MXPA03006265A

MXPA03006265A - Metodo de tratamiento de disfuncion relacionada con dopamina mediante administracion de un agonista de receptor de dopamina d1 completo, sin generacion de tolerancia.

Info

Publication number: MXPA03006265A
Application number: MXPA03006265A
Authority: MX
Inventors: Earl Nichols David
Original assignee: Purdue Research Foundation
Priority date: 2001-01-16
Filing date: 2002-01-16
Publication date: 2004-06-25
Also published as: US20050232870A1; NO20033192L; US6916823B2; NO20033192D0; CA2434736A1; US20020132827A1; KR20030070601A; BR0206402A; CN1499968A; JP2005504717A; EP1351690A2; WO2002056875A2; WO2002056875A3

Abstract

La presente invencion se relaciona con el tratamiento de una disfuncion relacionada con dopamina utilizando agonistas de receptor de dopamina D1 completos en un protocolo de dosificacion intermitente con un periodo corto, pero esencial "sin administracion de medicamentos". Se reduce la concentracion del agonista D1 durante el periodo "sin obtener una administracion de medicamento" para concentracion plasmatica de agonista que activa de manera suboptima a los receptores de dopamina D1 durante un periodo de tiempo para impedir induccion de tolerancia. Especificamente, el metodo comprende las etapas de administracion a un paciente un agonista D1 completo con una vida media de hasta aproximadamente 6 horas, periodicamente a una dosis que resulta en una primera concentracion plasmatica de agonista capaz de activar receptores de dopamina D1 para producir un efecto terapeutico. La dosis se reduce por lo menos una vez cada 24 horas para obtener una segunda concentracion plasmatica menor del agonista, que resulta en una activacion suboptima de los receptores de dopamina D1 durante un periodo de tiempo suficiente para impedir generacion de tolerancia.

