JPH05170762A - オクタヒドロベンゾ［ｇキノリン - Google Patents
オクタヒドロベンゾ［ｇキノリンInfo
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- JPH05170762A JPH05170762A JP4112524A JP11252492A JPH05170762A JP H05170762 A JPH05170762 A JP H05170762A JP 4112524 A JP4112524 A JP 4112524A JP 11252492 A JP11252492 A JP 11252492A JP H05170762 A JPH05170762 A JP H05170762A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は遊離塩基形あるいは酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
の物質の合成に関する。
【効果】 上記化合物は、緑内障、鬱病、コカイン中
毒、パーキンソン氏病の処置に有用である。
毒、パーキンソン氏病の処置に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規オクタヒドロ［ｇ］
キノリン、その製造法および治療における使用に関する
ものである。
キノリン、その製造法および治療における使用に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明の物質は式Ｉ
【化３】 で示される（−）−（３β，４ａα、１０ａβ）−１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチル−６
−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリンの遊離塩基形また
は酸付加塩形である。構造上関連のある化合物はヨーロ
ッパ特許７７７５４号により知られている。しかしなが
ら、式Ｉの化合物に限定された発表はいまだにない。
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチル−６
−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリンの遊離塩基形また
は酸付加塩形である。構造上関連のある化合物はヨーロ
ッパ特許７７７５４号により知られている。しかしなが
ら、式Ｉの化合物に限定された発表はいまだにない。
【０００３】
【発明の構成および作用】この化合物は非常に興味深い
薬理学的活性があることが最近驚きをもって発見され
た。本発明に従うと式Ｉの化合物とその酸付加塩は式Ｉ
Ｉ
薬理学的活性があることが最近驚きをもって発見され
た。本発明に従うと式Ｉの化合物とその酸付加塩は式Ｉ
Ｉ
【化４】 の化合物のメチル化および所望により得られた化合物を
酸付加塩に変えることにより得られる。本発明による方
法は、例えば後記の実施例ｅ）に記載のように、ホルム
アルデヒド／ＮａＢＨ4を使用するような、既知の方法
により実施できる。
酸付加塩に変えることにより得られる。本発明による方
法は、例えば後記の実施例ｅ）に記載のように、ホルム
アルデヒド／ＮａＢＨ4を使用するような、既知の方法
により実施できる。
【０００４】得られた反応混合物の後処理及び生成した
式Ｉの化合物の精製は既知の方法で実施される。酸付加
塩は既知の方法により遊離塩基から作ることができ、逆
もまた可能である。式ＩＩの出発物質は例えば、実施例
ａ）からｄ）に述べるように、下記の反応経路に従っ
て、式ＶＩＩの化合物から製造することができる。
式Ｉの化合物の精製は既知の方法で実施される。酸付加
塩は既知の方法により遊離塩基から作ることができ、逆
もまた可能である。式ＩＩの出発物質は例えば、実施例
ａ）からｄ）に述べるように、下記の反応経路に従っ
て、式ＶＩＩの化合物から製造することができる。
【化５】 式ＶＩＩで示される出発物質は文献により既知である。
【０００５】式Ｉの化合物および生理学的に許容可能な
酸付加塩（以下、本発明の化合物と称する）は、動物実
験で興味深い薬理活性を示し、またそれゆえに薬剤とし
て使用できる。
酸付加塩（以下、本発明の化合物と称する）は、動物実
験で興味深い薬理活性を示し、またそれゆえに薬剤とし
て使用できる。
【０００６】本発明の化合物は、特に６−ヒドロキシ−
ドーパミン注射により黒質線状体のドーパミン経路の一
側性障害を持つラット［ユー・アンゲルステッド、アク
タ・フィジオロジカ・スカンジナビヤ（Ａｃｔａ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）、補遺、３６７巻、６９−
９３頁（１９７３年）］に、経口投与で１から２０ｍｇ
／ｋｇ、または静脈注射で０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ
投与したときの対側性回転により検出される中枢神経系
対する生体内ドーパミン活性を示すことが発見された。
従って、本発明の化合物は例えばパーキンソン氏病の処
置においてドーパミン作用性物質として使用できる。
ドーパミン注射により黒質線状体のドーパミン経路の一
側性障害を持つラット［ユー・アンゲルステッド、アク
タ・フィジオロジカ・スカンジナビヤ（Ａｃｔａ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）、補遺、３６７巻、６９−
