JP2005504717A - ドーパミン関連性機能不全の治療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ドーパミン関連性機能不全の治療法であって、短いが、不可欠な「オフ期間」を含む断続投与処方に従ってＤ１ドーパミン受容体完全アゴニストを使用することを特徴とする治療法に関する。このＤ１アゴニスト濃度は「オフ期間」において低下し、Ｄ１ドーパミン受容体を、耐性の誘発を阻止するのに十分な期間最適未満のレベルに活性化する、アゴニストの血漿濃度を実現する。具体的に述べると、本法は、患者に対して、最大約６時間の半減期を持つＤ１の完全アゴニストを定期的に、治療効果をもたらすほどにＤ１ドーパミン受容体を活性化することができる第一血漿濃度を実現する投与量において投与する工程を含む。投与量は、各２４時間ごとに少なくとも１回低下させ、Ｄ１ドーパミン受容体を、耐性の誘発を阻止するのに十分な期間最適未満のレベルに活性化する、アゴニストの、より低い第二の血漿濃度を実現する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｄ１ドーパミン受容体完全作用剤（アゴニスト）使用による、ドーパミン関連性機能不全による障害の治療法に関する。さらに詳細には、本発明は、ドーパミン関連性機能不全による障害を治療するため、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストを、断続投与プロトコールに基づいて使用する用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、中枢神経系における神経伝達物質であり、いくつかの神経障害や精神障害の発生・治療に関連することが言われている。そのような神経障害・精神障害としては、例えば、分裂病、ナルコレプシー（睡眠発作）、下肢静止不能症候群やパーキンソン氏病、また、敗血症ショックを含むショック、うっ血性心不全、不整脈、低血圧および高血圧のようなその他の障害がある。このような障害の例として、パーキンソン氏病は、自発運動系のコントロール不能によって特徴づけられる神経障害である。パーキンソン氏病においては、ドーパミン性神経細胞の進行性変性が起こる。このことから、パーキンソン氏病は、ドーパミン活性の低下が原因とされる。パーキンソン氏病に対する主要な薬物治療法として、従来から、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン、または、レボドーパ）によるドーパミン交換治療が行われていた。Ｌ−ドーパは、数年間、かなりの緩和作用をもたらすことがある。しかしながら、Ｌ−ドーパの長期使用にはいくつかの制限があり、例えば、予見不能な「オン・オフ」現象の進行、運動障害、および、幻覚のような精神病症状があり、最終的には効力の消失することが挙げられる。
【０００３】
これらの副作用を回避するために、特定のクラスのドーパミン受容体を標的とする、ドーパミン受容体に直接作用するアゴニストを用いる試みがなされてきた。ドーパミン受容体は、薬理的・機能的証拠に基づいて従来から二つの系統（Ｄ１およびＤ２ドーパミン受容体群）に分類されている。一般に、Ｄ１受容体は、アデニレートシクラーゼ酵素の刺激をもたらし、一方、Ｄ２受容体は、アデニレートシクラーゼとは負の相関をもつ（または、全く相関を持たない）。ドーパミン受容体は、そのアゴニスト（受容体活性化）活性、または、アンタゴニスト（受容体阻止）活性によってさらに分類される。
【０００４】
Ｄ２親和性アゴニスト、例えば、ブロモクリプチン、ロピニロールやプラミペクソールは、パーキンソン氏病の初期の段階では有効であることが判明しているが、病気の進行につれて効力を失う。パーキンソン氏病治療のためにＤ１アゴニストを開発しようという試みがなされているが限られた成果しか上がっていない。例えば、ＳＫＦ−３８３９３やＣＹ２０８−２４３は、げっ歯類などの動物モデルでは有効であるが、パーキンソン氏病に罹った霊長類や人間に対しての効力は低い。これらの化合物はＤ１受容体に対して部分的アゴニストであることから、Ｄ１受容体に対して完全な内在活性の必要性が示唆された。完全効力を持つＤ１アゴニストと、部分的効力を持つＤ１アゴニストの差別化は重要である。なぜなら、この違いが、複雑な中枢神経介在性の現象に対する、ドーパミン受容体アゴニストの作用に影響を及ぼす可能性があるからである。
【０００５】
この仮説は近年の研究によっても支持される。すなわち、Ｄ１受容体に対するいくつかの完全アゴニストは、ヒト以外の霊長類のパーキンソン疾患モデルにおいても、ヒトのパーキンソン氏病患者においても有効であることが示された。このことから、研究者達は、Ｄ１受容体に対して完全アゴニストとなる（すなわち、完全な内在性効力を持つ）リガンドを設計することに努力を傾注している。そのような化合物としてジヒドロキシジン、すなわち、下式で表される一つのヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンがある。
【化１】
ジヒドレキシジンの構造は、他のＤ１アゴニストにはない特徴を持つ。というのは、付属の環状部が結合しているために、分子が比較的堅固であるからだ。このジヒドレキシジン系モデルは、さらに別のＤ１受容体アゴニストを設計するに際して、その基盤の役割を果たしている。高い内在活性を持つＤ１受容体アゴニストを設計し合成することは、医学研究界にとって重要である。なぜなら、それによって、複雑な中枢神経介在性異常や、さらには、末梢性ドーパミン受容体の関わる病態治療のために、完全アゴニストの使用を可能にすることが見込まれるからである。
【０００６】
ジヒドレキシジン・モデルに基づいて開発された、完全内在活性を有するＤ１受容体アゴニストの中に、下記の一般式で表される、新しい一系統のドーパミン受容体アゴニストがある。
【化２】
この系統に属する二つの化合物としてジノキシリンとジナプソリンがあり、これらはそれぞれ下式で表されるイソキノリン融合体である。
【化３】
ジヒドレキシジン、ジノキシリン、および、ジナプソリンはいずれもＤ１受容体の完全アゴニストとして機能する。しかしながら、これまでのところ完全アゴニストの多くが臨床使用の段階にまでいたっていない。これは、薬理動態的制限、または、急速な耐性の発達（すなわち、薬剤の同一量投与、または、それよりも高い量の投与をしたにも関わらず、薬効が見られなくなる）のいずれかによる。従って、パーキンソン氏病や、末梢のドーパミン受容体に関わる他の神経障害や病態を治療するためのＤ１アゴニストに求められるものは、Ｄ１受容体に対する完全な内在的効力と、同時に、耐性の非誘発性である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、パーキンソン氏病のようなドーパミン関連性機能不全による障害に対し、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストを、断続投与処方の下に使用して行う治療法を提供する。この処方では、耐性誘発を防止するのに十分な時間（すなわち、各２４時間ごとに少なくとも１時間）、Ｄ１アゴニストの血漿濃度を、ドーパミン受容体の最適刺激に必要な濃度よりも低い濃度（例えば、Ｄ１受容体におけるＤ１アゴニストの濃度は、受容体占拠が無視できるほどの濃度（＜５％高親和性）にまで下げることが可能である）に下げる。この投与処方は、中枢神経系のドーパミン関連性機能不全（外見上、神経学的、心理学的、生理学的、または、行動学的障害のあることによって裏付けられる）のみならず、末梢性ドーパミン受容体の関わる病態（腎臓、肺、内分泌系、および、心臓循環系のような標的組織を含む）を有する患者の治療に有効である。
【０００８】
本発明の一つの実施態様では、ドーパミン関連性機能不全による障害の治療法が提供される。この方法は、患者にＤ１完全アゴニストを投与する工程を含み、本工程においては、前記アゴニストは６時間未満の半減期を持ち、また、前記アゴニストは、治療効果をもたらすためにＤ１ドーパミン受容体を活性化させるアゴニスト第一血漿濃度を実現する投与量で投与され、また、２４時間ごとに少なくとも１回前記アゴニストの投与量を下げて、アゴニスト第二血漿低濃度を実現する工程を含み、本工程においては、アゴニストの前記第二濃度は、耐性誘発を防止するのに十分な時間、Ｄ１ドーパミン受容体を最適以下に活性化させる。
【０００９】
本発明のもう一つの実施態様では、前記アゴニストは、ジナプソリン、ジノキシリン、ジヒドレキシジン、他のＤ１アゴニスト、これらアゴニストの類縁体と誘導体、および、上記の併用、から成るグループから選ばれる。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの実施態様では、前記障害は、パーキンソン氏病、自閉症、注意欠陥障害、分裂病、下肢静止不能症候群、記憶喪失、および、性的不能から成るグループから選ばれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ドーパミン関連性機能不全による障害、例えば、パーキンソン氏病、自閉症、下肢静止不能症候群および分裂病を含む神経・精神障害に対し、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストを、断続投与処方の下に使用して行う治療法を提供する。本発明のこの投与処方によれば、Ｄ１の完全アゴニストを、治療効果をもたらすためにＤ１ドーパミン受容体を活性化させる血漿濃度を実現する投与量で定期的に投与する。次に、Ｄ１アゴニストの血漿濃度を、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化が最適からずれたところで起こるような第二の低組織濃度を実現するように低下させる。Ｄ１アゴニストは、耐性誘発を防止するのに（すなわち、治療効果の消失を阻止するのに）十分な時間（各２４時間の投与期間において少なくとも１時間）、この第二の低濃度にしておく。本発明では、短い薬理動態半減期（すなわち、約６時間以下の血漿半減期）を有するＤ１アゴニストを利用する。このため、「オフ期間」では、Ｄ１アゴニストの組織濃度は、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化を最適からずれたところとする濃度にまで低下させることが可能となり、これによって耐性の発現を阻止する。本法では、必要な受容体占拠−期間関係を実現する投与プロトコールを使用して、投与薬剤の薬理動態特性と搬送ルートを組み合わせた投与処方を実行する。従って、本法では、患者に対して長期投与の利点を許容しながら、耐性を発現させることなく効果的な長期治療を可能とする実際的な処方が供給される。
【００１２】
本発明によれば、Ｄ１完全アゴニストを、定期的に、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化を可能とする、血漿・受容体濃度をもたらす用量で投与する。Ｄ１完全アゴニストの、Ｄ１ドーパミン受容体を活性化する能力は、その薬剤によってもたらされる治療効果の存在によって裏付けられる。「オフ期間」（すなわち、各２４時間ごとに少なくとも１時間）は、Ｄ１ドーパミン受容体の最適未満の活性化をもたらすアゴニストの第二の組織濃度を実現するために、ひきつづいてＤ１アゴニスト用量を下げることを含む。最適からずれたところでの活性化とは、受容体が活性化されないか、または、十分には活性化されないか、そのいずれかを意味し、これは、耐性の誘発を阻止する受容体活性化低下の期間を与える。従って、Ｄ１ドーパミン受容体の最適からずれたところでの活性化は、その後、耐性が発現しないこと（すなわち、Ｄ１アゴニストの治療効果が保持されること）によって裏付けられる。
【００１３】
Ｄ１ドーパミン受容体に非可逆的に結合するＤ１完全アゴニスト、または、超高度の親和性をもってドーパミン受容体に結合するＤ１完全アゴニストは、本発明の投与プロトコールに基づくと有用ではないと考えられる。従って、２４時間以上の間Ｄ１ドーパミン受容体中に居続ける（すなわち、Ｄ１ドーパミン受容体に非可逆的に結合したり、高度の親和性をもってドーパミン受容体に結合したり、または、長い滞在時間を持つ）Ｄ１完全アゴニストは、本発明においては有効でない可能性がある。こうしたＤ１アゴニストは、Ｄ１ドーパミン受容体にあまりに緊密に結合するために、これらアゴニストの血漿濃度をゼロに下げた場合でも受容体活性化が起こる可能性があるからである。
【００１４】
本発明の投与プロトコールでは、Ｄ１ドーパミンアゴニスト投与量低下のための「オフ期間」は、Ｄ１ドーパミン受容体の最適からずれたところでの活性化をもたらすＤ１アゴニストの血漿・受容体濃度を実現し、それによって耐性の誘発を阻止することができる限り、どのような長さの期間であってもよい。この「オフ期間」は、薬剤投与の定量コントロール、例えば、定量ポンプによる薬剤投与、または、非経口や経口投与による持続的ないし脈動的放出投与形態によって実現が可能である。本発明の一つの実施態様では、「オフ期間」は、２４時間の投与期間ごとに少なくとも１時間である。本発明の別の実施態様では、「オフ期間」は、２４時間の投与期間ごとに約１から４時間であるか、あるいは、耐性の誘発を防止するのに十分な時間であれば、他のいずれの時間間隔であってもよい。「オフ期間」は、夜の睡眠時間であることが好ましい。「オフ期間」の時間は、ドーパミン関連性機能不全治療に使用される特定のＤ１ドーパミンアゴニストの受容体結合親和性、Ｄ１ドーパミンアゴニストの半減期、そのＤ１アゴニストの内どれぐらいが別の活性形に代謝されるかという度合い、あるいは、「オフ期間」において、耐性の誘発を阻止するのに十分な濃度にまでＤ１ドーパミン受容体に対するＤ１アゴニストの結合性を低下させることのできる能力に影響を及ぼす可能性のある他の要因に依存する。
【００１５】
本発明の断続的投与プロトコールは、外見上神経学的、心理学的、生理学的または行動学的障害によって明らかなドーパミン関連性中枢神経系機能不全を持つ患者に有効である。本発明によって治療が可能なドーパミン関連性中枢神経系機能不全としては、例えば、パーキンソン氏病、自閉症、注意欠陥障害、下肢静止不能症候群および分裂病が挙げられる。本発明の断続的投与プロトコールは、パーキンソン氏病の中間段階や後期段階、例えば、レボドーパ投薬に対してもはや十分には反応しない患者を治療するのに有効と考えられる。また、本発明は、腎臓、肺、内分泌腺、および、心臓循環系のような標的組織を含む末梢性ドーパミン受容体が関わる病態を有する患者の治療にも有効である。このような障害の例としては、臨死医療における腎臓還流の増加や、還流増加および／または血管抵抗低下を要する肺障害が挙げられる。
【００１６】
記憶喪失もまた、本発明の断続投与プロトコールに従って、Ｄ１アゴニストによる治療が可能である。耐性を発現することなくＤ１様受容体を選択的に占拠・活性化することは、神経調節作用を実現し、これは、記憶、認識、および／または、注意力の改善をもたらし、それが、加齢による記憶・認識喪失を持つ患者に対して症状の改善をもたらすだろう。本発明の方法はまた、加齢と関係がない記憶喪失の治療に使用が可能である。例えば、本発明による断続的投与プロトコールは、分裂病、注意欠陥障害、自閉症、および、関連する中枢神経系障害を持つ患者の記憶喪失を改善することができる。
【００１７】
本発明の断続的投与プロトコールはまた、性的機能不全に対しても治療効果を有する。特に、本投与プロトコールは、種々の形態の二次的性機能不全（すなわち、機能不全の原因が中枢神経系から発する場合）の治療に有効であり得る。性機能は、Ｄ１完全アゴニストの皮下注射後数時間改善されるだろうと考えられる。このプロトコールにより、注射後に、耐性の誘発は防止しながら、Ｄ１ドーパミン受容体を最適からずれた状態に活性化することができるレベルにまで、Ｄ１アゴニストの組織濃度が低下している期間を生ずる。
【００１８】
本発明に従って使用されるＤ１完全アゴニストとしては、例えば、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、ジノキシリン、Ａ８６９２９、ＳＫＦ−８２９５８、これらアゴニストの類縁体と誘導体、および、上記の併合剤、が挙げられる。例えば、米国特許第５，５９７，８３２号、５，６５９，０３７号、および、５，６６８，１４１号に記載されるＤ１アゴニストも使用が可能である。なお、これらの特許文献を援用することにより本明細書に含める。また、別法として、「マスクされた」前駆体、または、「プロドラグ」前駆体も使用が可能であり、これらは、生体系に導入されると、加水分解やその他の代謝過程によって活性化され、活性を持つ「マスクを脱いだ」Ｄ１アゴニスト分子となる。このような「マスクされた」または「プロドラグ」前駆体は、Ｄ１アゴニストの化学的または生物学的安定性を強化することがある。ジヒドレキシジン、ジナプソリン、および、ジノキシリンは全て、パーキンソン疾患モデル（例えば、片側６−ＯＨＤＡ傷害げっ歯類モデル）において有効であることが示されている。
【００１９】
本発明に使用されるＤ１アゴニストは、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストとしての性質を持つものではあるが、患者によっては、選択されるアゴニストは、若干のＤ２アゴニストの性質を持たなければならない。パーキンソン氏病を例に挙げると、Ｄ２特性の程度と種類は、患者に対する治療効果を最大限発揮するために、それに先立って使用されたレボドーパ、および／または、アポモルフィンによって引き起こされた運動障害、嘔吐、精神障害の相対的程度に応じて、個別に適合させなければならない。従って、レボドーパやアポモルフィンに対して重度の運動障害や嘔吐反応を呈した患者に対しては、Ｄ１：Ｄ２選択性の比較的大きいＤ１完全アゴニスト、または、そこにおいてはＤ２特性が高度の機能的選択性を持つＤ１完全アゴニストを投与しなければならない。ジヒドレキシジン、ジナプソリン、および、ジオキシリンは皆若干のＤ２アゴニスト特性を持つ。ジヒドレキシジンには１０倍のＤ１：Ｄ２選択性があり、ジナプソリンには５倍のＤ１：Ｄ２選択性があり、ジノキシリンは、両タイプの受容体に対して同じ高度の親和性を有する。
【００２０】
本発明の一つの実施態様では、下記の一般式で表されるヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン化合物が提供される。
【化４】
ここに、ＨａおよびＨｂは環融合結合ｃを横切るトランス形であり、Ｒは水素、ＯＨ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は水素、ベンゾイル、または、ピバロイルであり、Ｘはクロロ基、ブロモ基、イオド基、または、式−ＯＲ２基であって、ここにＲ２は水素、ベンゾイル、または、ピバロイルである。本発明のもう一つの実施態様では、Ｘが式−ＯＲ２基である場合、基Ｒ１とＲ２とは結合して−ＣＨ２−基を形成し、ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン環状系のＣ−１０およびＣ−１１位置を橋渡しする、メチレンジオキシ官能基となることも可能である。
【００２１】
そのような一つの化合物としてジヒドレキシジン、すなわち、下式で表されるヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンがある。
【化５】
【００２２】
本発明の別の実施態様では、下記の一般式で表されるヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン置換体、および、その薬学的に受容可能な塩が提供される。
【化６】
ここに、ＨａおよびＨｂは環融合結合ｃを横切るトランス形であり、Ｒは水素、ＯＨ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は水素、または、フェノキシ保護基であり、Ｘはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基、または、式−ＯＲ５基であって、ここにＲ５は水素、または、フェノキシ保護基である。ただし、Ｘが式−ＯＲ５基である場合、基Ｒ１とＲ５とは結合して−ＣＨ２−基を形成し、ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン環状系のＣ−１０およびＣ−１１位置を橋渡しする、メチレンジオキシ官能基となることも可能であり、また、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、イオドの各基、または、式−ＯＲ１を持つ基であって、Ｒ１は上に定義した通りである基、ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも一つは水素以外のものである。
【００２３】
本発明の別の実施態様では、下記の一般式で表される化合物、および、薬学的に受容可能なその塩が提供される。
【化７】
この式において、Ｒ１−Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルであり、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、フェノキシ保護基であり、Ｘ９は水素、または、クロロ、フルオロおよびブロモを含むハロゲン基、または、式−ＯＲ基であって、ここにＲは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、フェノキシ保護基であり、Ｘは酸素、または、炭素であり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロゲンの各基、または、式−ＯＲ基であって、Ｒは上に定義した通りである基から成るグループから独立に選ばれ、Ｘ９が式−ＯＲ基である場合、基Ｒ８とＲとは結合して式−ＣＨ２−基を形成することも可能である。一つの実施態様では、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の内の少なくとも一つが水素である。別の実施態様では、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の内の少なくとも二つが水素である。
【００２４】
このような二つの化合物としてジノキシリンとジナプソリンがある。これらはいずれも下記の式を持つイソキノリンの融合体である。
【化８】
【００２５】
前記化合物の全てにおいて「Ｃ２−Ｃ２４アルケニル」という用語は、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、および、ビニールを指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含む、分岐状または直鎖状のアルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、および、シクロプロピルメチルの各基を含むが、ただしこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する場合「薬学的に受容可能な塩」という用語は、有機酸または無機酸によって形成される塩であって、望ましくない有毒性、刺激性、アレルギー反応性等を持たず、ヒトおよびヒトよりも下等な動物において好適に使用される塩を指す。アミン機能性を有する生物学的活性を持つ化合物の、薬学的に受容可能な塩を形成するのに好適な酸は、本技術分野においてよく知られている。これらの塩は、本化合物の最終的な分離・精製時に、従来法に従ってその場で、または、遊離塩基型で分離された化合物を、適当な塩形成性酸と反応させることによって独立に、調製が可能である。
【００２８】
本明細書で使用する場合「フェノキシ保護基」という用語は、合成時に望まれない反応や変性を防ぐフェノールの酸素における置換体であって、同分子の他の官能基に影響を及ぼすことなくその後の工程で除去が可能な置換体を指す。このような保護基や、その導入・除去法は、本技術分野においてよく知られている。そのような置換体としては、エーテル類、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、アリルの各エーテル類、アルコキシアルキルエーテル類、例えば、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルの各エーテル類、アルキルチオアルキルエーテル類、例えば、メチルチオメチルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、アリルアルキルエーテル類、例えば、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−アンスリルメチル、４−ピコリルの各エーテル類、トリアルキルシリルエーテル類、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルの各エーテル類、アルキルおよびアリルエステル類、例えば、アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、トリメチルアセテート、ベンゾエート等、カルボネート類、例えば、メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、ベンジル等の各カルボネート類、カルバメート類、例えば、メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、ジメチル等の各カルバメート類が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用する場合「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、１個の酸素原子で結合された１から４個の炭素原子を含む、分岐状または直鎖状のアルキル基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および、ｔ−ブトキシの各基を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の投与プロトコールに使用される一つの化合物は、（±）−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン・ヒドロブロミド、略称「ジノキシリン」である。ジノキシリンは、スキームＩに示されるように、２，３−ジメトキシフェノールから合成される。このフェノール基は、メトキシメチル（”ＭＯＭ”）誘導体として保護された後、ブチルリチウムによって処理され、図示されたボロレーン置換体によって処理され、ボロレーン誘導体２となる。