Description

- 1 - MÉTODO DE TRATAMIENTO DE DISFUNCIÓN RELACIONADA CON DOPAMINA MEDIANTE ADMINISTRACIÓN DE UN AGONISTA DE RECEPTOR DE DOPAMINA DI COMPLETO, SIN GENERACIÓN DE TOLERANCIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento de desórdenes que resultan de una disfunción relacionada con dopamina utilizando agonistas receptores de dopamina Di completos. De manera más particular, la invención se relaciona con el uso de agonistas receptores de dopamina Di completos en un protocolo de dosificación intermitente para tratar desórdenes que resultan de disfunción relacionada con dopamina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dopamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central que se ha implicado en la etiología y tratamiento de varios desórdenes neurológicos y psiquiátricos tales como esquizofrenia, narcolepsia, síndrome de pierna sin reposo y enfermedad de Parkinson, y otros desórdenes tales como choque que incluye choque septisémico, fallo cardíaco congestivo, arritmias, hipotensión e hipertensión. Las modalidades ejemplares de Ref : 148315 - 2 - estos desórdenes, la enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por la incapacidad de controlar el sistema motor voluntario. La enfermedad de Parkinson involucra la degeneración progresiva de neuronas dopaminérgicas y por lo tanto la enfermedad de Parkinson resulta en una actividad dopaminérgica insuficiente. La solución principal en la farmacoterapia de la enfermedad de Parkinson ha sido el tratamiento restitutivo con dopamina utilizando L-DOPA (L-dihidroxifenilalanina o levodopa) , un medicamento que puede proporcionar efectos paliativos importantes durante varios años. Las limitaciones principales del uso a largo plazo de L-DOPA, sin embargo, incluyen el desarrollo de un fenómeno de oscilaciones aleatorias y predecibles, discinesias, síntomas psiquiátricos tales como alucinaciones y pérdida final de eficacia . Para evitar estos fenómenos adversos, se ha intentado agonistas receptores de dopamina que actúen de manera directa, dirigidos para clases específicos de receptores de dopamina. Los receptores de dopamina tradicionalmente se han clasificado en dos familias (las familias de receptor de dopamina Dx y D2) en base en la evidencia farmacológica y funcional . Los receptores ? generalmente llevan a estimulación de la enzima adenilato ciclasa, mientras que los receptores D2 con frecuencia se - 3 - acoplan de manera negativa (o no se acoplan de manera alguna) a adenilato ciclasa. Los receptores de dopamina se clasifican además por su actividad agonista (activadora de receptor) o antagonista (bloqueadora de receptor) . Los agonistas que prefieren D2, tales como bromocriptina, ropinirol y pramipexol se ha encontrado que son útiles en las etapas tempranas de la enfermedad de Parkinson, pero periden eficacia conforme la enfermedad avanza. Los esfuerzos por desarrollar agonistas Dx para el tratamiento de la enfermedad de Parkison han tenido un éxito limitado. Por ejemplo, SKF-38393 y CY 208-243 han sido eficaces en modelos en roedor, pero menos eficaces en modelos en roedor, pero menos eficaces en primates o humanos con parkinsonismo. Estos compuestos son agonistas parciales en los receptores Di lo que sugiere la necesidad de una actividad intrínseca completa en el receptor Dx. La diferenciación entre agonistas Di de eficacia completa y parcial resulta importante debido a que esto puede influir en las acciones de los agonistas receptores de dopamina sobre los complejos sucesos mediados por el sistema nervioso central . Esta hipótesis es fundamentada por estudios recientes que muestran que varios agonistas completos de receptor Dx son eficaces en modelos de enrmedad de Parkinson en primates no humanos y en humanos con enfermedad de - 4 - Parkinson. En consecuencia, los investigadores han dirigido sus esfuerzos a diseñar ligandos que sean agonistas completos (es decir, que tengan una eficacia intrínseca completa) para el receptor Di. Uno de tales compuestos es dihidrexidina, una hexahidrobenzo [a] fenantridina de la fórmula : Dihidrexidina La estructura de la dihidrexidina es única de otros agonistas Di debido a que el sistema de anillo accesorio está trabado, lo que vuelve a la molécula relativamente rígida. El modelo basado en dihidrexidina ha servido como la base para el diseño de agonistas receptores Di adicionales. El diseño y síntesis de agonistas receptores Di que tienen alta actividad intrínseca es importante para la comunidad de la investigación médica debido al uso potencial de agonistas completos para tratar sucesos complejos mediados por el sistema nervioso central y también condiciones en las cuales estén involucrados los receptores de dopamina periféricos. - 5 - Entre los agonistas receptores de ?? con actividad instrínseca completa desarrollados en base en el modelo de dihidrexidina está una clase novedosa de agonistas de receptor de dopamina de la fórmula general : Dos de tales compuestos son dinoxilina y dinapsolina, isoquinolinas fusionadas de las fórmulas: La dihidrexidina, dinoxilina y dinapsolina funcionan como agonistas completos de los receptores Di. Sin embargo, muchos agonistas completos ahora no han evolucionado para uso clínico debido a sus limitaciones i - 6 - farmacocinéticas o a un desarrollo rápido de tolerancia (es decir, pérdida de los efectos terapéuticos pese a la administración de las mismas dosis o dosis más grandes del medicamento) . Por lo tanto, los requerimientos por agonistas Di para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y para el tratamiento de otros desórdenes neurológicos y condiciones que involucran receptores de dopamina periféricos incluyen una eficacia intrínseca completa en los receptores Dx y una falla en inducir tolerancia. La presente invención proporciona un método para tratar desórdenes que resultan de una disfunción relacionada con dopamina, tal como la enfermedad de Parkinson mediante el uso de un antagonista receptor de dopamina Di completo en un protocolo de dosificación intermitente. De acuerdo con este protocolo, la concentración en plasma del agonista Di se reduce a una concentración por debajo del nivel requerido para estimulación óptima del receptor de dopamina (por ejemplo, la concentración del agonista Dx en el receptor DI puede disminuir hasta un nivel tal que la ocupación del receptor sea imperceptible (<5% de alta afinidad) ) durante un tiempo suficiente (es decir, por lo menos una hora por cada período de 24 horas) para impedir la generación de tolerancia. Este protocolo de dosificación es útil para tratar a pacientes que tienen una disfunción en el sistema nervioso central relacionada con dopamina (como se vuelve - 7 - evidente por un trastorno aparente neurológico psicológico, fisiológico o de comportamiento) así como condiciones en las cuales estén involucrados los receptores de dopamina periféricos (que incluyen tejidos objetivos tales como el riñon, pulmones, sistema endocrino y cardiovascular) . En una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno que resulta de la disfunción relacionada con dopamina. El método comprende las etapas de administrar al paciente un agonista Di completo en donde el agonista tiene una vida media (duración media) menor de 6 horas y en donde el agonista se administra a una dosis que resulta en una primera concentración plasmática de agonista capaz de activar los receptores de dopamina Di para producir un efecto terapéutico y reducir la dosis de agonista por lo menos una vez cada 24 horas para obtener una segunda concentración plasmática menor de agonista, en donde la segunda concentración de agonista resulta en una activación subóptima de los receptores de dopamina Di durante un período de tiempo suficiente para impedir la generación de tolerancia. En otra modalidad de la invención, el agonista se selecciona del grupo que consiste de dinapsolina, dinoxilina, dihidrexidina, otros agonistas Dx, análogos y derivados de sus agonistas y combinaciones de los mismos. En otra modalidad adicional de la invención, . el - 8 - trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, autismo, desórdenes de deficiencia de atención, esquizofrenia, síndrome de la pierna sin descanso, pérdida de memoria y disfunción sexual .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. La figura 1A muestra la rotación acumulativa (media + error estándar medio (S.E. . por sus siglas en inglés) ; n = 12/grupo) durante 10 horas para ratas tratadas con dosis subcutáneas diversas de dinapsolina. La figura IB muestra las rotaciones medias para cada período de tiempo de 15 minutos durante un período de prueba de 10 horas en ratas tratadas con diversas dosis de dinapsolina. Figura 2. La figura 2A muestra la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n - 8/grupo) durante 10 horas, de ratas tratadas con diversas dosis orales de dinapsolina, y los datos que se muestran en la figura 2B representan en la figura 2B representan las rotaciones medias (media + S.E.M. ; n = 8/grupo) para cada período de tiempo de 15 minutos durante un período de prueba de 8 horas para ratas tratadas con diversas dosis de dinapsolina. Figura 3. La figura 3A y B muestran la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) durante 3 horas, - 9 - en ratas tratadas con diversas dosis subcutáneas de dinapsolina, y el efecto sobre la respuesta rotacional por SCH-23390 (0.5 mg/kg s.c.) y por racloprida (2 mg/kg s.c). Figura 4. La figura 4 muestra la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 5/grupo) durante 3 horas, después de dosificación subcutánea diaria una vez o dos veces al día con dinapsolina (2 mg/kg) o A-77636 durante 14 días (1 mg/kg) . Figura 5. La figura 5A muestra la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) durante 3 horas, después de dosificación diaria con dinapsolina (8 mg/kg) con o sin racloprida (2 mg/kg) durante 7 días. La figura 5B muestra la rotación acumulativa cuando el agonista de D2 quinpirol (0.1 mg/kg) se administra subcutáneamente de manera conjunta combinado con A-77636 (0.3 mg/kg) o cuando se administra solo A-77636. Figura 6. La figura 6A muestra la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) por un período de tiempo de 1 hora en diversos puntos de tiempo después de la implantación de minibombas osmóticas que administran concentraciones diversas de dinapsolina subcutáneamente. La figura 6B muestra la rotación acumulativa (media + S.E.M.) después de la administración de varias dosis de dinapsolina por la minibomba osmótica durante 14 días. - 10 - DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar desórdenes que resultan de disfunción relacionada con dopamina, tales como desórdenes neurologicos y psiquiátricos que incluyen enfermedad de Parkinson, autismo, síndrome de la pierna sin reposo y esquizofrenia mediante la utilización del agonista del receptor de dopamina Dx completo en un protocolo de dosificación intermitente. De acuerdo con el protocolo de dosificación de la presente invención, el agonista de Dx completo se administra periódicamente a un paciente con una dosis que resulta en una concentración plasmática capaz de activar los receptores de dopamina Di para producir un efecto terapéutico. La concentración plasmática del agonista Di después se reduce para obtener una segunda concentración en tejido, menor, del agonista lo que resulta en una activación subóptima de los receptores de dopamina Di. El agonista de Di se mantiene en esta segunda concentración de tejido más baja durante un tiempo suficiente (es decir, por lo menos una hora por cada período de 24 horas) para impedir la generación de tolerancia (es decir, para impedir la pérdida del efecto terapéutico) . La invención utiliza agonistas de Di con vidas medias farmacocinéticas cortas (es decir, una vida media plasmática de aproximadamente 6 horas o menos) de manera que la - 11 - concentración en tejido del agonista de Di se puede reducir durante el período "sin administración de medicamento" a una concentración que activa de manera subóptima los receptores de dopamina Di e impide el desarrollo de tolerancia. El método incluye regímenes de administración en donde un par de las características farmacocinéticas del medicamento que se administran con la vía de suministro utilizando protocolos de dosificación que proporcionan las relaciones adecuadas de tiempo de ocupación en el receptor. Por lo tanto, la invención proporciona un régimen práctico que permite un tratamiento eficaz a largo plazo sin el desarrollo de tolerancia lo que permite un beneficio a largo plazo para los pacientes. De acuerdo con la invención, un agonista Di completo se administra periódicamente a una dosis que resulta en una concentración de agonista en plasma y en el receptor capaz de activar a los receptores de dopamina Di. La capacidad del agonista Di completo para activar a los receptores de dopamina Di se vuelve evidente por la presencia de los efectos terapéuticos producidos por el medicamento. El período "sin administración de medicamento" (es decir, por lo menos 1 hora cada 24 horas) comprende la reducción subsecuente de la dosis de agonista de Di para obtener una segunda concentración de tejido de agonista que activa de manera subóptima a los receptores de dopamina Di. La - 12 - activación subóptima significa que los receptores no son activados o no son activados por completo, lo que proporciona un período de activación de receptor disminuida que impide la inducción de tolerancia. Por lo tanto, la activación subóptima de los receptores de dopamina Di se vuelve evidente por la carencia consecuente de desarrollo de tolerancia (es decir, se conservan los efectos terapéuticos del agonista Di) . Se contempla que los agonistas de Di completos que se unen irreversiblemente a los receptores de dopamina Di se unan a los receptores de dopamina con una afinidad muy elevada y pueden no ser útiles de acuerdo con el presente protocolo de dosificación de la presente invención. En consecuencia, los agonistas de Di completos que permanecen alojados en los receptores de dopamina Di durante un período de 24 horas o más prolongado (es decir, que se unen de manera irreversible a los receptores de dopamina Dx o que se unen a los receptores de dopamina con una alta afinidad o que tienen tiempos de residencia prolongados) pueden no ser útiles de acuerdo con la presente invención. Es probable que estos agonistas de Dx se unan firmemente a los receptores de dopamina Dx de manera que se produce la activación del receptor incluso cuando la concentración plasmática de estos agonistas se reduce a cero. De acuerdo con el protocolo de dosificación de la - 13 - presente invención, el período "sin administración de medicamento" , para la reducción de la dosis administrada del agonista de dopamina Di puede ser cualquier período de tiempo suficiente para obtener una concentración en plasma y en el receptor de agonista Dx que resulta en una activación subóptima de los receptores de dopamina Di que impidan la generación de tolerancia. El período "sin administración de medicamentos" se puede producir por medio de un control dosificado de administración de medicamento, por ejemplo, por administración del agonista Di utilizando una bomba dosificadora o mediante el uso de una forma de dosificación de liberación sostenida o pulsátil administrada oralmente del medicamento. En una modalidad de la invención, el período "sin administración de medicamento" es de por lo menos una hora por cada período de dosificación de 24 horas. En otra modalidad de la invención, el período "sin administración de medicamento" es de aproximadamente 1 a 4 horas por cada período de dosificación de 24 horas, o cualquier otro intervalo de tiempo suficiente para impedir la generación de tolerancia. Peferiblemente , el período "sin administración de medicamento" es el período de sueño nocturno. La duración del período "sin administración de medicamento" dependerá de la afinidad de unión del receptor del agonista de dopamina Di particular utilizado para tratar la disfunción relacionada con dopamina, la vida media del 1 - 14 - agonista de dopamina D1# la capacidad del agonista Dx para ser metabolizado a una forma activa alternativa del medicamento y otros factores que pueden influir en la capacidad para disminuir la unión del agonista Di a los receptores de dopamina Dx durante el período "sin administración del medicamento" a un nivel que impide la inducción de tolerancia. El protocolo de dosificación intermitente de la presente invención es útil para tratar pacientes que tienen una disfunción relacionada con dopamina del sistema nervioso central, como se vuelve evidente por el trastorno neurológico, psicológico, fisiológico o de comportamiento aparente. Los ejemplos de desórdenes relacionados con dopamina del sistema nervioso central que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención son la enfermedad de parkinson, autismo, trastorno de atención deficiente, síndrome de la pierna sin reposo y esquizofrenia. Se contempla que el protocolo de dosificación intermitente de la presente invención será eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson en la etapa media y tardía, por ejemplo, en pacientes que ya no responden adecuadamente al tratamiento con levodopa . La invención también es útil para tratar a pacientes que tienen condiciones en las cuales están involucrados los receptores periféricos de dopamina que incluyen tejidos objetivo tales como riñon, pulmón, sistema - 15 - endocrino y cardiovascular. Los ejemplos de tales desórdenes que incluyen perfusión renal aumentada en medicina de cuidado crítico y desórdenes pulmonares que requieren perfusión aumentada o resistencia vascular disminuida. La perdida de memoria también se puede tratar con agonistas de Dx de acuerdo con el protocolo de dosificación intermitente de la presente invención. Se contempla que la ocupación y activación preferenciales de los receptores similares a Di sin el desarrollo de tolerancia provocará efectos neuromodul dores que resultarán en mejoría en la memoria, capacidad de conocimiento o atención que resultan en una mejoría sintomática en individuos quienes tienen pérdida de memoria o incapacidad de conocimiento relacionadas con la edad. El método de la presente invención también se puede utilizar para tratar pérdida de memoria no relacionadas con el envejecimiento. Por ejemplo, el protocolo de dosificación intermitente de acuerdo con la presente invención puede mejorar la pérdida de memoria en individuos con esquizofrenia, trastorno de deficiencia de atención, autismo y desórdenes relacionados con el sistema nervioso central . El protocolo de dosificación intermitente que se reclama actualmente también tiene efectos benéficos en la disfunción sexual. En particular, el protocolo de dosificación puede ser útil en el tratamiento de formas de disfunción sexual secundaria (es decir, cuando la etiología de la disfunción se origina en el sistema nervioso central) . Se contempla que la función sexual puede mejorar durante varias horas después de una inyección subcutánea de un agonista completo de Di. Tal protocolo resulta en un período subsecuente a la inyección durante el cual la concentración en tejido del agonista de Di desciende a una concentración en la cual los receptores de dopamina Dx se activan de manera subóptima impidiendo la inducción de tolerancia. Los ejemplos de los agonistas completos de Di para uso de acuerdo con la presente invención son dihidrexidina, dinapsolina, dinoxilina, A86929, SKF-82958, análogos y derivados de estos agonistas de Di y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se pueden utilizar los agonistas de Di descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,597,832, 5,659,037 y 5,668,141, incorporados en la presente como referencia. De manera alternativa, se pueden utilizar precursores "enmascarados" o "profármacos" que son activados cuando se introducen en sistemas biológicos por medio de hidrólisis u otros procedimientos metabólicos que revelan a la molécula agonista de Dx "desenmascarada" activa. Tales precursores "enmascarados" o "profármacos" pueden mejorar la estabilidad química o biológica de los agonistas de Di. Se ha demostrado que todos de dihidrexidina, dinapsolina y dinoxilina son eficaces en los modelos de enfermedad de - 17 - Parkinson (por ejemplo en el modelo de roedor con lesión 6-OHDA unilateral) . Aunque los agonistas de Di para uso en la presente invención poseen propiedades como agonistas receptores de dopamina Dx completos, para algunos pacientes, el agonista elegido debe también tener ciertas propiedades agonistas de D2. De manera ejemplar en la enfermedad de Parkinson, el grado y naturaleza de las propiedades de D2 debe individualizarse para maximizar el efecto terapéutico a los pacientes, en base en la cantidad relativa de discinesias, hemesis o alteración mental causada antes del uso de levodopa o de apomorfina. Por lo tanto, los pacientes quienes han demostrado respuestas discinéticas o heméticas grandes a levodopa o apomorfina se les deben administrar agonistas Dx completos con una mayor selectividad Di : D2, o agonistas Di completos en los cuales las propiedades de D2 tienen un alto grado de selectividad funcional. La dihidrexidina, dinapsolina y dioxilina muestran, todos, ciertas propiedades agonistas de D2. La dihidrexidina es diez veces selectiva Di:D2, la dinapsolina es selectiva cinco veces Di:D2, y la dinoxilina tiene una afinidad igualmente alta por ambos tipos de receptores. En una modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de hexahidrobenzo [a] fenantridina de la fórmula general: - 18 - Fórmula I en donde Ha y ¾ se encuentran trans a través de la unión de fusión del anillo c, R es hidrógeno, OH, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, benzoilo o pivaloilo; y X es hidrógeno, cloro, bromo, yodo o un grupo de la fórmula -0R2 en donde R2 es hidrógeno, benzoilo o pivaloilo. En otra modalidad de esta invención, cuando X es un grupo de la fórmula -0R2, Los grupos Rx y R2 se pueden tomar juntos para formar un grupo -CH2- y de esta manera representan un grupo funcional metilendioxi que une las posiciones C-10 y C-ll en el sistema de anillo hexahidrobenzo [a] fenantridina : Uno de tales compuestos es dihidrexidina, una hexahidrobenzo [a] fenantridina de la fórmula: Dihidrexidina - 19 - En otra modalidad preferida de la invención se proporciona una hexahidrobenzo [a] fenantridina sustituida de la fórmula general: Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde Ha y ¾ se encuentran trans a través de la unión del anillo de fusión c, R es hidrógeno, OH o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri es hidrógeno o un grupo protector fenoxi; y X es fluoro, cloro, bromo, yodo o un grupo de la fórmula -0R5 en donde R5 es hidrógeno o un grupo protector fenoxi, con la condición de que cuando X es un grupo de la fórmula -0R5, los grupos Ri y R5 se pueden tomar juntos para formar un grupo -CH2-, y de esta manera representan un grupo funcional metilendioxi que une las posiciones C-10 y C-ll en el sistema de anillo de hexahidrobenzo [a] fenantridina; y R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, - 20 - fluoro, cloro, bromo, yodo o un grupo -ORi, en donde Ri es como se define en lo anterior, con la condición de que por lo menos uno de R2, 3 y R4 sea diferente de hidrógeno. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general : Fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables del lee mismo^ en donde Ri-R3 son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 24 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de fenoxi; X9 es hidrógeno, halo que incluye cloro, fluoro y bromo o un grupo de la fórmula -OR, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de fenoxi, X es oxígeno o carbono y R4, R5 y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, halo o un grupo -OR, en donde R es como se define en lo anterior, y cuando X9 - 21 - es un grupo de la fórmula -0R, los grupos R8 y R se pueden tomar juntos para formar un grupo de la fórmula -CH2- . En una modalidad, por lo menos uno de R4, R5 o R6 es hidrógeno. En otra modalidad, por lo menos dos de R4, R5 o R6 son hidrógeno . Dos de tales compuestos son dinoxilina y dinapsolina, isoquinolinas fusionadas de las fórmulas: Dinoxilina Dinapsolina El término "alquenilo de 2 a 24 átomos de carbono" con referencia a la totalidad de los compuestos descritos en lo anterior se refiere a alilo, 2-butenilo, 3-butenilo y vinilo . El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, se refiere a grupos alquilo de cadena ramificada o lineal que comprenden 1 a 4 átomos de carbono que incluyen, pero que no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo y ciclopropilmetilo . - 22 - El término "sales farmacéuticamente aceptables" , como se utiliza en la presente, se refiere a aquéllas sales formadas utilizando ácidos orgánicos o inorgánicos, sales las cuales son adecuadas para uso en humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica o similar, indeseables. Los ácidos adecuados para formar las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos biológicamente activos que tengan funcionalidad amina son bien conocidos en la técnica. Las sales se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales in si tu durante el aislamiento y purificación finales de los presentes compuestos, o de manera separada al hacer reaccionar los compuestos aislados en forma de base libre con un ácido formador de sal adecuado. El término "grupo protector de fenoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a sustituyentes en el oxígeno fenólico que impiden las reacciones y degradaciones no deseadas durante la síntesis y los cuales se pueden remover posteriormente sin efectos sobre otros grupos funcionales en la molécula. Tales grupos protectores y métodos para su aplicación y remoción son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen éteres, tales como ciclopropilmetilo, ciclohexil, aliléteres y similares; alcoxialquiléteres tales como metoximetil o metoxietoximetiléteres y similares; alquiltioalquiléteres - 23 - tales como metiltiometiléteres ; tetrahidropiraniléteres ; arilalquiléteres tales como bencil, o-nitrobencil , p-metoxibencil , 9-antrilmetil , 4-picoliléteres y similares; trialquilsilileteres tales como trimetilsilil , trietilsilil , terbutildimetilsilil , terbutildifenilsililéteres y similares; alquil y arilésteres tales como acetatos, propionatos, butiratos, isobutiratos, trimetilacetatos, benzoatos y similares; carbonatos tales como metilo, etilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, bencilo y similares; y carbamatos tales como metilo, isobutilo, fenilo, bencilo, dimetilo y similares. El término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, como se utiliza en la presente se refiere a grupos alquilo de cadena ramificada o lineal que comprenden 1 a 4 átomos de carbono unidos a través de un átomo de oxígeno, y que incluyen pero que no se limitan a metoxi , etoxi, propoxi y terbutoxi . Un compuesto para uso en el protocolo de dosificación de la presente invención es bromhidrato de (+) -8, 9-dihidroxi-l , 2,3, llb-tetrahidrocromeno [4,3,2-de] isoquinolina denominado como "dinoxilina" . La dinoxilina se sintetiza a partir de 2 , 3 -dimetoxifenol , como se muestra en el "Esquema de reacción 1" . El grupo fenólico se protege como un derivado de metoximetilo ( wMOM" ) seguido por tratamiento con butil-litio, y después con el borolano - 24 - sustituido que se ilustra, para proporcionar el derivado 2 de borolano. Como se muestra en el Esquema de reacción 1, este derivado de borolano después se utiliza en una reacción de acoplamiento cruzado de tipo de Suzuki catalizada con Pd, con 5-nitro-4-bromoisoquinolina. El producto 4a de acoplamiento resultante después se trata con ácido toluensulfónico en metanol para eliminar el grupo protector de MOM del fenol . El tratamiento simple de este nitrofenol 5a con carbonato de potasio en DMF a 80 °C genera el cierre del anillo con pérdida del grupo nitro lo que proporciona el núcleo cromeno isoquinolina tetracíclico básico 6a. La hidrogenación catalítica simple provoca reducción del anillo que contiene nitrógeno para proporcionar 7a. El uso de tribromuro de boro para separar el enlace de éter metílico proporciona el compuesto original 8a. Es evidente que mediante la sustitución apropiada en el anillo isoquinolina se pueden obtener una amplia variedad de compuestos sustituidos. La sustitución en el átomo de nitrógeno en cualquiera de 6a o 7a seguido por reproducción proporcionará fácilmente una serie de compuestos sustituidos con grupos alquilo inferior en el átomo de nitrógeno. De igual manera, el uso de sustituyentes alquilo en las posiciones 1, 3, 6, 7 u 8 de la nitroisoquinolina 3a proporcionará una amplia variedad de - 25 - compuestos sustituidos en el anillo. Además, la posición 3 de 6a también se puede sustituir directamente con una amplia variedad de grupos alquilo. De manera similar, la sustitución del grupo 4-metoxi de 2a en el esquema de reacción 1 con grupos fluoro, cloro o alquilo lleva a compuestos objetivo con variaciones en X9. Cuando los grupos están presentes en el núcleo que no son estables para las condiciones de hidrogenación catalíticas utilizadas para convertir 6a en 7a, hemos encontrado que la reducción se puede llevar a cabo utilizando cianoborohidruro de sodio a un pH ligeramente ácido. Además, la formación de las sales cuaternarias de n-alquilo de derivados de 6a proporciona compuestos que también se reducen fácilmente con borohidruro de sodio lo que genera derivados de 7a. La síntesis de los compuestos hexahidrobenzo [a] fenantridina (por ejemplo dihidrexidina) y compuestos de hexahidrobenzo [a] fenantridina sustituido se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,047,536 y 5,420,134, respectivamente, incorporadas en la presente como referencia. La síntesis de dinapsolina se describe en la patente de E.U.A. Nos. 5,959,110 y también se incorpora en la presente como referencia. Las representaciones con llenado de espacios de las conformaciones de baja energía para (+) -trans- 10 , 11-dihidroxi-5, 6, 6a, 7,8, 12b-hexahidrobenzo [a] fenantridina [ (+) -dihidrexidina] y el enantiómero Ubi? de dinoxilina que es - 26 - homoquiral a (+) -dihidrexidina en su centro quiral 12bS se han comparado. Es evidente con facilidad las dos características estructurales principales. En primer lugar, se ha eliminado el volumen estérico proporcionado por el puente etano C(7)-C(8) . En segundo lugar, se cambia ligeramente el ángulo del anillo fenilo pendiente con respecto al plano del anillo catecol. Esto es más evidente, en vista en los hechos, cuando el hidrógeno aromático H(l) en la dihidrexidina se proyecta por encima del anillo catecol. Sin embargo, en la dinoxilina esta posición se utiliza para inmovilizar al anillo fenilo pendiente a través de un átomo de oxígeno, al anillo catecol; esto obliga al anillo fenilo pendiente a torcerse en una dirección en el sentido de las manecillas del reloj en relación a la dihidrexidina cuando se observa desde la parte superior. Los grupos amino están en posiciones similares, dado el grado de flexibilidad de conformación de los anillos heterocíclicos . Además, ambas moléculas pueden presentar un vector N-H en una orientación ecuatorial, una característica del farmacóforo que se considere es importante para los agonistas receptores de Di. De manera consistente con estas observaciones, las propiedades farmacológicas de estas dos moléculas son similares. - 27 - Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 1. Esquema para la síntesis de bromhidrato de 8, 9-dihidroxi-l, 2 , 3 , 11b- tetrahidrocromeno [4,3, 2-de] isoquinolina - 28 - Se han llevado a cabo experimentos para determinar la afinidad de unión de dinoxilina a receptores de Di. Se ha encontrado que la dinoxilina tiene una afinidad similar (K0.5 < 5nM) en los receptores Di de estriato de rata. Además, los experimentos de competencia utilizando SCH23390 no marcado como un competidor demuestran que la dinoxilina compite con SCH23390 por unión, que tiene una curva de competencia poco profunda (nH = ca . 0.7) consistente con las propiedades de alta afinidad de unión de agonista. Las propiedades agonistas de dinoxilina en los receptores Di se confirman in vi tro al medir la capacidad de dinoxilina para incrementar la producción de AMPc en el estriato de rata y células C-6-mDi. Tanto en el estriato de rata como en las células C-6-mDi, la dinoxilina tiene una actividad agonista completa con una CE50 menor de 30 nM en la estimulación de la síntesis de AMPc vía receptores Dx. Por lo tanto, los datos farmacológicos confirman que la dinoxilina tiene alta afinidad por los receptores de dopamina Dx marcados con [3H]SCH23390 que es ligeramente mayor que la de (+) -trans-10 , ll-dihidroxi-5 , 6 , 6a, 7 , 8 , 12b-hexahidrobenzo [a] fenantridina (dihidrexidina) . Además, la dinoxilina tanto en las membranas de estriato de rata como en los receptores DiA de primate que se expresan clonados es un agonista completo en relación a dopamina, similar a dihidrexidina pero a diferencia del agonista parcial (+) - - 29 - SKF-38393. En base en el modelo subyacente del farmacóforo de Di, se anticipa que tanto la afinidad como la actividad intrínseca de la dinoxilina racémica (y los análogos sustituidos de la misma) residen únicamente en sus enantiómeros -la configuración llbJ? absoluta (y sus análogos homoquirales) . La separación del racemato utilizando técnicas de separación reconocidas en el arte se espera que proporcione un isómero de dinoxilina con aproximadamente dos veces la afinidad a Dj. mostrada por el racemato. De acuerdo con esta invención, los compuestos descritos antes se pueden formular en formas de dosificación de medicamentos convencionales para el tratamiento de pacientes que padecen de disfunción relacionada con dopamina del sistema nervioso central o periférico. Las dosis eficaces de los compuestos descritos en lo anterior dependen de muchos factores, que incluyen la indicación que es tratada, la vía de administración y la condición total del paciente. Las dosis eficaces son aquellas que producen un "efecto terapéutico" la cual es una respuesta al tratamiento con el agonista de dopamina Dx completo en el cual se evitan, reducen o estabilizan uno o más de los síntomas clínicos de la disfunción relacionada con dopamina que es tratada en un paciente, de modo que la condición del paciente mejora de manera permanente o temporal. En una modalidad de la - 30 - invención, en donde el agonista de Di se administra oralmente, las dosis eficaces de los presentes compuestos varían de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, de manera más típica de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. Las dosis parenterales eficaces pueden variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal y de manera más típica de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg de peso corporal. En general, los regímenes de tratamiento que utilizan los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de los compuestos de esta invención al día, en dosis múltiples o en una sola dosis. En otra modalidad de la invención, en donde el agonista de Di se administra oralmente, las dosis eficaces de los presentes compuestos varían de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de manera más típica de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 2 mg/kg del peso corporal. Las dosis parenterales eficaces pueden variar de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, de manera más típica de aproximadamente 0.005 a 5 mg/kg de peso corporal. En general, los regímenes de tratamiento que utilizan compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden la administración desde aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 500 mg de los - 31 - compuestos de esta invención al día en dosis múltiples o en una sola dosis. Las dosis diarias de los agonistas Dx completos para administración de acuerdo con el protocolo de dosificación de esta invención se administran periódicamente. El término "periódicamente" significa que las dosis de agonistas se pueden administrar en dosis únicas o en una base diaria o en un régimen diario de dosis múltiples. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, las dosis de los agonistas de Di se pueden administrar periódicamente, por ejemplo, de 1 a 10 veces al día. En otra modalidad de la invención, las dosis de los agonistas de Di se pueden administrar, por ejemplo de 1 a 5 veces al día. En otra modalidad de la invención, las dosis del agonista se administran una vez cada día en un régimen diario. Cualquier otro régimen diario de una sola dosis o de dosis múltiples que comprenda la administración periódica del agonista Di que produzca un efecto terapéutico se puede utilizar. Además, se requiere un período "sin administración de medicamento" el cual es de por lo menos una hora por cada período de dosificación de 24 horas, y de manera preferible el período "sin administración del medicamento" es el período de sueño nocturno . Las formas de dosificación líquida para administración oral de los agonistas de Di incluyen - 32 - emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones , soluciones, suspensiones y jarabes que contengan diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica tales como agua o aceite. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes que mejoren la suspensión, edulcorantes y agentes saborizantes . Las formas de dosificación líquida también pueden incluir aspersiones formuladas para administración intranasal utilizando matrices y formulaciones que controlen la absorbción y duración del medicamento administrado. Utilizando esta forma de dosificación, se puede ajustar que el período "sin administración de medicamento" se presente, por ejemplo, durante el período del sueño nocturno. Los compuestos de esta invención también se pueden formular como formas de dosificación sólidas para administración oral por ejemplo cápsulas, tabletas, polvos, pildoras, grageas y similares. Típicamente, el compuesto activo se mezcla con un diluyente o portador inerte tal como un azúcar o almidón u otros excipientes apropiados para la forma de dosificación. De esta las formulaciones para tableteado incluirán lubricantes, aglutinantes o desintegrantes aceptables. Opcionalmente, las composiciones en polvo comprenden un compuesto activo de esta invención y, por ejemplo, un portador de almidón o azúcar que se puede suministrar como relleno en cápsulas de gelatina para - 33 - administración oral . Se pueden formular otras formas de dosificación oral de los compuestos de la presente invención utilizando las técnicas reconocidas en el arte en formas adaptadas para el modo de administración específico. La administración parenteral se puede llevar a cabo por inyección de una forma de dosificación líquida del agonista Di, por ejemplo por inyección de una solución del compuesto disuelto en un amortiguador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones parenterales se pueden esterilizar utilizando técnicas de microfiltración reconocidas en el arte. Tal administración parenteral puede ser por vía intradérmica, subcutánea, intramuscular, intratecal, intraperitoneal o intravenosa. En una modalidad de la invención, el agonista de Di se administra parenteralmente utilizando una bomba dosificadora que controla tanto la dosis como la velocidad de administración del medicamento. En tal modalidad de la invención, la administración del medicamento se puede llevar a cabo utilizando una bomba dosificadora externa que es cambiada, por ejemplo diaria o semanalmente . De manera alternativa, una bomba dosificadora implantada que se rellena según se requiera que se cambia durante períodos prolongados (por ejemplo cada dos semanas o mensualmente) es lo que se puede utilizar. Para algunos pacientes, las velocidades de infusión de medicamento diarias utilizando una bomba - 34 - medidora pueden variar de manera sinusoidal dü¾rante el período de administración del medicamento. Por ejemplo, en la mayor parte de los casos en donde se realiza tal dosificación, el período de seno será inversamente proporcional a la vida media f rmacocinética del agonista Dx completo administrado. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se inyecta una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de un agonista de Di o combinaciones de los agonistas de Di y un portador farmacéuticamente aceptable para los mismos. Las "cantidades terapéuticamente eficaces" de los agonistas de Dx son cantidades de los compuestos que impiden, reducen o estabilizan uno o más de los síntomas clínicos de una disfunción relacionada con dopamina ya sea que la condición mejorada del paciente sea permanente o temporal. En composiciones farmacéuticas que contienen más de un agonista de Di, los agonistas de Di pueden estar presentes en la composición farmacéutica en diferentes proporciones en peso. Las formas de dosificación parenteral de los compuestos de la presente invención se pueden formular utilizando productos reconocidos en la técnica mediante dispersión a disolución de una dosis eficaz del compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable tal como agua, o de manera más preferible una solución isotónica de cloruro de - 35 - sodio. Un "portador farmacéuticamente aceptable" para uso de acuerdo con la invención es compatible con otros reactivos en la composición farmacéutica y no es perjudicial para el paciente. De esta manera, los agonistas de Di para uso de acuerdo con el protocolo de dosificación de la presente invención se pueden adaptar para administración parenteral de acuerdo con esta invención utilizando un portador farmacéuticamente aceptable adaptado para uso en una forma de dosis líquida. El agonista de Dx se puede administrar disuelto en una solución acuosa amortiguada en forma de una solución clarificada o en una suspensión. Las formas ejemplares de una solución amortiguada adecuada como un portador de los agonistas de Dx administrados parenteralmente de acuerdo con esta invención es solución salina amortiguada con fosfato, como sigue: Se prepara una solución concentrada (2x) de solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) al disolver los siguientes reactivos en agua suficiente para elaborar 1,000 mi de solución: 160 g de cloruro de sodio, 4.0 g de cloruro de potasio; 23 g de fosfato ácido de sodio; 4.0 g de fosfato diácido de potasio y opcionalmente 0.4 g de polvo rojo de fenol. La solución se esteriliza al someterla a autoclave a una presión de 6.8 kg (15 libras) durante 15 minutos y después se diluye con agua adicional hasta una concentración de fuerza única, antes de - 36 - su uso. Los agonistas de Di para uso en el protocolo de dosificación de la presente invención también se pueden administrar utilizando formas de dosificación de liberación sostenida o pulsátil de los medicamentos. Tales sistemas de administración de medicamento están diseñados para administrar agentes terapéuticos con un perfil de liberación sostenido o pulsátil y se pueden utilizar para controlar tanto la dosis como la velocidad de administración del medicamento. Por ejemplo, las formas de dosificación de liberación sostenida o pulsátil que comprenden una composición de hidrogel se pueden utilizar y se pueden administrar a un paciente en una forma no encapsulada, por ejemplo, suspendida o dispersada en un portador líquido o sólido, o en una forma encapsulada tal como una cápsula para administración oral o microesferas para administración parenteral . Además, se pueden utilizar microesferas de una sola capa o de capas múltiples para una administración del medicamento cronofarmacológica que proporcione un sistema basal de suministro de medicamento que pueda ser utilizado para administrar agentes terapéuticos únicos en dosis únicas o en dosis secuenciales múltiples, o para suministrar agentes terapéuticos múltiples en dosis secuenciales. Estos sistemas de administración también son capaces de ser - 37 - utilizados para suministrar agentes terapéuticos en patrones de liberación versátiles que incluyen dosis recurrentes o dosis de liberación prolongadas, o combinaciones de las mismas. Adicionalmente , los intervalos sin medicamento pueden estar dispersos entre las dosis por pulsos o las dosis de liberación prolongadas para proporcionar el período "sin administración de medicamentos", de acuerdo con el protocolo de dosificación de la presente invención. Se pueden administrar antioxidantes al paciente en combinación con los agonistas de ? en el protocolo de dosificación intermitente de la presente invención para impedir, por ejemplo, la formación de quinona o la introducción de dobles enlaces adicionales dentro de los agonistas de Di descritos antes. Los antioxidantes ejemplares que se pueden utilizar son antioxidantes que se presentan de manera natural tal como caroteno beta, vitamina E, vitamin C y tocoferol o bien antioxidantes sintéticos tales como hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, terbutil hidroquinona, galato de propilo o etoxiquina. Los compuestos que actúan de manera sinergística con antioxidantes también se pueden agregar, tales como ácido ascórbico (es decir, D-ascorbato) , ácido cítrico y ácido fosfórico. La cantidad de antioxidantes incorporados de esta manera depende de los requerimientos tales como los métodos de envasado y la vida en anaquel que se desee de las composiciones farmacéuticas. - 38 - Se sabe que los agonistas receptores de dopamina inducen emesis y, por lo tanto, con frecuencia se administra a los pacientes agentes antiheméticos combinados con agonistas de receptor de dopamina. Los agentes antiheméticos que se pueden utilizar combinados con los agonistas de ?? en el protocolo de dosificación de la presente invención incluyen antagonistas de D2, antagonistas de 5-HT3, corticosteroides , canabinoides , 1 antihistaminas , antagonistas muscarínicos y benzodiazepinas o combinaciones de los mismos. Estos agentes están disponibles para administración oral, administración parenteral para administración como supositorios.

EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE BROMHIDRATO DE 8 , 9-DIHIDROXI -1 , 2 , 3 , 11b- TETRAHIDROCROMENO [4,3, 2-DE] ISOQUINOLINA (DINOXILINA) Con referencia a los procedimientos experimentales que se describen en lo siguiente, se determinan las temperaturas de fusión con un aparato de determinación de punto de fusión de Thomas-Hoover y están sin corrección. Los espectros de RMN ¾ se registran con un instrumento Varían VXR 50OS (500 MHZ) de cierre de RMN y los desplazamientos químicos se reportan en valores (ppm) en relación a TMS . Se registran los espectros de IR como gránulos de KBr o como una película líquida con un espectrómetro Perkin Elmer 1600 series FTIR. Los espectros de masa de ionización química (CIMS, por sus siglas en inglés) se registran en un espectrómetro de masas cuádruple Finnigan 4000. Los espectros CI de alta resolución se registran utilizando un espectrómetro Kratos MS50. Los datos de análisis elemental se obtienen a partir de un laboratorio de microanálisis de Purdue University, West Lafayette, Indiana, E.U.A. Se destila THF a partir de benzof nona-sodio bajo nitrógeno inmediatamente antes de su uso y se destila 1 , 2-dicloroetano a partir de pentóxido de fósforo antes de su uso. 1, 2 -Dimetoxi-3 -metoximetoxibenceno (la) .

