terapêuticos. Os efeitos terapêuticos na área afetada incluem, entre outros, redução da vermelhidão, coceira, dor ou irritação, número e gravidade das lesões da acne, redução da infecção, redução do inchaço, rachaduras, choro, crostas e descamação e/ou diminuição geral da inflamação. Espera-se que um ou mais destes efeitos terapêuticos sejam observados quando o tratamento de acordo com a presente invenção é feito para qualquer uma das condições adequadas.

[0056] A presente invenção, portanto, fornece ainda um método para o tratamento ou prevenção da acne, o referido método compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica compreendendo entre 1% p / p e 15% p / p de canabinoide na pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0057] Preferencialmente, a composição tópica compreendendo entre 1% em peso e 15% em peso de canabinoide é uma composição líquida ou em gel. Preferencialmente a composição é não aquosa.

[0058] A presente invenção fornece ainda o uso de entre 50 mg e

[0059] A presente invenção fornece ainda o uso de canabinoide entre 1% p/p e 15% p/p para a fabricação de uma composição tópica para o tratamento ou prevenção da acne, em que é administrado entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica à pele de um sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção.

[0060] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a métodos de tratamento da acne usando canabinoides tópicos, incluindo canabidiol. De acordo com certas modalidades, uma composição tópica da invenção contendo canabinoides como o canabidiol, é preferencialmente aplicada topicamente a uma área que é afetada pela acne. De preferência, a aplicação de canabinoide de acordo com certas modalidades resulta em redução de vermelhidão, coceira, dor ou irritação, redução de espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, redução de infecção, menos quebra e perda de colágeno e elastina na pele, redução de inchaço, rachaduras, lacrimação, crostas e descamação e/ou diminuição geral da inflamação.

[0061] Assim, em relação aos métodos da presente invenção, de preferência:  uma quantidade entre 50 mg e 3.000 mg da composição é administrada à pele;  a composição administrada contém entre 1% e 15% de canabinoide;  a composição administrada fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide;  a composição é administrada entre 1 e 5 vezes por dia; e  a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

[0062] Mais preferencialmente:  uma quantidade de cerca de 100 mg da composição é administrada à pele;  a composição administrada contém entre 2,5% e 5% de canabinoide;  a composição administrada fornece entre 20 mg e 100 mg de canabinoide;  a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e  a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 200 mg de canabinoide.

[0063] Mais preferencialmente:  uma quantidade entre 100 mg e 120 mg da composição é administrada à pele;  a composição administrada contém 2,5% ou 5% de canabinoide;  a composição administrada administra 37,5 mg ou 75 mg de canabinoide;  a composição é administrada uma ou duas vezes por dia; e  a dose diária total aplicada à pele está entre 37,5 mg e 150 mg de canabinoide. Composições Farmacêuticas

[0064] A presente invenção fornece uma composição compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para uso no tratamento ou prevenção da acne, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica é administrada à pele de uma sujeito em necessidade de tal tratamento ou prevenção. Preferencialmente, a composição é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia e preferencialmente a dose diária total aplicada à pele pela administração da composição tópica está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

[0065] Preferencialmente, existe uma quantidade terapeuticamente eficaz de canabinoide em cada dose tópica da composição da presente invenção. Quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade necessária para provocar um efeito terapêutico.

[0066] Certas modalidades da presente invenção compreendem qualquer veículo transportador topicamente aceitável. Os veículos topicamente aceitáveis preferidos incluem, mas não estão limitados a, géis, pomadas e líquidos. A administração da modalidade preferida é realizada de acordo com o modo que é mais passível da forma topicamente aceitável escolhida. Por exemplo, géis, loções, cremes e pomadas são preferencialmente administrados por espalhamento. A composição tópica pode ou não conter água, isto é, pode ser uma composição aquosa ou não aquosa.

[0067] A diluição do canabinoide na composição tópica pode ser uma consideração importante. A concentração de canabinoide na composição deve ser alta o suficiente para que o paciente não precise esperar um tempo excessivamente longo para a composição secar. Por outro lado, a concentração de canabinoides deve ser suficientemente diluída para que um paciente possa alcançar uma cobertura eficaz da área afetada. Além disso, a composição pode incluir um componente que polimeriza em resposta à exposição ao ar ou radiação ultravioleta.

[0068] A quantidade de composição a ser aplicada variará. Quando o canabinoide, como o canabidiol, é administrado por pulverização de uma solução da droga, o volume total em uma dose única pode ser tão baixo quanto 0,1 ml. Quando o canabinoide, como o canabidiol, é administrado em gel ou creme, o volume total pode chegar a 3 ml. Por outro lado, se a acne compreender lesões dispersas, o volume aplicado a cada lesão pode ser menor. O transportador selecionado, e seu modo de aplicação, são preferencialmente escolhidos levando em consideração as necessidades do paciente e as preferências do médico responsável.

[0069] Numa modalidade preferida, a composição compreende um gel que é preferencialmente administrado espalhando o gel sobre a área afetada. Em outras modalidades preferidas, a composição compreende um líquido, que pode ser administrado por pulverização ou aplicação de outro modo do líquido na área afetada.

[0070] Em certas modalidades, a composição da invenção pode ser fornecida em uma forma selecionada do grupo que compreende, mas não se limita a um líquido, creme ou gel. A composição pode ser uma preparação de enxágue ou uma lavagem. Numa forma preferida, a composição é um creme ou gel. Numa outra forma preferida, a composição é um spray. A composição pode ou não conter água. De preferência, a composição não contém água, isto é, não é aquosa.

[0071] O canabinoide pode ser incorporado em uma composição com uma fração ativa adicional que é capaz de melhorar a aparência e/ou hidratação da pele.

[0072] Além disso, a composição da presente invenção pode ser usada em conjunto com outros analgésicos aplicados topicamente e/ou agentes disponíveis sistemicamente para o tratamento da acne.

[0073] Exemplos de tais agentes analgésicos incluem, mas não estão limitados a: morfina, ciclazocina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morficeptina, meperidina, trifluadom, benzenoacetamina, diacilacetamida, benzomorfano, alcaloides, peptídeos, fenantreno e sais, pró-drogas ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos específicos de compostos contemplados como adequados na presente invenção incluem, entre outros, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levopanol, metadona, meperidina, fentanil, codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, pentazocina e nalbufina. Como usado no contexto dos agentes opioides aqui mencionados, "sais, pró-drogas e derivados farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos analgésicos opioides que são modificados por, por exemplo, fabricando sais ácidos ou básicos, ou modificando grupos funcionais presentes nos compostos de tal maneira que as modificações são clivadas, seja na manipulação de rotina ou in vivo, para produzir o composto parental analgesicamente ativo. Os exemplos incluem, entre outros, sais minerais ou orgânicos de resíduos acídicos, como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos, acetato, formato, sulfato, tartarato e derivados de benzoato, etc. Agentes analgésicos opioides adequados, incluindo aqueles especificamente mencionados acima, também são descritos em Goodman e Gilman, ibid, chapter 28, pp. 521-555.

[0074] Exemplos de agentes disponíveis sistemicamente que podem ser utilizados em conjunto com as presentes composições para o tratamento da acne incluem, mas não estão limitados a: retinoides como tretinoína, isotretinoína, motretinida, adaptaleno, tazaroteno, ácido azelaico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazóis, tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirrizinato de dipotássio; cânfora; beta.-glucano; alantoína; matricária; flavonoides, tais como isoflavonas de soja; saw Palmetto; agentes quelantes, tais como EDTA; inibidores de lipase, tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídeos sintéticos e fosfolipídeos naturais; agentes esteróides anti-inflamatórios tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetonaona, flúor desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocinonida, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonida de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonida de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, monopropionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida, ciclesonida e sais são pró-drogas dos mesmos; drogas não esterides anti-inflamatórias (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes analgésicos ativos no tratamento da dor e coceira, como salicilato de metil, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaína, benzocaína, cloridrato de pramoxina, e hidrocortisona; agentes antibióticos como mupirocina, bacitracina de sulfato de neomicina, polimixina B, 1-ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de tea tree, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores, como inibidores da síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxiciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0075] Além disso, outros agentes ativos podem ser incluídos na composição da presente invenção, por exemplo, anestésicos topicamente eficazes, como xilocaína, cocaína, lidocaína, benzocaína, etc., que podem fornecer um efeito mais imediato, se menos eficaz a longo prazo, nível de alívio da dor até que o agente analgésico se torne totalmente eficaz.

[0076] Ainda outros agentes também podem ser administrados, preferencialmente topicamente, para potencializar os efeitos do canabidiol administrado topicamente. Por exemplo, o dextrometorfano, um composto opioide não aditivo, pode ser coadministrado, preferencialmente topicamente, embora a administração parenteral também seja eficaz, para aumentar a eficácia do agente administrado topicamente. Sem querer estar vinculado à teoria, acredita-se que o dextrometorfano tenha anteriormente propriedades analgésicas não apreciadas nos nervos periféricos. As concentrações adequadas de dextrometorfano são rotineiramente determináveis pelo técnico, e incluem as quantidades terapêuticas normais administradas parenteralmente para fins convencionais, por exemplo, como um supressor da tosse, ou menos, e quantidades rotineiramente determináveis para administração tópica; por exemplo, 1 g de dextrometorfano pode ser adicionado a uma composição aqui divulgada para fornecer tratamento adicional para acne.

[0077] Numa modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende ainda um ou mais dos seguintes agentes para o tratamento da acne: retinoides, tais como tretinoína, isotretinoína, motretinida,

adaptaleno, tazaroteno, ácido azelaico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazois, tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirrizinato de dipotássio; cânfora; beta.-glucano; alantoína; matricária; flavonoides, tais como isoflavonas de soja; saw Palmetto; agentes quelantes, tais como EDTA; inibidores de lipase, tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídeos sintéticos e fosfolipídeos naturais; agentes esteróides anti-inflamatórios tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetonaona, flúor desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocinonida, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonida de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonida de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, monopropionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida, ciclesonida e sais são pró-drogas dos mesmos; drogas não esterides anti-inflamatórias (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes analgésicos ativos no tratamento da dor e coceira, como salicilato de metil, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaína, benzocaína, cloridrato de pramoxina, e hidrocortisona; agentes antibióticos como mupirocina, bacitracina de sulfato de neomicina, polimixina B, 1-ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de tea tree, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores, como inibidores da síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxiciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0078] Nas formas preferidas da invenção, a formulação não é uma formulação sólida, como um adesivo ou bandagem adesiva. Nas formas preferidas da invenção, a composição é uma formulação líquida.

