FI78699B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78699B FI78699B FI842079A FI842079A FI78699B FI 78699 B FI78699 B FI 78699B FI 842079 A FI842079 A FI 842079A FI 842079 A FI842079 A FI 842079A FI 78699 B FI78699 B FI 78699B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- spiro
- imidazolidine
- trione
- indoline
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 abstract description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 abstract description 3
- JIEZEWWXWYGFRD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NCCC2=C1 JIEZEWWXWYGFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 3
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWBVUVROYICOD-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-(pyridin-3-ylmethyl)indole-2,3-dione Chemical compound C1=2C(Cl)=CC(Cl)=CC=2C(=O)C(=O)N1CC1=CC=CN=C1 CYWBVUVROYICOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1NC(=O)C2=O AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical class CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- SLTHATJXYPMPML-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)NC1=O SLTHATJXYPMPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLVFMHCTUFZMFC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CN=C1 YLVFMHCTUFZMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWOLBZMQDGRFV-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CNC=CC1=O YUWOLBZMQDGRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUPPIKXBQWISN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NCC1=CC=CN=C1 ACUPPIKXBQWISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFBRPKEZOETLW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(pyridin-3-ylmethyl)indole-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=CN=C1 HEFBRPKEZOETLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPRNLAJWVTUPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,4-dinitrophenyl)-2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1C1(C(=O)OCC)NC(=O)NC1=O PXPRNLAJWVTUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
78699
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-imidatsolidiini-4,3-indolidiini-2,21,5-trionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti
sesti käyttökelpoisten spiro-imidatsolidiini-4,3-indoliini-2,2',5-trionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 HN-p=0 » x—ίΐί^ΐΐΤ=ο /
H-LjJ-N-(CH2> n-<f / ^ I
15 I \=N/
Y
jossa X ja Y molemmat merkitsevät halogeeniä tai toinen niistä on vety ja toinen on halogeeni, R' on vety, fluori, kloori, bromi tai Ci_4-alkyyli ja n on 1, 2 tai 3, ja nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näitä uusia yhdisteitä kohtaan tunnetaan mielenkiintoa lääkekemian ja kemoterapian alalla. Nyt on todettu, että nämä uudet yhdisteet soveltuvat eräiden kroonisten, 25 diabetes mellitus - taudin aiheuttamien komplikaatioiden (esim. sokeritautikaihien, verkkokalvosairauden ja hermo-sairauden) torjuntaan.
Aikaisemmissa yrityksissä saada aikaan uusia ja parempia suun kautta annettavia sokeritautilääkkeitä on, 30 suurimmaksi osaksi ollut pyrkimyksenä alentaa veren sokeri-pitoisuuksia. Orgaanisten yhdisteiden vaikutuksesta eräiden kroonisten sokeritautikomplikaatioiden, kuten sokeritauti-kaihien, hermosairauden, verkkokalvosairauden, jne., estämisessä tai hidastamisessa tiedetään kuitenkin vain vähän. 35 Joka tapauksessa K. Sestanj et ai. esittävät US-patentti-julkaisussa 3 821 383, että eräät aldoosireduktaasi-inhi- 2 78699 biittorit, kuten 1,3-diokso-lH-bentsZjä,e7isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja eräät sen läheiset johdannaiset soveltuvat näihin tarkoituksiin, vaikka niiden ei tiedetäkään alentavan veren sokeripitoisuutta. Nämä yhdisteet vaikutta-5 vat estämällä aldoosireduktaasientsyymin aktiivisuuden, joka entsyymi katalysoi ihmisen kehossa aldoosien (kuten glukoosin ja galaktoosin) pelkistymistä vastaaviksi poly-oleiksi (kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi). Näin estetään tai vähennetään galaktitolin haitallista kerääntymis-10 tä sellaisten potilaiden mykiöön, joiden veren galaktoosi-pitoisuus on kohonnut, ja sorbitolin haitallista kerääntymistä diabetes-potilaiden mykiöön, verkkokalvoon, perifeeriseen hermostoon ja munuaiseen. Siitä on seurauksena se, että nämä yhdisteet ehkäisevät eräitä kroonisia sokeritau-15 tikomplikaatioita, muun muassa niitä, jotka ovat luonteeltaan näköön vaikuttavia, sillä on jo alalla tunnettua, että polyolien esiintyminen silmän mykiössä johtaa kaihin muodostumiseen ja mykiön kirkkauden samanaikaiseen häviämiseen.