９３頁（１９７３年）］に、経口投与で１から２０ｍｇ
／ｋｇ、または静脈注射で０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ
投与したときの対側性回転により検出される中枢神経系
対する生体内ドーパミン活性を示すことが発見された。
従って、本発明の化合物は例えばパーキンソン氏病の処
置においてドーパミン作用性物質として使用できる。
【０００７】さらに本発明の化合物は１０から１００μ
Ｍの濃度で、うさぎにおいて眼内圧低下の効果がある。
約２．５ｋｇの雄のうさぎを頭は自由になるようにケー
ジに固定する。試験物質溶液を右目に、偽薬溶液を左目
に（２滴ずつ、すなわち、約４０μずつ）添加する。両
目はまずノベシン（０．４％）とフルオレッセイン
（０．０５％）を含む溶液で麻酔をかけ、ゴールドベル
グによる圧平圧力計により、添加後種々の間隔（１０，
２０，３０，６０，９０，１２０，１８０および２４０
分）で眼圧を測定した。従って本発明の化合物は緑内障
の処置に使用できる。
Ｍの濃度で、うさぎにおいて眼内圧低下の効果がある。
約２．５ｋｇの雄のうさぎを頭は自由になるようにケー
ジに固定する。試験物質溶液を右目に、偽薬溶液を左目
に（２滴ずつ、すなわち、約４０μずつ）添加する。両
目はまずノベシン（０．４％）とフルオレッセイン
（０．０５％）を含む溶液で麻酔をかけ、ゴールドベル
グによる圧平圧力計により、添加後種々の間隔（１０，
２０，３０，６０，９０，１２０，１８０および２４０
分）で眼圧を測定した。従って本発明の化合物は緑内障
の処置に使用できる。
【０００８】本発明の化合物はまた経口投与量１０から
１００ｍｇ／ｋｇで、行動抑制試験［アール・ディー・
ポルソルトら、アルシブ・アンテルナショナル・ド・フ
ァルマコディナミ（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐａｒｍａｃｏ
ｄｙｎ．）、２２９巻、３２７−３３６頁（１９７７
年）］において活性を示す。従って本発明の化合物はま
た抗鬱病薬として使用できる。加えて、サイコファルマ
コロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）
（ベルリン）１６巻，３０−４８頁（１９６９年）記載
の方法に従って、コカインを自分で飲むようにしたさる
に経口で０．１から１０ｍｇ／ｋｇ与えたときにコカイ
ン依存を抑制する効果がある。従って本発明の化合物は
コカイン乱用による依存症の予防、軽減、または処置
（または再発依存症を防ぐための剥奪後の処置）に使用
できる。
１００ｍｇ／ｋｇで、行動抑制試験［アール・ディー・
ポルソルトら、アルシブ・アンテルナショナル・ド・フ
ァルマコディナミ（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐａｒｍａｃｏ
ｄｙｎ．）、２２９巻、３２７−３３６頁（１９７７
年）］において活性を示す。従って本発明の化合物はま
た抗鬱病薬として使用できる。加えて、サイコファルマ
コロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）
（ベルリン）１６巻，３０−４８頁（１９６９年）記載
の方法に従って、コカインを自分で飲むようにしたさる
に経口で０．１から１０ｍｇ／ｋｇ与えたときにコカイ
ン依存を抑制する効果がある。従って本発明の化合物は
コカイン乱用による依存症の予防、軽減、または処置
（または再発依存症を防ぐための剥奪後の処置）に使用
できる。
【０００９】このような治療活性を得るための投与量は
様々でまた例えば使用する物質、動物種、投与形態、そ
して処置されるべき症状の種類と重さによって異なる。
一般に、動物に一日約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ与えた
時満足な結果を得られると期待される。本発明の化合物
は、例えば、ヒトのような大形動物には一日の投与量は
約１から約１００ｍｇ、特に約１０から約８０ｍｇとな
り、これは、一日４回以内に分けて分割用量で投与する
のが便利である。
様々でまた例えば使用する物質、動物種、投与形態、そ
して処置されるべき症状の種類と重さによって異なる。
一般に、動物に一日約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ与えた
時満足な結果を得られると期待される。本発明の化合物
は、例えば、ヒトのような大形動物には一日の投与量は
約１から約１００ｍｇ、特に約１０から約８０ｍｇとな
り、これは、一日４回以内に分けて分割用量で投与する
のが便利である。
【００１０】本発明の化合物は例えば、経口では、錠
剤、カプセル、あるいは非経口では注射用溶液や懸濁液
など、通常使用されるどんな形態でも投与できる。本発
明の化合物は、緑内障の処置には目に約０．００２から
約０．２％の点眼液にして、局所投与するのが好まし
い。このような化合物の眼科用溶媒は化合物が目の角膜
や内局部にしみこむのに十分な時間目の表面に接触し続
けさせるようなものである。医薬として許容可能な眼科
用溶媒は、例えば、軟こう、植物油、またはカプセル化
物質である。式Ｉの化合物はその塩酸塩形で投与するの
が好都合である。ウンゲルステッドに従った上記の試験
では、塩酸塩形の式Ｉの化合物は０．１ｍｇ／ｋｇの静
脈注射で７時間以内に約１７００回転を引き起こす。
剤、カプセル、あるいは非経口では注射用溶液や懸濁液