[0079] É preferível que a composição concentre o canabinoide na pele. Para conseguir isso, um método preferido é fornecer o canabinoide em uma composição compreendendo uma mistura de um solvente volátil e um solvente residual (menos volátil). Solventes voláteis

[0080] Usando um solvente volátil, é possível obter concentrações muito mais altas, não cristalinas (em solução), de canabinoides. Os canabinoides podem ser dissolvidos em concentrações muito mais altas do solvente volátil e, depois de aplicados à pele e o solvente volátil ter evaporado, os canabinoides permanecem na pele em altas concentrações. O solvente volátil pode, por exemplo, ser um álcool C2-6 de baixo peso molecular, como metanol, isopropanol, propanol, 2-butanol, n-butanol e etanol. Alternativamente, o solvente volátil pode ser um siloxano. Outros solventes voláteis adequados serão claros para o leitor experiente.

[0081] Numa forma preferida da invenção, a composição compreende uma combinação de um álcool C2-6 de baixo peso molecular e um siloxano.

[0082] Vantajosamente, em algumas modalidades, o solvente volátil é um líquido à temperatura ambiente. Preferencialmente, o solvente volátil é líquido a cerca de 30°C, ou menos, ou a cerca de 25°C.

Preferencialmente, o nível de volatilidade do solvente volátil é aproximadamente o mesmo que o do álcool isopropílico. De preferência, o ponto de ebulição do solvente volátil está entre cerca de 70°C e 110°C à pressão atmosférica. De preferência, o ponto de ebulição do solvente volátil está entre cerca de 80°C e 105°C à pressão atmosférica. De preferência, o ponto de ebulição do solvente volátil está entre cerca de 85°C e 105°C à pressão atmosférica.

[0083] Vantajosamente, em algumas modalidades, o solvente volátil é selecionado do grupo que consiste em: álcoois C2-6 , e combinações dos mesmos. Vantajosamente, em algumas modalidades, o solvente volátil é selecionado do grupo que consiste em: álcoois C2-4, e combinações dos mesmos. Em modalidades específicas, o solvente volátil é selecionado do grupo que consiste em: álcool etílico (ou etanol), n-propanol, álcool isopropílico, butanol e combinações dos mesmos. Outros solventes voláteis serão claros para o leitor experiente.

[0084] Alternativamente, o solvente volátil compreende um siloxano. De preferência, o solvente volátil compreende um siloxano não polimérico.

[0085] Numa forma preferida da invenção, o siloxano contém de um a oito átomos de silício por molécula. Numa forma preferida da invenção, o siloxano contém de dois a cinco átomos de silício por molécula. Numa modalidade, o siloxano contém dois ou três átomos de silício.

[0086] Os siloxanos podem ter entre um e oito grupos metil. Em uma modalidade, o siloxano é selecionado do grupo que consiste em: hexametildissiloxano, octametiltrisiloxano e combinações dos mesmos. Estes são os siloxanos mais voláteis e, portanto, os mais vantajosos. Preferencialmente, o nível de volatilidade do siloxano é aproximadamente o mesmo que o do álcool isopropílico.

[0087] Numa outra modalidade, o siloxano contém 4 ou 5 átomos de silício e é, por exemplo, decametiltetrasiloxano ou dodecametilpentasiloxano. Em outra modalidade, o siloxano é um composto cíclico de 4 ou 5 átomos de silício, como octametilciclotetrasiloxano (CAS# 556‐67‐2) ou decametilciclopentasiloxano (CAS# 541‐02‐6).

[0088] Numa forma da invenção, o solvente volátil é o hexilmetildisiloxano que é combinado com o polimetilsiloxano menos volátil.

[0089] Numa forma preferida da invenção, a composição compreende uma combinação de um álcool C2-6 de baixo peso molecular e um siloxano não polimérico.

[0090] Numa forma preferida da invenção, o canabinoide é dissolvido no solvente volátil.

[0091] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de solvente volátil é selecionada do seguinte grupo: pelo menos 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p, 8% p/p, 9% p/p, 10% p/p, 11% p/p, 12% p/p, 13% p/p, 14% p/p, 15% p/m, 20% p/p, 25% p/p, 30% p/p, 35% p/p, 40% p/p, 45% p/p, 50% p/p, 55% p/p , 60% p/p, 65% p/p, 70% p/p, 75% p/p, 80% p/p, 85% p/p, 90% p/p, 95% p/p ou 97% p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do solvente volátil é de 50% p/p, 60% p/p, 70% p/p, 80% p/p, 90% p/p, 95% p/p ou 97% p/p. A quantidade relativa de solvente volátil pode estar entre 1% p/p e 97% p/p, 10% p/p e 97%, 10% p/p e 90% p/p, 50% p/p e 97% p/p, 50% p/p e 95% p/p.

[0092] Preferencialmente, o solvente volátil é fornecido como 85- 95% em peso de siloxano não polimérico e 1-10% p/p de álcool C2-C6. Solventes Residuais

[0093] Os canabinoides são preferencialmente mantidos na forma não cristalina na pele após evaporação do solvente volátil pela adição de um solvente menos volátil. Este solvente menos volátil é chamado de solvente residual, pois pode permanecer na pele após a evaporação do solvente volátil para manter o canabinoide em um estado não cristalino após a evaporação do solvente volátil. De preferência, o solvente residual tem uma baixa volatilidade, de modo que menos de 5% evaporaria à temperatura da pele durante 24 horas.

De preferência, o solvente residual possui uma estrutura de cadeia que possui uma extremidade hidrofóbica e uma extremidade hidrofílica. De preferência, o solvente residual é um líquido igual ou inferior a 32ºC. De preferência o solvente residual dissolve o solvente volátil. Preferencialmente, o solvente residual mantém o canabinoide na forma não cristalina, isto é , em solução, em concentrações de 20% a 70% p / p de canabinoide.

[0094] O objetivo do solvente residual é atuar como um solvente para o canabinoide uma vez que o solvente volátil tenha evaporado. O solvente residual pode ser um composto da lista que compreende: ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis ou alcanos, ou éteres de qualquer um destes. É de preferência um composto C12-22. O solvente residual pode compreender uma mistura de, por exemplo, alquil polipropileno glicol/éter polietileno glicol e/ou um álcool de ácido graxo e/ou um álcool graxo. Em modalidades específicas, o solvente residual é um álcool graxo C 12-22. Em modalidades específicas, o solvente residual é um álcool graxo C16-22. Em modalidades específicas, o solvente residual é selecionado do grupo que consiste em: álcool oleílico, álcool isoestearílico, iso-hexadecano, álcool octildodecílico, álcool 2-hexil decílico. Mais preferencialmente, o solvente residual é iso-hexadecano.

[0095] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de solvente residual pode ser selecionada do seguinte grupo: pelo menos 1% p/p, pelo menos 2% p/p, pelo menos 3% p/p, pelo menos 4% p/p, pelo menos 5% p/p, pelo menos 6% p/p, pelo menos 7% p/p, pelo menos 8% p/p, pelo menos 9% p/p, pelo menos 10% p/p, pelo menos 20% p/p, pelo menos 30% p/p, pelo menos 40% p/p, pelo menos 50% p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do solvente residual é de 50% p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do solvente residual é de 80% p/p. A quantidade relativa de solvente residual pode ser selecionada do seguinte grupo: entre 1% e 80% p/p, entre 1% e 50% p/p, entre 1% e 40% p/p, entre 1% e 30% p/p, entre 1% e 20% p/p, entre 1% e 10% p/p, entre 2% e 80% p/p, entre

2% e 50% p/p, entre 2% e 20% p/p, entre 2% e 10% p/p. Preferencialmente, a quantidade de solvente residual está entre 1-10% p/p.

[0096] Preferencialmente, a quantidade de solvente residual é suficiente para manter o canabinoide numa forma não cristalina, isto é, em solução, na pele após evaporação parcial ou completa do solvente ou solventes mais voláteis.

[0097] Onde a composição compreende um solvente residual e um solvente volátil, a composição compreende uma solução do canabinoide na mistura do solvente volátil e do solvente residual. A composição pode consistir em uma solução do canabinoide na mistura do solvente volátil e do solvente residual, ou compreender uma solução do canabinoide na mistura do solvente volátil e do solvente residual em combinação com o canabinoide sólido, como uma suspensão de canabinoide sólido em uma solução saturada do canabinoide na mistura de solvente volátil e solvente residual. Nas formas preferidas da invenção, a composição não compreende canabinoide sólido.

[0098] A quantidade total do solvente volátil e do solvente residual, se presente, necessária é suficiente para manter o canabinoide não cristalino, isto é, em solução, à temperatura ambiente por cerca de 2-8 horas após a aplicação da composição na pele.

[0099] A razão preferida de canabinoide para siloxano e solvente residual é selecionada da faixa que consiste em (% p/p):  entre 0,5-20% de canabinoide, entre 1-99% de siloxano e entre 0,1-98,5% de solvente residual;  entre 5-20% de canabinoide, entre 4-70% de siloxano e entre 1%- 70% de solvente residual;  entre 1-10% de canabinoide, entre 20-98% de siloxano e entre 1- 10% de solvente residual.

[00100] A razão preferida de canabinoide para hexametildissiloxano e solvente residual é selecionada da faixa que consiste em (% p/p):  entre 0,5-20% de canabinoide, entre 1-99% de hexametildissiloxano e entre 0,1-98,5% de solvente residual;  entre 5-20% de canabinoide, entre 4-70% de hexametildissiloxano e entre 1%-70% de solvente residual;  entre 1-10% de canabinoide, entre 20-98% de hexametildissiloxano e entre 1-10% de solvente residual.

[00101] Como observado acima, em formas altamente preferidas da invenção, a composição compreende 2,5% p/p de canabidiol ou 5% p/p de canabidiol.

[00102] Onde a composição contém 2,5% p/p ou 5% p/p de canabidiol, a composição compreende preferencialmente 85-95% p/p de solvente volátil na forma de um siloxano não polimérico. Numa forma preferida da invenção, o siloxano não polimérico compreende dois a três átomos de silício por molécula. Numa forma preferida da invenção, o siloxano não polimérico é hexametildissiloxano.

[00103] Numa forma preferida da invenção, a viscosidade do siloxano, preferencialmente hexametildissiloxano, está entre 0,5 e 0,7 cSt.