Se prepara una suspensión de hidruro de sodio al agregar 1000 mi de THF seco a 7.06 g (0.18 moles) de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral) bajo una atmósfera de argón a 0°C. A la suspensión se le agrega por medio de una jeringa 2 , 3 -dimetoxifenol (23.64 g; 0.153 moles) se permite que la solución resultante se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite durante dos horas. La solución negra se enfría a 0°C y se agregan lentamente por medio de una jeringa 13.2 mi de clorometiletiléter (14 g; 0.173 moles) . Se permite que la solución alcance la - 40 - temperatura ambiente y se agite durante 8 horas adicionales . La mezcla amarilla se concentra hasta un aceite que se disuelve en 1000 mi de dietiléter. La solución resultante se lava con 500 mi de agua, NaOH 2N (3 x 400 mi) , se seca con MgS04, se filtra y se concentra. Después de destilación Kugelrohr (90-100°C, 0.3 atm) , se obtienen 24.6 g de un aceite transparente (84%): MN (300 MHz, CDC13) : 6.97 (t, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.79 (dd, 1H, J = 7.2, 1.8 Hz) ; 6.62 (dd, 1H, J = 6.9, 1.2 Hz) ; 5.21 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , CIMS m/z: 199 (M+H*, 50%); 167 (M+H+-CH3OH, 100%). Análisis Calculado para C10Hi4O4 : C, 60.59; H, 7.12. Encontrado: C, 60.93; H. 7.16. 2- (3,4 -Dimetoxi-2 -metoximetoxifenil) -4,4,5,5- tetrametil [1, 3, 2] dioxaborolano (2a.) El fenol la protegido con MOM (10 g; 0.0505 moles) se disuelve en 1000 mi de dietiléter seco y se enfría a -78°C. Se agrega por medio de una jeringa una solución de n-butilitio (22.2 mi de 2.5 M) . Se retira el baño de enfriamiento y se permite que la solución se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante dos horas se observa un precipitado amarillo. La mezcla se enfría a -78°C y se agregan por medio de una jeringa 15 mi de 2-isopropoxi- - 41 - 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (0.080 moles).