など、通常使用されるどんな形態でも投与できる。本発
明の化合物は、緑内障の処置には目に約０．００２から
約０．２％の点眼液にして、局所投与するのが好まし
い。このような化合物の眼科用溶媒は化合物が目の角膜
や内局部にしみこむのに十分な時間目の表面に接触し続
けさせるようなものである。医薬として許容可能な眼科
用溶媒は、例えば、軟こう、植物油、またはカプセル化
物質である。式Ｉの化合物はその塩酸塩形で投与するの
が好都合である。ウンゲルステッドに従った上記の試験
では、塩酸塩形の式Ｉの化合物は０．１ｍｇ／ｋｇの静
脈注射で７時間以内に約１７００回転を引き起こす。
【００１１】上記の眼内圧（ＩＯＰ）試験では、式Ｉの
化合物の塩酸塩形は、標準抗β作用薬のチモロールと同
程度に、しかも副作用に関して特に興味深いことに１０
０から１０００倍低いモル濃度で、正常うさぎの眼内圧
を下げる。すなわち１０から１００μＭの濃度の時、適
用後９０から１２０分間の間に最大に低下し、その量は
３．５から６ｍｍＨｇである（チモロールは１６ｍＭの
時最大２．５から３．５ｍｍＨｇＩＯＰを低下させ
る）。
化合物の塩酸塩形は、標準抗β作用薬のチモロールと同
程度に、しかも副作用に関して特に興味深いことに１０
０から１０００倍低いモル濃度で、正常うさぎの眼内圧
を下げる。すなわち１０から１００μＭの濃度の時、適
用後９０から１２０分間の間に最大に低下し、その量は
３．５から６ｍｍＨｇである（チモロールは１６ｍＭの
時最大２．５から３．５ｍｍＨｇＩＯＰを低下させ
る）。
【００１２】上記の行動抑制試験において式Ｉの化合物
を塩酸塩の形で０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ静脈注射し
たとき不動時間の減少は約３５％である。前述したとこ
ろから、本発明はまた、本発明は、例えば、緑内障、鬱
病、コカイン依存症またはパーキンソン氏病の治療のた
めなどに、医薬として用いるための、本発明の化合物を
提供する。
を塩酸塩の形で０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ静脈注射し
たとき不動時間の減少は約３５％である。前述したとこ
ろから、本発明はまた、本発明は、例えば、緑内障、鬱
病、コカイン依存症またはパーキンソン氏病の治療のた
めなどに、医薬として用いるための、本発明の化合物を
提供する。
【００１３】本発明はまた、少なくとも一種の薬物担体
または希釈剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を
提供する。このような組成物は一般的な方法で製造でき
る。単位投与形は例えば約０．２５から約５０ｍｇの本
発明の化合物を含んでいる。
または希釈剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を
提供する。このような組成物は一般的な方法で製造でき
る。単位投与形は例えば約０．２５から約５０ｍｇの本
発明の化合物を含んでいる。
【００１４】以下の実施例での温度はすべて未補正であ
り、摂氏である。
り、摂氏である。
【実施例】（−）−（３β，４ａα、１０ａβ）−１，
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチル−６
−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン
２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−
３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチル−６
−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン
【００１５】ａ）（±）−（３β，４ａα、１０ａβ）
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１，６−
ジメトキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン １１ｇ（３０．９ｍＭ）の（±）−（３β，４ａα、１
０ａβ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−
オクタヒドロ−３−メシルオキシメチル−１，６−ジメ
トキシベンゾ［ｇ］キノリンと１１ｇ（１００ｍＭ）の
２−メルカプトピリジンを２００ｍｌのジメチルホルム
アミド中に含む溶液を１０−１５゜で４１ｍｌの２Ｎ−
ＮａＯＨと混合し、室温で２０時間かきまぜる。この懸
濁液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、水と
混合し、メチレンクロライドで抽出する。有機相をＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮する。メチレンクロライ
ド／３％エタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより標題の物質が５．６ｇ得られる（理論値の４
６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３６０ＭＨｚ）δ０．９４（ｑ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ９ax），２．７４（ｄｄ，Ｊ1＝
１２Ｈｚ，Ｊ2＝１８Ｈｚ，Ｈ−Ｃ５ax），３．６１