[00104] Onde a composição contém 2,5% p/p ou 5% p/p de canabidiol e 85-95% p/p de solvente volátil na forma de um siloxano não polimérico, a composição opcionalmente compreende ainda um solvente volátil na forma de um álcool C2-6 de baixo peso molecular a uma concentração de 1- 10% p/p. Nas formas preferidas da invenção, a concentração é de 15% p/p. Nas formas preferidas da invenção, a concentração é de 2-4% p/p. Numa forma preferida da invenção, o álcool C2-6 de baixo peso molecular é um álcool contendo entre dois e quatro átomos de carbono por molécula. Nas formas preferidas da invenção, o álcool C2-6 de baixo peso molecular é o álcool isopropílico.

[00105] Onde a composição contém 2,5% p/p ou 5% p/p de canabidiol, 85-95% p/p de solvente volátil na forma de um siloxano não polimérico e 1-10% p/p de solvente volátil na forma de um álcool C2-6 de baixo peso molecular, a composição opcionalmente compreende ainda 1-10% p/p de solvente residual na forma de ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis, alcanos, éteres de qualquer um destes e combinações dos mesmos. Numa forma preferida da invenção, o solvente residual é iso- hexadecano. Modificador de viscosidade

[00106] A presente invenção pode incluir um modificador de viscosidade. O modificador de viscosidade tem pouco efeito na distribuição do canabinoide ativo a partir da composição, mas pode contribuir significativamente para a adesão do paciente, melhorando as qualidades táteis da composição.

[00107] Numa forma da invenção, o modificador de viscosidade é um fluido de silicone. Numa forma da invenção, o modificador de viscosidade é um polissiloxano. Onde o modificador de viscosidade é um polissiloxano, o modificador de viscosidade é de preferência um polidimetilsiloxano. Preferencialmente, onde o modificador de viscosidade é um polissiloxano, incluindo um polidimetilsiloxano, o modificador de viscosidade tem uma viscosidade entre 10.000 e 15.000 cSt, de preferência ainda 11.500 e 13.500 cSt. Numa forma altamente preferida da invenção, o modificador de viscosidade tem uma viscosidade de aproximadamente 12.500 cSt.

[00108] Quando o modificador de viscosidade de polissiloxano tem uma viscosidade entre 10.000 e 15.000 cSt, a concentração do modificador de viscosidade de polissiloxano é preferencialmente entre 0,2 e 2% p/p. De preferência ainda, a concentração do modificador de viscosidade de polissiloxano está entre 0,5 e 1,5% p/p. De preferência ainda, a concentração do modificador de viscosidade de polissiloxano está entre 0,8 e 1,2% p/p.

[00109] O modificador de viscosidade de polissiloxano pode ser fornecido na forma de uma goma de dimeticonol. A goma de dimeticonol pode ser usada sozinha ou em conjunto com outro modificador de viscosidade de polissiloxano, como o polidimetilsiloxano. Nas formas preferidas da invenção, a goma de dimeticonol é usada em conjunto com o modificador de viscosidade de polidimetilsiloxano. De preferência, a concentração do modificador de viscosidade da goma de dimeticonol na composição está entre 3 e 7% p/p. Preferencialmente, a concentração do modificador de viscosidade da goma de dimeticonol na composição está entre 4 e 6% p/p. Preferencialmente, a concentração do modificador de viscosidade da goma de dimeticonol na composição está entre 4,5 e 5,5% p/p.

[00110] Espera-se que essa administração resulte em distribuição intensificada de um canabinoide, como o canabidiol, na epiderme e derme da pele, o que se espera que seja eficaz na redução significativa e, portanto, no tratamento da acne em pacientes em necessidade de tal tratamento.

[00111] Numa modalidade preferida, a composição é não aquosa. Numa outra modalidade preferida, a composição não compreende um conservante. Geral

[00112] Ao longo do relatório descritivo, a menos que o contexto indique de outra forma, a palavra “compreender”, ou variações, tais como “compreende” ou “compreendendo”, serão entendidas como implicando a inclusão de um inteiro ou grupo de inteiros declarados, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros.

[00113] Outras definições para os termos selecionados usados neste documento podem ser encontradas dentro da descrição detalhada da invenção e aplicáveis ao longo da mesma. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual a invenção pertence.

[00114] Os versados na técnica compreenderão que a invenção descrita neste documento é suscetível a variações e modificações diferentes das especificamente descritas. A invenção inclui todas essas variações e modificações. A invenção também inclui todas as etapas, características, composições e compostos referidas ou indicadas neste relatório descritivo, individualmente ou coletivamente, e quaisquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou características.

[00115] Cada documento, referência, pedido de patente ou patente citados neste texto é expressamente incorporado neste documento em sua totalidade por referência, o que significa que deve ser lido e considerado pelo leitor como parte deste texto. Que o documento, referência, pedido de patente ou patente citados neste texto não são repetidos neste texto é meramente por razões de concisão.

[00116] Todas as instruções, descrições, especificações do produto e folhas de produtos do fabricante para quaisquer produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento incorporado por referência neste documento são aqui incorporados por referência e podem ser utilizados na prática da invenção.

[00117] A invenção aqui descrita pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, concentração). Uma faixa de valores deve ser entendida como incluindo todos os valores dentro da faixa, incluindo os valores que definem a faixa e os valores adjacentes à faixa que levam ao mesmo ou substancialmente o mesmo resultado que os valores imediatamente adjacentes ao valor que define o limite para a faixa.

EXEMPLOS

[00118] Outros aspectos da presente invenção são descritos mais detalhadamente na descrição a seguir de várias modalidades não limitativas da mesma. Os exemplos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitativos do restante da divulgação de qualquer maneira. Esta descrição é incluída apenas para fins de exemplificação da presente invenção. Não deve ser entendido como uma restrição ao resumo, divulgação ou descrição geral da invenção, conforme estabelecido anteriormente.

EXEMPLO 1 Técnicas para determinar a permeabilidade de composições contendo canabidiol (CBD)

[00119] A pele dermatomada de um único doador foi montada em uma célula de difusão do tipo Franz (0,55 cm 2 de área de superfície de exposição a fluidos do receptor) e dosada com 5 ul de 2-[3-metil-6-(1- metiletenil)-2-ciclo-hexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodiol (CBD), solução BTX 1503 a 5%, formulada em uma mistura de um solvente volátil (hexilmetildissiloxano/polimetilsiloxano - 93% p/p) e solvente residual (arlamol E - 2% p/p) a uma concentração de 5,0% (p/p; 35,5 mg/ml). Após a administração, as amostras da fase receptora foram coletadas às 4, 10, 24 e 48 horas; após o qual o estudo foi encerrado.

[00120] A formulação residual foi removida por decapagem e a epiderme e derme foram separadas por dissecção romba. Os níveis de CBD nas amostras de epiderme, derme e fluido receptor foram então analisados usando um método bioanalítico com detecção por LC-MS/MS.

[00121] Os dados mostraram que a permeação cutânea (isto é, permeação até a fase receptora do sistema de teste) era insignificante, com menos de 0,081% (278 ng/cm2) na fase receptora durante o período de exposição de 48 horas.

[00122] As várias camadas da pele mostraram diferentes quantidades de dose absorvida durante o período de 48 horas: a deposição epidérmica de CBD foi de 13,17% da dose aplicada, enquanto a deposição dérmica de CBD foi de 4,54% da dose aplicada. A concentração da derme foi de 8.408 ng/cm2 ou 1,933 ng/g de tecido (~ 1.933 ng/mL) após a aplicação da mistura de CBD.

[00123] Esses resultados sugerem que o nível de exposição sistêmica ao CBD provavelmente será muito baixo após a administração tópica in vivo. EXEMPLO 2

[00124] A farmacocinética (PK) da administração de doses únicas e múltiplas de BTX 1503 5% solução foi avaliada em um estudo voluntário saudável. Neste estudo, a solução BTX 1503 a 5% foi aplicada como dose única QD ou BID (12 horas separadas) no Dia 1, seguida por um período de lavagem de 6 dias, depois QD ou BID por 14 dias (Dia 8 ao Dia 21). Cinco sujeitos foram inscritos em cada coorte e as doses foram escaladas para cada coorte sequencial inscrito com as seguintes doses. Coorte 1: 37,5 mg CBD/dia ou 0,066 mg/cm2/diaa aplicada como 1 mL de BTX 1503 5% (w/w) QD Coorte 2: 75 mg de CBD/dia ou 0,133 mg/cm 2/dia aplicado como 1 mL de BTX 1503 5% (p/p) BID Coorte 3: 112,5 mg de CBD/dia ou 0,199 mg/cm 2/dia aplicado como 3 mL de BTX 1503 5% (p/p) QD Coorte 4: 225 mg de CBD/dia ou 0,398 mg/cm 2/dia aplicada como 3 mL de BTX 1503 5% (p/p) BID Presume-se que a área de aplicação seja 565 cm 2 (isto é, na face), relatada pelo Comitê Científico da União Europeia para a Segurança do Consumidor (SCCS) como metade da área da superfície de uma cabeça feminina (SCCS Notes of Guidance for the Testing of Cosmetic Substances and Their Safety Evaluation, 8th edition, 2012; Table 2).

[00125] Foram coletadas amostras de sangue para avaliações de PK no Dia 1 (Linha de base) na pré-dose (15 minutos antes da dosagem), 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 e 12 horas e 24 horas após a primeira dose única. Para os participantes que receberam a dose BID, as amostras também foram colhidas às 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6 e 8 horas após a segunda dose no Dia 1.

[00126] Durante a fase de doses múltiplas (14 dias), os níveis mínimos foram obtidos antes da aplicação da manhã no Dia 15. No Dia 21, foram coletadas amostras de sangue para avaliações de PK na pré-dose (15 minutos antes da dosagem), 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 e 12 horas,

24 horas e 48 horas após a dose da manhã. Para os participantes que receberam a dose BID, as amostras também foram colhidas às 30, 60 e 90 minutos e 2, 2,5, 3, 4, 6 e 8 horas após a segunda dose no Dia 21. Uma amostra foi obtida no Dia 23, 48 horas após a última dose da manhã.

[00127] A PK após uma dose única da solução BTX 1503 a 5% mostrou que o aumento da dose (volume e frequência) resultou no aumento dos níveis de plasma de CBD. Os níveis de CBD foram observados pela primeira vez entre 2 e 3 horas após a administração inicial. A Cmax média após a primeira dose (QD ou BID) foi de 0,309 ng/mL, 0,562 ng/mL, 0,626 ng/mL e 0,876 ng/mL para as coortes 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Tmax parece ocorrer 12 horas após a administração QD e 18 a 20 horas após a administração BID. Os níveis de CBD estavam abaixo dos limites de quantificação (BLOQ; < 0,2 ng/mL) para todas as coortes no Dia 8 do estudo, sete dias após a dosagem inicial.