【００３１】
スキーム１に示されるように、このボロレーン誘導体は次に、Ｐｄ触媒を用いたスズキ型の、５−ニトロ−４−ブロモイソキノリンとの架橋反応に使用される。得られた結合産物４ａは、トルエンスルフォン酸のメタノール溶液にて処理し、フェノールのＭＯＭ保護基を除去する。このニトロフェノール５ａを炭酸カリウムのＤＭＦ溶液にて８０℃で簡単に処理すると、ニトロ基が取れて閉環し、塩基性の４環のクロモイソキノリン核６ａが得られる。簡単に触媒下に水素添加すると、窒素含有環が還元されて７ａが得られる。三臭化ホウ素を用いてメチルエーテル結合を分断すると、親化合物８ａが得られる。
【００３２】
イソキノリン環に対して適当な置換体を設けることによって、多種多様な置換化合物を入手することが可能であることは明白である。６ａか７ａいずれかの窒素原子を置換し、次いで還元すると、その窒素原子において低級アルキル基によって置換された一連の化合物が容易に得られる。同様に、ニトロソキノリン３ａの１、３、６、７または８位におけるアルキル置換を用いることによって、各種環置換化合物が得られる。さらに、６ａの３位を直接各種アルキル基によって置換することも可能である。同様に、スキームＩにおいて、２ａの４−メトキシ基を、フルオロ、クロロまたはアルキル基によって置換すると、Ｘ９において様々に異なる主題化合物が得られる。６ａから７ａに変換するのに用いられる触媒水素添加反応に対して安定でない基が核上に存在する場合には、やや酸性ｐＨにおいてシアノボロ水素化ナトリウムを用いることによって還元を実現することが可能であることを我々は見いだした。６ａの誘導体のＮ−アルキル四級塩を形成することによって、ボロ水素化ナトリウムによって簡単に還元されて、７ａ誘導体を生ずる化合物が得られる。ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン化合物（例えば、ジヒドレキシジン）、および、ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンの置換化合物の合成法が、それぞれ、米国特許第５，０４７，５３６号、および、５，４２０，１３４号に記載されている。これらを援用することにより本明細書に含める。ジナプソリンの合成法は、米国特許第５，９５９，１１０号に記載されており、これも援用することにより本明細書に含める。
【００３３】
これまで（＋）−トランス−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン［（＋）−ジヒドレキシジン］の低エネルギー構成体、および、１２ｂＳキラル中心において（＋）−ジヒドレキシジンに対してホモ鏡像異性体であるジノキシリンの１１ｂＲ鏡像異性体の、立体像同士が比べられてきた。すぐに二つの主要な構造的特質が明らかである。先ず、ジヒドレキシジンのＣ（７）−Ｃ（８）エタノ架橋による立体構造体が除去されている。第二に、カテコール環の平面に対する、懸垂性のフェニル環の角度が僅かに異なっている。一見したところ、これは、ジヒドロキシジンの芳香族水素Ｈ（１）が、カテコール環の上方に突出する部分でもっとも明白である。しかしながら、ジノキシリンにおいては、この位置は、酸素原子を介して懸垂性のフェニル環をカテコール環に固定するのに使用されている。このために、上から見た場合、懸垂性フェニル環は、ジヒドレキシジンに対して時計方向に無理やり捻じ曲げられる。複素環の構造的弾力性の程度を考慮に入れるならば、アミノ基も同様の位置にある。さらに、両分子は、Ｄ１受容体アゴニストにとって重要と考えられている薬効単体の特質であるが、赤道方向にＮ−Ｈベクトルを呈示することができる。これらの所見と一致して、この二つの分子の薬理学的性質は近似する。
【００３４】
【化９】
＜スキームＩ＞８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン・ヒドロブロミドのスキーム
従来から、Ｄ１受容体に対するジノキシリンの結合親和性を定量するための実験が行われている。ジノキシリンは、ラット線条体のＤ１受容体に対して、ジナプソリンと同様の親和性（Ｋ０．５ ＜ ５ ｎＭ）を持つことが判明した。さらに、競合体として標識していないＳＣＨ２３３９０を用いた競合実験において、ジノキシリンは、結合するのにＳＣＨ２３３９０と競合し、高い結合親和性を持つアゴニストの特性に矛盾しない浅い競合曲線（ｎＨ ＝ca.0.7）を描くことが示された。Ｄ１受容体に対する、ジノキシリンの、このアゴニストの特性は、ラットの線条体細胞およびＣ−６−ｍＤ１細胞において、ジノキシリンがｃＡＭＰ生産を増強する能力を測定することにより、in vitroで確認された。ラットの線条体細胞およびＣ−６−ｍＤ１細胞の両方において、ジノキシリンは、Ｄ１受容体を介してｃＡＭＰ合成を促進する点で、ＥＣ５０が３０ｎＭ未満の完全アゴニスト活性を呈した。
【００３５】
以上、薬理学的データから、ジノキシリンは、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０にて標識されたドーパミンＤ１受容体に対して高い親和性を持ち、それは、（＋）−トランス−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］フェナンスリジン（ジヒドレキシジン）よりもやや高いことが確認される。さらに、ジノキシリンは、ラット線条体膜およびクローン化し発現させた霊長類Ｄ１Ａ受容体の両方で、ドーパミンに対して、ジヒドレキシジンとは近似するが、部分的アゴニストである（＋）−ＳＫＦ−３８３９３とは異なる、完全アゴニストであった。
【００３６】
Ｄ１薬効搬送体の基本モデルに基づいて、ジノキシリンのラセミ体（および、その置換類縁体）の親和性・内在活性の両方とも、その鏡像異性体の内の一方−１１ｂＲ絶対形（および、それと同一キラル類縁体）のみに存在することが予想された。本技術分野では認められている分離方法を用いてラセミ体を分離するならば、ラセミ体の呈する親和性の約２倍のＤ１親和性を持つ、ジノキシリンの一方の異性体が得られることが期待される。
【００３７】
本発明によれば、中枢神経系または末梢神経系の、ドーパミン関連性機能不全を患う患者を治療するため、前述の化合物を、従来の投薬形態で処方することが可能である。前述の化合物の有効用量は、適応症、投与ルートや、患者の総合状態を含む多くの要因に依存する。有効用量とは、そのＤ１ドーパミン完全アゴニストによる治療に対する反応である「治療効果」をもたらす用量であり、そこでは、治療の対象であるドーパミン関連性機能不全における臨床症状の１個以上を、改善をみた患者の状態が慢性的であるか一過性であるかを問わず、予防したり、低下させたり、または、安定化したりする。本発明の一つの実施態様ではＤ１アゴニストが経口投与されるが、本発明の化合物の有効用量は、体重ｋｇ当たり約０．１から約５０ ｍｇ、より典型的には体重ｋｇ当たり約０．５から約１５ ｍｇの範囲にある。効果的な経口投与量は体重ｋｇあたり約０．０１から１５ｍｇ、より典型的には約０．１から５ｍｇの範囲にある。一般に、本発明に従って化合物を用いるための治療処方は、本発明の化合物を１日当たり約１ ｍｇから約５００ ｍｇ、複数回投与単回投与として投与することを含む。
【００３８】
本発明の別の実施態様ではＤ１アゴニストは経口投与されるが、本発明の化合物の有効用量は、体重ｋｇ当たり約０．００５から約１０ ｍｇ、より典型的には体重ｋｇ当たり約０．００５から約２ ｍｇの範囲にある。非経口有効用量は、体重ｋｇ当たり約０．００５から約１５ ｍｇ、より典型的には体重ｋｇ当たり約０．００５から約５ ｍｇの範囲にある。一般に、本発明に従って化合物を用いるための治療処方は、本発明の化合物を１日当たり約０．０５ ｍｇから約５００ ｍｇ、複数回投与、または、単回投与として投与することを含む。
【００３９】
本発明の投与処方に従って投与するためのＤ１完全アゴニストの一日当たり用量を、定期的に投与する。「定期的」という言葉は、アゴニストの用量は、１日当たり単回投与、または、１日当たり複数回投与として投与することができることを意味する。従って、本発明の一つの実施態様では、Ｄ１アゴニストの用量は定期的に、例えば、１日に１回から１０回投与することが可能である。本発明の別の実施態様では、Ｄ１アゴニストの用量は、１日当たり、例えば１回から５回の投与が可能である。本発明の別の実施態様では、アゴニストの用量は、連日投薬として毎日１回投与する。Ｄ１アゴニストの定期的投与を含む連日投薬としては、他にも種々の単回、複数回投与があるが、治療効果をもたらすものであれば、そんな投与形態でも良い。さらに、各２４時間の投与期間当たり少なくとも１時間の「オフ期間」が必要であり、この「オフ期間」は好ましくは夜間の睡眠時間である。
【００４０】
Ｄ１アゴニストの経口投与用の液状剤形は、本技術分野において普通に使用されている水または油のような不活性な希釈剤を含有する、薬学的に受容可能な乳剤、微細乳剤、溶液、懸濁液、およびシロップを含む。これらの組成はまた、湿潤剤、乳化・懸濁剤、甘味剤、および、芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。液状剤形はまた、鼻腔内投与用であって、投与薬剤の吸収と持続時間を調節する基質と処方を用いた噴霧剤を含んでいてもよい。この剤形を用いた場合、「オフ期間」は、例えば、夜間の睡眠時間になるように設定することが可能である。
【００４１】
本発明の化合物は、経口投与用固形剤形として、例えば、カプセル、錠剤、散剤、丸剤、ロゼンジ等のように処方することも可能である。典型的には、活性化合物を、剤形に相応しい不活性の希釈剤または搬送剤、例えば、砂糖または澱粉や、その他の賦形剤と混合する。従って、錠剤処方は、受容可能な潤滑剤、結合剤、および／または、崩壊剤を含む。また、任意で、本発明の活性化合物、および、例えば、澱粉または砂糖搬送剤を含む粉末状組成をゼラチンカプセルに充填し経口投与用に使用することも可能である。本発明の化合物について他の経口剤形を、従来技術で既知の技術を用いて、特定の投与方式に適応する形に処方することも可能である。
【００４２】
Ｄ１アゴニストの液状剤形を注射することによって、例えば、薬学的に受容可能なバッファーに溶解させた化合物の溶液を注射することによって、非経口投与を実行することが可能である。非経口投与処方は、従来技術の微小濾過法を用いて滅菌することが可能である。非経口投与は、皮内、皮下、筋肉内、硬膜下腔内、腹腔内、または、静脈内であってよい。本発明の一つの実施態様では、Ｄ１アゴニストは、その薬剤の投与量および速度をコントロールする定量ポンプによって非経口的に投与する。本発明のこの実施態様では、薬剤投与は、例えば毎日または毎週交換が可能な外部性定量ポンプを用いて実行される。別法として、必要に応じて再充填が可能であり、比較的長期で交換される（例えば２週間ごとまたは毎月）埋め込み型の定量ポンプを用いることも可能である。患者によっては、定量ポンプによる毎日の薬剤注入速度は、薬剤投与期間中、正弦波曲線状に変化させることも可能である。例えば、そのような定量注入の行われる多くの場合、正弦波周期は、投与するＤ１完全アゴニストの薬理動態半減期と反比例させる。
【００４３】
本発明の一つの実施態様によれば、一つのＤ１アゴニスト、または、複数のＤ１アゴニストの併合剤の治療有効量、および、薬学的に受容可能な搬送剤を含む製薬組成物を注入する。Ｄ１アゴニストの「治療有効量」とは、症状の改善を見た患者の状態が慢性的であると一過性であるとを問わず、ドーパミン関連性機能不全における臨床症状の１個以上を、予防したり、低下させたり、または、安定化したりする化合物の量である。１個以上のＤ１アゴニストを含む製薬組成物の場合、それらＤ１アゴニストは、その製薬組成物において、異なる重量比で存在していてもよい。
【００４４】
本発明の化合物の非経口剤形は、本技術分野で認められている産物を用いて、その化合物の有効量を、水や、より好ましくは等張の塩化ナトリウム溶液のような薬学的に受容可能な搬送剤中に拡散または溶解させることによって処方することが可能である。本発明に基づいて使用される「薬学的に受容可能な搬送剤」とは、その製薬組成物において他の試薬と共存が可能であり、患者に対して有害でないものである。従って、本発明の投与プロトコールに従って用いられるＤ１アゴニストは、液状剤形としての使用に適合した薬学的に受容可能な搬送剤を用いることによって、本発明による非経口投与法に適合させることが可能である。Ｄ１アゴニストは、清澄溶液または懸濁液の形で、バッファー溶液に溶解させて投与することが可能である。本発明に従って非経口投与される、Ｄ１アゴニストの搬送剤として好適なバッファー液の例としては、下記のように調製されるリン酸バッファー生理食塩水が挙げられる。
【００４５】
下記の試薬を、十分量の水に溶解させて１０００ ｍｌ液とし、リン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）の濃縮（２０ｘ）液を調製する。その試薬は、塩化ナトリウム１６０グラム、塩化カリウム４．０グラム、リン酸水素ナトリウム２３グラム、リン酸二水素カリウム４．０グラム、および、オプションとしてフェノールレッド粉末０．４グラムである。この溶液を、１５ポンド圧で１５分オートクレーブ滅菌し、使用直前に水を加えて希釈し、１ｘ濃度とする。
【００４６】
本発明の投与プロトコールに使用するためのＤ１アゴニストはまた、薬剤の持続放出、または、脈動放出剤形を用いて投与することができる。このような薬剤搬送装置は、治療薬を、持続放出または脈動放出プロフィールで搬送するように構成されているので、薬剤の投与量および速度を調節するのに使用され得る。例えば、ヒドロゲル組成物を含む、持続放出剤形または脈動放出剤形は、経口投与用のカプセル、または、非経口投与用の微小球のような、被膜に包まれた形態としてではなく、例えば、液相または固相の搬送剤に懸濁したり、分散したりして、患者に使用・投与することが可能である。
【００４７】
さらに、単層または多層の微小球は、万能薬剤搬送系となる薬効時間変動性薬剤搬送に使用が可能である。この搬送系は、単一治療薬を、単回投与として、または、連続的な多数回投与として搬送したり、あるいは、複数の治療薬をそれぞれの連続用量において搬送したりするのに使用される。これら搬送系はまた、反復投与または持続放出投与、または、それらの併用を含む、脈動放出パターンで治療薬を搬送するのに使うことができる。さらに、本発明の投与プロトコールに従って「オフ期間」を設けるために、脈動投与または持続放出投与の間に休薬間隔を挟むこともできる。
【００４８】
本発明の断続投与プロトコールでは、Ｄ１アゴニストと併用して抗酸化剤を患者に投与してもよい。これは、例えば、前述のＤ１アゴニスト中に、キノリンが形成されるのを防ぐため、あるいは、さらに別の二重結合の加わるのを防ぐためである。使用してもよい抗酸化剤の例としては、ベータ・カロチン、ビタミンＥ、ビタミンＣやトコフェノールのような天然に存在する抗酸化剤、または、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、三級ブチルヒドロキノン、プロピルガレートやエトキシキンのような合成抗酸化剤がある。アスコルビン酸（すなわち、Ｄ−アスコルベート）、クエン酸、および、リン酸のような抗酸化剤と協調的に作用する化合物を添加することも可能である。このようにして導入される抗酸化剤の量は、製薬組成の包装法や所望の有効期限等の必要量に依存する。
【００４９】
ドーパミン受容体アゴニストは嘔吐を引き起こすことがあることが知られている。従って、しばしば抗嘔吐剤がドーパミン受容体アゴニストと一緒に患者に投与される。本発明の投与プロトコールにおいてＤ１アゴニストと併用してもよい抗嘔吐剤としては、Ｄ２アゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニスト（拮抗剤）、コルチコステロイド、カナビノイド、抗ヒスタミン剤、ムスカリンアンタゴニスト、および、ベンゾジアゼピン、および、それらの併合剤が挙げられる。これらの薬剤は、経口投与用、非経口投与用、および、座剤投与用のものが市販されている。
【実施例１】
【００５０】
８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリンヒドロブロミド（ジノキシリン）の合成
後述の実験工程に関して、融解点はトーマスフーバー融解点装置を用いて決定し、補正をしなかった。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ ５００Ｓ（５００ ＭＨｚ） ＮＭＲ装置にて記録し、化学シフトは、ＴＭＳに対する相対値（ｐｐｍ）として報告した。ＩＲスペクトラムは、ＫＢｒペレットとして、または、液状フィルムとして、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００ ｓｅｒｉｅｓ ＦＴＩＲ分光計にて記録した。化学的イオン化質量分光スペクトラム（ＣＩＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ４０００四重質量分光測定装置上で測定した。高分解能ＣＩスペクトラムはＫｒａｔｏｓ ＭＳ５０分光分析器を用いて記録した。元素分析データは、米国インディアナ州ウェストラファイエット、パーデュー大学微小分析研究室から入手した。ＴＨＦは、使用直前に、窒素中でベンゾフェノン・ナトリウムから蒸留し、１，２−ジクロロエタンは、使用前に五酸化リンから蒸留した。
【００５１】
１，２−ジメトキシ−３−メトキシメトキシベンゼン（１ａ）
０℃アルゴン中で無水ＴＨＦ１０００ ｍｌを水素化ナトリウム７．０６ ｇ（０．１８ ｍｏｌ）に加えて、水素化ナトリウムのスラリーを調製した。このスラリーに、２，３−ジメトキシフェノール（２３，６４ ｇ， ０．１５３ ｍｏｌ）を注射筒から加えた。得られた液を放置して室温に温め、２時間攪拌した。この黒い溶液を０℃に冷却し、クロロメチル・メチル・エーテル（１４ ｇ， ０．１７３ ｍｏｌ）１３．２ ｍｌをゆっくり注射筒から加えた。この溶液を放置して室温にし、さらに８時間攪拌した。この黄色い混合液を、油状に濃縮し、ジエチルエーテル１０００ ｍｌに溶解した。得られた液を水（５００ ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ （３ ｘ ４００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。クーゲルロール蒸留の後（９０−１００℃， ０．３気圧）、透明油状体２４．６ ｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ６．９７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ６．７９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， １．８ Ｈｚ）； ６．６２（ｄｄ， １Ｈｚ， Ｊ＝６．９， １．２ Ｈｚ）； ５．２１（ｓ， ２Ｈ）； ３．８７（ｓ， ３Ｈ）； ３．８５（ｓ， ３Ｈ）； ３．５１（ｓ， ３Ｈ）． ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： １９９（Ｍ＋Ｈ＋， ５０％）； １６７（Ｍ＋Ｈ＋−ＣＨ３ＯＨ， １００％）． Ｃ１０Ｈ１４Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ， ６０．５９； Ｈ， ７．１２。観測値：Ｃ， ６０．９３； Ｈ， ７．１６
【００５２】
２−（３，４−ジメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラ−メチル［１，３，２］ジオキサボロレーン（２ａ）
ＭＯＭ−保護フェノール１ａ（１０ ｇ， ０．０５０５ ｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル１０００ ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍを２２．２ ｍｌ）を注射筒から加えた。冷却用容器を除去し、溶液を放置して室温とした。溶液を室温で２時間攪拌すると、黄色の沈殿が観察された。この混合液を−７８℃に冷却し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロレーン（０．０８０ ｍｏｌ）１５ ｍｌを注射筒から加えた。２時間後冷却用容器を除去した。室温で攪拌を４時間続けた。次に、この混合液を水３００ ｍｌに注ぎ、数回ジエチルエーテル（３ ｘ ３００ ｍｌ）によって抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色の油状体とした（１２．３７ ｇ， ７６％）。これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ６．６９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ５．１５（ｓ， ２Ｈ）； ３．８７（ｓ， ３Ｈ）； ３．８３（ｓ， ３Ｈ）； １．３２７（ｓ， １２Ｈ）。
【００５３】
４−ブロモ−５−ニトロソキノリン（３ａ）
硝酸カリウム（５．３４ ｇ， ０．０５２ ｍｏｌ）を、濃硫酸２０ ｍｌに加え、注意深く加熱しながらゆっくりと溶解した。得られた液を、０℃で同じ酸４０ ｍｌに溶解させた４−ブロモイソキノリン（１０ ｇ， ０．０４８ ｍｏｌ）溶液に滴下した。冷却容器を除去した後、溶液を室温で１時間攪拌した。次に、この反応混合液を砕氷（４００ ｇ）に注ぎ、水素化アンモニウムを用いて塩基性にした。得られた黄色沈殿を濾過によって収集し、濾液を、ジエチルエーテル（３ ｘ ５００ ｍｌ）によって抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色固体を得、これを、最初の沈殿と合わせた。メタノールによる再結晶で、僅かに黄味を帯びた結晶体１２．１ ｇ（８９％）が得られた。ｍｐ １７２−１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．２７（ｓ， １Ｈ）； ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， １．２ Ｈｚ）； ７．９６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， １．２ Ｈｚ）； ７．７３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ２５３（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）； ２５５（Ｍ＋Ｈ＋＋２， １００％）。Ｃ９Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２に対する分析計算値：Ｃ， ４２．７２； Ｈ， １．９９； Ｎ， １１．０７。観測値：Ｃ， ４２．５９； Ｈ， １．７６； Ｎ， １０．８７
【００５４】
４−（３，４−ジメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−５−ニトロイソキノリン（４ａ）