20 Uudet kaavan I mukaiset spiro-imidatsolidiini-3,4- : indolidiini-2,2',5-trionijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreina eräiden sokeritautipoti-laissa kehittyvien kroonisten komplikaatioiden torjuntahoi-dossa. Koska uudet yhdisteet ovat aldoosireduktaasi-inhi-25 biittoreita, ne kykenevät vähentämään tai estämään sorbitolin kerääntymistä sokeritautipotilaiden mykiöön ja perifeeriseen hermostoon.
Erityisen kiinnostavia tässä yhteydessä ovat tyypilliset ja edulliset keksinnön mukaiset yhdisteet kuten 1'-30 (3-pyridyylimetyyli)-51-fluorispiro-(imidatsolidiini-4, 3' -indoliini)-2,2',5-trioni ja 1'-(3-pyridyylimetyyli-5',7'-dikloori-spiro-(imidatsolidiini-4,31-indoliini)-2,21,5-trioni. Nämä nimenomaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita mitä tulee niiden aktiivisuuteen aldoosireduktaasi-inhibiitto-35 reina.
3 78699 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että sopivasti substituoitu indoliini- 2,3-dionijohdannainen, jolla on kaava III 5 ‘XXX. r
10 Ϊ <CH2)n_III
V==_N/ jossa X, Y, R' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, konden-15 soidaan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, jolloin muodostuu vastaava spiro-oksindoli-imidatsolidiini-dionilopputuote, jolla on kaava I, ja haluttaessa yhdiste, jolla on kaava I, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
20 Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan tavallisesti reaktio-olosuhteissa inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuotinväliaineessa, jossa sekä reagoivat aineet että rea-genssit sekoittuvat toisiinsa. Edullisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäviksi ovat sykliset eetterit, kuten 25 dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, samoin kuin N,N-di(alempi alkyyli)-(alempi alkanoyyli)amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-30 etyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, jne. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötilassa, joka on suunnilleen alueella 50-150°C, ja reaktioajan ollessa noin kahdesta tunnista noin neljään vuorokauteen. Vaikka reaktiossa käytettävä reagoivan aineen ja reagenssien määrä voi vaihdella jossa-35 kin määrin, on edullista käyttää hieman ekvivalenttista moolimäärää suurempaa määrää alkalimetallisyanidireagenssia 4 78699 lähtöaineena käytettävään rengasmaiseen karbonyyliyhdistee-seen nähden mahdollisimman suuren saannon saavuttamiseksi. Tällä tavalla muutetaan esimerkiksi 1-(3-pyridyylimetyyli)- 5-fluori-indoliini-2,3-dioni 1'-(3-pyridyylimetyyli)-5' -5 fluorispiro(imidatsolidiini-4,3'-indoliini-2,2',5-trioniksi ja 1-(3-pyridyylimetyyli)-5,7-dikloori-indoliini-2,3-dioni 1'-(3-pyridyylimetyyli)-5', 7'-dikloori-spiro(imidat-solidiini-4,3'-indoliini)-2,2',5-trioniksi.
Lähtöaineina käytettävät kaavan III mukaiset indolii-10 ni-2,3-dionijohdannaiset ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä ja joko kaupallisesti helposti saatavissa tai muuten helposti alan asiantuntijoiden syntetisoitavissa lähtöaineina tavallisia kemiallisia reagensseja käyttäen sekä käyttäen tavanomaisia orgaanisen kemian menetelmiä.
15 Esimerkiksi 1-(3-pyridyylialkyyli)-5-halogeeni-2,3-indolii-nidioneja saadaan helposti alkyloimalla 5-fluori- tai 5-kloori-2,3-indoliinidioni sopivasti valitulla 3-pyridyyli-alkyyli)halogenidilla (esim. 3-kloorimetyylipyridiinillä) emäksen, kuten natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin läsnä-20 ollessa.
Koska kaikissa uusissa kaavan I mukaisissa spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaisissa on yksi asymmetriakeskus, ne voivat esiintyä optisesti aktiivisina D- ja L-muotoina samoin kuin raseemisina eli DL-seoksina.