[00128] Durante a fase de doses múltiplas do estudo, os níveis médios mínimos no Dia 15 não mostraram um efeito claro da dose. Os níveis de plasma do Dia 15 não foram obtidos para a Coorte 1. O nível mínimo de CBD para a Coorte 2 foi de 0,781 ng/mL, a Coorte 3 foi de 0,525 ng/mL e a Coorte 4 foi de 2,11 ng/mL. Houve um discrepante na Coorte 4 que distorceu significativamente os níveis médios (5,99 ng/mL). Sem esse sujeito, o nível médio no Dia 15 da Coorte 4 foi de 1,16 ng/mL.

[00129] No Dia 21, os níveis de CBD pareciam estar em estado estacionário, pois a segunda dose diária nas coortes BID, Coorte 2 e Coorte 4, não elevou significativamente os níveis de CBD. Além disso, os níveis médios de pré-dose no Dia 21 (0,545, 0,770, 0,715 e 1,553 ng/mL) para cada coorte, respectivamente, não foram elevados acima dos níveis mínimos do Dia 15. A Cmax para o Dia 21 foi uma média de 1,92 vezes a Cmax do Dia 1 (faixa de 1,49 a 2,30), indicando que havia acumulação limitada. Os níveis de plasma de CBD caem drasticamente entre 24 - 48 horas após a dose final, mas não retornam a zero.

EXEMPLO 3 Um estudo de rótulo aberto para avaliar a segurança e a tolerabilidade da solução BTX 1503 em pacientes com acne vulgar Metodologia:

[00130] Número de sujeitos: 21 sujeitos inscritos; 18 completaram o estudo. Este foi um estudo aberto, de braço único. Diagnóstico e critérios principais para inclusão:

[00131] Este estudo incluiu homens e mulheres entre 18 e 65 anos de idade (inclusive). Os sujeitos estavam em boa saúde geral sem doença clinicamente significativa e tinham acne vulgar da face com 20 a 50 lesões inflamatórias (inclusive) na face, 20 a 100 (inclusive) lesões não inflamatórias na face, um escore de Avaliação Global do Investigador (IGA) para gravidade da acne de 3 ou 4 (moderada ou grave) avaliada na face e ≤ 3 lesões de acne nodular/cística (> 5 mm de diâmetro).

[00132] Para garantir a validade das avaliações clínicas, os sujeitos foram instruídos a usar apenas o estudo fornecido como limpador (Cetaphil) no rosto durante todo o estudo. O rosto era lavado diariamente com este limpador durante a rotina diária normal de cuidados do sujeito. A limpeza ou raspagem do rosto foi proibida dentro de 5 minutos antes da aplicação da droga em estudo, para não interferir nas avaliações de tolerabilidade cutânea. O rosto não deve ser lavado dentro de 4 horas após a aplicação da droga em estudo. Além disso, a limpeza, a depilação, a natação, o exercício pesado ou a aplicação de filtros solares foram proibidos por 4 horas após a aplicação da droga de estudo para maximizar o tempo permitido para a absorção da droga de estudo. Os sujeitos concordaram em manter seu uso regular de protetores solares, hidratantes e maquiagem facial durante todo o curso do estudo e não aplicar protetores solares, hidratantes ou maquiagem facial dentro de 4 horas antes ou 1 hora após a aplicação da droga de estudo.

[00133] Os sujeitos também foram instruídos a evitar exposição excessiva à radiação ultravioleta, como pode ser observado durante o banho de sol ou o bronzeamento. Chapéus, óculos de sol e outras roupas de proteção deveriam ser usados para proteger a área tratada com a droga de estudo ao longo do estudo.

[00134] Ao longo do estudo, foram feitas todas as tentativas para manter consistente o uso individual de terapias concomitantes. Os medicamentos que poderiam ter interferido nas avaliações de eficácia e/ou segurança foram proibidos. Produto de teste, Dose e modo de administração, Número do lote: Administração:

[00135] Solução BTX 1503 a 5% (p/p): cada dose consistia em 3 mL da droga de estudo aplicados topicamente na face duas vezes (BID) diariamente (aproximadamente à mesma hora todos os dias) usando um cotonete aplicador. Cada mililitro de solução BTX 1503 a 5% (p/p) contém 37,5 mg de CBD. Portanto, todos os sujeitos receberam 225 mg/dia de CBD. O produto de droga contém 5% (p/p) de concentração de CBD em uma formulação de excipientes que foram utilizados em outros produtos tópicos. A solução se espalha facilmente e evapora rapidamente, deixando o CBD e uma pequena quantidade de excipientes na pele. Seleção de doses no estudo

[00136] A concentração máxima viável de 5,0% (p/p) da solução BTX 1503 era segura para testes na pele com base em um estudo clínico de Fase 1a completo (BTX.2017.001) com a solução BTX 1503 a 5% na Austrália, de acordo com os ICH GCPs. Neste estudo, a dose mais alta de 225 mg de CBD/dia ou 0,398 mg/cm2/dia aplicada como 3mL de BTX 1503 5% (p/p) BID foi considerada segura com base nos resultados de segurança, tolerabilidade e PK em voluntários saudáveis após 14 dias consecutivos de administração.

[00137] Neste estudo, pacientes com acne moderada a grave receberam 225 mg/dia de CBD (0,398 mg/cm2/dia ou 3,75 mg/kg/dia) por 28 dias consecutivos. Esse nível de dose está bem abaixo do testado e demonstrou ser bem tolerado em um estudo de 28 dias em miniporcos.

Especificamente, o NOAEL para tolerabilidade dérmica de BTX 1503 a 5% (p/p) na pele de miniporcos foi de 3,0 mg/cm 2/ dia (150 mg/kg/dia), que é ~7,5 vezes a dose diária administrada neste estudo. Além disso, com base na razão entre a Cmax média observada no estudo de miniporco de 28 dias e Cmax média na coorte de 3 mL BID no estudo de voluntário saudável da Fase 1a, houve > 300 vezes o nível de CBD, sem efeito observado, nos miniporcos.

[00138] Portanto, o nível de dose utilizado neste estudo foi menor ou idêntico ao anteriormente demonstrado ser bem tolerado em estudos clínicos e não clínicos para Solução de BTX 1503 5%.

[00139] A primeira aplicação de droga de estudo foi aplicada pela equipe do local clínico. A tolerabilidade cutânea foi avaliada antes e 1 hora após a aplicação. Um diário para coletar a conformidade da dose e a droga de estudo foi distribuída na Visita da Linha de base. Duração do tratamento:

[00140] 28 dias, duas vezes ao dia nos Dias 1 a 27 e uma vez no Dia 28 para um total de 55 doses

[00141] Na Visita de Triagem, foram obtidos consentimento informado, histórico médico, dados demográficos, sinais vitais, altura e peso, histórico de tabaco e álcool e um teste de gravidez na urina (UPT) para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). Uma triagem de drogas na urina (UDS) foi realizada. Além disso, a contagem de lesões na face e uma Avaliação Global do Investigador (IGA) foram realizadas para avaliar a elegibilidade dos sujeitos.

[00142] Os sujeitos elegíveis foram matriculados dentro de 14 dias após a Visita de Triagem. Avaliações de segurança (CBC, química, exame de urina e sinais vitais) foram obtidas na visita da linha de base (Dia 1). Se as Visitas de Triagem e de Linha de base não foram realizadas no mesmo dia, um UPT para WOCBP, a lesão conta na face, uma Avaliação Global do Investigador (IGA) para acne facial e uma UDS foram repetidas. Foram obtidas fotografias da linha de base da face e uma amostra de sangue para os níveis de plasma de drogas do estudo da linha de base. A equipe do local clínico aplicou a primeira dose da droga de estudo e os sujeitos foram observados na clínica por uma hora após a aplicação no Dia 1. As avaliações de tolerabilidade cutânea foram realizadas uma hora após a primeira aplicação. Os sujeitos receberam duas semanas de droga de estudo e foram instruídos na aplicação adequada para cobrir todo o rosto duas vezes ao dia.

[00143] No Dia 7, foi feita uma chamada para cada sujeito para garantir que eles continuassem com a administração por instruções.

[00144] Os sujeitos retornaram à clínica no Dia 14 para sinais vitais, avaliações de tolerabilidade cutânea e coleta de sangue para os níveis de plasma da droga de estudo. Os sujeitos também foram consultados quanto a eventos adversos (AEs) e alterações nos medicamentos concomitantes. Diários e drogas do estudo foram devolvidos e revisados quanto à conformidade. Além disso, o sujeito aplicou a dose matinal da droga do estudo durante a visita ao local clínico para confirmar as técnicas corretas de aplicação. Outros 14 dias de droga do estudo foram dispensados juntamente com o diário nas últimas duas semanas de tratamento com a droga do estudo.

[00145] Os sujeitos retornaram à clínica no dia 28 para avaliações de segurança; sinais vitais, AEs, amostras de sangue para CBC, níveis de química e drogas e amostra de urina para exame de urina e teste de drogas na urina. Um UPT foi realizado para WOCBP. Avaliações de tolerabilidade cutânea também foram obtidas. Contagens de lesões na face e uma IGA para acne facial foram realizadas. Fotografias da face foram obtidas e o resultado relatado pelo paciente (PRO) foi administrado.

[00146] Os sujeitos retornaram à clínica uma semana após a dose final (Dia 35). Laboratórios de segurança foram obtidos se anormais no Dia 28. Foi obtida uma amostra de plasma para os níveis de droga do estudo, avaliações de tolerabilidade cutânea e os AEs foram revisados. Contagens de lesões na face e uma IGA para acne facial foram realizadas e foram obtidas fotografias da face.

Tabela 1. Escala de avaliação global do investigador para acne vulgar Grau Descrição 0 Pele clara, sem lesões inflamatórias ou não inflamatórias 1 Quase claro; lesões não inflamatórias raras com não mais do que uma pequena lesão inflamatória 2 Gravidade leve; maior que Grau 1; algumas lesões não inflamatórias com não mais do que algumas lesões inflamatórias (apenas pápulas/pústulas, sem lesões nodulares) 3 Gravidade moderada; maior que o Grau 2; até muitas lesões não inflamatórias e pode ter algumas lesões inflamatórias, mas não mais do que uma pequena lesão nodular 4 Grave; maior que o Grau 3; até muitas lesões não inflamatórias e inflamatórias, mas não mais do que algumas (< 3) lesões nodulares

[00147] Fotografias do rosto do sujeito foram obtidas na Visita da Linha de base (Dia 1), no Dia 28 e no Dia 35. Essas fotografias foram revisadas e avaliadas para os escores de IGA por um painel de revisão independente (IPR) na conclusão do estudo para avaliar a variabilidade entre avaliadores para projetos futuros de estudos.