イソキノリン３ａ（３．３６ ｇ， ０．０１４３ ｍｏｌ）、ピナコール・ボロネート・エステル２（５．５６２ ｇ， ０．０１７２ ｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．９ ｇ、６ ｍｏｌ％）を、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１００ ｍｌに懸濁した。水酸化カリウム（３．６ ｇ， ０．０６４ ｍｏｌ）、および、臭化テトラブチルアンモニウム０．４６ ｇ（１０ ｍｏｌ％）を水１４．５ ｍｌに溶解し、前記ＤＭＥ混合液に加えた。得られた懸濁液を、３０分アルゴンで脱気し、次に還流装置にて４時間加熱した。得られた黒色液を放置して室温とし、水５００ ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテル（３ ｘ ５００ ｍｌ）にて抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。次に、この産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％エチルアセテート：ヘキサン）にて精製し、黄色結晶５．２９ ｇを得た（８０．１％）。ｍｐ １３８−１４０℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．３３（ｓ， １Ｈ）； ８．６１（ｓ， １Ｈ）； ８．２４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ０．９ Ｈｚ）； ８．０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３， １．２ Ｈｚ）； ７．６７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ７．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ６．８１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）； ４．８６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ４．７０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）； ３．９２（ｓ， ３Ｈ）； ３．８９（ｓ， ３Ｈ）； ２．６１３（ｓ， ３Ｈ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ３７１（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ６に対する分析計算値：Ｃ， ６１．６２； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ７．５６。観測値：Ｃ， ６１．６６； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ７．５６
【００５５】
２，３−ジメトキシ−６−（５−ニトロイソキノリン−４−イル）フェノール（５ａ）
イソキノリン４ａ（５．２８５ ｇ， ０．０１４ ｍｏｌ）を穏やかに加熱しながらメタノール２００ ｍｌに溶解した後、ｐ−トルエンスルフォン酸モノヒドレート（８．１５ ｇ， ０．０４３ ｍｏｌ）を、何回かに分けて加えた。室温で攪拌を４時間続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウムを加えてこの溶液を塩基性にした。次に、この産物をジクロロメタン（３ ｘ ２５０ ｍｌ）で抽出し、脱水し（Ｎ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた黄色固体（４．６５ ｇ， ９８％）を直接次の反応に用いた。分析標本はメタノールから再結晶させた。ｍｐ １７０−１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．３３（ｓ， １Ｈ）； ８．６２（ｓ， １Ｈ）； ８．２４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ０．９ Ｈｚ）； ７．９９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３， １．２ Ｈｚ）； ７．６７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ６．９６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ６．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ５．８８（ｂｓ， １Ｈ）； ３．９４（ｓ， ３Ｈ）； ３．９２（ｓ， ３Ｈ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｓ： ３２７（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５に対する分析計算値：Ｃ， ６２．５７； Ｈ， ４．３２； Ｎ， ８．５８。観測値：Ｃ， ６２．１８； Ｈ， ４．３８； Ｎ， ８．３５
【００５６】
８，９−ジメトキシクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（６ａ）
フェノール５ａ（４．６５ ｇ， ０．０１４ ｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ ｍｌに溶解した。この溶液をアルゴンで３０分脱気した。炭酸カリウム（５．８０ ｇ， ０．０４２ ｍｏｌ）を、この黄色溶液に一度に加えた。８０℃で１時間加熱後、混合液は褐色に変わり、もはや最初の原料は残っていなかった。溶液を室温に冷却して後、水２００ ｍｌを加えた。水層をジクロロメタン（３ ｘ ５００ ｍｌ）で抽出し、この有機抽出物を、水（３ ｘ ５００ ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。白色粉末（３．６５ ｇ， ９２％）が得られ、これを、それ以上精製することなく次の反応に用いた。分析標本は、エチルアセテート：ヘキサンから再結晶させた。ｍｐ １９５−１９６℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．０２（ｓ， １Ｈ）； ８．８２（ｓ， １Ｈ）； ７．８７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ７．６２（ｍ， ３Ｈ）； ７．３２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）； ６．９５（ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ３．８８（ｓ， ３Ｈ）； ３．８２（ｓ， ３Ｈ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ２８０（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【００５７】
８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（７ａ）
酸化白金（ＩＶ）（２００ ｍｇ）を、酢酸５０ ｍｌとイソキノリン６ａ（１ ｇ， ３．５ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。濃ＨＣｌ ２．８ ｍｌを加えた後、混合液を、パーの水素化装置上にて、６０ ｐｓｉで２４時間振とうした。得られた緑色液をセライトでろ過して触媒を除去し、また、酢酸の大部分は回転蒸発によって除去した。残余の酸は、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、ジエチルエーテル（３ ｘ ２５０ ｍｌ）にて抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた油状体（０．９９７ ｇ， ９９％）をそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； ７．００（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ６．７８（ｍ， ２Ｈ）； ６．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ４．１０（ｓ， ２Ｈ）； ３．８４（ｍ， ８Ｈ）； ２．９３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ）。
【００５８】
８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン・ヒドロブロミド（８ａ）
粗製品７ａ（０．８３４ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン５０ ｍｌに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタンに１．０ Ｍに溶解したもの）１５．０ ｍｌをゆっくりと加えた。この溶液を一晩攪拌しながら、反応液をゆっくり室温に温めた。溶液を再度−７８℃に冷却し、メタノール５０ ｍｌをゆっくり加えて反応を停止した。次に、この溶液を濃縮し脱水した。メタノールを加え、溶液を濃縮した。この工程を三度繰り返した。得られた褐色の固体を、活性化木炭で処理して、エタノールから再結晶した。ｍｐ ２９８−３０２℃以下。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： ７．３２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）； ７．１３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ４．３７（ｍ， ２Ｈ）； ４．２０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝１０ Ｈｚ）。Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮＯ３．Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ， ５０．８７； Ｈ， ４．５５； Ｎ， ３．８２。観測値：Ｃ， ５１．１８； Ｈ， ４．３１； Ｎ， ３．９５
【００５９】
Ｎ−アリル−８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（１０ａ）
テトラヒドロイソキノリン７ａ（１．２７３ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）を、アセトン１５０ ｍｌに溶解した。炭酸カリウム（０．６１３ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）とアリルブロミド０．４ ｍｌ（４．６ ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で４時間攪拌した。次に、固相を濾過によって除去し、ろ紙上においてエーテルで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％エチルアセテート：ヘキサン）で精製し、黄色油状体１．０３３ ｇ（７１％）を得た。これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）； ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．８３（ｍ， ２Ｈ）； ６．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ５．９８（ｍ， １Ｈ）； ５．２７（ｍ， ２Ｈ）； ４．１０（ｍ， ３Ｈ）； ３．９５（ｓ， ３Ｈ）； ３．８６（ｓ， ３Ｈ）； ３．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ）； ３．３０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ２．５６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）。
【００６０】
Ｎ−アリル−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（１１ａ）
Ｎ−アリル・アミン１０ａ（０．６２５ ｇ， １．９３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ ｍｌに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３溶液（ジクロロメタンに溶解した１．０Ｍ液）１０．０ ｍｌをゆっくり加えた。この溶液を一晩攪拌しながら反応液をゆっくりと室温に温めた。溶液を再度−７８℃に冷却した後、メタノール５０ ｍｌをゆっくり加えて反応を停止した。次に、この溶液を濃縮し脱水した。メタノールを加え、溶液を濃縮した。この工程を三度繰り返した。得られた褐色の固体をエタノールから再結晶させたところ白色の固体０．６８ ｇ（６１％）が得られた。ｍｐ ２５１−２５３℃以下。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： １０．５５（ｓ， １Ｈ）； １０．１６（ｓ， １Ｈ）； ８．６１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ８．４２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ８．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ７．８７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ７．８２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ７．３６（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．８９（ｍ， ２Ｈ）； ６．８５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ）； ５．５８（ｍ， ３Ｈ）； ５．２８（ｍ， ２Ｈ）； ３．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３ Ｈｚ）。ＨＲＣＩＭＳ ｍ／ｚ：計算値２９５．１２０８、観測値２９５．１２１４
【００６１】
Ｎ−プロピル−８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ−（４，３，２−デ）−イソキノリン（１２ａ）
Ｎ−アリル・アミン１０ａ（１．０３３ ｇ， ３．２ ｍｍｏｌ）をエタノール５０ ｍｌに溶解した。次に、木炭に担持したパラジウム（１０％乾燥， ０．１０３ ｇ）を加えた。この混合物をパーの水素化装置にて６０ ｐｓｉで３時間振とうした。ＴＬＣにより開始材料の無いことが示された後、混合液をセライトでろ過し、濃縮して、油状体０．９５ ｇ（９１％）を得た。これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）； ６．８４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）； ６．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ４．０７（ｍ， ２Ｈ）； ３．９５（ｓ， ３Ｈ）； ３．８６（ｓ， ３Ｈ）； ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）； ３．４２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）； ２．６２（ｍ， ２Ｈ）； ２．４７１（ｔ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ）； １．６９（ｈ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ０．９８（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ３２６（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【００６２】
Ｎ−プロピル−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（１３ａ）
Ｎ−プロピル・アミン１２ａ（０．９０ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。別に、２５０ ｍｌの丸底フラスコにおいて、無水ジクロロメタン１２５ ｍｌを−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３ １．４ ｍｌ（１４．８ ｍｍｏｌ）を注射筒から加えた。このＢＢｒ３溶液をカニューレで、開始材料を含むフラスコに移した。この溶液を一晩攪拌しながら、この反応液をゆっくりと室温に温めた。溶液を再度−７８℃に冷却した後、メタノール５０ ｍｌを加えて反応を停止した。次に、この溶液を濃縮し脱水した。メタノールを加え、溶液を濃縮した。この工程を三度繰り返した。得られた褐色の固体を高温のイソプロピル・アルコールに懸濁した。室温にゆっくり冷却させたところ、微細な白色沈殿が得られた。この固体を濾過によって収集した（０．６６０ ｇ， ６３％）。ｍｐ ２５９−２６４℃以下。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．９７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）； ６．８３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ４．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ）； ４．１０（ｍ， ３Ｈ）； ３．１７（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ３．０４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； １．７３（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ０．９０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ， ５７．１６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ３．７０。観測値：Ｃ， ５６．７８； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ３．６５。
【実施例２】
【００６３】
主題Ｄ １ アゴニストの、その他の変異形
１． ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン
ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンの、さらに別の変異形は、化学式ＩＩに関連して記載してあり、米国特許第５，４２０，１３４号の記載の通りにして合成される。この文書を援用することによって本明細書に含める。
２． ジナプソリン
ジナプソリンの、さらに別の変異形が、表１に化合物１−４７として示されている。表１の化合物は化学式ＩＩＩに関連して記載されたものであり、米国特許第５，９５９，１１０号に記載の通りにして合成される。この文書を援用することによって本明細書に含めることにする。
【００６４】
【表１】
【００６５】
３． ジノキシリン
実施例１で述べたのと同じ一般的工程を用いて、下記の表２に記載される化合物１−５６は、スキームＩに例示されたものに対応する開始化合物から合成される。しかしまた、適当な官能基で置換して、各実施例で示した融合クロメノイソキノリン産物に描かれる置換パターンを与えるものでもある。従って、例えば、化合物３ａ（スキーム１）の６、７および／または８置換類縁体は、化学式ＩＩＩにおいて、それぞれ、対応する置換体Ｒ６、Ｒ５およびＲ４を与える。また、その他の１および３置換イソキノリン（スキーム１の化合物３ａの類縁体）を用いることによって、化学式ＩＩＩのＣ３、Ｃ１において対応する置換パターンが得られる。
【００６６】
【表２】
【００６７】
表１−２に記載される前記化合物は、本発明を例示するものであって、本発明をここに開示される化合物に限定することを意図するものではない。当業者には明白な、ここに例示された化合物の変異形や修飾形も、上記請求項によって特定される本発明の技術的範囲内および本質の範囲内に含まれることが意図されている。
【実施例３】
【００６８】
パーキンソン氏病の、片側６−ＯＨＤＡ傷害モデル
［要約］ ラットの、片側６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）によるパーキンソン氏病回転モデルにおいて、６−ＯＨＤＡを、片側の内側前脳束、黒質、または、線条体に注入した。この処置によりドーパミン末端とニューロンの破壊や、線条体ドーパミンの消失が生じ、傷害側において、ドーパミン性の深刻な機能過敏が発生した。直接作用性のドーパミン受容体アゴニストで刺激すると、片側６−ＯＨＤＡラットは反対側（傷害側から遠ざかるように）に回転する。これは、傷害側で後シナプスドーパミン受容体の感受性が増すためである。以下の実験は、６−ＯＨＤＡモデルを用いて、Ｄ１完全アゴニスト、ジナプソリンによって誘発される耐性を調べるものである。
［被験動物］ 雄成獣Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， チャットワース、カリフォルニア州）で、体重が２８０と３２０グラムの間にあるものを被験動物として用いた。動物は、下記を除いては、自由に餌と水が摂れる状態で個別に収容された。明期：暗期は１２時間：１２時間で、テストは明期時に行われた。方法は全て、国立衛生院（ＮＩＨ）によって発行された（公報８５−２３、１９８５）「実験動物のケアと使用のための指針」のガイドラインに厳密に従った。
［手術］ ラットは、あらかじめ手術約３０分前に、２５ ｍｇ／ｋｇのデシプラミン（ｓ．ｃ．）で処置した。ラットはイソフルラン（１．５から４０％）の吸引によって麻酔し、定位脳手術装置に設置した。注入用カニューレを、Ｐｒａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ （１９８６）の脳地図に従って、ブレグマに対して座標点Ａ．Ｐ． −３．８ ｍｍ， Ｍ．Ｌ． −１．５ ｍｍおよびＤ．Ｖ． −３．８ ｍｍの内側前脳束に設置した。４ μｌ容量の６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドーパミン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、セントルイス、ミズーリ州）１０マイクログラムを、０．０１％アスコルビン酸を搬送剤として０．０５ μｌ／分の速度で注入した。１４日の回復期間の後、ラットを、ｄ−アンフェタミン（５ ｍｇ／ｋｇ）、および、１週間後アポモルフィン（０．３ ｍｇ／ｋｇ）に対する回転の有無に応じて一次選別を行った。ｄ−アンフェタミン（＞８００回転、３時間）とアポモルフィン（＞１００回転、１時間）の両方に反応した動物を後の実験のために保持した。
【００６９】
化合物の試験は、各例について、術後２８日に開始した。各新規の実験について、新たな６−ＯＨＤＡ傷害ラットのグループを用いた。ある実験では、ラットに、５．０ μｌ／時の流速を持つ、１４日間の皮下設置浸透圧性ミニポンプ（モデル２ ＭＬ２、Ａｌｚａ、パロアルト、カリフォルニア州）を埋め込んだ。これらのラットを再度１．５から４％のイソフルレーンで麻酔し、頸の背部に小さな切開を施し、皮下のその腔の中にミニポンプを設置した。切開創を無菌の傷口クリップで閉鎖した。埋め込み前に、ミニポンプを滅菌生理食塩水（３７℃）に浸透させ、埋め込み時の流出を確保した。このミニポンプを用いて、ジナプソリンまたは搬送剤（５０％ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、１２．５％アスコルビン酸）を投与した。
【００７０】
［線条体のドーパミン含量］ 一組の動物において、線条体のドーパミン含量を測定し、６−ＯＨＤＡ傷害の程度を確認した。本実験の終了時、動物をＣＯ２吸引にて深く麻酔し、ギロチンを用いて速やかに断頭した。脳を素早く取り出し、氷上に置きながら左右の線条体を分離し、取り出し、ホモジェネート作成バッファー（０．２２Ｎ過塩素酸、０．５％ ＥＤＴＡ、０．１５％ピロ亜硫酸ナトリウム）０．５ ｍｌを含む、個別の、フィルター無しの微小遠心管中に収めて重量を測定した。これらの標本を１０秒間の超音波処理によってホモジェナイズし、１４，０００ ｇで２０分間遠心した。上清をフィルター付き（０．２ μｍ）微小遠心管に移し、１４，０００ ｇで２分間遠心した。この標本を−８０℃で凍結し、ＨＰＬＣ分析に備えた。
【００７１】