Después de dos horas se retira el baño de enfriamiento. Se continúa la agitación durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después se vierte la mezcla en 300 mi de agua y se extrae varias veces con dietiléter (3 x 300 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra hasta un aceite amarillo (12.37 g, 76%) que se utiliza sin purificación adicional: RMN (300 MHz , CDC13) : 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 5.15 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) , 1.327 (s, 12H) . 4-Bromo-5-nitroisoquinolina (3a) .

Se agrega nitrato de potasio (5.34 g; 0.052 moles) a 20 mi de ácido sulfúrico concentrado y se disuelve lentamente por calentamiento cuidadoso. La solución resultante se agrega a gotas a una solución de 4-bromoisoquinolina (10 g, 0.048 moles) disuelto en 40 mi del mismo ácido a 0°C. Después de remoción del baño de enfriamiento la solución se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vierte en 400 g de hielo molido y se vuelve básica con hidróxido de amonio. El precipitado amarillo resultante se recolecta por filtración y el filtrado se extrae con dietiléter (3 x 500 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra para proporcionar un sólido amarillo que se combina con el - 42 - precipitado inicial. La recristalización a partir de metanol proporciona 12.1 g (89%) de cristales ligeramente amarillos: p.f. 172-174°C; RMN (300 MHz, CDCl3) : 9.27 (s, 1H) ; 8.87 (s, 1H) ; 8.21 (dd, 1H; J" = 6.6, 1.2 Hz) ; 7.96 (dd, 1H, J = 6.6, 1.2 Hz) ; 7.73 (t, 1H, J = 7.5 Hz) . CIEM m/z: 253 ( +H+, 100%); 255 (M+H++2 , 100%) . Análisis Calculado para CgHsBr^^ : C, 42.72; H, 1.99; N, 11.07, Encontrado: C, 42.59; H, 1.76; N, 10.87. 4- (3 , 4-Dimetoxi-2-metoximetoxifenil) -5- nitroisoquinolina (4a) .

La isoquinolina 3a (3.36 g; 0.0143 moles), el pinacol boronatoéster 2 (5.562 g; 0.0172 moles) y 1.0 g (6 moles%) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se suspenden en 100 mi de dimetoxietano (DME) . A la mezcla de DME se agregan hidróxido de potasio (3.6 g; 0.064 moles) y 0.46 g (10 moles%) de bromuro de tratrabutilamonio . La suspensión resultante se desgasifica durante 30 minutos con argón y después se calienta a reflujo durante cuatro horas. La solución negra resultante se permite que se enfríe hasta la temperatura ambiente, se vierte en 500 mi de agua, se extrae con dietiléter (3 x 500 mi) , se seca con Na2S0 y se concentra. El producto después se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 50%; hexano) lo - 43 - que proporciona 5.29 g de cristales amarillos (80.1%): p.f. 138-140°C; RMN ¾: (300 MHz, CDC13) : 9.33 (s, 1H) ; 8.61 (s, 1H) ; 8.24 (dd, 1H; J = 7.2, 0.9 Hz) ; 8.0 (dd, 1H, J ^= 6.3, 1.2 Hz) ; 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz) ; 7.03 (d, 1H, J = 9.6 Hz) ; 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 4.86 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 4.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz) ; 3.92 (s, 3H) ; 3.89 (s, 3H) ; 2.613 (s, 3H) , CIE m/z: 371 (M+H+, 100%). Análisis Calculado para Ci9H18 206 : C, 61.62; H, 4.90; N, 7.56, Encontrado: C, 61.66; H, 4.90; N, 7.56. 2, 3-Dimetoxi-6- (5-nitroisoquinolin-4-il) fenol (5a) .

Después de disolver la isoquinolina 4a (5.285 g, 0014 moles) en 200 ral de metanol mediante calentamiento suave, se agrega en varias porciones ácidos p-toluensulfónico monohidratado (8.15 g; 0.043 moles). Se continúa la agitación durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la solución se vuelve básica al agregar el carbonato de sodio saturado. El producto después se extrae con diclorometano (3 x 250 mi) , se seca con Na2S0 y se concentra. El sólido amarillo resultante (4.65 g; 98%) se utiliza directamente en la siguiente reacción. Una muestra analítica se recristaliza a partir de metanol: p.f. 170-174°C; RMN (300 MHz, CDCl3) : 9.33 (s, 1H) ; 8.62 (s, 1H) ; 8.24 (dd, 1H; J = 7.2, 0.9 Hz) ; - 44 - 7.99 (dd, 1H, J = 6.3, ' 1.2 Hz) ; 7.67 (t, 1H, J = 7.8 Hz) ; 6.96 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 5.88 (s amplio, 1H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.92 (s, 3H) . CIEM m/z: 327 (M+H+, 100%). Análisis Calculado para C17H14 205 : C, 62.57; H, 4.32; N, 8.58, Encontrado: C, 62.18; H, 4.38; N, 8.35. 8, 9-dimetoxicromeno [4, 3, 2 -de] isoquinolina (6a) .

Se disuelve el fenol 5a (4.65 g, 0.014 moles) en 100 mi de N, N-dimetilformamida seca. La solución se desgasifica con argón durante 30 minutos. Se agrega carbonato de potasio (5.80 g, 0.042 moles) a la solución amarilla, en una porción. Después de calentar a 80°C durante una hora la mezcla cambia de color café y no hay más material inicial que permanezca. Después la solucón se enfría a temperatura ambiente y se agregan 200 mi de agua. La capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 500 mi) , este extracto orgánico se lava con agua (3 x 500 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra. Se obtiene un polvo blanco (3.65 g 92%) que se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. Una muestra analítica se recristaliza a partir de acetato de etilo :hexano : p.f. 195-196°C; RM XH : (300 MHz, CDCl3) : 9.02 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 7.87 (d, 1H; J = 8.7, Hz) ; 7.62 (m, 3H) ; 7.32 (dd, 1H, J = 6.0, 1.5 Hz) ; 6.95 (d, J = 9.6 Hz) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.82 (s, - 45 - 3H) . CIEM m/z: 280 (M+H\ 100%) 8, 9 -dimetoxi-1, 2, 3, 11b-tetrahidrocromeno [4,3, 2 -de] - isoquinolina (7a) .

Se agregan 200 mg de óxido de platino (IV) a una solución que contiene 50 mi de ácido acético e isoquinolina 6a (1 g, 3.5 mmoles) . Después de agregar 2.8 mi de HC1 concentrado se agita la mezcla en un hidrogenador Parr a 414 kPa (60 psi) durante 24 horas. La solución verde se filtra a través de Celite para eliminar el catalizador y la mayor parte del ácido acético se separa por evaporación giratoria. El ácido remanente se neutraliza utilizando una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con dietiléter (3 x 250 mi) , se seca con Na2S04 y se concentra. Se utiliza el aceite resultante (0.997 g 99%) sin purificación adicional: RM (300 MHz , CDCl3) : 7.10 (t, 1H J = 7.5 Hz) , 7.00 (d, 1H; J = 8.4, Hz) ; 6.78 (m, 2H) ; 6.60 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 4.10 (s, 2H) , 3.84 (m, 8H) , 2.93 (t, 1H, J = 12.9 Hz) .

Bromohidrato de 8, 9-dihidroxi-l, 2 , 3 , 11b- tetrahidrocromeno [4,3,2 -de] isoquinolina (8a) .

El material crudo 7a (0.834 g; 3.0 mmoles) se disuelve en 50 mi de diclorometano anhidro. La solución en - 46 - enfría a -78°C y se agregan lentamente 15.0 mi de una solución de tribromuro de boro (1.9 M en dielorómetano) . La solución se agita durante la noche mientras que la reacción se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente. La solución se vuelve a enfriar a -78°C y se agregan lentamente 50 mi de metanol para suspender la reacción. La solución después se concentra a sequedad. Se agrega metanol y la solución se concentra. Este procedimiento se repite tres veces. El sólido café resultante se trata con carbón activado y se recristaliza a partir de etanol : p.f. 298-302°C (descomposición); R N ?: (300 MHz, D20) : 7.32 (t, 1H; J = 6.6 Hz) ; 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 4.37 (m, 2H) , 4.20 (t, 3H, J = 10 Hz) . Análisis Calculado para Ci5Hi4BrN03 H20: C, 50.87; H, 4.55; N, 3.82. Encontrado: C, 51.18; H, 4.31; N, 3.95. iV-alil-8, 9 -dimetoxi- 1, 2, 3, 11b- tetrahidrocloromeno [4, 3, 2 -de] - isoquinolina (10a) .

Se disuelve la tetrahidroisoquinolina 7a (1.273 g; 4.5 mmoles) en 150 mi de acetona. Se agrega carbonato de potasio (0.613 g; 4.5 mmoles) y 0.4 mi (4.6 mmoles) de bromuro de alilo. La reacción se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. El sólido después se separa por filtración y se lava sobre el filtro varias veces con - 47 - éter. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 50%: hexano) para proporcionar 1.033 g (71%) de un aceite amarillo que se utiliza sin purificación adicional: RM 2H: (300 MHz , CDC13) : 7.15 (t, 1H; J = 9 Hz) ; 7.04 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 6.83 (m, 2H) , 6.65 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 5.98 (m, 1H) ; 5.27 (m, 2H) ; 4.10 (m, 3H) ; 3.95 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.46 (d, 1H, J = 15 Hz) ; 3.30 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 2.56 (t , 1H, J = 12 Hz) . 2V-alil-8, 9-dihidroxi- 1, 2 , 3 , 11b- tetrahxdrocromeno [4,3,2- de] isoquinolina (lia).

Se disuelve la iV-alilamina 10a (0.625 g; 1.93 mmoles) en 50 mi de diclorometano . La solución se enfría a -78°C y se agregan lentamente 10.0 mi de una solución de BBr3 (1.0 M en diclorometano) . La solución se agita durante la noche mientras la reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente. Después de volver a enfriar la solución a -78°C se agregan lentamente 50 mi de metanol para suspender la reacción. La reacción después se concentra a sequedad. Se agrega metanol y la solución se concentra. Este procedimiento se repite tres veces. La recristalización del sólido café a partir de etanol proporciona 0.68 g (61%) de un sólido blanco: p.f. 251-253°C, (descomposición); RMN (300 MHz, D20) : 10.55 (s, 1H) ; 10.16 (s, 1H) ; 8.61 (t, 1H, J - 48 - = 9 Hz) ; 8.42 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 8.31 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 7.87 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 7.82 (d, 1H; J = 9 Hz) ; 7.36 (c, 1H, -7 = 9 Hz) ; 6.89 (m, 2H) ; 6.85 (d, 1H, J = 15 Hz) ; 5.58 (m, 3H) ; 5.28 (m, 2H) ; 3.76 (d, 1H; J = 3 Hz) . HRCIEM ?7/?: Calculado para: 295.1208; Encontrado: 295.1214. iV-propil-8, 9-dimetoxi-l 2, 3, 11b-tetrahidrocromeno [4, 3, 2-de] - isoquinolina (lia) .