（ｓ，Ｎ−ＯＣＨ3），３．８（ｓ，Ｃ−ＯＣＨ3）。
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１，６−
ジメトキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン １１ｇ（３０．９ｍＭ）の（±）−（３β，４ａα、１
０ａβ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−
オクタヒドロ−３−メシルオキシメチル−１，６−ジメ
トキシベンゾ［ｇ］キノリンと１１ｇ（１００ｍＭ）の
２−メルカプトピリジンを２００ｍｌのジメチルホルム
アミド中に含む溶液を１０−１５゜で４１ｍｌの２Ｎ−
ＮａＯＨと混合し、室温で２０時間かきまぜる。この懸
濁液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、水と
混合し、メチレンクロライドで抽出する。有機相をＮａ
2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮する。メチレンクロライ
ド／３％エタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより標題の物質が５．６ｇ得られる（理論値の４
６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３６０ＭＨｚ）δ０．９４（ｑ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ９ax），２．７４（ｄｄ，Ｊ1＝
１２Ｈｚ，Ｊ2＝１８Ｈｚ，Ｈ−Ｃ５ax），３．６１
（ｓ，Ｎ−ＯＣＨ3），３．８（ｓ，Ｃ−ＯＣＨ3）。
【００１６】ｂ）（±）−（３β，４ａα、１０ａβ）
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−６−メト
キシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ａ）により得られた物質１０ｇ（２７ｍＭ）と３７．８
ｇ（５７０ｍＭ）の亜鉛を５５ｍｌの水と１１０ｍｌの
酢酸の溶液に懸濁し室温で２０時間かきまぜる。懸濁液
はハイフロにより濾過し、濃縮し、２Ｎ−ＮａＯＨでｐ
Ｈを７−８に調節し、メチレンクロライドで抽出する。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濾過し、ロータリーエバポ
レーターで濃縮すると、８ｇの粗成性物が黄色の油状物
として得られ、これをメチレンクロライド／２．５％メ
タノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
る。それにより、４．６ｇの標題物質（理論値の５０
％）が帯黄色油状物として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３６０ＭＨｚ）δ１．０３（ｑ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ９ax），２．６７（ｔ，Ｊ＝１
２，Ｈ−Ｃ５ax），２．８８（ｂ，Ｎ−Ｈ），３．８
（ｓ，Ｃ−ＯＣＨ3）。
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−６−メト
キシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ａ）により得られた物質１０ｇ（２７ｍＭ）と３７．８
ｇ（５７０ｍＭ）の亜鉛を５５ｍｌの水と１１０ｍｌの
酢酸の溶液に懸濁し室温で２０時間かきまぜる。懸濁液
はハイフロにより濾過し、濃縮し、２Ｎ−ＮａＯＨでｐ
Ｈを７−８に調節し、メチレンクロライドで抽出する。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濾過し、ロータリーエバポ
レーターで濃縮すると、８ｇの粗成性物が黄色の油状物
として得られ、これをメチレンクロライド／２．５％メ
タノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
る。それにより、４．６ｇの標題物質（理論値の５０
％）が帯黄色油状物として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３６０ＭＨｚ）δ１．０３（ｑ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ９ax），２．６７（ｔ，Ｊ＝１
２，Ｈ−Ｃ５ax），２．８８（ｂ，Ｎ−Ｈ），３．８
（ｓ，Ｃ−ＯＣＨ3）。
【００１７】ｃ）（−）−（３β，４ａα、１０ａβ）
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−６−メト
キシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ラセミ体を分割するため、ｂ）で得られたラセミ体の２
級アミンを、（−）−カンファー酸クロライドを用いて
２種のジアステレオマーアミドに変換し、ジイソプロピ
ルエーテルから分別結晶させることにより分割した。２
種のジアステレオマーアミドは以下の旋光度を持ってい
る（ＣＨＣｌ3）：［α］D 20＝−１０８゜または［α］
D 20＝＋８６゜。アミドの加水分解を行うために、３．
４ｇ（６．５Ｍｍ）の［α］D 20＝−１０８゜を持つア
ミドを、１３５ｍｌの濃塩酸中で１６時間１０５゜でか