［ＨＰＬＣ分析］ 融解させた標本について、確立された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）電子化学検出法を用いてドーパミン含量について分析した。簡単に言うと、５０ μｌのサンプルを、０．４ ｍｌ／分で駆動される酢酸バッファー展開相（１７％メタノール）を用いて、ＨＰＬＣ装置のサンプルループ中に注入した。ピークを、Ｃ−１８逆相カラム（３−ｍｍ直径、ＭＤ−１８０， ＥＳＡ、チェルムスフォード、マサチューセッツ州）によって分離し、二重電量分析セル（５０１４Ｂ， ＥＳＡ）と検出器（Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ ＩＩ， ＥＳＡ）を用いて検出した。ドーパミンを連続還元（−１００ ｍＶ）・酸化（３５０ ｍＶ）によって分析し、後者の電極で定量した。各サンプルのドーパミン濃度は、既成の標準曲線を参照して計算し、線条体組織ミリグラム当たりのピコモルとして表した。消失度は、非傷害側に対する傷害側のドーパミン含量パーセントとして計算した。
【００７２】
［装置、工程および統計］ ラットについて、自動回転チェンバー（Ｒｏｔｏｓｃａｎ， Ａｃｃｕｓｃａｎ、コロンバス、オハイオ州）にて回転状態を調べた。この装置は、直径３０ ｃｍのプレクシグラス製の円筒チェンバーから成る。このチェンバーにおいて、動物は、回転マイクロスイッチに接続した弾力性棒に取り付けられているハーネスに固定される。各例において、動物を薬剤投与前の３０分間チェンバーに馴化させた。注入後、１５分のデータ採取を単位として１から１２時間データを採取した。一方向および反復測定による変動分析（ＡＮＯＶＡ）を適当に用いて薬物投与を比較した。その後の分析はＤｕｎｎｅｔｔテストによって行った。
【００７３】
［ジナプソリン急性投与］ アポモルフィンによる選別投与から１週後に始めて、被験動物（ｎ＝１２）について、週に１度、逆バランス設計用いてジナプソリン（０．０２， ０．２または２ ｍｇ／ｋｇ）、または、搬送剤（ｓ．ｃ．）でテストし、回転行動を１０時間モニターした。試験最終日後に、ラットを安楽死させ、脳を取り出し、ひきつづきドーパミン消失度を定量した。経口投与実験では、別に一グループの被験動物（ｎ＝８）について、週に１度、逆バランス設計を用いてジナプソリン（０．０２， ０．２または２ ｍｇ／ｋｇ）、または、搬送剤を与えた。ラットは、経口による強制投与前１６時間絶食させ、回転行動を１０時間モニターした。
【００７４】
アゴニストの急激投与を含む実験では、被験動物（グループ当たりｎ＝８）にはあらかじめＤ１アンタゴニストＳＣＨ−２３３９０（０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．， Ｄ１アンタゴニスト）、Ｄ１アンタゴニスト・ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）、または、搬送剤のいずれかを投与した。３０分後、ジナプソリン（０．２または２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を注射し、回転行動を３時間モニターした。このように短縮された評価時間を選んだのは、Ｄ１アンタゴニストＳＣＨ−２３３９０が、我々のアッセイでは比較的作用時間が短いこと（約３時間）が既に知られていたからである。
【００７５】
［ジナプソリン慢性投与］ 被験動物（グループ当たりｎ＝５）に対して、毎日午前８時１４日間、Ａ−７７６３６（１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）またはジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）のいずれかを投与した。別のグループでは、ジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）または搬送剤を、毎日２回、午前８時と午後６時に投与した。全ての動物について、毎日、朝の注射後、回転行動を３時間モニターした。この場合、３時間の評価時間を用いたのは、動物が餌や水を摂れない時間をできるだけ短くするためであった。
【００７６】
［ジナプソリンとラクロプライドの同時投与］ 被験動物（グループ当たりｎ＝８）に対して、１日１回６日間、ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）または搬送剤のいずれかを投与し、その３０分後にジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を投与した。回転をジナプソリン投与後３時間監視した。７日目に、全ての動物についてジナプソリン（０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）で刺激し、その後３時間回転をモニターした。
【００７７】
［Ａ−７７６３６とキンピロールの同時投与］ 被験動物（グループ当たりｎ＝８）に対して、Ａ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）に加え、Ｄ２アゴニスト・キンピロール（０．１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）または搬送剤のいずれかを２日間投与した。回転をキンピロールまたは搬送剤投与の直後の３時間モニターした。３日目に耐性を評価するため、全ての動物についてＡ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）のみを投与し、その後３時間回転をモニターした。この耐性がＤ１受容体の脱感作特異的であることを確かめるために、４日目に、全ての動物にキンピロールのみ（０．１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を投与して、回転を３時間モニターした。
【００７８】
［ミニポンプ実験］ ジナプソリン（０．００６， ０．０６， ０．６または６ ｍｇ／ｋｇ／日）、または、搬送剤を搬送するように調整されたミニポンプを、ラット（グループ当たりｎ＝８）の皮下に埋め込んだ。回転に関する行動テストを、埋め込み１６時間後に開始し、１日２回１時間ずつモニターした。ミニポンプ埋め込み後１４日目に、ラットをジナプソリン（０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）にて刺激し、回転を３時間モニターした。
【００７９】
［薬剤］ ジナプソリンを、前述の通り、または、Ｇｈｏｓｈ等（１９９６）の記載する通りにして合成した。ＳＣＨ−２３３９０、ラクロプライド、Ａ−７７６３６、および、キンピロールは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ナティック、マサチューセッツ州）より入手した。ジナプソリン用の搬送剤は、０．１％アスコルビン酸塩（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で、他の場合は全て、搬送剤として滅菌水を用いた。浸透圧ミニポンプ使用実験では、搬送剤は滅菌水に溶解させた５０％ ＤＭＳＯと１２．５％ＥＤＴＡである。
【実施例４】
【００８０】
パーキンソン氏病治療における皮下投与ジナプソリンの効果
この実験方法は、実施例３に記載した通りである。図１Ａに示すデータは、１０時間にわたる累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝１２）。図１Ｂに示すデータは、各１５分ごとの平均回転数を１０時間の試験期間に渡って表したものである。皮下投与した場合（図１Ａ参照）、ジナプソリンは、６−ＯＨＤＡモデルにおいて、著明な、用量依存的な回転行動を誘発した（Ｆ３，４０＝７７．３， ｐ＜０．００１）。回転において、搬送剤に対して統計的に有意な増加が２．０と０．２ ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５、デュネット試験）では得られたが、０．０２ ｍｇ／ｋｇでは得られなかった。これらの結果から、皮下投与ジナプソリンは、６−ＯＨＤＡモデルに基づくパーキンソン氏病の治療には有効であることが証明された。
【００８１】
図１Ｂは、各投与量に対する回転の時間経過を示す。２ ｍｇ／ｋｇで投与すると、ジナプソリンは、約１０時間持続する回転をもたらし、一方、０．２ ｍｇ／ｋｇの場合の効果は約５時間持続した。これと対照的に、この二つの用量によってもたらされる最大回転率はほぼ等しく、１５分の時間間隔当たり約１５０から２００回転であった。これらの動物の線条体におけるドーパミン含量の死後分析の結果から、９７．３から９９．８％の範囲に渡る９８．１±０．２％（平均±標準偏差）の消失が認められた。その後の実験においてさらに別の一組のラットについて標本採取を行ったが、全ての場合で、消失は９５％を越えていた。
【実施例５】
【００８２】
パーキンソン氏病治療における経口投与ジナプソリンの効果
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図２Ａに示すデータは、１０時間の累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。図２Ｂに示すデータは、各１５分の時間間隔における平均回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を８時間の試験期間に渡って表したものである。経口投与した場合でも、ジナプソリンは、著明な、回転行動を誘発した（図２Ａ参照）（Ｆ３，２１＝４２．３， ｐ＜０．００１）が、反応は用量依存性ではなかった。２ ｍｇ／ｋｇ用量で誘発された回転増加のみが、基礎値と有意に異なっていた（ｐ＜０．０５、デュネット試験）。図２Ｂに示すように、２ ｍｇ／ｋｇで経口投与すると、回転が７時間観察された。前述の実施例４の場合と同様、これら結果は、経口投与ジナプソリンがパーキンソン氏病の治療に有効であることを示す。
【実施例６】
【００８３】
６−ＯＨＤＡモデルにおけるジナプソリン刺激回転反応におけるＤ １ 受容体の関与
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図３Ａ、３Ｂに示すデータは、３時間における累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。ジナプソリンに対する回転反応は、Ｄ１受容体アンタゴニストであるＳＣＨ−２３３９０（０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）によって完全に阻止された（図３Ａ参照）。ＳＣＨ−２３３９０は、０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝６３．８， ｐ＜０．００１）、および、２．０ ｍｇ／ｋｇで投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝９５．４， ｐ＜０．００１）によって誘発される回転を阻止した。この実験では、ＳＣＨ−２３３９０の既知の作用時間に合わせるために、回転行動を３時間について定量化した。
【００８４】
図３Ｂに示すように、ジナプソリンに対する回転反応は、あらかじめＤ２アンタゴニストであるラクロプライドを投与しても（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）変わらなかった。ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）は、０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝２．５， ｐ＞０．０５）、または、２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝０．０３， ｐ＞０．０５）に対する回転反応を低下させなかった。一方、Ｄ２アゴニストであるキンピロール（０．２５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）は著明な回転を誘発したが、この回転は、ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．、データ図示せず）によって完全に阻止された。これらの結果は、パーキンソン氏病治療におけるジナプソリンの効力を示す回転反応は、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化にその原因を求めることが可能であることを示す。
【実施例７】
【００８５】
断続連日投与処方によるジナプソリン投与と、Ａ−７７６３６との比較
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図４に示すデータは、ジナプソリンまたはＡ−７７６３６を１４日間連日投与した後における累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝５、３時間の測定期間）。Ａ−７７６３６を１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で１日１回１４日間投与すると、劇的な行動耐性が観察された（図４参照）。無処置動物に投与すると、Ａ−７７６３６（１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）は著明な回転を誘発したが、早くも投与二日目に、Ａ−７７６３６のもたらす回転は、第一日のものよりも有意に少なかった（Ｆ１，１３＝８．５， ｐ＝０．０１２）。投与４日目までに、回転数は、搬送剤において観察されるものを上回らなくなった（Ｆ１，１４＝３．２， ｐ＞０．０５）。これは、完全な耐性が生じたことを示している。
【００８６】
これとは対照的に、ジナプソリンを、２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で１日１回または２回投与した場合には行動上の耐性の兆候は観察されなかった（図４）。前述のように、この用量のジナプソリンに対する反応の持続時間は約１０時間であるが、一方、Ａ−７７６３６は、１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されると約１８時間回転を誘発した。この持続時間の差を説明するために、一グループの動物について、ジナプソリンを１日２度投与した。反応は減少するどころか、ジナプソリンは、１日１回の投与であれ（Ｆ１３，５２＝４２．０， ｐ＜０．００１）、１日２回の投与であれ（Ｆ１３，５２＝３．０， ｐ＝０．００６）、時間と共に有意な反応増加をもたらした。これらの結果は、ジナプソリンは、断続投与処方の下では、耐性ではなく、行動上の感度上昇（すなわち、Ｄ１受容体はジナプソリンに対してより感受性を持つようになる）をもたらすことを示す。１日１度の投与処方の方が、１日２度の投与処方よりもより強い感度上昇作用をもたらした（Ｆ１３，１０４＝３．１， ｐ＝０．００９）。これとは対照的に、Ａ−７７６３６は、長い血漿半減期（＞６時間）、長い作用時間（１８時間）を持ち、これが、持続的なＤ１受容体刺激となり（Ａｓｉｎ ａｎｄ Ｗｉｒｔｓｈａｆｔｅｒ， １９９３）、受容体の脱感作と耐性の発達をもたらすのかも知れない。
【実施例８】
【００８７】
耐性に対するＤ ２ 受容体の不関与
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図５Ａに示すデータは、６日間、ジナプソリンを、ラクロプライドと併用するか、あるいは併用せずに毎日投与後の３時間における累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。Ａ−７７６３６とジナプソリンとの耐性誘導性の差の基盤を明らかにするために、Ｄ２受容体活性が、耐性に対してある程度の抵抗性を与えている可能性について調べた（すなわち、Ａ−７７６３６の方が、ジナプソリンよりもＤ１に対して選択性が高いこと）。先ず、ラクロプロミド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）とジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の、連日の併用投与を６日間行った場合の効果を調べた（図５Ａ）。ジナプソリンに対する回転反応には、ラクロプライドを併用した場合、併用しなかった場合で、１日目から６日目までを通じて、有意差は見られなかった（Ｆ４，４５＝０．２， ｐ＞０．０５）。７日目に、行動上の耐性が見られないことを確認するため、ジナプソリンのみを両グループに与えた（図５Ａ）。この場合も差は見られなかった（Ｆ１，９＝０．１， ｐ＝０．７２）。これらの結果は、Ｄ２アゴニスト活性が、ジナプソリンを連日断続投与処方下に投与した場合に観察される耐性欠如の原因では無いことを示す。
【００８８】
この点をさらに調べるために、Ｄ２アゴニストのキンピロールを、より選択性の高いＤ１アゴニストであるＡ−７７６３６と併用して皮下投与した。図５Ｂに示すように、Ａ−７７６３６のみ（黒棒）では、１日目に最大回転反応が得られたが、２日目には著明な耐性が現れている。１日目、Ａ−７７６３６とキンピロールの両方の投与を受けたラットの反応は（白棒）、Ａ−７７６３６のみの投与を受けたラットよりもやや低かった（Ｆ１，１３＝５．９， ｐ＜０．０３）。逆に、２日目には（Ｆ１，１２＝１２．４， ｐ＝０．００４）、Ａ−７７６３６とキンピロールの投与を受けたラットの方が、Ａ−７７６３６プラス搬送剤の投与を受けたラットよりも大きな反応（おそらく、キンピロールの作用のみによるものと思われる）を示した。３日目におけるＡ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の回転誘発用量では、両グループ共に等しい耐性を示した（Ｆ１，１３＝０．１， ｐ＞０．０５）。これは、キンピロールとの併用治療が「保護的」ではないことを示す。同様に、４日目、キンピロールは両グループにおいて等しい回転を誘発した。これは、耐性が、Ａ−７７６３６に関しては、Ｄ１受容体の機能と特異的に関連していることを示している。図５Ｂに示すデータは、Ａ−７７６３６をキンピロールと併用するか、または、併用せずに、１日１回投与した場合に誘発された、３時間における累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を表す。
【実施例９】
【００８９】
ジナプソリンを連続、非断続投与すると耐性を招く可能性がある
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図６Ａに示すデータは、ジナプソリンを皮下投与するための浸透圧ミニポンプを埋め込んだ後の様々な時点における、１時間当たりの累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を表す。図６Ｂに示すデータは、浸透圧ミニポンプによる、各種用量のジナプソリン投与を１４日間持続後の累積回転数（平均±標準偏差）を表す。これらの実験は、Ａ−７７６３６およびジナプソリンの連日投与に対する反応の差の原因が、薬剤暴露のパターンに関連するものかどうかを調べるためのものである。ジナプソリンは、浸透圧ミニポンプを通じて投与し、行動試験は、埋め込み後１６時間から始めて１日２回１時間行った（図６Ａ）。ジナプソリンは４通りの用量で投与した。最高用量では、短時間の行動反応がもたらされたが、これに対して２４時間までに完全な耐性が生じた。一方、それより低い容量では回転の兆候が認められなかった。反応欠如が耐性を表すものかどうかを確かめるために、ジナプソリンの試験用量（０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を、ミニポンプ埋め込み後１４日目に与えた（図６Ｂ）。このジナプソリン刺激は、ミニポンプによってジナプソリン１日当たり６または０．６ ｍｇ／ｋｇのいずれの投与を受けたグループにも回転を誘発しなかった。これは、作用の欠如は耐性を表すことを証明するものである。これらの結果は全体として、「オフ期間」を挟んでジナプソリンを定期的に投与することは耐性の出現を阻止すること、一方、ジナプソリンによる、連続的で、非断続的な投与は耐性の誘発をもたらすことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１Ａは、各種用量のジナプソリン皮下投与を受けたラットにおいて１０時間に渡る累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝１２）。図１Ｂは、各種用量のジナプソリン投与を受けたラットについて観察した１０時間における各１５分ごとの平均回転数を示す。
【図２】図２Ａは、各種用量のジナプソリン経口投与を受けたラットにおいて１０時間に渡る累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。図２Ｂは、各種用量のジナプソリン投与を受けたラットに対する、８時間の試験期間における各１５分ごとの平均回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、各種用量のジナプソリン皮下投与を受けたラットにおいて３時間にわたる累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）、および、ＳＣＨ−２３３９０（０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）およびラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の、その回転反応に及ぼす作用を示す。
【図４】図４は、ジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ）またはＡ−７７６３６（１ ｍｇ／ｋｇ）を１４日間に渡って、１日１回または２回皮下投与した後の、毎日３時間に渡る累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝５）。
【図５】図５Ａは、ジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ）を、ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ）と併用するか、または、併用せずに７日間連日投与の際、投与後３時間に渡って観察された累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。図５Ｂは、Ｄ２アゴニストのキンピロール（０．１ ｍｇ／ｋｇ）を、Ａ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ）と併用して皮下投与した場合の、または、Ａ−７７６３６を単独投与した場合の、累積回転数を示す。
【図６】図６Ａは、各種用量のジナプソリンを皮下投与するための浸透圧式ミニポンプ埋め込み後、様々な時点で記録した１時間当たりの累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を示す。図６Ｂは、浸透圧式ミニポンプによって各種用量のジナプソリンを１４日間に渡って投与した場合の、投与後の累積回転数（平均±標準偏差）を示す。
【０００１】
本発明は、Ｄ１ドーパミン受容体完全作用剤（アゴニスト）使用による、ドーパミン関連性機能不全による障害の治療法に関する。さらに詳細には、本発明は、ドーパミン関連性機能不全による障害を治療するため、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストを、断続投与プロトコールに基づいて使用する用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、中枢神経系における神経伝達物質であり、いくつかの神経障害や精神障害の発生・治療に関連することが言われている。そのような神経障害・精神障害としては、例えば、分裂病、ナルコレプシー（睡眠発作）、下肢静止不能症候群やパーキンソン氏病、また、敗血症ショックを含むショック、うっ血性心不全、不整脈、低血圧および高血圧のようなその他の障害がある。このような障害の例として、パーキンソン氏病は、自発運動系のコントロール不能によって特徴づけられる神経障害である。パーキンソン氏病においては、ドーパミン性神経細胞の進行性変性が起こる。このことから、パーキンソン氏病は、ドーパミン活性の低下が原因とされる。パーキンソン氏病に対する主要な薬物治療法として、従来から、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン、または、レボドーパ）によるドーパミン交換治療が行われていた。Ｌ−ドーパは、数年間、かなりの緩和作用をもたらすことがある。しかしながら、Ｌ−ドーパの長期使用にはいくつかの制限があり、例えば、予見不能な「オン・オフ」現象の進行、運動障害、および、幻覚のような精神病症状があり、最終的には効力の消失することが挙げられる。
【０００３】
これらの副作用を回避するために、特定のクラスのドーパミン受容体を標的とする、ドーパミン受容体に直接作用するアゴニストを用いる試みがなされてきた。ドーパミン受容体は、薬理的・機能的証拠に基づいて従来から二つの系統（Ｄ１およびＤ２ドーパミン受容体群）に分類されている。一般に、Ｄ１受容体は、アデニレートシクラーゼ酵素の刺激をもたらし、一方、Ｄ２受容体は、アデニレートシクラーゼとは負の相関をもつ（または、全く相関を持たない）。ドーパミン受容体は、そのアゴニスト（受容体活性化）活性、または、アンタゴニスト（受容体阻止）活性によってさらに分類される。