25 Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä muodot. Optisesti aktiivinen isomeeri voidaan saada aikaan esimerkiksi yksinkertaisesti raseemisen seoksen resoluutiolla tavanomaisia, alan asiantuntijoiden tuntemia menettelytapoja, esimerkiksi optisesti aktiivisesta haposta tai emäksestä 30 valmistetun spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionisuolan jakokiteytystä, käyttäen. Vaihtoehtoisesti optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan valmistaa käyttämällä edellä esitetyissä reaktiosarjoissa lähtöaineina sopivia enantiomee-re ja.
35 Tämän keksinnön mukaisten spiro-oksindoli-imidatsoli- diinidioniemästen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- 5 73699 tiosuolat valmistetaan yksikertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilaisin mineraalihapoin tai orgaanisin hapoin, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoaddi-5 tiosuoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodi-di-, sulfaatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai vety-fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai vetysitraatti-, tatraatti- tai puolitartraat-ti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaani-10 sulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuoloja. Suolanmuodostusvaihe voidaan toteuttaa esimerkiksi suunnilleen ekvalenttista moolimäärää asianmukaista happoa käyttäen vettä sisältävässä liuotti-messa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten meta-15 nolissa tai etanolissa. Kiinteä suola saadaan helposti haihduttaessa liuotin varovasti.
Emäskemikaaleja, joita käytetään reagensseina tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs-suolojen valmistuksessa, ovat emäkset, jotka muodostavat 20 myrkyttömiä emässuoloja tässä esitettyjen happamien spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaisten kanssa. Näihin nimenomaisiin myrkyttömiin emässuoloihin kuuluvat suolat, joita saadaan farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natriumista, kaliumista, kalsiumista, magnee-25 siumista, jne. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja happamia spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaisia halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla syntyvä liuos sen jälkeen kuiviin, edulli-30 sesti alipaineessa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa myös sekoittamalla happamien yhdisteiden alempiin al-kanoleihin tehdyt liuokset ja haluttu alkalimetallialkoksi-di keskenään ja haihduttamalla syntyvä liuos sen jälkeen kuiviin samalla tavalla kuin edellä. Kummassakin tapaukses-35 sa käytetään edullisesti stökiömetrisiä reagenssimääriä reaktion loppuunmenon ja halutun lopputuotteen mahdollisimman suuren saannon takaamiseksi.
6 78699
Kuten aikaisemmin on mainittu, uudet kaavan I mukaiset spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaiset soveltuvat erityisesti käytettäviksi terapeutisesti aldoo-sireduktaasi-inhibiittoreina kroonisten sokeritautikompli-5 kaatioiden torjunnassa, koska ne kykenevät alentamaan soke-ritautipotilaiden mykiön sorbitolitasoa tilastollisesti merkittävässä määrin. Esimerkiksi 11-(3-pyridyylimetyyli)-5',7'-dikloori-spiro-(imidatsolidiinidioni-4,3'-indoliini)-2,2',5-trionin, joka on tyypillinen ja edullinen kaavan I 10 mukainen yhdiste, on todettu estävän merkittävässä määrin sorbitolin kerääntymistä sokeritautisilla rotilla, kun sitä annetaan suun kautta annoksen ollessa 0,5-20 mg/kg.
Sitä paitsi tässä esitettyjä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti. 15 Yleensä näitä yhdisteitä annetaan annoksina, joiden suuruus vaihtelee noin 0,10 mg:sta noin 10 mg:aan potilaan painokiloa kohden vuorokaudessa, vaikka vaihteluja esiintyy pakostakin hoidettavan potilaan painosta ja tilasta sekä kulloinkin käytettävästä antotiestä riippuen.