きまぜ、水で希釈し、１０Ｎ−ＮａＯＨで１０゜で中和
し、メチレンクロライド／１０％イソプロパノールで抽
出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータ
リーエバポレーターで濃縮した。２ｇの粗生成物が得ら
れ、これをメチレンクロライド／７％メタノールを用い
てシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた
１．６ｇの純粋な鏡像異性体は更に分析することなく使
用した。
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−６−メト
キシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ラセミ体を分割するため、ｂ）で得られたラセミ体の２
級アミンを、（−）−カンファー酸クロライドを用いて
２種のジアステレオマーアミドに変換し、ジイソプロピ
ルエーテルから分別結晶させることにより分割した。２
種のジアステレオマーアミドは以下の旋光度を持ってい
る（ＣＨＣｌ3）：［α］D 20＝−１０８゜または［α］
D 20＝＋８６゜。アミドの加水分解を行うために、３．
４ｇ（６．５Ｍｍ）の［α］D 20＝−１０８゜を持つア
ミドを、１３５ｍｌの濃塩酸中で１６時間１０５゜でか
きまぜ、水で希釈し、１０Ｎ−ＮａＯＨで１０゜で中和
し、メチレンクロライド／１０％イソプロパノールで抽
出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータ
リーエバポレーターで濃縮した。２ｇの粗生成物が得ら
れ、これをメチレンクロライド／７％メタノールを用い
てシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた
１．６ｇの純粋な鏡像異性体は更に分析することなく使
用した。
【００１８】ｄ）（−）−（３β，４ａα、１０ａβ）
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−６−ヒド
ロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ｃ）によって得られた１．６ｇ（４．７ｍＭ）の純粋な
鏡像異性体を１４ｍｌのＨＢｒ（４７％）中で６時間１
００゜でかきまぜた。続いて混合物を濃縮し、２Ｎ−Ｎ
ａＯＨで中和し、メチレンクロライド／１０％イソプロ
パノールで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濾過
し、蒸発濃縮し、得られた１．８ｇの粗水酸化誘導体を
メチレンクロライド／７％メタノールを用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィーを行った。得られた１ｇの純粋
な水酸化誘導体は直ちにＮ−メチル化した。
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−６−ヒド
ロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ｃ）によって得られた１．６ｇ（４．７ｍＭ）の純粋な
鏡像異性体を１４ｍｌのＨＢｒ（４７％）中で６時間１
００゜でかきまぜた。続いて混合物を濃縮し、２Ｎ−Ｎ
ａＯＨで中和し、メチレンクロライド／１０％イソプロ
パノールで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濾過
し、蒸発濃縮し、得られた１．８ｇの粗水酸化誘導体を
メチレンクロライド／７％メタノールを用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィーを行った。得られた１ｇの純粋
な水酸化誘導体は直ちにＮ−メチル化した。
【００１９】ｅ）（−）−（３β，４ａα、１０ａβ）
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチ
ル−６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ｄ）の操作で得られた１ｇ（３．０６ｍＭ）の水酸化誘
導体と３５％水性ホルムアミド溶液８ｍｌが含まれてい
るメタノール８０ｍｌの溶液を３０分間室温でかきま
ぜ、続いて０゜で２．２ｇのＮａＢＨ4を少量づつゆっ
くりまぜた。２時間、室温でかきまぜた後、濃縮し、Ｎ
ａＨＣＯ3溶液と混合し、クロロホルムで抽出した。Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発濃縮を行うと１ｇ
（理論値の９９％）の純粋な標題物質が得られる。これ
をアセトン／酢酸エチルで結晶化させる：［α］D 20＝
−１６２゜（ピリジン）。アセトン／酢酸エチルから再
結晶後：［α］D 20＝−１６０゜（ピリジン）。Ｍ．
ｐ．＝１８６−１８７゜。
−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒ
ドロ−３−［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチ
ル−６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン ｄ）の操作で得られた１ｇ（３．０６ｍＭ）の水酸化誘
導体と３５％水性ホルムアミド溶液８ｍｌが含まれてい
るメタノール８０ｍｌの溶液を３０分間室温でかきま
ぜ、続いて０゜で２．２ｇのＮａＢＨ4を少量づつゆっ