【０００４】
Ｄ２親和性アゴニスト、例えば、ブロモクリプチン、ロピニロールやプラミペクソールは、パーキンソン氏病の初期の段階では有効であることが判明しているが、病気の進行につれて効力を失う。パーキンソン氏病治療のためにＤ１アゴニストを開発しようという試みがなされているが限られた成果しか上がっていない。例えば、ＳＫＦ−３８３９３やＣＹ２０８−２４３は、げっ歯類などの動物モデルでは有効であるが、パーキンソン氏病に罹った霊長類や人間に対しての効力は低い。これらの化合物はＤ１受容体に対して部分的アゴニストであることから、Ｄ１受容体に対して完全な内在活性の必要性が示唆された。完全効力を持つＤ１アゴニストと、部分的効力を持つＤ１アゴニストの差別化は重要である。なぜなら、この違いが、複雑な中枢神経介在性の現象に対する、ドーパミン受容体アゴニストの作用に影響を及ぼす可能性があるからである。
【０００５】
この仮説は近年の研究によっても支持される。すなわち、Ｄ１受容体に対するいくつかの完全アゴニストは、ヒト以外の霊長類のパーキンソン疾患モデルにおいても、ヒトのパーキンソン氏病患者においても有効であることが示された。このことから、研究者達は、Ｄ１受容体に対して完全アゴニストとなる（すなわち、完全な内在性効力を持つ）リガンドを設計することに努力を傾注している。そのような化合物としてジヒドロキシジン、すなわち、下式で表される一つのヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンがある。
【化１】
【０００６】
ジヒドレキシジン・モデルに基づいて開発された、完全内在活性を有するＤ１受容体アゴニストの中に、下記の一般式で表される、新しい一系統のドーパミン受容体アゴニストがある。
【化２】
【化３】
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、パーキンソン氏病のようなドーパミン関連性機能不全による障害に対し、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストを、断続投与処方の下に使用して行う治療法を提供する。この処方では、耐性誘発を防止するのに十分な時間（すなわち、各２４時間ごとに少なくとも１時間）、Ｄ１アゴニストの血漿濃度を、ドーパミン受容体の最適刺激に必要な濃度よりも低い濃度（例えば、Ｄ１受容体におけるＤ１アゴニストの濃度は、受容体占拠が無視できるほどの濃度（＜５％高親和性）にまで下げることが可能である）に下げる。この投与処方は、中枢神経系のドーパミン関連性機能不全（外見上、神経学的、心理学的、生理学的、または、行動学的障害のあることによって裏付けられる）のみならず、末梢性ドーパミン受容体の関わる病態（腎臓、肺、内分泌系、および、心臓循環系のような標的組織を含む）を有する患者の治療に有効である。
【０００８】
本発明の一つの実施態様では、ドーパミン関連性機能不全による障害の治療法が提供される。この方法は、患者にＤ１完全アゴニストを投与する工程を含み、本工程においては、前記アゴニストは６時間未満の半減期を持ち、また、前記アゴニストは、治療効果をもたらすためにＤ１ドーパミン受容体を活性化させるアゴニスト第一血漿濃度を実現する投与量で投与され、また、２４時間ごとに少なくとも１回前記アゴニストの投与量を下げて、アゴニスト第二血漿低濃度を実現する工程を含み、本工程においては、アゴニストの前記第二濃度は、耐性誘発を防止するのに十分な時間、Ｄ１ドーパミン受容体を最適以下に活性化させる。
【０００９】
本発明のもう一つの実施態様では、前記アゴニストは、ジナプソリン、ジノキシリン、ジヒドレキシジン、他のＤ１アゴニスト、これらアゴニストの類縁体と誘導体、および、上記の併用、から成るグループから選ばれる。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの実施態様では、前記障害は、パーキンソン氏病、自閉症、注意欠陥障害、分裂病、下肢静止不能症候群、記憶喪失、および、性的不能から成るグループから選ばれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ドーパミン関連性機能不全による障害、例えば、パーキンソン氏病、自閉症、下肢静止不能症候群および分裂病を含む神経・精神障害に対し、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストを、断続投与処方の下に使用して行う治療法を提供する。本発明のこの投与処方によれば、Ｄ１の完全アゴニストを、治療効果をもたらすためにＤ１ドーパミン受容体を活性化させる血漿濃度を実現する投与量で定期的に投与する。次に、Ｄ１アゴニストの血漿濃度を、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化が最適からずれたところで起こるような第二の低組織濃度を実現するように低下させる。Ｄ１アゴニストは、耐性誘発を防止するのに（すなわち、治療効果の消失を阻止するのに）十分な時間（各２４時間の投与期間において少なくとも１時間）、この第二の低濃度にしておく。本発明では、短い薬理動態半減期（すなわち、約６時間以下の血漿半減期）を有するＤ１アゴニストを利用する。このため、「オフ期間」では、Ｄ１アゴニストの組織濃度は、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化を最適からずれたところとする濃度にまで低下させることが可能となり、これによって耐性の発現を阻止する。本法では、必要な受容体占拠−期間関係を実現する投与プロトコールを使用して、投与薬剤の薬理動態特性と搬送ルートを組み合わせた投与処方を実行する。従って、本法では、患者に対して長期投与の利点を許容しながら、耐性を発現させることなく効果的な長期治療を可能とする実際的な処方が供給される。
【００１２】
本発明によれば、Ｄ１完全アゴニストを、定期的に、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化を可能とする、血漿・受容体濃度をもたらす用量で投与する。Ｄ１完全アゴニストの、Ｄ１ドーパミン受容体を活性化する能力は、その薬剤によってもたらされる治療効果の存在によって裏付けられる。「オフ期間」（すなわち、各２４時間ごとに少なくとも１時間）は、Ｄ１ドーパミン受容体の最適未満の活性化をもたらすアゴニストの第二の組織濃度を実現するために、ひきつづいてＤ１アゴニスト用量を下げることを含む。最適からずれたところでの活性化とは、受容体が活性化されないか、または、十分には活性化されないか、そのいずれかを意味し、これは、耐性の誘発を阻止する受容体活性化低下の期間を与える。従って、Ｄ１ドーパミン受容体の最適からずれたところでの活性化は、その後、耐性が発現しないこと（すなわち、Ｄ１アゴニストの治療効果が保持されること）によって裏付けられる。
【００１３】
Ｄ１ドーパミン受容体に非可逆的に結合するＤ１完全アゴニスト、または、超高度の親和性をもってドーパミン受容体に結合するＤ１完全アゴニストは、本発明の投与プロトコールに基づくと有用ではないと考えられる。従って、２４時間以上の間Ｄ１ドーパミン受容体中に居続ける（すなわち、Ｄ１ドーパミン受容体に非可逆的に結合したり、高度の親和性をもってドーパミン受容体に結合したり、または、長い滞在時間を持つ）Ｄ１完全アゴニストは、本発明においては有効でない可能性がある。こうしたＤ１アゴニストは、Ｄ１ドーパミン受容体にあまりに緊密に結合するために、これらアゴニストの血漿濃度をゼロに下げた場合でも受容体活性化が起こる可能性があるからである。
【００１４】
本発明の投与プロトコールでは、Ｄ１ドーパミンアゴニスト投与量低下のための「オフ期間」は、Ｄ１ドーパミン受容体の最適からずれたところでの活性化をもたらすＤ１アゴニストの血漿・受容体濃度を実現し、それによって耐性の誘発を阻止することができる限り、どのような長さの期間であってもよい。この「オフ期間」は、薬剤投与の定量コントロール、例えば、定量ポンプによる薬剤投与、または、非経口や経口投与による持続的ないし脈動的放出投与形態によって実現が可能である。本発明の一つの実施態様では、「オフ期間」は、２４時間の投与期間ごとに少なくとも１時間である。本発明の別の実施態様では、「オフ期間」は、２４時間の投与期間ごとに約１から４時間であるか、あるいは、耐性の誘発を防止するのに十分な時間であれば、他のいずれの時間間隔であってもよい。「オフ期間」は、夜の睡眠時間であることが好ましい。「オフ期間」の時間は、ドーパミン関連性機能不全治療に使用される特定のＤ１ドーパミンアゴニストの受容体結合親和性、Ｄ１ドーパミンアゴニストの半減期、そのＤ１アゴニストの内どれぐらいが別の活性形に代謝されるかという度合い、あるいは、「オフ期間」において、耐性の誘発を阻止するのに十分な濃度にまでＤ１ドーパミン受容体に対するＤ１アゴニストの結合性を低下させることのできる能力に影響を及ぼす可能性のある他の要因に依存する。
【００１５】
本発明の断続的投与プロトコールは、外見上神経学的、心理学的、生理学的または行動学的障害によって明らかなドーパミン関連性中枢神経系機能不全を持つ患者に有効である。本発明によって治療が可能なドーパミン関連性中枢神経系機能不全としては、例えば、パーキンソン氏病、自閉症、注意欠陥障害、下肢静止不能症候群および分裂病が挙げられる。本発明の断続的投与プロトコールは、パーキンソン氏病の中間段階や後期段階、例えば、レボドーパ投薬に対してもはや十分には反応しない患者を治療するのに有効と考えられる。また、本発明は、腎臓、肺、内分泌腺、および、心臓循環系のような標的組織を含む末梢性ドーパミン受容体が関わる病態を有する患者の治療にも有効である。このような障害の例としては、臨死医療における腎臓還流の増加や、還流増加および／または血管抵抗低下を要する肺障害が挙げられる。
【００１６】
記憶喪失もまた、本発明の断続投与プロトコールに従って、Ｄ１アゴニストによる治療が可能である。耐性を発現することなくＤ１様受容体を選択的に占拠・活性化することは、神経調節作用を実現し、これは、記憶、認識、および／または、注意力の改善をもたらし、それが、加齢による記憶・認識喪失を持つ患者に対して症状の改善をもたらすだろう。本発明の方法はまた、加齢と関係がない記憶喪失の治療に使用が可能である。例えば、本発明による断続的投与プロトコールは、分裂病、注意欠陥障害、自閉症、および、関連する中枢神経系障害を持つ患者の記憶喪失を改善することができる。
【００１７】
本発明の断続的投与プロトコールはまた、性的機能不全に対しても治療効果を有する。特に、本投与プロトコールは、種々の形態の二次的性機能不全（すなわち、機能不全の原因が中枢神経系から発する場合）の治療に有効であり得る。性機能は、Ｄ１完全アゴニストの皮下注射後数時間改善されるだろうと考えられる。このプロトコールにより、注射後に、耐性の誘発は防止しながら、Ｄ１ドーパミン受容体を最適からずれた状態に活性化することができるレベルにまで、Ｄ１アゴニストの組織濃度が低下している期間を生ずる。
【００１８】
本発明に従って使用されるＤ１完全アゴニストとしては、例えば、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、ジノキシリン、Ａ８６９２９、ＳＫＦ−８２９５８、これらアゴニストの類縁体と誘導体、および、上記の併合剤、が挙げられる。例えば、米国特許第５，５９７，８３２号、５，６５９，０３７号、および、５，６６８，１４１号に記載されるＤ１アゴニストも使用が可能である。なお、これらの特許文献を援用することにより本明細書に含める。また、別法として、「マスクされた」前駆体、または、「プロドラグ」前駆体も使用が可能であり、これらは、生体系に導入されると、加水分解やその他の代謝過程によって活性化され、活性を持つ「マスクを脱いだ」Ｄ１アゴニスト分子となる。このような「マスクされた」または「プロドラグ」前駆体は、Ｄ１アゴニストの化学的または生物学的安定性を強化することがある。ジヒドレキシジン、ジナプソリン、および、ジノキシリンは全て、パーキンソン疾患モデル（例えば、片側６−ＯＨＤＡ傷害げっ歯類モデル）において有効であることが示されている。
【００１９】
本発明に使用されるＤ１アゴニストは、Ｄ１ドーパミン受容体完全アゴニストとしての性質を持つものではあるが、患者によっては、選択されるアゴニストは、若干のＤ２アゴニストの性質を持たなければならない。パーキンソン氏病を例に挙げると、Ｄ２特性の程度と種類は、患者に対する治療効果を最大限発揮するために、それに先立って使用されたレボドーパ、および／または、アポモルフィンによって引き起こされた運動障害、嘔吐、精神障害の相対的程度に応じて、個別に適合させなければならない。従って、レボドーパやアポモルフィンに対して重度の運動障害や嘔吐反応を呈した患者に対しては、Ｄ１：Ｄ２選択性の比較的大きいＤ１完全アゴニスト、または、そこにおいてはＤ２特性が高度の機能的選択性を持つＤ１完全アゴニストを投与しなければならない。ジヒドレキシジン、ジナプソリン、および、ジオキシリンは皆若干のＤ２アゴニスト特性を持つ。ジヒドレキシジンには１０倍のＤ１：Ｄ２選択性があり、ジナプソリンには５倍のＤ１：Ｄ２選択性があり、ジノキシリンは、両タイプの受容体に対して同じ高度の親和性を有する。
【００２０】
本発明の一つの実施態様では、下記の一般式で表されるヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン化合物が提供される。
【化４】
【００２１】
そのような一つの化合物としてジヒドレキシジン、すなわち、下式で表されるヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンがある。
【化５】
本発明の別の実施態様では、下記の一般式で表されるヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン置換体、および、その薬学的に受容可能な塩が提供される。
【化６】
【００２３】
本発明の別の実施態様では、下記の一般式で表される化合物、および、薬学的に受容可能なその塩が提供される。
【化７】
【００２４】
このような二つの化合物としてジノキシリンとジナプソリンがある。これらはいずれも下記の式を持つイソキノリンの融合体である。
【化８】
前記化合物の全てにおいて「Ｃ２−Ｃ２４アルケニル」という用語は、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、および、ビニールを指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含む、分岐状または直鎖状のアルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、および、シクロプロピルメチルの各基を含むが、ただしこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する場合「薬学的に受容可能な塩」という用語は、有機酸または無機酸によって形成される塩であって、望ましくない有毒性、刺激性、アレルギー反応性等を持たず、ヒトおよびヒトよりも下等な動物において好適に使用される塩を指す。アミン機能性を有する生物学的活性を持つ化合物の、薬学的に受容可能な塩を形成するのに好適な酸は、本技術分野においてよく知られている。これらの塩は、本化合物の最終的な分離・精製時に、従来法に従ってその場で、または、遊離塩基型で分離された化合物を、適当な塩形成性酸と反応させることによって独立に、調製が可能である。
【００２８】
本明細書で使用する場合「フェノキシ保護基」という用語は、合成時に望まれない反応や変性を防ぐフェノールの酸素における置換体であって、同分子の他の官能基に影響を及ぼすことなくその後の工程で除去が可能な置換体を指す。このような保護基や、その導入・除去法は、本技術分野においてよく知られている。そのような置換体としては、エーテル類、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、アリルの各エーテル類、アルコキシアルキルエーテル類、例えば、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルの各エーテル類、アルキルチオアルキルエーテル類、例えば、メチルチオメチルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、アリルアルキルエーテル類、例えば、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−アンスリルメチル、４−ピコリルの各エーテル類、トリアルキルシリルエーテル類、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルの各エーテル類、アルキルおよびアリルエステル類、例えば、アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、トリメチルアセテート、ベンゾエート等、カルボネート類、例えば、メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、ベンジル等の各カルボネート類、カルバメート類、例えば、メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、ジメチル等の各カルバメート類が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用する場合「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、１個の酸素原子で結合された１から４個の炭素原子を含む、分岐状または直鎖状のアルキル基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および、ｔ−ブトキシの各基を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の投与プロトコールに使用される一つの化合物は、（±）−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン・ヒドロブロミド、略称「ジノキシリン」である。ジノキシリンは、スキームＩに示されるように、２，３−ジメトキシフェノールから合成される。このフェノール基は、メトキシメチル（”ＭＯＭ”）誘導体として保護された後、ブチルリチウムによって処理され、図示されたボロレーン置換体によって処理され、ボロレーン誘導体２となる。
【００３１】
スキーム１に示されるように、このボロレーン誘導体は次に、Ｐｄ触媒を用いたスズキ型の、５−ニトロ−４−ブロモイソキノリンとの架橋反応に使用される。得られた結合産物４ａは、トルエンスルフォン酸のメタノール溶液にて処理し、フェノールのＭＯＭ保護基を除去する。このニトロフェノール５ａを炭酸カリウムのＤＭＦ溶液にて８０℃で簡単に処理すると、ニトロ基が取れて閉環し、塩基性の４環のクロモイソキノリン核６ａが得られる。簡単に触媒下に水素添加すると、窒素含有環が還元されて７ａが得られる。三臭化ホウ素を用いてメチルエーテル結合を分断すると、親化合物８ａが得られる。
【００３２】
イソキノリン環に対して適当な置換体を設けることによって、多種多様な置換化合物を入手することが可能であることは明白である。６ａか７ａいずれかの窒素原子を置換し、次いで還元すると、その窒素原子において低級アルキル基によって置換された一連の化合物が容易に得られる。同様に、ニトロソキノリン３ａの１、３、６、７または８位におけるアルキル置換を用いることによって、各種環置換化合物が得られる。さらに、６ａの３位を直接各種アルキル基によって置換することも可能である。同様に、スキームＩにおいて、２ａの４−メトキシ基を、フルオロ、クロロまたはアルキル基によって置換すると、Ｘ９において様々に異なる主題化合物が得られる。６ａから７ａに変換するのに用いられる触媒水素添加反応に対して安定でない基が核上に存在する場合には、やや酸性ｐＨにおいてシアノボロ水素化ナトリウムを用いることによって還元を実現することが可能であることを我々は見いだした。６ａの誘導体のＮ−アルキル四級塩を形成することによって、ボロ水素化ナトリウムによって簡単に還元されて、７ａ誘導体を生ずる化合物が得られる。ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン化合物（例えば、ジヒドレキシジン）、および、ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンの置換化合物の合成法が、それぞれ、米国特許第５，０４７，５３６号、および、５，４２０，１３４号に記載されている。これらを援用することにより本明細書に含める。ジナプソリンの合成法は、米国特許第５，９５９，１１０号に記載されており、これも援用することにより本明細書に含める。
【００３３】
これまで（＋）−トランス−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン［（＋）−ジヒドレキシジン］の低エネルギー構成体、および、１２ｂＳキラル中心において（＋）−ジヒドレキシジンに対してホモ鏡像異性体であるジノキシリンの１１ｂＲ鏡像異性体の、立体像同士が比べられてきた。すぐに二つの主要な構造的特質が明らかである。先ず、ジヒドレキシジンのＣ（７）−Ｃ（８）エタノ架橋による立体構造体が除去されている。第二に、カテコール環の平面に対する、懸垂性のフェニル環の角度が僅かに異なっている。一見したところ、これは、ジヒドロキシジンの芳香族水素Ｈ（１）が、カテコール環の上方に突出する部分でもっとも明白である。しかしながら、ジノキシリンにおいては、この位置は、酸素原子を介して懸垂性のフェニル環をカテコール環に固定するのに使用されている。このために、上から見た場合、懸垂性フェニル環は、ジヒドレキシジンに対して時計方向に無理やり捻じ曲げられる。複素環の構造的弾力性の程度を考慮に入れるならば、アミノ基も同様の位置にある。さらに、両分子は、Ｄ１受容体アゴニストにとって重要と考えられている薬効単体の特質であるが、赤道方向にＮ−Ｈベクトルを呈示することができる。これらの所見と一致して、この二つの分子の薬理学的性質は近似する。
【００３４】
【化９】
従来から、Ｄ１受容体に対するジノキシリンの結合親和性を定量するための実験が行われている。ジノキシリンは、ラット線条体のＤ１受容体に対して、ジナプソリンと同様の親和性（Ｋ０．５ ＜ ５ ｎＭ）を持つことが判明した。さらに、競合体として標識していないＳＣＨ２３３９０を用いた競合実験において、ジノキシリンは、結合するのにＳＣＨ２３３９０と競合し、高い結合親和性を持つアゴニストの特性に矛盾しない浅い競合曲線（ｎＨ ＝ca.0.7）を描くことが示された。Ｄ１受容体に対する、ジノキシリンの、このアゴニストの特性は、ラットの線条体細胞およびＣ−６−ｍＤ１細胞において、ジノキシリンがｃＡＭＰ生産を増強する能力を測定することにより、in vitroで確認された。ラットの線条体細胞およびＣ−６−ｍＤ１細胞の両方において、ジノキシリンは、Ｄ１受容体を介してｃＡＭＰ合成を促進する点で、ＥＣ５０が３０ｎＭ未満の完全アゴニスト活性を呈した。
【００３５】
以上、薬理学的データから、ジノキシリンは、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０にて標識されたドーパミンＤ１受容体に対して高い親和性を持ち、それは、（＋）−トランス−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］フェナンスリジン（ジヒドレキシジン）よりもやや高いことが確認される。さらに、ジノキシリンは、ラット線条体膜およびクローン化し発現させた霊長類Ｄ１Ａ受容体の両方で、ドーパミンに対して、ジヒドレキシジンとは近似するが、部分的アゴニストである（＋）−ＳＫＦ−３８３９３とは異なる、完全アゴニストであった。
【００３６】
Ｄ１薬効搬送体の基本モデルに基づいて、ジノキシリンのラセミ体（および、その置換類縁体）の親和性・内在活性の両方とも、その鏡像異性体の内の一方−１１ｂＲ絶対形（および、それと同一キラル類縁体）のみに存在することが予想された。本技術分野では認められている分離方法を用いてラセミ体を分離するならば、ラセミ体の呈する親和性の約２倍のＤ１親和性を持つ、ジノキシリンの一方の異性体が得られることが期待される。
【００３７】
本発明によれば、中枢神経系または末梢神経系の、ドーパミン関連性機能不全を患う患者を治療するため、前述の化合物を、従来の投薬形態で処方することが可能である。前述の化合物の有効用量は、適応症、投与ルートや、患者の総合状態を含む多くの要因に依存する。有効用量とは、そのＤ１ドーパミン完全アゴニストによる治療に対する反応である「治療効果」をもたらす用量であり、そこでは、治療の対象であるドーパミン関連性機能不全における臨床症状の１個以上を、改善をみた患者の状態が慢性的であるか一過性であるかを問わず、予防したり、低下させたり、または、安定化したりする。本発明の一つの実施態様ではＤ１アゴニストが経口投与されるが、本発明の化合物の有効用量は、体重ｋｇ当たり約０．１から約５０ ｍｇ、より典型的には体重ｋｇ当たり約０．５から約１５ ｍｇの範囲にある。効果的な経口投与量は体重ｋｇあたり約０．０１から１５ｍｇ、より典型的には約０．１から５ｍｇの範囲にある。一般に、本発明に従って化合物を用いるための治療処方は、本発明の化合物を１日当たり約１ ｍｇから約５００ ｍｇ、複数回投与単回投与として投与することを含む。