20 Siinä tapauksessa, että sokeritautipotilaiden hoitoon käytetään kaavan I mukaisia spiro-imidatsolidiini-indoli-diinijohdannaisia, on huomattava, että näitä yhdisteitä voidaan antaa joko sellaisenaan tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin kumpaa tahansa 25 edellä mainittua antotietä käyttäen ja että kyseinen antaminen voidaan toteuttaa joko yhtenä ainoana annoksena tai useana annoksena. Lisäksi ko. yhdisteitä on mahdollista käyttää myös paikallisesti soveltuvina silmäliuoksina, joita laitetaan silmään pisaroittain.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta krooni sia sokeritautikomplikaatioita torjuvina aineina osoittaa niiden kyky selviytyä menestyksellisesti yhdestä tai useammasta, seuraavassa esitetyistä tavanomaisista biologisista tai farmakologisista testeistä, jotka ovat (1) testi, jos-35 sa mitataan niiden kyky estää eristetyn aldoosireduktaasin entsyymitoiminta; (2) testi, jossa mitataan niiden kyky 7 78699 vähentää tai estää sorbitolin kerääntymistä akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoissa; (3) testi/ jossa mitataan niiden kyky palauttaa ennalleen rottien, joilla on krooninen strepto-5 tsotosiinilla aiheutettu sokeritauti, lonkkahermon ja my-kiön jo kohonneet sorbitolitasot; (4) testi, jossa mitataan niiden kyky estää galaktitolin muodostumista sellaisten rottien mykiöön, joiden veren galaktoosipitoisuus on äkillisesti kohonnut; ja (5) testi, jossa mitataan niiden kyky hidas-10 taa kaihin muodostumista ja vähentää mykiön samentumia rotilla, joiden veren galaktoosipitoisuus on kroonisesti kohonnut .
Kaavan I mukaisten spiro-imidatsolidiini-indolidiini-johdannaisten kyky vähentää tai estää aldoosireduktaasi-15 entsyymin aktiivisuutta pitoisuustasolla 10“% tutkittiin käyttäen S. Haymanin et ai. menettelytapaa, joka on esitetty lehdessä Journal of Biological Chemistry 240 (1965) ja jota ovat muuttaneet K. Sestanj et ai. US-patenttijulkaisussa 3 821 383. Kussakin tapauksessa substraattina käytettiin 20 vasikan mykiöstä saatua, osittain puhdistettua aldoosireduk-taasientsyymiä. Kullakin yhdisteellä saadut tulokset ilmoitetaan alla entsyymin aktiivisuuden estoprosenttina määrättyä pitoisuustasoa (10”%) käytettäessä;
Yhdiste Esto-% pitoisuudella 10~% 25 Esimerkin 1 tuote 72
Esimerkin 2 tuote 81
Esimerkin 3 tuote 71
Esimerkin 4 tuote 27
Valmistusesimerkki A
30 Liuosta, joka sisältää 3,0 g (0,014 mol) etyyliureido- malonaattia liuotettuna 43 ml;aan absoluuttista etanolia, refluksoitiin typpisuojakaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin hitaasti 2,5 h:n aikana 0,017 M natriumetanolaat-tiliuosta (natriumia etanolissa). Tämän vaiheen päätyttyä 35 tuloksena ollut seos jäähdytettiin huoneen lämpötilassa (n. 20°C:seen), ja haluttu tuote kerättiin imusuodattamalla β 78699 ja pestiin sen jälkeen kahdella 20 ml:n erällä absoluuttista etanolia ja yhdellä 20 ml:n erällä vedetöntä eetteriä. Näin saatiin lopulta puhdasta natriummetyyli(hydratoiini- 5-karboksylaattia).
5 Kun reaktio toistettiin käyttäen 10 g lähtöainetta (etyyliureidomalonaattia) ja 1,06 g natriumia 60 ml:ssa 78699 9 absoluuttista etanolia, puhtaan lopputuotteen saanto oli 7,53 g (85 %}.
Valmistusesiroerkkl B
Seostat joka sisälsi 20 g (0,14 mol) 3-nitro-4-hyd-5 raksipyridiiniä, 33,3 g fosforipentakloridia ja 2 ml fosforioksikloridia, kuumennettiin 130°C-isessa öljyhau-teessa 3 h. Tämän yaiheen päätyttyä ylimääräinen fosfori-oksikloridi poistettiin reaktioseoksesta jakotislaamalla, ja jäljelle jääneeseen aineeseen lisättiin sitten mety-10 leenikloridia. Viimeksi mainittu liuos pestiin sitten natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuottimen haihduttaminen tuloksena olleesta suo-doksesta antoi sitten tulokseksi halutun tuotteen, nimit-15 täin 3^nitro-4-kloorlpyrldlinlä.