くりまぜた。２時間、室温でかきまぜた後、濃縮し、Ｎ
ａＨＣＯ3溶液と混合し、クロロホルムで抽出した。Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発濃縮を行うと１ｇ
（理論値の９９％）の純粋な標題物質が得られる。これ
をアセトン／酢酸エチルで結晶化させる：［α］D 20＝
−１６２゜（ピリジン）。アセトン／酢酸エチルから再
結晶後：［α］D 20＝−１６０゜（ピリジン）。Ｍ．
ｐ．＝１８６−１８７゜。
Claims (10)
- 【請求項１】 式ＩＩ 【化１】 で示される化合物をメチル化する段階および所望により
得られた化合物をその酸付加物に変えることを含む、式
Ｉ 【化２】 （−）−（３β，４ａα，１０ａβ）−１，２，３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−３−
［（２−ピリジルチオ）メチル］−１−メチル−６−ヒ
ドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリンの遊離塩基形または酸
付加塩形の製造方法。 - 【請求項２】 実質的に実施例に基づいて記載されてい
る遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方
法。 - 【請求項３】 請求項１記載の方法で製造された式Ｉで
示される化合物の遊離塩基形または酸付加塩形。 - 【請求項４】 請求項１に定義されている式Ｉの化合物
の遊離塩基形または酸付加塩形。 - 【請求項５】 請求項４記載の化合物の遊離塩基形。
- 【請求項６】 請求項４記載の化合物の塩酸塩形。
- 【請求項７】 請求項３−６の何れか１項記載の化合物
の、薬剤として用いるための、生理学的に許容可能な
形。 - 【請求項８】 請求項３−６の何れか１項記載の化合物
の、パーキンソン氏病、鬱病、またはコカイン依存症の
処置に使用するための生理学的に許容可能な形。 - 【請求項９】 請求項３−６の何れか１項記載の化合物
の、緑内症の処置に使用するための生理学的に許容可能
な形。 - 【請求項１０】 医薬用担体または希釈剤と共に請求項
３−６の何れか１項記載の化合物を、生理学的に許容可
能な形で含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE4114325-6 | 1991-05-02 | ||
| DE4114325A DE4114325A1 (de) | 1991-05-02 | 1991-05-02 | Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung |
Publications (1)
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|---|---|
| JPH05170762A true JPH05170762A (ja) | 1993-07-09 |
Family
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Family Applications (1)
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| JP (1) | JPH05170762A (ja) |
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-
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-
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- 1992-04-28 EP EP92810306A patent/EP0512952A1/de not_active Withdrawn
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- 1992-04-30 CA CA002067648A patent/CA2067648A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-30 KR KR1019920007312A patent/KR920021533A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-30 NZ NZ242562A patent/NZ242562A/en unknown
- 1992-04-30 ZA ZA923187A patent/ZA923187B/xx unknown
- 1992-04-30 MX MX9202024A patent/MX9202024A/es unknown
- 1992-04-30 FI FI921957A patent/FI921957A/fi not_active Application Discontinuation
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- 1992-05-04 TW TW081103467A patent/TW241262B/zh active
- 1992-07-01 IE IE137492A patent/IE921374A1/en unknown
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