【００３８】
本発明の別の実施態様ではＤ１アゴニストは経口投与されるが、本発明の化合物の有効用量は、体重ｋｇ当たり約０．００５から約１０ ｍｇ、より典型的には体重ｋｇ当たり約０．００５から約２ ｍｇの範囲にある。非経口有効用量は、体重ｋｇ当たり約０．００５から約１５ ｍｇ、より典型的には体重ｋｇ当たり約０．００５から約５ ｍｇの範囲にある。一般に、本発明に従って化合物を用いるための治療処方は、本発明の化合物を１日当たり約０．０５ ｍｇから約５００ ｍｇ、複数回投与、または、単回投与として投与することを含む。
【００３９】
本発明の投与処方に従って投与するためのＤ１完全アゴニストの一日当たり用量を、定期的に投与する。「定期的」という言葉は、アゴニストの用量は、１日当たり単回投与、または、１日当たり複数回投与として投与することができることを意味する。従って、本発明の一つの実施態様では、Ｄ１アゴニストの用量は定期的に、例えば、１日に１回から１０回投与することが可能である。本発明の別の実施態様では、Ｄ１アゴニストの用量は、１日当たり、例えば１回から５回の投与が可能である。本発明の別の実施態様では、アゴニストの用量は、連日投薬として毎日１回投与する。Ｄ１アゴニストの定期的投与を含む連日投薬としては、他にも種々の単回、複数回投与があるが、治療効果をもたらすものであれば、そんな投与形態でも良い。さらに、各２４時間の投与期間当たり少なくとも１時間の「オフ期間」が必要であり、この「オフ期間」は好ましくは夜間の睡眠時間である。
【００４０】
Ｄ１アゴニストの経口投与用の液状剤形は、本技術分野において普通に使用されている水または油のような不活性な希釈剤を含有する、薬学的に受容可能な乳剤、微細乳剤、溶液、懸濁液、およびシロップを含む。これらの組成はまた、湿潤剤、乳化・懸濁剤、甘味剤、および、芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。液状剤形はまた、鼻腔内投与用であって、投与薬剤の吸収と持続時間を調節する基質と処方を用いた噴霧剤を含んでいてもよい。この剤形を用いた場合、「オフ期間」は、例えば、夜間の睡眠時間になるように設定することが可能である。
【００４１】
本発明の化合物は、経口投与用固形剤形として、例えば、カプセル、錠剤、散剤、丸剤、ロゼンジ等のように処方することも可能である。典型的には、活性化合物を、剤形に相応しい不活性の希釈剤または搬送剤、例えば、砂糖または澱粉や、その他の賦形剤と混合する。従って、錠剤処方は、受容可能な潤滑剤、結合剤、および／または、崩壊剤を含む。また、任意で、本発明の活性化合物、および、例えば、澱粉または砂糖搬送剤を含む粉末状組成をゼラチンカプセルに充填し経口投与用に使用することも可能である。本発明の化合物について他の経口剤形を、従来技術で既知の技術を用いて、特定の投与方式に適応する形に処方することも可能である。
【００４２】
Ｄ１アゴニストの液状剤形を注射することによって、例えば、薬学的に受容可能なバッファーに溶解させた化合物の溶液を注射することによって、非経口投与を実行することが可能である。非経口投与処方は、従来技術の微小濾過法を用いて滅菌することが可能である。非経口投与は、皮内、皮下、筋肉内、硬膜下腔内、腹腔内、または、静脈内であってよい。本発明の一つの実施態様では、Ｄ１アゴニストは、その薬剤の投与量および速度をコントロールする定量ポンプによって非経口的に投与する。本発明のこの実施態様では、薬剤投与は、例えば毎日または毎週交換が可能な外部性定量ポンプを用いて実行される。別法として、必要に応じて再充填が可能であり、比較的長期で交換される（例えば２週間ごとまたは毎月）埋め込み型の定量ポンプを用いることも可能である。患者によっては、定量ポンプによる毎日の薬剤注入速度は、薬剤投与期間中、正弦波曲線状に変化させることも可能である。例えば、そのような定量注入の行われる多くの場合、正弦波周期は、投与するＤ１完全アゴニストの薬理動態半減期と反比例させる。
【００４３】
本発明の一つの実施態様によれば、一つのＤ１アゴニスト、または、複数のＤ１アゴニストの併合剤の治療有効量、および、薬学的に受容可能な搬送剤を含む製薬組成物を注入する。Ｄ１アゴニストの「治療有効量」とは、症状の改善を見た患者の状態が慢性的であると一過性であるとを問わず、ドーパミン関連性機能不全における臨床症状の１個以上を、予防したり、低下させたり、または、安定化したりする化合物の量である。１個以上のＤ１アゴニストを含む製薬組成物の場合、それらＤ１アゴニストは、その製薬組成物において、異なる重量比で存在していてもよい。
【００４４】
本発明の化合物の非経口剤形は、本技術分野で認められている産物を用いて、その化合物の有効量を、水や、より好ましくは等張の塩化ナトリウム溶液のような薬学的に受容可能な搬送剤中に拡散または溶解させることによって処方することが可能である。本発明に基づいて使用される「薬学的に受容可能な搬送剤」とは、その製薬組成物において他の試薬と共存が可能であり、患者に対して有害でないものである。従って、本発明の投与プロトコールに従って用いられるＤ１アゴニストは、液状剤形としての使用に適合した薬学的に受容可能な搬送剤を用いることによって、本発明による非経口投与法に適合させることが可能である。Ｄ１アゴニストは、清澄溶液または懸濁液の形で、バッファー溶液に溶解させて投与することが可能である。本発明に従って非経口投与される、Ｄ１アゴニストの搬送剤として好適なバッファー液の例としては、下記のように調製されるリン酸バッファー生理食塩水が挙げられる。
【００４５】
下記の試薬を、十分量の水に溶解させて１０００ ｍｌ液とし、リン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）の濃縮（２０ｘ）液を調製する。その試薬は、塩化ナトリウム１６０グラム、塩化カリウム４．０グラム、リン酸水素ナトリウム２３グラム、リン酸二水素カリウム４．０グラム、および、オプションとしてフェノールレッド粉末０．４グラムである。この溶液を、１５ポンド圧で１５分オートクレーブ滅菌し、使用直前に水を加えて希釈し、１ｘ濃度とする。
【００４６】
本発明の投与プロトコールに使用するためのＤ１アゴニストはまた、薬剤の持続放出、または、脈動放出剤形を用いて投与することができる。このような薬剤搬送装置は、治療薬を、持続放出または脈動放出プロフィールで搬送するように構成されているので、薬剤の投与量および速度を調節するのに使用され得る。例えば、ヒドロゲル組成物を含む、持続放出剤形または脈動放出剤形は、経口投与用のカプセル、または、非経口投与用の微小球のような、被膜に包まれた形態としてではなく、例えば、液相または固相の搬送剤に懸濁したり、分散したりして、患者に使用・投与することが可能である。
【００４７】
さらに、単層または多層の微小球は、万能薬剤搬送系となる薬効時間変動性薬剤搬送に使用が可能である。この搬送系は、単一治療薬を、単回投与として、または、連続的な多数回投与として搬送したり、あるいは、複数の治療薬をそれぞれの連続用量において搬送したりするのに使用される。これら搬送系はまた、反復投与または持続放出投与、または、それらの併用を含む、脈動放出パターンで治療薬を搬送するのに使うことができる。さらに、本発明の投与プロトコールに従って「オフ期間」を設けるために、脈動投与または持続放出投与の間に休薬間隔を挟むこともできる。
【００４８】
本発明の断続投与プロトコールでは、Ｄ１アゴニストと併用して抗酸化剤を患者に投与してもよい。これは、例えば、前述のＤ１アゴニスト中に、キノリンが形成されるのを防ぐため、あるいは、さらに別の二重結合の加わるのを防ぐためである。使用してもよい抗酸化剤の例としては、ベータ・カロチン、ビタミンＥ、ビタミンＣやトコフェノールのような天然に存在する抗酸化剤、または、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、三級ブチルヒドロキノン、プロピルガレートやエトキシキンのような合成抗酸化剤がある。アスコルビン酸（すなわち、Ｄ−アスコルベート）、クエン酸、および、リン酸のような抗酸化剤と協調的に作用する化合物を添加することも可能である。このようにして導入される抗酸化剤の量は、製薬組成の包装法や所望の有効期限等の必要量に依存する。
【００４９】
ドーパミン受容体アゴニストは嘔吐を引き起こすことがあることが知られている。従って、しばしば抗嘔吐剤がドーパミン受容体アゴニストと一緒に患者に投与される。本発明の投与プロトコールにおいてＤ１アゴニストと併用してもよい抗嘔吐剤としては、Ｄ２アゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニスト（拮抗剤）、コルチコステロイド、カナビノイド、抗ヒスタミン剤、ムスカリンアンタゴニスト、および、ベンゾジアゼピン、および、それらの併合剤が挙げられる。これらの薬剤は、経口投与用、非経口投与用、および、座剤投与用のものが市販されている。
【実施例１】
【００５０】
８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリンヒドロブロミド（ジノキシリン）の合成
後述の実験工程に関して、融解点はトーマスフーバー融解点装置を用いて決定し、補正をしなかった。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ ５００Ｓ（５００ ＭＨｚ） ＮＭＲ装置にて記録し、化学シフトは、ＴＭＳに対する相対値（ｐｐｍ）として報告した。ＩＲスペクトラムは、ＫＢｒペレットとして、または、液状フィルムとして、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００ ｓｅｒｉｅｓ ＦＴＩＲ分光計にて記録した。化学的イオン化質量分光スペクトラム（ＣＩＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ４０００四重質量分光測定装置上で測定した。高分解能ＣＩスペクトラムはＫｒａｔｏｓ ＭＳ５０分光分析器を用いて記録した。元素分析データは、米国インディアナ州ウェストラファイエット、パーデュー大学微小分析研究室から入手した。ＴＨＦは、使用直前に、窒素中でベンゾフェノン・ナトリウムから蒸留し、１，２−ジクロロエタンは、使用前に五酸化リンから蒸留した。
【００５１】
１，２−ジメトキシ−３−メトキシメトキシベンゼン（１ａ）
０℃アルゴン中で無水ＴＨＦ１０００ ｍｌを水素化ナトリウム７．０６ ｇ（０．１８ ｍｏｌ）に加えて、水素化ナトリウムのスラリーを調製した。このスラリーに、２，３−ジメトキシフェノール（２３，６４ ｇ， ０．１５３ ｍｏｌ）を注射筒から加えた。得られた液を放置して室温に温め、２時間攪拌した。この黒い溶液を０℃に冷却し、クロロメチル・メチル・エーテル（１４ ｇ， ０．１７３ ｍｏｌ）１３．２ ｍｌをゆっくり注射筒から加えた。この溶液を放置して室温にし、さらに８時間攪拌した。この黄色い混合液を、油状に濃縮し、ジエチルエーテル１０００ ｍｌに溶解した。得られた液を水（５００ ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ （３ ｘ ４００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。クーゲルロール蒸留の後（９０−１００℃， ０．３気圧）、透明油状体２４．６ ｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ６．９７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ６．７９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， １．８ Ｈｚ）； ６．６２（ｄｄ， １Ｈｚ， Ｊ＝６．９， １．２ Ｈｚ）； ５．２１（ｓ， ２Ｈ）； ３．８７（ｓ， ３Ｈ）； ３．８５（ｓ， ３Ｈ）； ３．５１（ｓ， ３Ｈ）． ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： １９９（Ｍ＋Ｈ＋， ５０％）； １６７（Ｍ＋Ｈ＋−ＣＨ３ＯＨ， １００％）． Ｃ１０Ｈ１４Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ， ６０．５９； Ｈ， ７．１２。観測値：Ｃ， ６０．９３； Ｈ， ７．１６
【００５２】
２−（３，４−ジメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラ−メチル［１，３，２］ジオキサボロレーン（２ａ）
ＭＯＭ−保護フェノール１ａ（１０ ｇ， ０．０５０５ ｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル１０００ ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍを２２．２ ｍｌ）を注射筒から加えた。冷却用容器を除去し、溶液を放置して室温とした。溶液を室温で２時間攪拌すると、黄色の沈殿が観察された。この混合液を−７８℃に冷却し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロレーン（０．０８０ ｍｏｌ）１５ ｍｌを注射筒から加えた。２時間後冷却用容器を除去した。室温で攪拌を４時間続けた。次に、この混合液を水３００ ｍｌに注ぎ、数回ジエチルエーテル（３ ｘ ３００ ｍｌ）によって抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色の油状体とした（１２．３７ ｇ， ７６％）。これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ６．６９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ５．１５（ｓ， ２Ｈ）； ３．８７（ｓ， ３Ｈ）； ３．８３（ｓ， ３Ｈ）； １．３２７（ｓ， １２Ｈ）。
【００５３】
４−ブロモ−５−ニトロソキノリン（３ａ）
硝酸カリウム（５．３４ ｇ， ０．０５２ ｍｏｌ）を、濃硫酸２０ ｍｌに加え、注意深く加熱しながらゆっくりと溶解した。得られた液を、０℃で同じ酸４０ ｍｌに溶解させた４−ブロモイソキノリン（１０ ｇ， ０．０４８ ｍｏｌ）溶液に滴下した。冷却容器を除去した後、溶液を室温で１時間攪拌した。次に、この反応混合液を砕氷（４００ ｇ）に注ぎ、水素化アンモニウムを用いて塩基性にした。得られた黄色沈殿を濾過によって収集し、濾液を、ジエチルエーテル（３ ｘ ５００ ｍｌ）によって抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色固体を得、これを、最初の沈殿と合わせた。メタノールによる再結晶で、僅かに黄味を帯びた結晶体１２．１ ｇ（８９％）が得られた。ｍｐ １７２−１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．２７（ｓ， １Ｈ）； ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， １．２ Ｈｚ）； ７．９６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， １．２ Ｈｚ）； ７．７３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ２５３（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）； ２５５（Ｍ＋Ｈ＋＋２， １００％）。Ｃ９Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２に対する分析計算値：Ｃ， ４２．７２； Ｈ， １．９９； Ｎ， １１．０７。観測値：Ｃ， ４２．５９； Ｈ， １．７６； Ｎ， １０．８７
【００５４】
４−（３，４−ジメトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−５−ニトロイソキノリン（４ａ）
イソキノリン３ａ（３．３６ ｇ， ０．０１４３ ｍｏｌ）、ピナコール・ボロネート・エステル２（５．５６２ ｇ， ０．０１７２ ｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．９ ｇ、６ ｍｏｌ％）を、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１００ ｍｌに懸濁した。水酸化カリウム（３．６ ｇ， ０．０６４ ｍｏｌ）、および、臭化テトラブチルアンモニウム０．４６ ｇ（１０ ｍｏｌ％）を水１４．５ ｍｌに溶解し、前記ＤＭＥ混合液に加えた。得られた懸濁液を、３０分アルゴンで脱気し、次に還流装置にて４時間加熱した。得られた黒色液を放置して室温とし、水５００ ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテル（３ ｘ ５００ ｍｌ）にて抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。次に、この産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％エチルアセテート：ヘキサン）にて精製し、黄色結晶５．２９ ｇを得た（８０．１％）。ｍｐ １３８−１４０℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．３３（ｓ， １Ｈ）； ８．６１（ｓ， １Ｈ）； ８．２４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ０．９ Ｈｚ）； ８．０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３， １．２ Ｈｚ）； ７．６７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ７．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ６．８１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）； ４．８６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ４．７０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）； ３．９２（ｓ， ３Ｈ）； ３．８９（ｓ， ３Ｈ）； ２．６１３（ｓ， ３Ｈ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ３７１（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ６に対する分析計算値：Ｃ， ６１．６２； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ７．５６。観測値：Ｃ， ６１．６６； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ７．５６
【００５５】
２，３−ジメトキシ−６−（５−ニトロイソキノリン−４−イル）フェノール（５ａ）
イソキノリン４ａ（５．２８５ ｇ， ０．０１４ ｍｏｌ）を穏やかに加熱しながらメタノール２００ ｍｌに溶解した後、ｐ−トルエンスルフォン酸モノヒドレート（８．１５ ｇ， ０．０４３ ｍｏｌ）を、何回かに分けて加えた。室温で攪拌を４時間続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウムを加えてこの溶液を塩基性にした。次に、この産物をジクロロメタン（３ ｘ ２５０ ｍｌ）で抽出し、脱水し（Ｎ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた黄色固体（４．６５ ｇ， ９８％）を直接次の反応に用いた。分析標本はメタノールから再結晶させた。ｍｐ １７０−１７４℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．３３（ｓ， １Ｈ）； ８．６２（ｓ， １Ｈ）； ８．２４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ０．９ Ｈｚ）； ７．９９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．３， １．２ Ｈｚ）； ７．６７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ６．９６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ６．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ５．８８（ｂｓ， １Ｈ）； ３．９４（ｓ， ３Ｈ）； ３．９２（ｓ， ３Ｈ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｓ： ３２７（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５に対する分析計算値：Ｃ， ６２．５７； Ｈ， ４．３２； Ｎ， ８．５８。観測値：Ｃ， ６２．１８； Ｈ， ４．３８； Ｎ， ８．３５
【００５６】
８，９−ジメトキシクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（６ａ）
フェノール５ａ（４．６５ ｇ， ０．０１４ ｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ ｍｌに溶解した。この溶液をアルゴンで３０分脱気した。炭酸カリウム（５．８０ ｇ， ０．０４２ ｍｏｌ）を、この黄色溶液に一度に加えた。８０℃で１時間加熱後、混合液は褐色に変わり、もはや最初の原料は残っていなかった。溶液を室温に冷却して後、水２００ ｍｌを加えた。水層をジクロロメタン（３ ｘ ５００ ｍｌ）で抽出し、この有機抽出物を、水（３ ｘ ５００ ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。白色粉末（３．６５ ｇ， ９２％）が得られ、これを、それ以上精製することなく次の反応に用いた。分析標本は、エチルアセテート：ヘキサンから再結晶させた。ｍｐ １９５−１９６℃。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ９．０２（ｓ， １Ｈ）； ８．８２（ｓ， １Ｈ）； ７．８７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ７．６２（ｍ， ３Ｈ）； ７．３２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ）； ６．９５（ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ３．８８（ｓ， ３Ｈ）； ３．８２（ｓ， ３Ｈ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ２８０（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【００５７】
８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（７ａ）
酸化白金（ＩＶ）（２００ ｍｇ）を、酢酸５０ ｍｌとイソキノリン６ａ（１ ｇ， ３．５ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。濃ＨＣｌ ２．８ ｍｌを加えた後、混合液を、パーの水素化装置上にて、６０ ｐｓｉで２４時間振とうした。得られた緑色液をセライトでろ過して触媒を除去し、また、酢酸の大部分は回転蒸発によって除去した。残余の酸は、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、ジエチルエーテル（３ ｘ ２５０ ｍｌ）にて抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた油状体（０．９９７ ｇ， ９９％）をそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； ７．００（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ６．７８（ｍ， ２Ｈ）； ６．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ４．１０（ｓ， ２Ｈ）； ３．８４（ｍ， ８Ｈ）； ２．９３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１２．９ Ｈｚ）。
【００５８】
８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン・ヒドロブロミド（８ａ）