Kun menettely toistettiin käyttäen 2,8 g (0,02 mol) lähtöainetta (3-nitro-4-hydroksipyridiiniä), puhtaan lopputuotteen saanto oli 2,35 g (74 %).
Valmistusesimerkki C
20 Liuosta, joka sisälsi 20,2 g (0,182 mol) p-fluori- aniliinia ja 22,1 g (0,182 mol) p-fluoribentsaldehydiä liuotettuna 100 ml:aan etanolia, refluksoitiin 5 min.
Tämän vaiheen päätyttyä rektioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (n. 20°C;seen) , ja sen jälkeen haluttu tuote 25 kerättiin imusuodattamalla. Toinen erä tuotetta saatiin sen jälkeen yäkevöimällä tuloksena ollut suodos alipaineessa, Puhdasta l-Z^p-fluorifenyyliJmetylideeni/pyri-dliniä saatiin yhteensä 33 g(84 %).
Liuokseen, joka sisälsi 11,0 g edellä saatua väli-3Q tuotetta 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,92 g natrium- boorihydridiä huoneen lämpötilassa. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin die-tyylieetterillä, ja eetteriuuttoliuokset kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
35 Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ίο 78699 ja liuotin poistettu haihduttamalla alipaineessa, saatiin lopulta jäännökseksi epäpuhdas tuote, joka sen jälkeen kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin puhdasta 3-^(prvf luorifenyyli) aroinometyyli7pyridiiniä. Puhtaan tuot-5 teen saanto oli 8,6 g (77 %}..
\Esimerkki 1
Liuos, joka sisälsi 500 mg (0,230 mol) spiro-(imi-cJatsolidiini-'0,3J -indoliini) -2,2’, 5-trioniani!. Otamasu et ai,, Chem. Pharm,Bull. (Tokyo) 23 (1975), n:o 7,14317 10 liuotettuna 10 mitään dioksaania ja 2 mitään vettä, käsiteltiin kloorikaasulla johtamalla kaasua seoksen läpi huoneen lämpötilassa, kunnes seos oli kyllästetty täydellisesti mainitulla kaasulla (tämä vaatii aikaa noin 2 min). Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiän avulla 15 (käyttäen eluenttina asetoni-heksaani-seosta) sen varmistamiseksi, että dikloorautumista ei tapahtunut. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin natriumsulfiitti-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin lopulta puhdasta 5*-kloori-spiro-(imidatsolidiini-4,3’-in-20 doliini)-2,21,5-trionia. Puhtaan tuotteen saanto oli 150 mg (26 %).
Hyvin sekoitettua seosta, joka sisälsi 300 mg 5‘-kloori-spiro-(imidatsolidiini-4,31-indoliini)-2,21,5-trionia, 48 ml jääetikkaa ja 16 ml savuavaa typpihappoa, kuumennet-25 tiin 90°C:ssa 1,5 h. Tämän vaiheen päätyttyä jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen ja neutraloitiin osaksi nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, ja tuloksena ollut tuote kerättiin sen jälkeen imusuodattamalla. Näin saatiin lopulta 2,05 g (58 %) puhdasta 51-kloori-71-nitro-spiro-(imidatsoli-30 diini^4,3,-indoliini).-*2,2' , 5-trionia, sp. yli 270°C.
Liuokseen, joka sisälsi 80 mg 5’-kloori-7'-nitro-spiro-(imidatsolidiini-4,3J-indoliini)-2,2*,5-trionia liuotettuna 5 ml»aan etanolia sekä 0,5 ml väkevää suolahappoa, lisättiin 1Q mg katalyyttiä, joka sisälsi 10 % palladiumia hiili-35 kantoaineella, ja seosta sekoitettiin vetykaasukehässä huo- 78699 11 neen lämpötilassa 1 h. Syntynyt reaktioseos suodatettiin sitten Filter-cel:n läpi katalyytin poistamiseksi, joka katalyytti pestiin sen jälkeen etanolilla, ja pesuliuokset sekä suodos yhdistettiin ja haihdutettiin?sitten alipai-5 neessa, jolloin saatiin jäännökseksi epäpuhdasta tuotetta. Sen uudelleenkiteytys kloroformista antoi sitten tulokseksi puhdasta 5J-kloori-71-amino-spiro-(imidatsolidiini-4,3J ^indoliinij-2,2 *,5-tronia hydrokloridisuolana. Puhtaan tuotteen saanto oli 56 mg (68 %). Puhdas tuote karak-1Q terisoitiin suuren erotuskyvyn massaspektroskooian (m/e 266 0125, teoriassa 266 0177) ja NMR-tietojen avulla.