[00148] No Dia 28, o sujeito foi solicitado a concluir o Resultado Relatado pelo paciente (PRO) para avaliar a percepção de sua acne em relação à linha de base. O sujeito concluiu a avaliação para responder à seguinte pergunta: "Comparado com o início do tratamento, minha acne está?" com uma resposta de "Muito melhor", "Um pouco melhor", "A mesma", "Um pouco pior" ou "Muito pior". Contagens de lesões

[00149] As contagens inflamatórias e não inflamatórias (contadas separadamente) foram coletadas na Triagem/Linha de base, Dia 28 e Dia 35.

[00150] As contagens inflamatórias, não inflamatórias e totais de lesões foram resumidas e listadas. Todos os dados coletados em visitas agendadas e não agendadas foram incluídos nas listagens.

[00151] As alterações absolutas e as porcentagens de alteração da Linha de base para cada visita pós-Linha de base foram calculadas para contagens de lesões inflamatórias, não inflamatórias e totais.

[00152] A tabela de resumo das contagens de lesões apresenta estatísticas resumidas dos resultados e a alteração absoluta e a alteração percentual dos valores da Linha de base em cada visita agendada após a Linha de base. O CI bilateral de 95% para a média foi apresentado para todos os valores médios. Além disso, a alteração absoluta e o percentual dos valores da Linha de base foi analisada usando um teste t pareado para testar a hipótese de que houve uma redução na contagem de lesões em comparação à Linha de base. O valor p unilateral correspondente foi apresentado.

[00153] Uma figura do número médio de lesões ± o erro padrão da média (SE) ao longo do tempo foi apresentada para cada tipo de lesão.

[00154] A lista de contagens de lesões inclui todas as informações (campos) coletadas nas páginas eCRF de Contagens de Lesões Inflamatórias e Não Inflamatórias. Além disso, a observação usada como registro da Linha de base (valor) para cada tipo de contagem de lesões foi sinalizada e as alterações absolutas e as porcentagens dos valores da linha de base em cada visita pós-Linha de base foram apresentadas. Avaliação Global do Investigador (IGA)

[00155] O escore de IGA (IGA - Investigator) foi realizado na Triagem/Linha de base, Dia 28 e Dia 35.

[00156] O escore de IGA foi baseado na pontuação descrita na Tabela 1.

[00157] A IGA dicotomizada de sucesso foi definida como uma IGA de 'Claro' (0) ou 'Quase Claro' (1) e uma melhoria mínima de 2 graus em relação à Linha de base na visita pós-Linha de base específica. A resposta em cada visita pós-Linha de base foi obtida com base nos escores de IGA do Investigador

[00158] Os escores de IGA do Investigador foram resumidos e listados. Todos os dados coletados em visitas agendadas e não agendadas foram incluídos nas listagens.

[00159] A mudança absoluta da Linha de base para cada visita pós-Linha de base foi calculada para os escores de IGA do Investigador.

[00160] O resumo da tabela de escores de IGA apresenta as distribuições de frequência dos escores de IGA (frequências e porcentagens) para a Linha de base e cada pontuação de visita programada pós-Linha de base para cada um dos escores de IGA do Investigador. Além disso, a resposta dicotomizada da IGA (sucesso/fracasso) em cada visita agendada pós-Linha de base foi resumida e o CI de Clopper-Pearson a 95% para a taxa de resposta de sucesso foi apresentado. A proporção de respostas de sucesso também foi analisada com um teste binomial para testar a hipótese de que a taxa de resposta é superior a 0% e o valor p unilateral correspondente foi apresentado.

[00161] O resumo quantitativo da tabela de escores de IGA apresenta estatísticas resumidas dos escores de IGA do Investigador, bem como a alteração dos valores da Linha de base em cada visita agendada pós- Linha de base. A mudança dos valores da Linha de base foi analisada usando um teste de classificação assinada de Wilcoxon para testar a hipótese de que houve uma melhora nos escores de IGA em comparação à Linha de base. O valor p unilateral correspondente foi apresentado.

[00162] Essa mudança da Linha de base na tabela de escores de IGA apresenta frequências e porcentagens para cada escore da Linha de base, bem como frequências e porcentagens para os escores programados de IGA pós-Linha de base dentro de cada uma dos escores de Linha de base (isto é, a mudança da Linha de base para pós-Linha de base).

[00163] Os escores de IGA ao longo do tempo foram apresentados em gráficos de barras empilhados com base na porcentagem de sujeitos que relatam cada escore em cada visita.

[00164] As listagens dos escores de IGA incluem todas as informações (campos) coletadas nas páginas eCRF da Avaliação Global do Investigador (IGA). Além disso, a observação que foi usada como registro da Linha de base (valor) para cada avaliação foi sinalizada, e a resposta da IGA e a alteração do valor da Linha de base em cada visita pós-Linha de base foi apresentada.

[00165] Fotografias dos rostos dos sujeitos também foram obtidas nos momentos especificados. Essas fotografias foram avaliadas por um painel independente de dermatologistas para determinar o escore do painel central da IGA (IGA - Central Panel). Esta informação foi fornecida eletronicamente e não foi capturada no eCRF. As mesmas análises que foram aplicadas aos escores de IGA do Investigador também foram aplicadas aos escores de IGA do Painel Central. Os escores do Painel Central de IGA foram resumidos e listados. Critérios para Avaliação: Segurança e tolerância A segurança foi o desfecho primário. Os resultados de segurança foram medidos através da avaliação de:  AEs monitorados desde o momento do consentimento até o final do estudo.  Tolerabilidade cutânea (eritema, descamação, ressecamento, queimação/pinicação e dermatite irritante/alérgica de contato) coletada na Linha de base, Dia 14, Dia 28 e Dia 35 e classificada usando a seguinte escala: 0, Nenhuma; 1, Leve; 2, Moderada; 3, Grave.  Sinais vitais (temperatura, pressão arterial e pulso) obtidos na Linha de base, Dia 14, Dia 28 e Dia 35.  Hemograma completo (CBC), química e exame de urina na Linha de base e no Dia 28. Os níveis sanguíneos da droga de estudo serão medidos na Linha de base e antes da dosagem (nível mínimo) nos Dia 14, Dia 28 e Dia 35. Os testes de drogas na urina para drogas de abuso foram realizados nas Visitas do Dia 1, Dia 28 e Dia 35.

[00166] O teste de gravidez foi realizado para WOCBP na Visita de Triagem, na visita do Dia 1 (se > 7 dias a partir da Visita de Triagem) e na Visita do Dia 28. Atividade farmacológica

[00167] As avaliações da atividade farmacológica foram avaliadas pelo(s) dermatologista(s) por meio da coleta das contagens das lesões e das pontuações da Avaliação Global do Investigador (IGA) na Linha de Base, Dia 28 e Dia 35. As fotografias foram obtidas na Linha de base, Dia 28 e Dia 35. Um grupo independente de dermatologistas também revisou as fotografias para obter o escore de IGA. No Dia 28, um instrumento PRO avaliou a percepção do sujeito sobre a alteração na acne em relação à Linha de base. Métodos estatísticos:

[00168] Todo o processamento estatístico foi realizado usando o SAS® 9.4.

[00169] Duas populações de análise foram definidas para este estudo, as populações de análise de segurança e farmacologia (População Farmacológica). A População de Segurança é composta por todos os sujeitos inscritos que receberam pelo menos uma aplicação de BTX 1503 (aplicação completa ou parcial). Os sujeitos que interromperam prematuramente o estudo não foram excluídos da População de Segurança. Além disso, nenhum sujeito foi excluído da População de Segurança devido a desvios de protocolo.

[00170] A População Farmacológica é composta por todos os sujeitos inscritos que foram incluídos na População de Segurança e têm avaliações de lesões no Dia 28 ou Dia 35 ou escores de IGA. Se um sujeito não tinha uma das contagens de lesões, inflamatórias ou não inflamatórias, o sujeito era incluído na população, mas nenhum dado foi contribuído para os resumos. Análises de segurança:

[00171] Todos os eventos adversos emergentes do tratamento

(TEAEs) que ocorreram durante o estudo foram registrados e classificados com base na terminologia MedDRA. Os eventos adversos emergentes do tratamento foram os AEs com início ou após a primeira aplicação do medicamento do estudo. Todos os TEAEs relatados foram resumidos por grupo de tratamento, número de sujeitos que relataram eventos, classe de órgãos do sistema, termo preferido, gravidade, relação com a droga do estudo e gravidade. Ao resumir os eventos por causalidade e gravidade, cada sujeito foi contado apenas uma vez em uma classe de órgão do sistema ou em um termo preferido, usando o evento com o maior relacionamento e a maior gravidade em cada classificação.

[00172] Eventos adversos graves (SAEs) foram resumidos por classe de sistema de órgãos, termo preferido, gravidade, resultado e relação com a droga do estudo; e todos os SAEs foram listados por sujeito. Além disso, foi fornecida uma lista de sujeitos que interromperam prematuramente o estudo devido a um AE e o motivo da descontinuação.

[00173] Medicamentos concomitantes foram mapeados para o ATC Nível 2 usando o dicionário WHODrug. O número e a porcentagem de sujeitos que relataram cada medicamento foram resumidos. Os medicamentos tomados por cada sujeito foram listados.

[00174] Os escores de tolerabilidade cutânea para cada parâmetro (eritema, descamação, secura, queimação/pinicação e dermatite de contato irritante/alérgica) foram resumidos para cada visita. Além disso, a mudança da Linha de base nas pontuações médias foi resumida para cada visita. Análises Exploratórias:

[00175] As contagens das lesões foram coletadas pelo local clínico, juntamente com fotografias da face do sujeito. As contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias foram feitas separadamente. A IGA foi conduzida pelo investigador do estudo em cada local. Cada sujeito deveria ter a IGA feita pelo mesmo pesquisador ao longo do estudo. Fotografias dos sujeitos foram obtidas e a IGA também foi avaliada pela revisão das fotografias pelo painel central.