粗製品７ａ（０．８３４ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン５０ ｍｌに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタンに１．０ Ｍに溶解したもの）１５．０ ｍｌをゆっくりと加えた。この溶液を一晩攪拌しながら、反応液をゆっくり室温に温めた。溶液を再度−７８℃に冷却し、メタノール５０ ｍｌをゆっくり加えて反応を停止した。次に、この溶液を濃縮し脱水した。メタノールを加え、溶液を濃縮した。この工程を三度繰り返した。得られた褐色の固体を、活性化木炭で処理して、エタノールから再結晶した。ｍｐ ２９８−３０２℃以下。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： ７．３２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）； ７．１３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ４．３７（ｍ， ２Ｈ）； ４．２０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝１０ Ｈｚ）。Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮＯ３．Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ， ５０．８７； Ｈ， ４．５５； Ｎ， ３．８２。観測値：Ｃ， ５１．１８； Ｈ， ４．３１； Ｎ， ３．９５
【００５９】
Ｎ−アリル−８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（１０ａ）
テトラヒドロイソキノリン７ａ（１．２７３ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）を、アセトン１５０ ｍｌに溶解した。炭酸カリウム（０．６１３ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）とアリルブロミド０．４ ｍｌ（４．６ ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で４時間攪拌した。次に、固相を濾過によって除去し、ろ紙上においてエーテルで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％エチルアセテート：ヘキサン）で精製し、黄色油状体１．０３３ ｇ（７１％）を得た。これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）； ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．８３（ｍ， ２Ｈ）； ６．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ５．９８（ｍ， １Ｈ）； ５．２７（ｍ， ２Ｈ）； ４．１０（ｍ， ３Ｈ）； ３．９５（ｓ， ３Ｈ）； ３．８６（ｓ， ３Ｈ）； ３．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ）； ３．３０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ２．５６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）。
【００６０】
Ｎ−アリル−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（１１ａ）
Ｎ−アリル・アミン１０ａ（０．６２５ ｇ， １．９３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ ｍｌに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３溶液（ジクロロメタンに溶解した１．０Ｍ液）１０．０ ｍｌをゆっくり加えた。この溶液を一晩攪拌しながら反応液をゆっくりと室温に温めた。溶液を再度−７８℃に冷却した後、メタノール５０ ｍｌをゆっくり加えて反応を停止した。次に、この溶液を濃縮し脱水した。メタノールを加え、溶液を濃縮した。この工程を三度繰り返した。得られた褐色の固体をエタノールから再結晶させたところ白色の固体０．６８ ｇ（６１％）が得られた。ｍｐ ２５１−２５３℃以下。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： １０．５５（ｓ， １Ｈ）； １０．１６（ｓ， １Ｈ）； ８．６１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ８．４２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ８．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ７．８７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ７．８２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ７．３６（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．８９（ｍ， ２Ｈ）； ６．８５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ）； ５．５８（ｍ， ３Ｈ）； ５．２８（ｍ， ２Ｈ）； ３．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３ Ｈｚ）。ＨＲＣＩＭＳ ｍ／ｚ：計算値２９５．１２０８、観測値２９５．１２１４
【００６１】
Ｎ−プロピル−８，９−ジメトキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ−（４，３，２−デ）−イソキノリン（１２ａ）
Ｎ−アリル・アミン１０ａ（１．０３３ ｇ， ３．２ ｍｍｏｌ）をエタノール５０ ｍｌに溶解した。次に、木炭に担持したパラジウム（１０％乾燥， ０．１０３ ｇ）を加えた。この混合物をパーの水素化装置にて６０ ｐｓｉで３時間振とうした。ＴＬＣにより開始材料の無いことが示された後、混合液をセライトでろ過し、濃縮して、油状体０．９５ ｇ（９１％）を得た。これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）； ６．８４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）； ６．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）； ４．０７（ｍ， ２Ｈ）； ３．９５（ｓ， ３Ｈ）； ３．８６（ｓ， ３Ｈ）； ３．７１（ｑ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）； ３．４２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）； ２．６２（ｍ， ２Ｈ）； ２．４７１（ｔ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ）； １．６９（ｈ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ０．９８（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ： ３２６（Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【００６２】
Ｎ−プロピル−８，９−ジヒドロキシ−１，２，３，１１ｂ−テトラヒドロクロメノ［４，３，２−デ］イソキノリン（１３ａ）
Ｎ−プロピル・アミン１２ａ（０．９０ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。別に、２５０ ｍｌの丸底フラスコにおいて、無水ジクロロメタン１２５ ｍｌを−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３ １．４ ｍｌ（１４．８ ｍｍｏｌ）を注射筒から加えた。このＢＢｒ３溶液をカニューレで、開始材料を含むフラスコに移した。この溶液を一晩攪拌しながら、この反応液をゆっくりと室温に温めた。溶液を再度−７８℃に冷却した後、メタノール５０ ｍｌを加えて反応を停止した。次に、この溶液を濃縮し脱水した。メタノールを加え、溶液を濃縮した。この工程を三度繰り返した。得られた褐色の固体を高温のイソプロピル・アルコールに懸濁した。室温にゆっくり冷却させたところ、微細な白色沈殿が得られた。この固体を濾過によって収集した（０．６６０ ｇ， ６３％）。ｍｐ ２５９−２６４℃以下。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．９７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）； ６．８３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ６．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ４．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５ Ｈｚ）； ４．１０（ｍ， ３Ｈ）； ３．１７（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）； ３．０４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； １．７３（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）； ０．９０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６ Ｈｚ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ， ５７．１６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ３．７０。観測値：Ｃ， ５６．７８； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ３．６５。
【実施例２】
【００６３】
主題Ｄ １ アゴニストの、その他の変異形
１． ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジン
ヘキサヒドロベンゾ［α］フェナンスリジンの、さらに別の変異形は、化学式ＩＩに関連して記載してあり、米国特許第５，４２０，１３４号の記載の通りにして合成される。この文書を援用することによって本明細書に含める。
２． ジナプソリン
ジナプソリンの、さらに別の変異形が、表１に化合物１−４７として示されている。表１の化合物は化学式ＩＩＩに関連して記載されたものであり、米国特許第５，９５９，１１０号に記載の通りにして合成される。この文書を援用することによって本明細書に含めることにする。
【００６４】
【表１】
３． ジノキシリン
実施例１で述べたのと同じ一般的工程を用いて、下記の表２に記載される化合物１−５６は、スキームＩに例示されたものに対応する開始化合物から合成される。しかしまた、適当な官能基で置換して、各実施例で示した融合クロメノイソキノリン産物に描かれる置換パターンを与えるものでもある。従って、例えば、化合物３ａ（スキーム１）の６、７および／または８置換類縁体は、化学式ＩＩＩにおいて、それぞれ、対応する置換体Ｒ６、Ｒ５およびＲ４を与える。また、その他の１および３置換イソキノリン（スキーム１の化合物３ａの類縁体）を用いることによって、化学式ＩＩＩのＣ３、Ｃ１において対応する置換パターンが得られる。
【００６６】
【表２】
表１−２に記載される前記化合物は、本発明を例示するものであって、本発明をここに開示される化合物に限定することを意図するものではない。当業者には明白な、ここに例示された化合物の変異形や修飾形も、上記請求項によって特定される本発明の技術的範囲内および本質の範囲内に含まれることが意図されている。
【実施例３】
【００６８】
パーキンソン氏病の、片側６−ＯＨＤＡ傷害モデル
［要約］ ラットの、片側６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）によるパーキンソン氏病回転モデルにおいて、６−ＯＨＤＡを、片側の内側前脳束、黒質、または、線条体に注入した。この処置によりドーパミン末端とニューロンの破壊や、線条体ドーパミンの消失が生じ、傷害側において、ドーパミン性の深刻な機能過敏が発生した。直接作用性のドーパミン受容体アゴニストで刺激すると、片側６−ＯＨＤＡラットは反対側（傷害側から遠ざかるように）に回転する。これは、傷害側で後シナプスドーパミン受容体の感受性が増すためである。以下の実験は、６−ＯＨＤＡモデルを用いて、Ｄ１完全アゴニスト、ジナプソリンによって誘発される耐性を調べるものである。
［被験動物］ 雄成獣Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， チャットワース、カリフォルニア州）で、体重が２８０と３２０グラムの間にあるものを被験動物として用いた。動物は、下記を除いては、自由に餌と水が摂れる状態で個別に収容された。明期：暗期は１２時間：１２時間で、テストは明期時に行われた。方法は全て、国立衛生院（ＮＩＨ）によって発行された（公報８５−２３、１９８５）「実験動物のケアと使用のための指針」のガイドラインに厳密に従った。
［手術］ ラットは、あらかじめ手術約３０分前に、２５ ｍｇ／ｋｇのデシプラミン（ｓ．ｃ．）で処置した。ラットはイソフルラン（１．５から４０％）の吸引によって麻酔し、定位脳手術装置に設置した。注入用カニューレを、Ｐｒａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ （１９８６）の脳地図に従って、ブレグマに対して座標点Ａ．Ｐ． −３．８ ｍｍ， Ｍ．Ｌ． −１．５ ｍｍおよびＤ．Ｖ． −３．８ ｍｍの内側前脳束に設置した。４ μｌ容量の６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドーパミン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、セントルイス、ミズーリ州）１０マイクログラムを、０．０１％アスコルビン酸を搬送剤として０．０５ μｌ／分の速度で注入した。１４日の回復期間の後、ラットを、ｄ−アンフェタミン（５ ｍｇ／ｋｇ）、および、１週間後アポモルフィン（０．３ ｍｇ／ｋｇ）に対する回転の有無に応じて一次選別を行った。ｄ−アンフェタミン（＞８００回転、３時間）とアポモルフィン（＞１００回転、１時間）の両方に反応した動物を後の実験のために保持した。
【００６９】
化合物の試験は、各例について、術後２８日に開始した。各新規の実験について、新たな６−ＯＨＤＡ傷害ラットのグループを用いた。ある実験では、ラットに、５．０ μｌ／時の流速を持つ、１４日間の皮下設置浸透圧性ミニポンプ（モデル２ ＭＬ２、Ａｌｚａ、パロアルト、カリフォルニア州）を埋め込んだ。これらのラットを再度１．５から４％のイソフルレーンで麻酔し、頸の背部に小さな切開を施し、皮下のその腔の中にミニポンプを設置した。切開創を無菌の傷口クリップで閉鎖した。埋め込み前に、ミニポンプを滅菌生理食塩水（３７℃）に浸透させ、埋め込み時の流出を確保した。このミニポンプを用いて、ジナプソリンまたは搬送剤（５０％ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、１２．５％アスコルビン酸）を投与した。
【００７０】
［線条体のドーパミン含量］ 一組の動物において、線条体のドーパミン含量を測定し、６−ＯＨＤＡ傷害の程度を確認した。本実験の終了時、動物をＣＯ２吸引にて深く麻酔し、ギロチンを用いて速やかに断頭した。脳を素早く取り出し、氷上に置きながら左右の線条体を分離し、取り出し、ホモジェネート作成バッファー（０．２２Ｎ過塩素酸、０．５％ ＥＤＴＡ、０．１５％ピロ亜硫酸ナトリウム）０．５ ｍｌを含む、個別の、フィルター無しの微小遠心管中に収めて重量を測定した。これらの標本を１０秒間の超音波処理によってホモジェナイズし、１４，０００ ｇで２０分間遠心した。上清をフィルター付き（０．２ μｍ）微小遠心管に移し、１４，０００ ｇで２分間遠心した。この標本を−８０℃で凍結し、ＨＰＬＣ分析に備えた。
【００７１】
［ＨＰＬＣ分析］ 融解させた標本について、確立された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）電子化学検出法を用いてドーパミン含量について分析した。簡単に言うと、５０ μｌのサンプルを、０．４ ｍｌ／分で駆動される酢酸バッファー展開相（１７％メタノール）を用いて、ＨＰＬＣ装置のサンプルループ中に注入した。ピークを、Ｃ−１８逆相カラム（３−ｍｍ直径、ＭＤ−１８０， ＥＳＡ、チェルムスフォード、マサチューセッツ州）によって分離し、二重電量分析セル（５０１４Ｂ， ＥＳＡ）と検出器（Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ ＩＩ， ＥＳＡ）を用いて検出した。ドーパミンを連続還元（−１００ ｍＶ）・酸化（３５０ ｍＶ）によって分析し、後者の電極で定量した。各サンプルのドーパミン濃度は、既成の標準曲線を参照して計算し、線条体組織ミリグラム当たりのピコモルとして表した。消失度は、非傷害側に対する傷害側のドーパミン含量パーセントとして計算した。
【００７２】
［装置、工程および統計］ ラットについて、自動回転チェンバー（Ｒｏｔｏｓｃａｎ， Ａｃｃｕｓｃａｎ、コロンバス、オハイオ州）にて回転状態を調べた。この装置は、直径３０ ｃｍのプレクシグラス製の円筒チェンバーから成る。このチェンバーにおいて、動物は、回転マイクロスイッチに接続した弾力性棒に取り付けられているハーネスに固定される。各例において、動物を薬剤投与前の３０分間チェンバーに馴化させた。注入後、１５分のデータ採取を単位として１から１２時間データを採取した。一方向および反復測定による変動分析（ＡＮＯＶＡ）を適当に用いて薬物投与を比較した。その後の分析はＤｕｎｎｅｔｔテストによって行った。
【００７３】
［ジナプソリン急性投与］ アポモルフィンによる選別投与から１週後に始めて、被験動物（ｎ＝１２）について、週に１度、逆バランス設計用いてジナプソリン（０．０２， ０．２または２ ｍｇ／ｋｇ）、または、搬送剤（ｓ．ｃ．）でテストし、回転行動を１０時間モニターした。試験最終日後に、ラットを安楽死させ、脳を取り出し、ひきつづきドーパミン消失度を定量した。経口投与実験では、別に一グループの被験動物（ｎ＝８）について、週に１度、逆バランス設計を用いてジナプソリン（０．０２， ０．２または２ ｍｇ／ｋｇ）、または、搬送剤を与えた。ラットは、経口による強制投与前１６時間絶食させ、回転行動を１０時間モニターした。
【００７４】
アゴニストの急激投与を含む実験では、被験動物（グループ当たりｎ＝８）にはあらかじめＤ１アンタゴニストＳＣＨ−２３３９０（０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．， Ｄ１アンタゴニスト）、Ｄ１アンタゴニスト・ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）、または、搬送剤のいずれかを投与した。３０分後、ジナプソリン（０．２または２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を注射し、回転行動を３時間モニターした。このように短縮された評価時間を選んだのは、Ｄ１アンタゴニストＳＣＨ−２３３９０が、我々のアッセイでは比較的作用時間が短いこと（約３時間）が既に知られていたからである。
【００７５】
［ジナプソリン慢性投与］ 被験動物（グループ当たりｎ＝５）に対して、毎日午前８時１４日間、Ａ−７７６３６（１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）またはジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）のいずれかを投与した。別のグループでは、ジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）または搬送剤を、毎日２回、午前８時と午後６時に投与した。全ての動物について、毎日、朝の注射後、回転行動を３時間モニターした。この場合、３時間の評価時間を用いたのは、動物が餌や水を摂れない時間をできるだけ短くするためであった。
【００７６】
［ジナプソリンとラクロプライドの同時投与］ 被験動物（グループ当たりｎ＝８）に対して、１日１回６日間、ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）または搬送剤のいずれかを投与し、その３０分後にジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を投与した。回転をジナプソリン投与後３時間監視した。７日目に、全ての動物についてジナプソリン（０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）で刺激し、その後３時間回転をモニターした。
【００７７】
［Ａ−７７６３６とキンピロールの同時投与］ 被験動物（グループ当たりｎ＝８）に対して、Ａ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）に加え、Ｄ２アゴニスト・キンピロール（０．１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）または搬送剤のいずれかを２日間投与した。回転をキンピロールまたは搬送剤投与の直後の３時間モニターした。３日目に耐性を評価するため、全ての動物についてＡ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）のみを投与し、その後３時間回転をモニターした。この耐性がＤ１受容体の脱感作特異的であることを確かめるために、４日目に、全ての動物にキンピロールのみ（０．１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を投与して、回転を３時間モニターした。
【００７８】
［ミニポンプ実験］ ジナプソリン（０．００６， ０．０６， ０．６または６ ｍｇ／ｋｇ／日）、または、搬送剤を搬送するように調整されたミニポンプを、ラット（グループ当たりｎ＝８）の皮下に埋め込んだ。回転に関する行動テストを、埋め込み１６時間後に開始し、１日２回１時間ずつモニターした。ミニポンプ埋め込み後１４日目に、ラットをジナプソリン（０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）にて刺激し、回転を３時間モニターした。
【００７９】
［薬剤］ ジナプソリンを、前述の通り、または、Ｇｈｏｓｈ等（１９９６）の記載する通りにして合成した。ＳＣＨ−２３３９０、ラクロプライド、Ａ−７７６３６、および、キンピロールは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ナティック、マサチューセッツ州）より入手した。ジナプソリン用の搬送剤は、０．１％アスコルビン酸塩（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で、他の場合は全て、搬送剤として滅菌水を用いた。浸透圧ミニポンプ使用実験では、搬送剤は滅菌水に溶解させた５０％ ＤＭＳＯと１２．５％ＥＤＴＡである。
【実施例４】
【００８０】
パーキンソン氏病治療における皮下投与ジナプソリンの効果
この実験方法は、実施例３に記載した通りである。図１Ａに示すデータは、１０時間にわたる累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝１２）。図１Ｂに示すデータは、各１５分ごとの平均回転数を１０時間の試験期間に渡って表したものである。皮下投与した場合（図１Ａ参照）、ジナプソリンは、６−ＯＨＤＡモデルにおいて、著明な、用量依存的な回転行動を誘発した（Ｆ３，４０＝７７．３， ｐ＜０．００１）。回転において、搬送剤に対して統計的に有意な増加が２．０と０．２ ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５、デュネット試験）では得られたが、０．０２ ｍｇ／ｋｇでは得られなかった。これらの結果から、皮下投与ジナプソリンは、６−ＯＨＤＡモデルに基づくパーキンソン氏病の治療には有効であることが証明された。
【００８１】