Se disuelve la -alilamina 10a (1.033 g; 3.2 mmoles) en 50 mi de etanol . Después se agrega paladio en carbón (10% seco; 0.103 g) . La mezcla se agita en un hidrogenador Parr bajo 414 kPa (60 psi) de ¾ durante 3 horas. Después de que la CCD muestra que ya no hay material inicial la mezcla se filtra a través de Celite y se concentra para proporcionar 0.95 g (91%) de un aceite que se utiliza sin purificación adicional: RMN 1H: (300 MHz, CDC13) : 7.15 (t, 1H; J = 7.2 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 6.84 (t, 2H, J = 7.5 Hz) ; 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 4.07 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.71 (c, 1H, J = 5.1 Hz) ; 3.42 (d, 2H, J = 15.6 Hz) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.471 (t, J = 10.5 Hz) ; 1.69 (h, 2H, J = 7.2 Hz) ; 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz) : CIE /z: 326 (M+H+, 100%) . i - 49 - W-propil-8, 9-dihidroxi-l, 2, 3 , 11b- tetrahidrocromeno [4,3,2- de] -isoquinolina (13a) .

La iV-propilamina 12a (0.90 g; 2.8 mmoles) se disuelven 200 mi de diclorometano y se enfría a -78°C. En un matraz de fondo redondo de 250 mi separado, se enfrían 125 mi de diclorometano seco a -78°C y se agregan por medio de una jeringa 1.4 mi (14.8 mmoles) de BBr3. La solución de BBr3 se transfiere utilizando una cánula al matraz que contiene el material inicial. La solución se agita durante la noche, mientras que la reacción se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de volver a enfriar la solución a -78 °C se agregan lentamente 50 mi de metanol para suspender la reacción. La reacción después se concentra a sequedad. Se agrega metanol y la solución se concentra. Este procedimiento se repite tres veces. El sólido canela resultante se suspende en alcohol isopropílico caliente. El enfriamiento lentamente hasta la temperatura ambiente resulta en un precipitado amarillo fino. El sólido se recolecta por filtración (0.660 g; 63%)-. p.f. 259-264°C; (descomposición); RMN Hí: (300 MHz, CDC13) : 7.16 (t, 1H; J" = 9 Hz) ; 6.97 (d, 1H, J = 12 Hz) ; 6.83 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 6.55 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 6.46 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 4.45 (d, 1H, J = 15 Hz) ; 4.10 (m, 3H) ; 3.17 (c, 2H, J = 6 Hz) ; 3.04 (t, 1H, J = 9 Hz) ; 1.73 (c, 2H, J = 9 Hz) ; 0.90 (t, 3H, J = 6 Hz) . - 50 - Análisis Calculado para Ci8H2oBrN03 : C, 57.16; H 5.33; n, 370. Encontrado: C, 56.78; H, 526; N, 3.65.

EJEMPLO 2 VARIACIONES ADICIONALES DE LOS AGONISTAS di OBJETO DE ESTA PATENTE 1. Hexahidrobenzo [a] fenantridinas- Las variaciones adicionales de las hexahidrobenzo [a] fenantridinas se establecen en los siguiente con referencia a la fórmula II y se sintetizan como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,420,134, incorporada en la presente como referencia. 2. Dinapsolina- Las variaciones adicionales de dinapsolina se muestran en la tabla 1 como compuestos 1-47. Los compuestos en la tabla 1 se establecen con referencia a la fórmula III y se sintetizan como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,959,110, incorporada en la presente como referencia. - 51 - Tabla 1 Número R Ri R2 R3 4 R5 X compuesto 1 H H CH3 H H H OH 2 H H H CH3 H H OH 3 H H H H CH3 H OH 4 H H CSH5 H H H OH 5 CH3 H CH3 H H H OH 6 C3H7 H H CH3 H H OH 7 H H C2H5 H H H OH 8 H H H C2H5 H H OH 9 H H H CH3 CH3 H Br 10 C3H7 H CH3 CH3 H H OH 11 C2H5 H H CH3 CH3 H Br 12 CH3 H H H C2H5 H OH 13 C4H9 H H OH H H OH 14 H H CH3 OH H H OH 15 H H H F H H OH - 52 - 10 15 25 - 53 - 3. Dinoxilina- Utilizando los mismos procedimientos generales descritos en el ejemplo 1 anterior, se establecen los compuestos 1 a 56 en la tabla 2 a continuación y se sintetizan utilizando compuestos iniciales que corresponden a los ilustrados en el esquema de reacción 1, pero sustituidos con grupos funcionales apropiados para proporcionar los patrones de sustitución que se muestran en el producto de cromono isoquinolina fusionado que se muestra para cada ejemplo, de esta manera, por ejemplo, los análogos - 54 - 6, 7 u 8 sustituidos del compuesto 3a (esquema de reacción 1) proporcionan los sustituyentes correspondientes Rs, R5 y R4 respectivamente en la fórmula III. El uso de otras isoquinolinas 1 y 3 sustituidas (análogos del compuesto 3a en el esquema de reacción 1) proporcionan los patrones de sustitución correspondientes en C3 y Cj. en la fórmula III.

Tabla 2 Numero Ri R2 R3 R4 Rs Re Re x9 de compuesto 1 H H H CH3 H H H OH 2 H H H H CH3 H H OH 3 H H H H H CH3 H OH 4 H H H C6H5 H H H OH 5 CH3 H CH3 CH3 H H H OH 6 C3H H C3H7 H CH3 H H OH 7 H H H C2H5 H H H OH 8 H H H H C2H5 H H OH 9 H H H H CH3 CH3 H Cl 10 CH3 H C3H7 CH3 CH3 H H OH 11 CH3 H C2H5 H CH3 CH3 H Cl 12 CH3 H CH3 H H C2H5 H OH 13 CH3 H C4H9 H OH H H OH 14 H H H CH3 OH H H OH 15 H H H H F H H OH 16 H H H OH H H H Cl 17 H H H Br H H H OH 18 H CH3 H H Br H H OCH3 - 55 - - 56 - Los compuestos anteriores establecidos en las tablas 1 y 2 son ilustrativos de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y modificaciones de los compuestos e emplificados serán obvios para los expertos en la técnica - 57 - y se pretende que estén !dentro del alcance y naturaleza de la invención, como se especifica en las reivindicaciones que siguen.