[00176] A demografia foi resumida por idade, sexo, raça, etnia, altura e peso. Estatísticas resumidas foram preparadas para a mudança da linha de base na contagem de lesões (inflamatória e não inflamatória separada e combinada) e IGA separadamente para os pesquisadores e o painel central (somente IGA). Para variáveis contínuas, foram apresentados a média, desvio padrão (SD), mediana e intervalo, juntamente com o intervalo de confiança de 95% (CI). As variáveis categóricas foram resumidas por Dados demográficos e características da linha de base:

[00177] Vinte e um (21) sujeitos (População de Segurança) foram inscritos e tinham idades entre 18 e 35 anos, com média (SD) de 23,3 (± 6,30) anos. Havia mais mulheres (81%) do que homens. Todos os sujeitos relataram que não eram Hispânicos ou Latinos. A maioria dos sujeitos era Branca (76,2%), 14,3% eram Asiáticos e 9,5% relataram Outros (Oriente Médio e Bangladesh). As características da Linha de base de altura e peso foram típicas para as idades avaliadas. A maioria dos sujeitos (66,7%) bebia álcool. A maioria dos sujeitos (95,2%) nunca fumou e um deles era ex-fumante. O histórico médico dos sujeitos era típico de uma população saudável de pacientes com acne vulgar.

[00178] O número médio (±SD) de lesões inflamatórias na Visita de Linha de base foi de 36,4 (± 7,45). O número médio (±SD) de lesões não inflamatórias na Visita de linha de base foi de 35,9 (± 16,98). A maioria dos sujeitos (77,8%) apresentava acne de gravidade moderada, com base na IGA na Visita de Linha de base.

[00179] Dezoito sujeitos completaram o tratamento de 28 dias (População Farmacológica). Resultados da Atividade Farmacológica:

[00180] A atividade farmacológica do tratamento com 3 mL (112,5 mg) de CBD duas vezes ao dia por 28 dias foi avaliada através da análise de alterações do valor de Linha de base nas contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias, IGA avaliada por investigador e IPR e um PRO avaliando a avaliação dos sujeitos de alteração em relação à Linha de base. Todas as três avaliações demonstraram que o tratamento com BTX 1503 a 5% (p/p) resultou em melhora geral da acne facial vulgar.

[00181] As contagens de lesões inflamatórias no Dia 28 diminuíram 28,7% em relação à Linha de base para a população farmacológica, com uma diminuição de 47,0% em uma análise de sensibilidade adequadamente executada, na qual foram removidos dois discrepantes. No Dia 35, 7 dias após a conclusão do tratamento, a contagem de lesões inflamatórias diminuiu ainda mais do valor basal em 37,5% para a população farmacológica e permaneceu diminuída em 45,2% para a análise de sensibilidade.

[00182] A contagem média de lesões não inflamatórias no Dia 28 diminuiu 6,9% em relação à linha de base para a população farmacológica e em 12,4% na análise de sensibilidade. No Dia 35, 7 dias após a conclusão do tratamento, as contagens médias de lesões não inflamatórias diminuíram ainda mais do valor de Linha de base em 21,4% para a População Farmacológica e 22,4% para a análise de sensibilidade.

[00183] Neste estudo de tratamento de 28 dias, a IGA melhorou com 5 sujeitos (27,8%) com acne leve (IGA = 2) no Dia 28 e 6 sujeitos (33,3%) com acne leve no Dia 35. Comparado à linha de base, 5 sujeitos (27,8%) alcançaram pelo menos uma melhoria de 1 grau na IGA no Dia 28. Houve 1 sujeito (5,6%) que alcançou uma melhoria de 2 graus na IGA no Dia 28. O sucesso da IGA definida como um escore de IGA de “Claro” ou “Quase Claro” e uma redução de 2 pontos em relação à Linha de base não foram observadas no Dia 28 ou no Dia 35 quando a IGA foi avaliada pelo investigador do estudo. Na análise de IPR, 2 sujeitos (12,5%) tiveram sucesso na IGA no Dia 28.

[00184] Para a avaliação de PRO, 9 sujeitos (50,0%) relataram que a acne estava Levemente Melhor (33,3%) ou Muito Melhor (16,7%) em comparação ao início do tratamento. Dois sujeitos (11,1%) relataram um pouco pior e nenhum deles relatou muito pior.

[00185] Os níveis de plasma da droga do estudo (CBD) foram baixos ao longo do estudo. Nove sujeitos ainda tinham níveis circulantes de CBD na visita do Dia 35, provavelmente devido a um efeito de depósito de CBD na pele que eluiu ao longo do tempo. Os níveis de CBD observados neste estudo são semelhantes aos observados em um estudo voluntário saudável, demonstrando que o CBD não é mais facilmente absorvido em sujeitos com acne vulgar. Não houve correlação entre os níveis de plasma de CBD e a alteração da Linha de base na contagem de lesões inflamatórias (r 2 = 0,079). Resultados de Segurança:

[00186] Este estudo demonstrou que o tratamento tópico diário com 3 mL de BID da solução de BTX 1503 5% (225 mg de CBD por dia) era seguro e bem tolerado. Não foram relatados SAEs. Nenhum AEs resultou na descontinuação do estudo ou modificação da dose da droga do estudo.

[00187] Sete AEs foram relatados em 6 dos 21 sujeitos (28,6%). Todos os AEs foram relatados como leves, exceto um evento moderado e não relacionado da pré-síncope. Apenas um evento de dor leve no local de aplicação (dor nos olhos) foi relatado como possivelmente relacionado. Os outros AEs leves e independentes, relatados em um sujeito, cada um eram infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório viral, pré-síncope, sonolência e ataque de pânico.

[00188] Eritema leve a moderado foi relatado com mais frequência nas avaliações de tolerabilidade cutânea. No entanto, a maioria dos sujeitos que relatou a aplicação de drogas para eritema antes ou após o estudo apresentava eritema na Linha de base e o tratamento com BTX 1503 não exacerbou o eritema. Apenas um sujeito apresentou aumento do eritema a partir da Linha de base e isso foi relatado no Dia 35, sete dias após a aplicação final da droga do estudo. Uma Leve queimação/pinicação foi relatada em 5 indivíduos (23,4%), uma Leve secura foi relatada em 4 sujeitos (19,0%) e uma Leve descamação foi relatada em 2 sujeitos (9,5%). Apenas uma avaliação positiva da tolerabilidade cutânea (leve ressecamento) foi relatada em mais de uma única visita.

[00189] Não foram observadas alterações clinicamente relevantes em relação à linha de base observadas nas avaliações laboratoriais de segurança (CBC, química e análise de urina) ou nos sinais vitais (pressão arterial, temperatura e pulso). Nenhum sujeito testou positivo para a presença de THC usando um teste de drogas na urina. Resumo:

[00190] Neste estudo de 21 sujeitos com acne vulgar facial moderada a grave, o tratamento com até 28 dias de aplicação tópica de BTX 1503 a 5% (p/p) (225 mg por dia) foi seguro e bem tolerado. A atividade farmacológica do BTX 1503 foi observada através de uma melhora estatisticamente significativa em relação à Linha de base nas contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias. Também foram observadas melhorias na IGA e no PRO, embora a curta duração do estudo possa ter limitado uma resposta mais robusta. Uma análise de sensibilidade foi realizada para excluir 2 discrepantes extremos.

[00191] Comparado à linha de base, 5 sujeitos (27,8%) alcançaram pelo menos uma melhoria de 1 grau na IGA no Dia 28. Houve 1 sujeito (5,6%) que alcançou uma melhoria de 2 graus na IGA no mesmo período. As alterações percentuais na contagem de lesões são mostradas na Figura 1.

[00192] A satisfação do paciente foi alta, com 9 dos 18 sujeitos (50,0%) relatando melhora da acne (Levemente melhor = 33,3%, Muito melhor = 16,7%) em comparação com o início do tratamento.

[00193] O tratamento tópico com BTX 1503 por 28 dias em pacientes com acne moderada a grave foi seguro, bem tolerado e não resultou em irritação significativa da pele. Reduções grandes e estatisticamente significativas nas lesões inflamatórias foram observadas após 28 dias que se correlacionaram com a alta satisfação geral do paciente.

[00194] Quando comparado aos resultados de um estudo voluntário saudável que também estudou até 225 mg de CBD aplicado diariamente, o tratamento de sujeitos com acne vulgar resultou em segurança e tolerabilidade comparáveis ou melhores. Não foram relatados AEs graves ou graves e nenhum sujeito se retirou do estudo devido a um AE. Os AEs associados à droga do estudo foram leves e apenas um AE (dor nos olhos) foi relatado como possivelmente relacionado. Os níveis de plasma de CDB foram baixos e semelhantes aos de voluntários saudáveis.

[00195] Este estudo de rótulo aberto suporta a segurança. Tolerabilidade e atividade farmacológica do CBD quando usado no tratamento de sujeito com acne vulgar. São necessários estudos randomizados, controlados e duplo-cegos para confirmar a atividade e demonstrar a eficácia e segurança de 12 semanas de tratamento com BTX 1503. EXEMPLO 4

[00196] Estudo randomizado, duplo-cego e controlado por veículo para avaliar a segurança e eficácia do BTX 1503 em pacientes com acne vulgar moderada a grave (Fase 2) Metodologia:

[00197] Número de sujeitos: 360 sujeitos. Os sujeitos serão randomizados 2:2:2:1:1 (BTX 1503 5% BID:BTX 1503 5% QD:BTX 1503 2,5% QD:Veículo BID:Veículo QD) com 90 sujeitos em cada grupo BTX 1503 e 45 sujeitos em cada grupo de veículo.

[00198] Cada mililitro da formulação líquida de BTX 1503 a 5% contém 37,5 mg de CBD. Cada mililitro da formulação líquida de BTX 1503 a 2,5% contém 18,75 mg de CBD. Todos os sujeitos aplicarão 2,0 mL, 4 atuações de bomba, de BTX 1503 BID ou QD ou Veículo BID ou QD com base em seu grupo de tratamento randomizado. Os sujeitos receberão a seguinte exposição diária ao CBD.  Os sujeitos randomizados para BTX 1503 5% BID aplicarão 150,0 mg de CBD diariamente,  Sujeitos randomizados para BTX 1503 5% QD aplicarão 75,0 mg de CBD diariamente,  Sujeitos randomizados para BTX 1503 QD a 2,5% aplicarão 37,5 mg de CBD diariamente.

[00199] A droga do estudo será fornecida em bombas de múltiplas doses de 60 mL, fornecendo 0,5 mL por atuação. Cada bomba para dosagem BID conterá aproximadamente 39 mL da droga do estudo e cada bomba para dosagem QD conterá aproximadamente 21 mL da droga do estudo. Isso fornecerá dosagem por 7 dias para todos os sujeitos. As bombas para todos os grupos serão identificadas de forma idêntica, exceto o número do kit e o número da garrafa, para manter os cegos.