図１Ｂは、各投与量に対する回転の時間経過を示す。２ ｍｇ／ｋｇで投与すると、ジナプソリンは、約１０時間持続する回転をもたらし、一方、０．２ ｍｇ／ｋｇの場合の効果は約５時間持続した。これと対照的に、この二つの用量によってもたらされる最大回転率はほぼ等しく、１５分の時間間隔当たり約１５０から２００回転であった。これらの動物の線条体におけるドーパミン含量の死後分析の結果から、９７．３から９９．８％の範囲に渡る９８．１±０．２％（平均±標準偏差）の消失が認められた。その後の実験においてさらに別の一組のラットについて標本採取を行ったが、全ての場合で、消失は９５％を越えていた。
【実施例５】
【００８２】
パーキンソン氏病治療における経口投与ジナプソリンの効果
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図２Ａに示すデータは、１０時間の累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。図２Ｂに示すデータは、各１５分の時間間隔における平均回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を８時間の試験期間に渡って表したものである。経口投与した場合でも、ジナプソリンは、著明な、回転行動を誘発した（図２Ａ参照）（Ｆ３，２１＝４２．３， ｐ＜０．００１）が、反応は用量依存性ではなかった。２ ｍｇ／ｋｇ用量で誘発された回転増加のみが、基礎値と有意に異なっていた（ｐ＜０．０５、デュネット試験）。図２Ｂに示すように、２ ｍｇ／ｋｇで経口投与すると、回転が７時間観察された。前述の実施例４の場合と同様、これら結果は、経口投与ジナプソリンがパーキンソン氏病の治療に有効であることを示す。
【実施例６】
【００８３】
６−ＯＨＤＡモデルにおけるジナプソリン刺激回転反応におけるＤ １ 受容体の関与
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図３Ａ、３Ｂに示すデータは、３時間における累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。ジナプソリンに対する回転反応は、Ｄ１受容体アンタゴニストであるＳＣＨ−２３３９０（０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）によって完全に阻止された（図３Ａ参照）。ＳＣＨ−２３３９０は、０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝６３．８， ｐ＜０．００１）、および、２．０ ｍｇ／ｋｇで投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝９５．４， ｐ＜０．００１）によって誘発される回転を阻止した。この実験では、ＳＣＨ−２３３９０の既知の作用時間に合わせるために、回転行動を３時間について定量化した。
【００８４】
図３Ｂに示すように、ジナプソリンに対する回転反応は、あらかじめＤ２アンタゴニストであるラクロプライドを投与しても（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）変わらなかった。ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）は、０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝２．５， ｐ＞０．０５）、または、２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されたジナプソリン（Ｆ１，１４＝０．０３， ｐ＞０．０５）に対する回転反応を低下させなかった。一方、Ｄ２アゴニストであるキンピロール（０．２５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）は著明な回転を誘発したが、この回転は、ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．、データ図示せず）によって完全に阻止された。これらの結果は、パーキンソン氏病治療におけるジナプソリンの効力を示す回転反応は、Ｄ１ドーパミン受容体の活性化にその原因を求めることが可能であることを示す。
【実施例７】
【００８５】
断続連日投与処方によるジナプソリン投与と、Ａ−７７６３６との比較
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図４に示すデータは、ジナプソリンまたはＡ−７７６３６を１４日間連日投与した後における累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝５、３時間の測定期間）。Ａ−７７６３６を１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で１日１回１４日間投与すると、劇的な行動耐性が観察された（図４参照）。無処置動物に投与すると、Ａ−７７６３６（１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）は著明な回転を誘発したが、早くも投与二日目に、Ａ−７７６３６のもたらす回転は、第一日のものよりも有意に少なかった（Ｆ１，１３＝８．５， ｐ＝０．０１２）。投与４日目までに、回転数は、搬送剤において観察されるものを上回らなくなった（Ｆ１，１４＝３．２， ｐ＞０．０５）。これは、完全な耐性が生じたことを示している。
【００８６】
これとは対照的に、ジナプソリンを、２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で１日１回または２回投与した場合には行動上の耐性の兆候は観察されなかった（図４）。前述のように、この用量のジナプソリンに対する反応の持続時間は約１０時間であるが、一方、Ａ−７７６３６は、１ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．で投与されると約１８時間回転を誘発した。この持続時間の差を説明するために、一グループの動物について、ジナプソリンを１日２度投与した。反応は減少するどころか、ジナプソリンは、１日１回の投与であれ（Ｆ１３，５２＝４２．０， ｐ＜０．００１）、１日２回の投与であれ（Ｆ１３，５２＝３．０， ｐ＝０．００６）、時間と共に有意な反応増加をもたらした。これらの結果は、ジナプソリンは、断続投与処方の下では、耐性ではなく、行動上の感度上昇（すなわち、Ｄ１受容体はジナプソリンに対してより感受性を持つようになる）をもたらすことを示す。１日１度の投与処方の方が、１日２度の投与処方よりもより強い感度上昇作用をもたらした（Ｆ１３，１０４＝３．１， ｐ＝０．００９）。これとは対照的に、Ａ−７７６３６は、長い血漿半減期（＞６時間）、長い作用時間（１８時間）を持ち、これが、持続的なＤ１受容体刺激となり（Ａｓｉｎ ａｎｄ Ｗｉｒｔｓｈａｆｔｅｒ， １９９３）、受容体の脱感作と耐性の発達をもたらすのかも知れない。
【実施例８】
【００８７】
耐性に対するＤ ２ 受容体の不関与
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図５Ａに示すデータは、６日間、ジナプソリンを、ラクロプライドと併用するか、あるいは併用せずに毎日投与後の３時間における累積回転数を表す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。Ａ−７７６３６とジナプソリンとの耐性誘導性の差の基盤を明らかにするために、Ｄ２受容体活性が、耐性に対してある程度の抵抗性を与えている可能性について調べた（すなわち、Ａ−７７６３６の方が、ジナプソリンよりもＤ１に対して選択性が高いこと）。先ず、ラクロプロミド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）とジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の、連日の併用投与を６日間行った場合の効果を調べた（図５Ａ）。ジナプソリンに対する回転反応には、ラクロプライドを併用した場合、併用しなかった場合で、１日目から６日目までを通じて、有意差は見られなかった（Ｆ４，４５＝０．２， ｐ＞０．０５）。７日目に、行動上の耐性が見られないことを確認するため、ジナプソリンのみを両グループに与えた（図５Ａ）。この場合も差は見られなかった（Ｆ１，９＝０．１， ｐ＝０．７２）。これらの結果は、Ｄ２アゴニスト活性が、ジナプソリンを連日断続投与処方下に投与した場合に観察される耐性欠如の原因では無いことを示す。
【００８８】
この点をさらに調べるために、Ｄ２アゴニストのキンピロールを、より選択性の高いＤ１アゴニストであるＡ−７７６３６と併用して皮下投与した。図５Ｂに示すように、Ａ−７７６３６のみ（黒棒）では、１日目に最大回転反応が得られたが、２日目には著明な耐性が現れている。１日目、Ａ−７７６３６とキンピロールの両方の投与を受けたラットの反応は（白棒）、Ａ−７７６３６のみの投与を受けたラットよりもやや低かった（Ｆ１，１３＝５．９， ｐ＜０．０３）。逆に、２日目には（Ｆ１，１２＝１２．４， ｐ＝０．００４）、Ａ−７７６３６とキンピロールの投与を受けたラットの方が、Ａ−７７６３６プラス搬送剤の投与を受けたラットよりも大きな反応（おそらく、キンピロールの作用のみによるものと思われる）を示した。３日目におけるＡ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の回転誘発用量では、両グループ共に等しい耐性を示した（Ｆ１，１３＝０．１， ｐ＞０．０５）。これは、キンピロールとの併用治療が「保護的」ではないことを示す。同様に、４日目、キンピロールは両グループにおいて等しい回転を誘発した。これは、耐性が、Ａ−７７６３６に関しては、Ｄ１受容体の機能と特異的に関連していることを示している。図５Ｂに示すデータは、Ａ−７７６３６をキンピロールと併用するか、または、併用せずに、１日１回投与した場合に誘発された、３時間における累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を表す。
【実施例９】
【００８９】
ジナプソリンを連続、非断続投与すると耐性を招く可能性がある
実験方法は、実施例３に記載した通りである。図６Ａに示すデータは、ジナプソリンを皮下投与するための浸透圧ミニポンプを埋め込んだ後の様々な時点における、１時間当たりの累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を表す。図６Ｂに示すデータは、浸透圧ミニポンプによる、各種用量のジナプソリン投与を１４日間持続後の累積回転数（平均±標準偏差）を表す。これらの実験は、Ａ−７７６３６およびジナプソリンの連日投与に対する反応の差の原因が、薬剤暴露のパターンに関連するものかどうかを調べるためのものである。ジナプソリンは、浸透圧ミニポンプを通じて投与し、行動試験は、埋め込み後１６時間から始めて１日２回１時間行った（図６Ａ）。ジナプソリンは４通りの用量で投与した。最高用量では、短時間の行動反応がもたらされたが、これに対して２４時間までに完全な耐性が生じた。一方、それより低い容量では回転の兆候が認められなかった。反応欠如が耐性を表すものかどうかを確かめるために、ジナプソリンの試験用量（０．２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）を、ミニポンプ埋め込み後１４日目に与えた（図６Ｂ）。このジナプソリン刺激は、ミニポンプによってジナプソリン１日当たり６または０．６ ｍｇ／ｋｇのいずれの投与を受けたグループにも回転を誘発しなかった。これは、作用の欠如は耐性を表すことを証明するものである。これらの結果は全体として、「オフ期間」を挟んでジナプソリンを定期的に投与することは耐性の出現を阻止すること、一方、ジナプソリンによる、連続的で、非断続的な投与は耐性の誘発をもたらすことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１Ａは、各種用量のジナプソリン皮下投与を受けたラットにおいて１０時間に渡る累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝１２）。図１Ｂは、各種用量のジナプソリン投与を受けたラットについて観察した１０時間における各１５分ごとの平均回転数を示す。
【図２】図２Ａは、各種用量のジナプソリン経口投与を受けたラットにおいて１０時間に渡る累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。図２Ｂは、各種用量のジナプソリン投与を受けたラットに対する、８時間の試験期間における各１５分ごとの平均回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、各種用量のジナプソリン皮下投与を受けたラットにおいて３時間にわたる累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）、および、ＳＣＨ−２３３９０（０．５ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）およびラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の、その回転反応に及ぼす作用を示す。
【図４】図４は、ジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ）またはＡ−７７６３６（１ ｍｇ／ｋｇ）を１４日間に渡って、１日１回または２回皮下投与した後の、毎日３時間に渡る累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝５）。
【図５】図５Ａは、ジナプソリン（２ ｍｇ／ｋｇ）を、ラクロプライド（２ ｍｇ／ｋｇ）と併用するか、または、併用せずに７日間連日投与の際、投与後３時間に渡って観察された累積回転数を示す（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）。図５Ｂは、Ｄ２アゴニストのキンピロール（０．１ ｍｇ／ｋｇ）を、Ａ−７７６３６（０．３ ｍｇ／ｋｇ）と併用して皮下投与した場合の、または、Ａ−７７６３６を単独投与した場合の、累積回転数を示す。
【図６】図６Ａは、各種用量のジナプソリンを皮下投与するための浸透圧式ミニポンプ埋め込み後、様々な時点で記録した１時間当たりの累積回転数（平均±標準偏差、グループ当たりｎ＝８）を示す。図６Ｂは、浸透圧式ミニポンプによって各種用量のジナプソリンを１４日間に渡って投与した場合の、投与後の累積回転数（平均±標準偏差）を示す。
Claims (48)
- ドーパミン関連性機能不全による障害の治療用医薬品製造のためのドーパミンＤ１アゴニストの使用法であって、前記医薬品は、
（ｉ） ６時間未満の半減期を有するＤ１完全アゴニストを定期的に患者に搬送し、それによって、治療効果をもたらすほどにＤ１ドーパミン受容体を活性化することを可能とするアゴニストの第一血漿濃度を実現し；かつ、
（ｉｉ） 前記アゴニスト用量を、２４時間ごとに少なくとも１回減少し、それによってより低いアゴニストの第二血漿濃度を実現し、そのためにアゴニストのこの第二血漿濃度は、耐性誘発を阻止するのに十分な時間Ｄ１ドーパミン受容体を最適未満のレベルにおいて活性化する
ように適応されていることを特徴とする使用法。 - 請求項１による使用法であって、
前記アゴニストは、ジナプソリン、ジノキシリン、ジヒドレキシジン、その他のＤ１アゴニスト、前記アゴニストの類縁体や誘導体、およびそれらの併合剤から選ばれることを特徴とする使用法。 - 請求項１または２による使用法であって、
前記障害は、パーキンソン氏病、自閉症、下肢静止不能症候群、注意欠陥障害、分裂病、記憶喪失、および、性的不能から選ばれることを特徴とする使用法。 - 前記請求項のいずれか一項による使用法であって、
前記アゴニストは非経口的に投与されることを特徴とする使用法。 - 請求項４による使用法であって、
前記非経口投与ルートは、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、硬膜下腔内、および、静脈内投与から選ばれることを特徴とする使用法。 - 請求項４または５による使用法であって、
前記非経口投与は、脈動的または持続的放出剤形を用いて達成されるべきことを特徴とする使用法。 - 請求項４から６のいずれか一項による使用法であって、
前記非経口投与は、定量ポンプによって達成されるべきことを特徴する使用法。 - 請求項１から３のいずれか一項による使用法であって、
前記アゴニストは、鼻腔内または経口的に投与されるべきであることを特徴とする使用法。 - 前記請求項のいずれか一項による使用法であって、
前記医薬品は、抗酸化剤、および／または、抗嘔吐剤と結合されて製造されることを特徴とする使用法。 - 前記請求項のいずれか一項による使用法であって、
前記アゴニスト用量を低下させて、アゴニストの前記第二血漿濃度を実現するのに十分な期間が、各２４時間の投与期間において少なくとも１時間であることを特徴とする使用法。 - 請求項１から１０のいずれか一項による使用法であって、
前記アゴニスト用量を低下させて、アゴニストの前記第二血漿濃度を実現するのに十分な期間が、各２４時間の投与期間において約１時間から約４時間であることを特徴とする使用法。 - ドーパミン関連性機能不全による障害を患う患者にドーパミンＤ１アゴニストを投与するように適応した手段であって、
（ｉ） ６時間未満の半減期を有するＤ１完全アゴニストを定期的に患者に搬送し、それによって、治療効果をもたらすほどにＤ１ドーパミン受容体を活性化することを可能とするアゴニストの第一血漿濃度を実現し；かつ、
（ｉｉ） 前記アゴニスト用量を、２４時間ごとに少なくとも１回減少し、それによってより低いアゴニストの第二血漿濃度を実現し、そのためにアゴニストのこの第二血漿濃度は、耐性誘発を阻止するのに十分な時間Ｄ１ドーパミン受容体を最適未満のレベルにおいて活性化する
ように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項１２による手段であって、
前記Ｄ１完全アゴニストを非経口的に投与することに適応している手段。 - 請求項１３による手段であって、
前記アゴニストを、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、硬膜下腔内、または、静脈内に投与するように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項１２による手段であって、
前記アゴニストの投与量および速度の両方をコントロールするように適応している静注定量ポンプを含むことを特徴とする手段。 - 請求項１５による手段であって、
前記ポンプは外部取り付け式定量ポンプであることを特徴とする手段。 - 請求項１５による手段であって、
前記ポンプは埋め込み型定量ポンプであることを特徴とする手段。 - 請求項１５から１７のいずれか一項による手段であって、
前記定量ポンプは、請求項１２の要求項（ｉ）および（ｉｉ）に一致してアゴニスト用量を与えるように投与速度を変更するように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項１８による手段であって、
前記定量ポンプは、投与速度を正弦波的に変更するように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項１９による手段であって、
前記正弦波の周期はアゴニストの薬理動態的半減期に反比例することを特徴とする手段。 - 請求項１２から２０のいずれか一項による手段であって、
前記アゴニストは、薬学的に受容可能な搬送剤に溶解した溶液として存在することを特徴とする手段。 - 請求項２１による手段であって、
前記搬送剤は、等張の塩化ナトリウム溶液であることを特徴とする手段。 - 請求項２２による手段であって、
前記塩化ナトリウム溶液は緩衝されていることを特徴とする手段。 - 請求項１２による手段であって、
前記アゴニストの脈動的または持続的放出剤形を含むことを特徴とする手段。 - 請求項２４による手段であって、
前記脈動剤形は、ヒドロゲル組成を含むことを特徴とする手段。 - 請求項２５による手段であって、
前記ヒドロゲル組成は、液相または固相の搬送剤に懸濁または分散される、または、カプセル包埋形として存在することを特徴とする手段。 - 請求項２６による手段であって、
前記組成は、経口投与用のカプセル形として存在するか、または、非経口投与用の微小球として存在することを特徴とする手段。 - 請求項１２による手段であって、
経口投与用の前記アゴニストの固相剤形を含むことを特徴とする手段。 - 請求項１２から２８のいずれか一項による手段であって、
前記アゴニストと共に抗酸化剤を併合投与するように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項２９による手段であって、
前記抗酸化剤と前記アゴニストと共に、Ｄ−アスコルビン酸塩、クエン酸、および、リン酸から選ばれる一つの化合物を併合投与するように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項１２から３０のいずれか一項による手段であって、
前記アンタゴニストと共に抗嘔吐剤を併合投与するように適応していることを特徴とする手段。 - 請求項２８による手段であって、
前記アゴニストの前記固相剤形は、不活性希釈剤または搬送剤、潤滑剤、結合剤、および、崩壊剤から選ばれる複数の成分を含むことを特徴とする手段。 - 請求項１２による手段であって、
乳液、微小乳液、溶液、懸濁液またはシロップの形で存在する、経口投与用前記アゴニストの液状剤形を含むことを特徴とする手段。 - 請求項１２による手段であって、
前記アゴニストの吸収および持続時間のコントロールを可能とする基質と処方を用いる鼻腔内投与用液状剤形を含むことを特徴とする手段。 - ドーパミン関連性機能不全による障害の治療用製薬組成物であって、
ドーパミンＤ１完全アゴニストを、抗酸化剤および／または抗嘔吐剤と併合して含むことを特徴とする製薬組成物。 - 請求項３５による組成物であって、
前記組成は、ジナプソリン、ジノキシリン、ジヒドレキシジン、その他のＤ１アゴニスト、それらの薬学的に受容可能な類縁体や誘導体から選ばれることを特徴とする組成物。 - ドーパミン関連性機能不全による障害の治療法であって、
（ｉ） 患者にＤ１完全アゴニストを投与する工程であって、ここに前記アゴニストは６時間未満の半減期を持ち、また、前記アゴニストは、治療効果をもたらすほどにＤ１ドーパミン受容体を活性化することを可能とするアゴニストの第一血漿濃度を実現する用量において患者に定期的に投与され；かつ、
（ｉｉ） 前記アゴニスト用量を、２４時間ごとに少なくとも１回減少し、それによってより低いアゴニストの第二血漿濃度を実現する工程であって、ここに前記第二アゴニスト濃度は、耐性誘発を阻止するのに十分な期間Ｄ１ドーパミン受容体を最適未満のレベルの活性化をもたらし
上記の諸工程から成ることを特徴とする方法。 - 請求項３７による方法であって、
前記アゴニストは、ジナプソリン、ジノキシリン、ジヒドレキシジン、その他のＤ１アゴニスト、前記アゴニストの類縁体や誘導体、およびそれらの併合剤から選ばれることを特徴とする方法。 - 請求項３８または３９による方法であって、
前記障害は、パーキンソン氏病、自閉症、注意欠陥障害、下肢静止不能症候群、分裂病、記憶喪失、および、性的不能から選ばれることを特徴とする方法。 - 請求項３７から３９のいずれか一項による方法であって、
前記アゴニストは非経口的に投与されることを特徴とする方法。 - 請求項４０による方法であって、
前記非経口投与ルートは、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、硬膜下腔内、および、静脈内投与から選ばれることを特徴とする方法。 - 請求項４０または４１による方法であって、
前記非経口投与は、脈動的または持続的放出剤形を用いて達成されることを特徴とする方法。 - 請求項４０から４２のいずれか一項による方法であって、
前記非経口投与は、定量ポンプによって実現されることを特徴する使用法。 - 請求項３７から３９のいずれか一項による方法であって、
前記アゴニストは、鼻腔内に投与されることを特徴とする使用法。 - 請求項３７から３９のいずれか一項による方法であって、
前記アゴニストは、経口的に投与されることを特徴とする使用法。 - 請求項３７から４５のいずれか一項による方法であって、
前記アゴニストは、抗酸化剤と併用して投与されることを特徴とする方法。 - 請求項３７から４６のいずれか一項による使用法であって、
前記アゴニスト用量を低下させて、アゴニストの前記第二血漿濃度を実現するのに十分な期間が、各２４時間の投与期間において少なくとも１時間であることを特徴とする方法。 - 請求項３７から４６のいずれか一項による方法であって、
前記アゴニスト用量を低下させて、アゴニストの前記第二血漿濃度を実現するのに十分な期間が、各２４時間の投与期間において約１時間から約４時間であることを特徴とする方法。
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