EJEMPLO 3 MODELO DE LESIÓN 6-OHDA UNILATERAL PARA ENFERMEDAD DE PARKINSON Resumen. En el modelo de rotación de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) unilateral de rata de la enfermedad de Parkinson, se administra por infusión unilateral 6-OHDA dentro del haz del cerebro anterior medio, la sustancia negra y el estriato. Este tratamiento resulta en la destrucción de las terminales de dopamina y de las neuronas así como la pérdida de la dopamina estriatal y se desarrolla en el lado lesionado una supersensibilidad dopaminérgica funcional profunda. Cuando se expone con agonistas de receptor de dopamina de acción directa, las ratas con 6-OHDA unilateral se vuelven contralaterales (alejándose del lado de la lesión) debido a la sensibilidad aumentada de los receptores postsináptico de dopamina en el lado lesionado. Los experimentos que se describen a continuación examinan la tolerancia inducida por el agonista ?? completo, dinapsolina, utilizando el modelo 6-OHDA. - 58 - Sujetos. Se utilizan como sujetos ratas Sprague-Dawley macho adultas (Hilltop Laboratories, Chatsworth, CA) , con un peso entre 280 y 320 gramos. Se aloja a los animales individualmente con alimento y agua disponibles a voluntad, excepto como se indica en lo siguiente. El horario de luz: oscuridad es de 12 h:12 h, y las pruebas se realizan durante el ciclo de iluminación. Todos los métodos cumplen con las líneas de guía en el Guide for the Care and Use of Experimental Animáis, publicado por el National Institutes of Health (Pub. 85-23, 1985). Cirugía. Las ratas son tratadas previamente con 25 mg/kg de desipramina (s.c.) aproximadamente 30 minutos antes de la cirugía. Se anestesia a las ratas por inhalación de isoflurano (1.5 a 4.0%) y se colocan en un aparato estereotáxico. Se coloca una cánula de infusión en el haz de cerebro anterior medio en las coordenadas A.P. - 3.8 mm, M.L. -1.5 mm y .D.V - 3.8 mm en relación al bregma, de acuerdo con el atlas de Paxinos y Watson (1986) . Se administran por infusión 10 \ig de 6-OHDA (6-hidroxidopamina; Sigma Chemical Co.( St . Louis, MO) en un volumen de 4 il a una velocidad de 0.5 il/min en un vehículo de ascorbato 0.01%. Después de un período de recuperación de 14 días las ratas son sometidas a un análisis previo para rotación en respuesta a 5 mg/kg de d-anfetamina y a 0.3 mg/kg de apomorfina 1 semana después. Los animales que responden - 59 - tanto a d-anfetamina (>800 rotaciones en 3 h) como a apomorfina (>100 rotaciones en 1 h) se retienen para estudio posterior . Las pruebas de los compuestos comienzan el día 28 posterior a la cirugía, en cada caso. Se utiliza un grupo nuevo de ratas lesionadas con 6-OHDA para cada estudio nuevo. En algunos estudios, a las ratas se les implanta con una minibomba osmótica subcutánea de 14 días (modelo 2 ML2, Alza, Palo Alto, CA) con una velocidad de flujo o caudal de 5.0 il/h. Las ratas se vuelven a anestesiar con 1.5 a 4% de isoflurano, se realiza una incisión pequeña en la parte trasera del cuello y se coloca la minibomba subcutáneamente en la cavidad. Se cierra la incisión con broches estériles para heridas. Antes de la implantación se incuban las minibombas en solución salina estéril (37 °C) para asegurar el flujo de salida en el momento de implantación. Se utilizan las minibombas para administrar dinapsolina o vehículo (sulfóxido de dimetilo (D SO, por sus siglas en inglés) 50%, ácido ascóriboc 12.5%). Contenido estriatal de dopamina. En un subconjunto de animales, se mide el contenido estriatal de dopamina para confirmar el grado de lesión por 6-OHDA. Después de completar el estudio se anestesia a los animales profundamente por inhalación con C02 y se les decapita rápidamente utilizando una guillotina. Se extirpan con rapidez los cerebros y se mantienen en hielo mientras se aislan, separan y pesan los estriatos derecho e izquierdo en tubos de microcentrífuga sin filtro individuales que contienen 0.5 mi de amortiguador de homogeneizado (ácido perclórico 0.22 N, EDTA 0.5%, metabisulfito de sodio 0.15%). Las muestras se homogeneizan por sonicado durante 10 segundos y después se centrifugan aa 14,000 g durante 20 minutos. Se transfiere el sobrenadante a tubos de microcentrífugas con un filtro (0.2 im) y se centrifugan a 14,000 g durante 2 minutos. Las muestras se congelan a -80 "C para esperar el análisis por CLAR. Análisis por CLAR. Se analizan muestras recalentadas para determinar el contenido de dopamina utilizando métodos de detección electroquímica o cromatografía líquida de alta resolución establecida (CLAR) . Brevemente, se inyectan muestras de 50 il dentro del mismo bucle de un sistema de CLAR utilizando una fase móvil de amortiguador de acetato (metanol 17%) que se bombea a 0.4 ml/min. Los picos se separan con una columna en fase inversa C-18 (diámetro de 3 mm, MD-180, ESA, Chelmsford A) y se detecta con una celda colorimétrica doble (5014B, ESA) y un detector (Coulochem II, ESA) . Se analiza la dopamina por reducción secuencial (-100 Mv) y oxidación (350 Mv) y se cuantifica en este último electrodo. Se calcula la concentración de dopamina en cada muestra con referencia a - 61 - las curvas estándar establecidas y se representan como picomoles por mg de tejido de estriato. Se calcula la supresión como el porcentaje de contenido de dopamina en el lado lesionado en relación al lado no lesionado. Aparato, procedimiento y estadística. Se prueba a las ratas para determinar rotación en cámaras de rotación automatizadas (Rotoscan, Accuscan, Columbus, OH) . El aparato consiste de una cámara Plexiglás cilindrica de 30 cm de diámetro en la cual se coloca al animal en un arnés unido a una varilla flexible conectada a un microcomputador giratorio. Se permite que los animales se habitúen a las cámaras durante 30 minutos antes del tratamiento con medicamento en cada caso. Los datos se recolectan durante 1 a 12 horas después de la inyección utilizando grupos de tiempo de 15 minutos. Se comparan los tratamientos utilizando medidas de una vía repetidas, de análisis de varianza (ANOVA) , según sea apropiado; el análisis posterior se realiza con la prueba de Dunnett. Administración aguda de dinapsolina. Comenzando una semana después de las dosis de análisis con apomorfina, se prueban a sujetos (n = 12) una vez a la semana con dinapsolina (0.02, 0.2, o 2 mg/kg) o con vehículo (s.c.) utilizando un diseño contraequilibrado y se monitorea el comportamiento de rotación durante 10 h. Después de un día final de prueba, las ratas son sacrificadas y los cerebros - 62 - se extirpan para determinación subsecuente de supresión de dopamina. En los experimentos de dosificación oral un grupo separado de sujetos (n = 8) recibe dinapsolinas (0.02, 0.2, o 2 mg/kg) o vehículo una vez por semana utilizando un diseño contraequilibrado. Las ratas se someten a ayuno durante 16 h antes de la dosificación por medio de sonda oral y se monitorea el comportamiento de rotación durante 10 h. En los experimentos que incluyen administración aguda de antagonista, los sujetos (n = 8/grupo) se tratan previamente ya sea con el antagonista de Di SCH-23390 (0.5 mg/kg s . c . ; antagonista de Di), el antagonista de Di racloprida (2 mg/kg s.c.) o vehículo. Después de 30 minutos, se inyecta con dinapsolina (0.2 o 2 mg/kg s.c.) y se monitorea la rotación durante 3 h. Se elige el período de determinación acortado debido a que se sabe que el antagonista de Di SCH-23390 tiene una duración de acción relativamente corta (aproximadamente 3 h) en nuestro ensayo. Administración crónica de dinapsolina. Se dosifica a los sujetos (n = 5/grupo) diariamente durante 14 días a las 8 AM cada día ya sea con A-77636 (1 mg/kg s.c.) o con dinapsolina (2 mg/kg s.c). En un grupo por separado, se administra dinapsolina (2 mg/kg s.c.) o vehículo dos veces al día a las 8 AM y a las 6 PM, cada día. Se monitorea el comportamiento de rotación en todos los animales cada día - 63 - durante 3 h después de la inyección en la mañana. En este caso, se utiliza un período de determinación de 3 h para minimizar el tiempo en que los animales no tienen acceso a alimento o agua. Coadministración de dinapsollna con racloprida. Se dosifica a sujetos (n = 8/grupo) ya sea con racloprida (2 mg/kg s.c.) o con vehículo, seguido 30 minutos después por dinapsolina (2 mg/kg s.c.) una vez al día, durante 6 días. Se monitorea la rotación durante 3 horas después de la administración de dinapsolina. En el día 7, todos los animales fueron expuestos con dinapsolina (0.2 mg/kg s.c.) seguido por monitoreo de rotación durante 3 h. Administración conjunta de A-77636 con quin irol. Se dosifica a sujetos (n = 8/grupo) con A-77636 (0.3 mg/kg s.c.) más ya sea el agonista D2 quinpirol (0.1 mg/kg s.c), o vehículo, durante 2 días. Se monitorea la rotación durante 3 h inmediatamente después de la administración de quinpirol o de vehículo. Para determinar la tolerancia en el día 3, a todos los animales se les trata con A-77636 (0.3 mg/kg s.c.) solo, seguido por monitoreo de rotación durant 3 h. Para confirmar que la tolerancia es específica para la pérdida de sensibilización del receptor Di, en el día 4, a todos los animales se les trata únicamente con quinpirol (0.1 mg/kg s.c.) y se monitorea la rotación durante 3 h. Estudio con minibomba. Se implanta subcutáneamente - 64 - a ratas (n = 8/grupo) con minibombas calibradas para suministrar dinapsolina (0.006, 0.06, 0.6, o 6 mg/kg/día) o vehículo. La prueba de comportamiento para rotación se inicia a las 16 h después de la implantación y se monitorea durante 1 h dos veces diariamente. En el día 14 después de la implantación de la minibomba se expone a las ratas con dinapsolina (0.2 mg/kg s.c.) y se monitorea la rotación durante 3 h. Medicamentos. Se sintetiza dinapsolina como se describe en lo anterior o como se describe en Ghosh et al . (1996) . Se obtienen SCH-23390, racloprida, A-77636 y quinpirol de Research Biochemicals International (Natick, MA) . El vehículo utilizado para dinapsolina es ascorbato 0.1% (Sigma Chemical Co.), y en todos los demás casos se utiliza como vehículo agua estéril. En los experimentos que utilizan minibombas osmóticas el vehículo es DMSO 50% y EDTA 12.5% en agua estéril.

EJEMPLO 4 EFICACIA DE LA DINAPSOLINA ADMINISTRADA SUBCUTÁNEAMENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON En el ejemplo 3 se describen los procedimientos. os datos que se muestran en la figura 1A representan la - 65 - rotación acumulativa (media + S.E. .; n = 12/grupo) durante 10 horas y los datos que se muestran en la figura IB representan las rotaciones medias por cada 15 minutos de tiempo de observación durante el período de prueba de 10 h. Cuando se dosifican subcutáneamente (véase la figura 1A) , la dinapsolina produce un comportamiento de rotación "dependiente de dosis robusto (F3;40 77.3, p < 0.001) en el modelo 6-OHDA. Los incrementos estadísticamente significativos en la rotación en relación al vehículo se obtienen a los 2.0 y 0.2 mg/kg (p < 0.05, prueba de Dunnett) , pero no a los 0.02 mg/kg. Estos resultados demuestran que la dinapsolina administrada subcutáneamente es eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en base en el modelo de 6-OHDA. La figura IB muestra el curso en el tiempo de la rotación para cada dosis. Cuando se dosifica a 2 mg/kg, la dinapsolina produce rotación que dura aproximadamente 10 h, mientras que los efectos a 0.2 mg/kg duran aproximadamente 5 h. En contraste, la velocidad máxima de rotación producida por estas dosis es comparable, de aproximadamente 150 a 200 rotaciones por 15 minutos de tiempo de observación. El análisis posmortem del contenido de dopamina del estriato de estos animales muestra una supresión de 98.1 + 0.2% (media + S.E.M.), con un intervalo de 97.3 a 99.8%. Un grupo secundario de ratas se muestrea para experimentos - 66 - subsecuentes y en todas las clases las supresiones son mayores de 95%.

EJEMPLO 5 EFICACIA DE LA DINAPSOLINA ADMINISTRADA ORALMENTE PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE PARKINSON En el Ejemplo 3 se describen los procedimientos. Los datos que se muestran en la figura 2A representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) durante 10 horas y los datos que se muestran en la figura 2B representan las rotaciones medias (media + S.E.M.; n = 8/grupo) por cada grupo de tiempo de 15 minutos durante un período de prueba de 8 horas. La dinapsolina también produce una rotación robusta (véase la figura 2A) cuando se administra oralmente (F3,2i = 42.3, p < 0.001), pero la respuesta no presenta una relación que dependa de la dosis. Únicamente el incremento en la rotación causada por la dosis de 2 mg/kg es significativamente diferente de los valores básales (p < 0.05, prueba de Dunnett) . Como se muestra en la figura 2B, cuando se dosifica oralmente a 2 mg/kg la rotación continúa observándose durante 7 h. Al igual que en el Ejemplo 4 anterior, estos resultados demuestran que la dinapsolina administrada oralmente es eficaz para el - 67 - tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

EJEMPLO 6 RELACIÓN DEL RECEPTOR DE Di EN LA RESPUESTA ROTACIONAL A LA DINAPSOLINA EN EL MODELO DE 6-OHDA En el Ejemplo 3 se describen los procedimientos. Los datos que se muestran en las figuras 3A y B representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) durante 3 horas. La respuesta rotacional a dinapsolina (véase la figura 3A) se bloquea completamente por el antagonista del receptor ?? SCH-23390 (0.5 mg/kg s.c). SCH-23390 bloquea la rotación producida por dinapsolina administrada a 0.2 mg/kg s.c. (Fi,i4 = 63.8, p < 0.001) y 2.0 mg/kg (F1(1 = 95.4, p < 0.001). En este experimento se cuantifica el comportamiento rotacional durante 3 h para que coincida con la duración conocida de acción de SCH-23390. Como se muestra en la figura 3B, la respuesta rotacional a dinapsolina no se altera por el tratamiento previo con el antagonista de D2 racloprida (2 mg/kg s.c). Racloprida (2 mg/kg s.c.) no reduce la respuesta de rotación a dinapsolina a 0.2 mg/kg s.c., (Fi,i = 2.5, p > 0.05) o 2 mg/kg s.c. (Flil4 = 0.03, p > 0.05) . En contraste, el agonista de D2 quinpirol (0.25 mg/kg s.c.) produce una rotación - 68 - robusta que es bloqueada completamente por racloprida (2 mg/kg, s . c . ; datos no mostrados). Estos resultados demuestran que la respuesta rotacional, que indica la eficacia de dinapsolina para tratar la enfermedad de Parkison se puede atribuir a la activación de los receptores de dopamina Di.