[00200] A droga do estudo será bombeada na palma de uma mão e aplicada no rosto usando as pontas dos dedos da outra mão. A droga do estudo será aplicada em todo o rosto, independentemente da localização das lesões de acne. Diagnóstico e critérios principais para inclusão:

[00201] Este estudo irá incluir homens e mulheres entre 18 e 65 anos de idade (inclusive). Os sujeitos terão boa saúde geral sem doença clinicamente significativa e terão:  acne vulgar da face com 20 a 50 lesões inflamatórias (inclusive) na face,  20 a 100 lesões não inflamatórias (inclusive) na face,  um escore de Avaliação Global do Investigador (IGA) para a gravidade da acne de 3 ou 4 (moderada ou grave) avaliada na face, e  ≤ 3 lesões de acne nodular/cística (> 5 mm de diâmetro).

[00202] Para garantir a validade das avaliações clínicas, os sujeitos serão instruídos a usar apenas o estudo fornecido como limpador (Cetaphil®) no rosto durante todo o estudo. As faces foram lavadas diariamente com este limpador durante a rotina diária normal de cuidados do sujeito. A limpeza ou raspagem do rosto é proibida dentro de 5 minutos antes da aplicação da droga em estudo, para não interferir nas avaliações de tolerabilidade cutânea. O rosto não deve ser lavado dentro de 4 horas após a aplicação da droga em estudo. Além disso, a limpeza, a depilação, a natação, o exercício pesado ou a aplicação de filtros solares são proibidos por 4 horas após a aplicação da droga de estudo para maximizar o tempo permitido para a absorção da droga de estudo. Os sujeitos devem concordar em manter seu uso regular de protetores solares, hidratantes e maquiagem facial durante todo o curso do estudo e não aplicar protetores solares, hidratantes ou maquiagem facial dentro de 4 horas antes ou 1 hora após a aplicação da droga de estudo. Administração:

[00203] Fotografias de linha de base do rosto (locais selecionados) serão obtidas. Acne-QoL será administrada. A equipe do local clínico aplicará a primeira dose da droga do estudo. As avaliações de tolerabilidade cutânea serão realizadas antes e aproximadamente 15 minutos após a primeira aplicação. Os sujeitos receberão um diário e uma droga do estudo suficiente para durar até a Visita do Dia 28 e serão instruídos sobre a aplicação adequada para cobrir todo o rosto.

[00204] Os sujeitos retornarão à clínica no Dia 14 para uma revisão de seu diário para garantir a conformidade com os pedidos da droga do estudo. As contagens de lesões, IGA e avaliações de tolerabilidade cutânea serão realizadas. Além disso, o sujeito aplicará a dose do estudo durante a visita ao local clínico para confirmar as técnicas corretas de aplicação. AEs e medicamentos concomitantes serão revisados.

[00205] Os sujeitos retornarão à clínica nos dias 28 e 56 para avaliações de tolerabilidade cutânea, contagens de lesões e IGA. Os sujeitos também serão consultados quanto a AEs e alterações nos medicamentos concomitantes. Diários e drogas de estudo serão devolvidos e revisados quanto à conformidade. Além disso, o sujeito aplicará a dose do estudo durante a visita ao local clínico para confirmar as técnicas corretas de aplicação. A droga do estudo será dispensada juntamente com o diário pelos próximos 28 dias de tratamento da droga do estudo.

[00206] Os sujeitos retornarão à clínica para sua visita final no dia 84 para avaliações de segurança, tolerabilidade e eficácia, incluindo contagens de lesões e escore de IGA de acne facial. Laboratórios de segurança (CBC, química e exame de urina) serão obtidos. Fotografias do rosto serão obtidas em locais selecionados. Avaliações de tolerabilidade cutânea serão conduzidas e medicamentos e AEs concomitantes serão revisados. A Acne-QoL e o resultado relatado pelo paciente (PRO) serão administrados no Dia 84, avaliando a percepção do sujeito sobre a alteração na acne em relação à Linha de base.

[00207] O estudo será avaliado usando 3 conjuntos de análises: intenção de tratar (ITT), por protocolo (PP) e segurança. As conclusões de eficácia serão tiradas do conjunto de análise ITT. O conjunto de análise PP será usado para apoiar os resultados de eficácia nas análises ITT. As conclusões de segurança serão tiradas do conjunto de análise de segurança.

[00208] As análises de eficácia serão realizadas usando os conjuntos de análises ITT (primário) e PP (suporte). As variáveis de eficácia incluem a IGA e as contagens de lesões (inflamatórias e não inflamatórias) coletadas na Triagem/Linha de base e todas as visitas subsequentes ao estudo. O desfecho primário da eficácia é a mudança absoluta na contagem de lesões inflamatórias no Dia 84.

[00209] As alterações absolutas e percentuais nas contagens de lesões em relação à Linha de base serão calculadas para cada sujeito no Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84. A IGA será dicotomizada em "sucesso" e "fracasso" no Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84 do estudo, com um sujeito considerado um "sucesso" em cada visita individual se a IGA nessa visita for Claro ("0") Ou Quase claro ("1") e pelo menos 2 graus abaixo do escore da Linha de base. As avaliações de eficácia exploratória também incluem Acne- QoL, que será pontuada de acordo com o sistema de pontuação do autor (Martin 2001) e a avaliação de melhoria do sujeito (PRO), utilizando proporções por categoria.

[00210] A estatística descritiva (incluindo média, mediana, desvio padrão [SD], mínimo e máximo, a menos que seja indicado o contrário) será apresentada para os seguintes parâmetros por grupo de estudo, usando os conjuntos de análise ITT e PP:

[00211] As contagens de lesões inflamatórias, não inflamatórias e totais na Linha de base, Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84,

[00212] A alteração absoluta e percentual da Linha de base nas contagens de lesões inflamatórias, não inflamatórias e totais no estudo no Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84,

[00213] Escores IGA e distribuição de frequência e porcentagem da IGA dicotomizada no estudo no Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84.

[00214] Este estudo de Fase 2 foi desenvolvido para identificar a resposta a duas frequências de dosagem diferentes e duas concentrações de BTX 1503. Os testes estatísticos aplicados aos resultados serão exploratórios. Nenhum ajuste para o erro Tipo 1 ocorrerá.

[00215] A alteração em relação à linha de base na contagem de lesões (inflamatória e não inflamatória; separada e combinada e total) nos Dias 14, 28, 56 e 84 será analisada usando ANCOVA com contagem de lesões na Linha de base e tratamento como covariáveis. O sucesso na IGA definido como um escore de melhoria clara ou quase clara e/ou pelo menos uma melhoria de 2 graus da Linha de base no Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84 será analisado usando regressão logística, ajustando a IGA da Linha de base. Tolerabilidade cutânea:

[00216] A tolerabilidade cutânea (eritema, descamação, secura, prurido e queimação/pinicação) será resumida pelo grupo de tratamento nas visitas da Linha de base, Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84. A tolerabilidade cutânea será classificada usando a seguinte escala: 0, Nenhuma; 1, Leve; 2, Moderada; 3, Grave.

Tabela 2: Escala de avaliações de tolerabilidade cutânea para acne vulgar Avaliação Gravidade da tolera- Nenhuma = 0 Leve = 1 Moderada = 2 Grave = 3 bilidade Eritema Sem eritema Leve rosado Vermelhidão Vermelhidão presente definitiva, facilmente intensa reconhecida Escamação Sem Descamação Óbvia, mas nenhuma Produção em escamação quase impercep- descamação profusa grande escala tível, perceptível apenas em arranhões ou fricções leves Secura Sem secura Rugosidade leve, Rugosidade Rugosidade mas definitiva moderada marcada Prurido Sem coceira Apenas ciente das Muitas vezes ciente Coceira (nas vezes; presente da coceira; irritante; constante; últimas 24 apenas quando às vezes perturba as angustiante; horas) relaxa; não atividades do sono e distúrbio presente quando do dia frequente do focado em outras sono; interfere atividades nas atividades Queimação Sem Leve sensação de Definitivamente Sensação de /Pinicação queimação/ calor, formiga- quente, sensação de calor, formiga- (nas pinicação mento/pinicação; formigamento/pinica- mento/pinicação últimas 24 não é realmente ção que é um pouco que causou horas) incômodo incômodo desconforto definido

[00217] As seguintes avaliações de eficácia serão realizadas nas Visitas de Triagem, Linha de base, Dia 14, Dia 28, Dia 56 e Dia 84: • Contagem de lesões inflamatórias e não inflamatórias da face pelo investigador principal (PI) ou por pessoa devidamente treinada. Um treinamento completo e documentado será fornecido ao PI e/ou pessoa designada no método para identificar e contar as lesões. • Administração da IGA pelo PI ou pessoa designada adequadamente treinada. A IGA será classificada com base na escala fornecida na Tabela 3. Tabela 3: Escala de avaliação global do investigador para acne vulgar Grau Descrição 0 Claro Nenhuma evidência de acne facial vulgar 1 Quase claro Poucas lesões não inflamatórias (comedões) estão presentes; algumas pápulas não inflamadas (as pápulas devem estar desaparecendo e podem estar hiperpigmentadas, embora não vermelho-rosadas) podem estar presentes 2 Leve Várias a muitas lesões não inflamatórias (comedões) estão presentes; algumas lesões inflamatórias (pápulas/pústulas) estão presentes; sem lesões nódulo-císticas 3 Moderada Muitos não inflamatórios (comedões) e inflamatórios (pápulas/pústulas) estão presentes; pode ou não haver uma pequena lesão nódulo-cística 4 Grave Grau significativo de doença inflamatória; pápulas/pústulas são uma característica predominante; algumas lesões nódulo-císticas podem estar presentes; muitos comedões podem estar presentes.

• Fotografias do rosto do sujeito serão obtidas em locais selecionados na Visita de Linha de base e na Visita do Dia 84. Detalhes sobre os métodos de fotografia são fornecidos no Manual de Fotografia.

• Na Linha de base e no Dia 84, a Acne-QoL será administrada. • No Dia 84, o sujeito será solicitado a concluir o Resultado Relatado pelo paciente (PRO) para avaliar a percepção de sua acne em relação à linha de base. O sujeito concluirá a avaliação para responder à seguinte pergunta: "Comparado com o início do tratamento, minha acne está?" com uma resposta de "Muito melhor", "Um pouco melhor", "A mesma", "Um pouco pior" ou "Muito pior".