EJEMPLO 7 DOSIFICACIÓN DE DINAPSOLINA UTILIZANDO UN RÉGIMEN DIARIO INTERMITENTE Y COMPARACIÓN CON A- 77636 El Ejemplo 3 se describe en los procedimientos. Los datos que se muestran en al figura 4 representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 5/grupo; período de medición de 3 horas) después de dosificación diaria con dinapsolina o con A-77636 durante 14 días. Cuando se dosifica A-77636 una vez al día a 1 mg/kg s.c. durante 14 días, se observa una tolerancia de comportamiento notable (véase la figura 4) . Cuando se dosifica en animales que previamente no han sido expuestos, A-77636 (1 mg/kg s.c.) genera una rotación robusta, pero tan temprana como al segundo día de dosificación, A-77636 produce una rotación significativamente menor en comparación con el primer día (Fi,i3 = 8.5, p = 0.012). Al cuarto día de dosificación, la - 69 - cantidad de rotación es no mayor que la que se observa con vehículo (Fi,i4 = 3.2, p > 0.05), lo que indica que se ha producido tolerancia completa. En contraste, no se observa evidencia para tolerancia de comportamiento para dinapsolina cuando se dosifica una vez o dos veces al día a 2 mg/kg s.c. (figura 4) . Como se describe en lo anterior, la duración de respuesta a dinapsolina a esta dosis es de aproximadamente 10 h, mientras que A-77636 produce rotación durante aproximadamente 18 h cuando se dosifica a 1 mg/kg s.c. Para explicar esta diferencia en la duración a un grupo de animales se les dosifica dos veces al día con dinapsolina. En vez de una disminución en la respuesta, la dinapsolina produce un incremento significativo en la respuesta con respecto al tiempo cuando la dinapsolina se administra una vez al día (F13)52 = 42.0, p > 0.001) o dos veces al día (Fi3i52 3.0, p = 0.006) . Estos resultados indican que la dinapsolina produce sensibilización de comportamiento (es decir, los receptores de Di se vuelven más sensibles a dinapsolina) en vez de tolerancia, bajo regímenes de dosificación intermitentes. El régimen de dosificación de una vez al día produce un efecto sensibilizante más fuerte en comparación con el régimen de dos veces al día (F13,104 = 3.1, p = 0.009) . En contraste, A-77636 tiene una vida media plasmática prolongada (>6 h) y una duración de acción - 70 - prolongada (A18 h) lo que resulta en una estimulación persistente del receptor Dx *(Asin y irtshafter, 1993) que puede contribuir a la pérdida de sensibilización del receptor y el desarrollo de tolerancia.

EJEMPLO 8 CARENCIA DE RELACIÓN DE LOS RECEPTORES DE D2 EN LA TOLERANCIA En el Ejemplo 3 se describen los procedimientos.

Los datos que se muestran en la figura 5A representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) durante 3 horas después de la dosificación diaria con dinapsolina o con o sin racloprida durante 6 días. Para determinar las bases para la diferencia en las propiedades de producción de tolerancia entre A-77636 y dinapsolina, se examina la posibilidad de que la actividad del receptor D2 confiera cierta resistencia a la tolerancia (es decir, que A-77636 sea selectivamente más fuerte por Dx en comparación con dinapsolina) . En primer lugar se determinó el efecto de la administración conjunta diaria de racloprida (2 mg/kg s.c.) con dinapsolina (2 mg/kg s.c.) durante 6 días (figura 1A) . No existe una diferencia significativa en la respuesta rotacional a dinapsolina con o sin racloprida en los días 1 a 6 (F5,45 = 0.2, p > 0.05). En el día 7, la dinapsolina sola - 71 - se administra a ambos grupos (figura 5A) para confirmar la carencia de tolerancia de comportamiento; nuevamente no se observó diferencia (Fii9 = 0.1, p = 0.72) . Estos resultados indican que la actividad del agonista D2 no responde a la falta de tolerancia observada con dinapsolina administrada en un protocolo de dosificación intermitente diario. Para explorar adicionalmente esto, se administra d manera conjunta por vía subcutánea el agonista de D2 quinopirol combinado con el agonista más selectivo por Di, A-77636. Como se muestra en la figura 5B, A-77636 solo (barras negras) provoca una respuesta rotacional máxima en el día 1, aunque una tolerancia significativa en el día 2. En el día 1, la respuesta en ratas tratadas tanto con A-77636 como con quinpirol (barras blancas) es un poco menor que la que se observa en ratas tratadas solamente con A-77636 (F1/13 = 5.9, p = 0.03) . De manera inversa, en el día 2 (Fljl2 = 12.4, p = 0.004) , las ratas tratadas con A-77636 más quinpirol tienen una respuesta mayor en comparación con las tratadas con A-77636 más vehículo (debido probablemente solo a las acciones de quinpirol) . La dosis de exposición de A-77636 (0.3 mg/kg s.c.) en el día 3 muestra una tolerancia igual en ambos grupos (Flil3 = 0.1, p > 0.05), lo que indica que el tratamiento conjunto con quinpirol no es "protector" . De manera similar, en el día 4, quinpirol produce una rotación igual en ambos grupos, lo que indica que la tolerancia se - 72 - relaciona específicamente con la función del receptor Oj con respecto a A-77636. Los datos que se muestran en la figura 5B representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) durante 3 horas, producido por una dosis diaria única de A-77636 con y sin quinpirol .

EJEMPLO 9 LA ADMINISTRACIÓN CONTINUA, NO INTERMITENTE DE DINAPSOLINA PUEDE PRODUCIR TOLERANCIA En el Ejemplo 3 se describen los procedimientos. Los datos que se muestran en la figura 6A representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.; n = 8/grupo) por tiempo de observación de 1 hora a diversos puntos a tiempo después de la implantación de las minibombas osmóticas que administran subcutáneamente dinapsolina. Los datos que se muestran en la figura 6B representan la rotación acumulativa (media + S.E.M.) después de la administración de varias dosis de dinapsolina por la minibomba osmótica durante 14 días. Estos experimentos prueban sin la causa de la diferencia en la respuesta al tratamiento diario con A-77636 y la dinapsolina se relaciona con el patrón de exposición al medicamento. La dinapsolina se administra vía minibomba osmótica y la prueba de comportamiento se realiza durante - 73 - 1 h 2 veces al día, comenzando a las 16 h después de la implantación (figura 6A) . La dinapsolina se administra a cuatro dosis diferentes; la dosis más alta produce una respuesta de comportamiento breve a la cual se desarrolla a las 24 h una tolerancia completa, mientras que las dosis más bajas no producen evidencia de rotación. Para confirmar que la pérdida de respuesta representa tolerancia, se administra una dosis de prueba de dinapsolina (0.2 mg/kg s.c.) en el día 14 después de la implantación de la minibomba (figura 6B) . Esta exposición a dinapsolina no produce rotación en los grupos que recibieron 6 ó 0.6 mg/kg/día de dinapsolina por la minibomba, lo que confirma que la pérdida de efecto representa tolerancia. Juntos, estos resultados indican que el tratamiento periódico con dinapsolina y con un período "sin administración de medicamento" impiden el desarrollo de tolerancia mientras que el tratamiento continuo, no intermitente, con dinapsolina resulta en la inducción de tolerancia . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

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REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un agonista Di de dopamina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que resulta de disfunción relacionada con dopamina, el medicamento está adaptado para: (i) administrar periódicamente a un paciente un agonista Dx completo que tiene una vida media de menos de 6 horas, en una dosis que resulta en una primera concentración en plasma del agonista capaz de activar los receptores de dopamina Dx para producir un efecto terapéutico,- y (ii) reducir la dosis de agonista por lo menos una vez cada 24 horas para obtener una segunda concentración de agonista plasmática inferior de manera que la segunda concentración del agonista resulta en una activación subóptima de los receptores de dopamina Di durante un período de tiempo suficiente para impedir la inducción de tolerancia . 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agonista se selecciona de dinapsolina, dinoxilina, dihidrexidina, otros agonistas de Di, análogos y derivados de tales agonistas, y combinaciones de las mismas. - 75 -
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el trastorno se selecciona de enfermedad de Parkinson, autismo, síndrome de pierna sin reposo, trastorno de deficiencia de atención, esquizofrenia, pérdida de memoria y disfunción sexual.
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista se va a administrar parenteralmente.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la vía de administración parenteral se selecciona de la administración intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intratecal e intravenosa.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, en donde la administración parenteral se va a obtener utilizando una forma de dosificación de liberación pulsátil o sostenida.
7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en donde la administración parenteral se va a obtener utilizando una bomba dosificadora .
8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agonista se va a administrar por via intranasal u oral.
9. El uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde el medicamento se fabrica - 76 - combinado con un agente antioxi sante o antiemético.
10. El uso de/i conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde el período de tiempo para reducir la dosis de agonista para obtener una segunda concentración plasmática de agonista va a ser por lo menos una hora por cada período de dosificación de 24 horas.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el período de tiempo para reducir la dosis de agonista para obtener una segunda concentración plasmática de agonista va a ser aproximadamente una hora a aproximadamente cuatro horas por cada período de dosificación de 24 horas.
12. Un medio adaptado para administrar un agonista ? de dopamina a un paciente que padece de un trastorno que resulta de disfunción relacionada con dopamina, el medio está caracterizado porque está adpatado para : (i) suministrar periódicamente al paciente un agonista Di completo que tiene una vida media de menos de 6 horas, a una dosis que resulta en una primera concentración plasmática de agonista capaz de activar los receptores de dopamina Dx para producir un efecto terapéutico; y (ii) reducir la dosis de agonista por lo menos una vez cada 24 horas para obtener una segunda concentración de agonista en plasma inferior de manera que la segunda concentración de agonista resulte activación subóptima de los receptores de dopamina Dx durante un periodo de tiempo suficiente para impedir la inducción de tolerancia.
13. El medio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque está adaptado para administrar parenteralmente al agonista Di completo. 1 . El medio de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque está adaptado para administrar el agonista por via intradérmica, subcutánea, intramuscular, intratecal, intraperitoneal o intravenosa. 15. El medio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende una bomba dosificadora intravenosa adaptada para controlar tanto la dosis como la vía de administración del agonista. 16. El medio de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la bomba es una bomba dosificadora externa . 17. El medio de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la bomba es una bomba dosificadora implantable . 18. El medio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque la bomba dosificadora está adaptada para variar la velocidad de administración para proporcionar dosis de agonista de conformidad con los requerimientos de los incisos (i) y (ii) - 78 - de conformidad con la reivindicación 12. 19. El medio de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la bomba dosificadora se adapta para variar la velocidad de administración sinusoidalmente . 20. El medio de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el período de seno es inversamente porporcional a la vida media farmacocinética del agonista. 21. El medio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, caracterizado porque el agonista está en solución en un portador farmacéuticamente aceptable. 22. El medio de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el portador es una solución isotónica de cloruro de sodio. 23. El medio de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la solución de cloruro de sodio está amortiguada. 24. El medio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende una forma de dosificación de liberación pulsátil o sostenida del agonista. 25. El medio de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la forma de dosificación pulsátil comprende una composición de hidrogel . 26. El medio de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición de hidrogel se suspende o dispersa en un portador liquido o sólido, o está - 79 - en una forma encapsulada. 27. El medio de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la composición está en forma de cápsulas para administración oral o microesferas para administración parenteral . 28. El medio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende una forma de dosificación sólida del agonista para administración oral. 29. El medio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 28, caracterizado porque está adaptado para coadministrar un antioxidante con el agonista. 30. El medio de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque est adpatado para coadministrar un compuesto que se selecciona de D-ascorbate, ácido cítrico y ácido fosfórico con el antioxidante y el agonista. 31. El medio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 30, caracterizado porque está adaptado para coadministrar un agente antiemético con el agonista. 32. El medio de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la forma de dosificación sólida del agonista incluye componentes que se seleccionan de diluyente inertes o portadores, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes. 33. El medio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende una forma de dosificación - 80 - líquida del agonista para administración oral en forma de una emulsión, microemulsión, solución, suspensión o jarabe. 34. El medio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende una forma de dosificación líquida para adminstración intranasal utilizando matrices y formulaciones para controlar la absorción y duración del agonista . 35. Una composición farmacúetica para el tratamiento de un trastorno que resulta de disfunción relacionada con dopamina, caracterizada porque comprende un agonista completo Di de dopamina combinado con un agente antioxidante o antiemético. 36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el agonista se selecciona de dinapsolina, dinoxilina, dihidrexidina, otros agonistas ?? y análogos y derivados farmacéuticamente activos y aceptables de los mismos.