[00218] Para fins de realização de escore de IGA, as seguintes definições serão aplicadas: • Comedão aberto - um folículo amplamente dilatado, obstruído com sebo e queratina (cravo) • Comedão fechado - um pequeno folículo fechado cor de carne, cheio de sebo e firme à palpação • Pápula - lesão pequena, sólida e inflamada, com diâmetro inferior a 5 mm • Pústula - uma lesão cutânea eritematosa circunscrita e contendo exsudado ou pus branco, com menos de 5 mm de diâmetro • Nódulo - uma pápula eritematosa, elevada, firme e profunda, com diâmetro igual ou superior a 5 mm Planos Estatísticos e Analíticos

[00219] Um plano de análise estatística (SAP) separado será preparado para este estudo. As abordagens estatísticas para análise dos dados são descritas neste protocolo. Detalhes adicionais sobre a estrutura de tabelas, listagens e figuras são fornecidos no SAP.

[00220] O objetivo deste estudo de Fase 2 é descrever a segurança e eficácia do tratamento com a formulação líquida de BTX 1503 a 5% ou a formulação líquida a 2,5% versus a formulação líquida de veículo com dosagem QD ou BID em sujeitos com acne vulgar. Valores-p para variáveis selecionadas serão apresentados para auxiliar na avaliação do resultado do estudo. A falha em alcançar um resultado estatisticamente significativo não implica uma falha no estudo; os resultados deste estudo serão utilizados para informar abordagens estatísticas para estudos de registro.

[00221] O desfecho primário de eficácia do estudo é a alteração da Linha de base nas contagens de lesões inflamatórias. O estudo avaliará a superioridade da droga do estudo ativo sobre o veículo com base nas seguintes hipóteses: H0: µactive - µvehicle = 0 H1: µactive - µvehicle > 0.

[00222] Onde H0 é a hipótese nula, H1 as hipóteses alternativas, µactive é a alteração absoluta no número de lesões inflamatórias contadas desde a Linha de base até o Dia 84 e µvehicle é a alteração absoluta no número de lesões inflamatórias desde a Linha de base até o Dia 84.

[00223] Os desfechos secundários e exploratórios não têm hipóteses a priori, mas serão avaliados usando métodos estatísticos apropriados para informar abordagens estatísticas para estudos futuros. Conjuntos de dados de análise

[00224] Este estudo será avaliado usando 3 conjuntos de análises: intenção de tratar (ITT), por protocolo (PP) e segurança. As conclusões de eficácia serão tiradas do conjunto de análise ITT. O conjunto de análise PP será usado para apoiar os resultados de eficácia nas análises ITT. As conclusões de segurança serão tiradas do conjunto de análise de segurança.

[00225] O conjunto de análise ITT inclui todos os sujeitos randomizados e é baseado no grupo de estudo randomizado, independentemente da droga do estudo recebido. O conjunto de análise de segurança inclui todos os sujeitos que são randomizados, recebem pelo menos 1 dose confirmada da droga do estudo e têm pelo menos 1 avaliação pós-Linha de base. O conjunto de análise de segurança será avaliado com base na droga do estudo recebido, independentemente do grupo ao qual o sujeito foi randomizado. O conjunto de análise PP inclui todos os sujeitos no conjunto de análise ITT que concluem a visita do Dia 84 sem violações importantes do protocolo do estudo, incluindo conformidade com a aplicação da droga do estudo, janela de visita do Dia 84 e conclusão das avaliações de eficácia no Dia 84. A definição completa da população de PP é fornecida no SAP, que será aprovada antes do bloqueio do banco de dados.

[00226] Sujeitos com um efeito documentado de falta de tratamento ou que foram descontinuados do estudo devido a um AE considerado pelo investigador como relacionado à droga do estudo serão incluídos no conjunto de análise PP. Critérios específicos para identificar o conjunto de análise de PP serão determinados antes da quebra do cego.

[00227] Os grupos Veículo QD e Veículo BID podem ser combinados para análises. Descrição dos métodos estatísticos

[00228] Todo o processamento estatístico será realizado usando o SAS® 9.3 ou superior. A demografia será resumida por idade, sexo, raça, etnia, altura e peso. Serão apresentadas estatísticas resumidas para alterações em relação à linha de base nas contagens de lesões (inflamatórias e não inflamatórias, separadas e combinadas) e IGA. Para variáveis contínuas, serão apresentados a média, desvio padrão (SD), mediana e faixa. As variáveis categóricas serão resumidas por contagens de frequência e porcentagens. EXEMPLO 6

[00229] As concentrações residuais de canabidiol para uma faixa de composições foram medidas antes de identificar as composições mais adequadas para uso nos regimes de dosagem da presente invenção, como resumido na Tabela 4, abaixo.

Tabela 4: Concentração de canabidiol (CBD) na pele após evaporação de solventes voláteis Formulação Concentração Componente(s) Solvente(s) Concentração inicial de CBD volátil(eis) residual(is) final de CBD % p/p % p/p % p/p após evaporação % p/p 1 0,1 99,7 0,2 33,3 2 0,5 99,3 0,2 71,4 3 1,0 98,8 0,2 83,3 4 1,0 98,0 1,0 50,0 5 5,0 94,0 1,0 83,3 6 10,0 89,0 1,0 90,9 7 1,0 97,0 2,0 33,3 8 5,0 93,0 2,0 71,4 9 10,0 88,0 2,0 83,3 10 1,0 96,0 3,0 25,0 11 5,0 92,0 3,0 60,0 12 10,0 87,0 3,0 76,9 Tabela 5: Composições para uso em um ou mais dos estudos mencionados Formulações de Composição de BTX 1503 Líquida Tópica e BTX 1503 G Gel Tópica Percentagem p/p Ingrediente BTX 1503 BTX 1503 BTX 1503 BTX 1503 Função 2,5% 5% CBDa G 2,5% G 5% a b b

CBD CBD CBD Canabidiol 2,5 5,0 2,50 5,0 Ingrediente ativo

Dow Q7- 94,3 92,0 87,27 85,0 Solvente 9180 volátil Fluido de silicone 0,65 CST Dow Q7- 1,1 1,0 1,02 1,0 Modificador 9120 de Fluido de viscosidade silicone

12.500

CST Arlamol 2,1 2,0 1,02 1,0 Emoliente PS15E (PPG-15 Éter Estearílico) Dow 1515 -- -- 5,12 5,0 Modificador Goma de viscosidade Álcool -- -- 3,07 3,0 Solvente isopropílico (anidro) Total 100 100 100 100 a Formulação usada para Estudos Clínicos Nº BTX.2017.001 (5% apenas) e BTX.2017.002 e BTX90DMPGLP (também conhecido como Estudo Nº 2011 1980). b Formulação a ser usada para Estudo Clínico N° BTX 2018001.

[00230] Estudo BTX.2017.001 é apresentado acima como Exemplo 2, Estudo BTX.2017.002 é apresentado acima como Exemplo 3 e Estudo

BTX.2018.001 é apresentado acima como Exemplo 4.

[00231] Inúmeras variações e modificações dos modos descritos anteriormente para realizar as várias modalidades desta invenção serão evidentes para os versados na técnica, com base nos ensinamentos anteriores relacionados à invenção divulgada, sem se afastar dos conceitos inventivos básicos. As modalidades anteriores da invenção são meramente exemplares e não devem ser consideradas de forma alguma limitante e todas essas variações e modificações devem ser consideradas dentro do escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada pela descrição anterior.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Regime de tratamento para uso no tratamento ou prevenção de acne, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, em que o canabinoide é dissolvido na composição líquida ou em gel.

2. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia.

3. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição tópica fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração.

4. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose diária total aplicada à pele está entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide.

5. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a) a composição tópica compreende 2,5 % p/p ou 5% p/p de canabinoide; e/ou b) o regime distribui 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de canabinoide por dia.

6. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canabinoide é distribuído em uma composição compreendendo: (i) um solvente volátil; e (ii) um solvente residual que é menos volátil que (i).

7. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é um siloxano não polimérico.

8. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é uma combinação de um siloxano não polimérico e um C2-C6 álcool.

9. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 85-95% p/p de siloxano e 1-10% p/p de C2-C6 álcool.

10. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o siloxano tem dois ou três átomos de silício por molécula.

11. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o siloxano é hexametildissiloxano.

12. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis, alcanos, éteres de qualquer destes e combinações dos mesmos.

13. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 1-10% p/p de solvente residual.

14. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: alquil polipropileno glicol, polietileno glicol éter , álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico, álcool 2-hexil decílico, iso- hexadecano.

15. Método para tratamento ou prevenção da acne, caracterizado pelo fato de que compreendendo administrar: a) entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica de líquido ou gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide.

16. Uso de entre 50 mg e 3.000 mg de uma composição tópica de líquido ou gel, caracterizado pelo fato de que compreende entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para o tratamento da acne.

17. Uso de entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide para a fabricação de uma composição tópica de líquida ou em gel para o tratamento ou a prevenção de acne, caracterizado pelo fato de que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica são administrados.

18. Fabricação de uma composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou na prevenção de acne, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica são administrados.

19. Composição tópica líquida ou em gel compreendendo entre 1% p/p e 15% p/p de canabinoide, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou na prevenção de acne, em que entre 50 mg e 3.000 mg da composição tópica são administrados.

20. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada à pele entre 1 e 5 vezes por dia.

21. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição fornece entre 20 mg e 400 mg de canabinoide por administração.

22. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que uma dose diária total entre 20 mg e 2.000 mg de canabinoide é aplicada à pele.

23. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que: a) a composição tópica compreende 2,5 % p/p ou 5% p/p de canabinoide; e/ou b) 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de canabinoide são distribuídos por dia.

24. Método, de acordo com a reivindicação 15, uso, de acordo com as reivindicações 16 ou 17, fabricação, de acordo com a reivindicação 18 ou composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o canabinoide é distribuído em uma composição que compreende: (i) um solvente volátil; e (ii) um solvente residual que é menos volátil que (i).

25. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é um siloxano não polimérico.

26. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente volátil é uma combinação de um siloxano não polimérico e um C2-C6 álcool.

27. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 85-95% p/p de siloxano e 1-10% p/p de C2-C6 álcool.

28. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o siloxano tem dois ou três átomos de silício por molécula.

29. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o siloxano é hexametildissiloxano.

30. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: ácidos graxos, álcoois de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis, alcanos, éteres de qualquer destes e combinações dos mesmos.

31. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 1- 10% p/p de solvente residual.

32. Método, uso, fabricação ou composição, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o solvente residual é um composto da lista que compreende: alquil polipropileno glicol, polietileno glicol éter, álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico, álcool 2-hexil decílico, iso-hexadecano.