Esimerkki 2
Seos, joka sisälsi 1,0 g natriumhydridin 50 % mineraaliöljydispersiota peitettynä 50 ml:11a dimetyyli-15 formamidia, käsiteltiin 2,16 g:lla 5,7-dikloori-indoliini-2f3-<-dionia (5,7-dikloori-isatiinia) lisäämällä viimeksi mainittu seokseen hitaasti pienissä erissä. Tätä seurasi Sitten 3-pyridyyliraetyylikloridin (1,64 g) lisäys, ja syntynyttä seosta kuumennettiin 90°C:ssa 1 h. Tämän vai-2Q heen päätyttvä reaktioseos laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla, jonka jälkeen orgaaninen kerros tehtiin emäksiseksi natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella. Viimeksi mainittu vesiliuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla, ja tuloksena ollut 25 orgaaninen kerros otettiin talteen ja haihdutettiin sen jälkeen alipaineessa, jolloin saatiin jäännökseksi epäpuhdasta tuotetta. Viimeksi mainitun uudelleenkiteytys dietyylieetteri-etyyliasetaatti -seoksesta antoi sitten tulokseksi 1,7 g (55 %) puhdasta 1-(3-pyridyylimetyyli)-30 5,7-dikloori-indoliini-2,3-dionia.
Seosta, joka sisälsi 1,53 g l-(3-pyridyylimetyyli)- 5,7-dikloori--indoliini-'2,3-dionia, 390 mg kaliumsyanidia ja 1,86 g jauhettua ammoniumkarbonaattia 40 mlsssa meta-nolin 50 %:ista vesiliuosta, kuumennettiin Ö1jyhauteessa 35 9Q°C:ssa 1,5 h. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin i2 73699 jäähauteessa, reaktio pysäytettiin (so. seos tehtiin happamaksi! väkevällä suolahapolla, ja laimennettiin lisäämällä vettä. Sen jälkeen kun tuloksena ollutta vesi-liuosta oli uutettu etyyliasetaatilla, saatiin useita 5 orgaanisia uuttoliuoksia, jotka myöhemmin yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin kirkas liuos. Poistettaessa kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin lopulta jäännökseksi ainetta, joka käsiteltiin 10 sen jälkeen kromatografisesti käyttäen absorbenttina silikageeliä (30 g) ja eluenttina etyyliasetaattia. Soveltuvat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin sen jälkeen alipaineessa, jolloin saatiin jäännökseksi puhdas kiinteä aine. Viimeksi mainitun uudelleenkiteytys etanoli-heksaani-15 seoksesta antoi sitten tulokseksi 750 mg puhdasta 1J T- (3-»-pyridyylimetyyli? -51,7' -dikloori-spiro (imidatsoli-dlinl^4,3J-indolilni)-2,2*,5-trionia, sp. 274°C (hajoaa). Puhdas tuote karakterisoitiin lähemmin massaspektroskopia-ja NMR^tietojen avulla.
2Q Esimerkki 3
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,1 ml oksa-lyylikloridia 40 ml;ssa metyleenikloridia ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin pisaroittain kirkas liuos, joka sisälsi 3-/"(p-fluorifenyyli) aminometyyli7pyridiiniä 25 (valmistusesimerkin C tuote) liuotettuna 30 ml:aan metyleenikloridia. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa (n. 20°C:ssa) 5 min, siihen lisättiin 2,7 g vedetöntä alumiinikloridia yhdessä erässä käyttäen apuna voimakasta sekoitusta. Syntynyttä reaktioseosta 30 refluksoitiin sen jälkeen 15 min. Tämän jälkeen seos kaadettiin jääveteen alumiinikloridin hajottamiseksi, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen uuttoliuos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin pois-35 tettiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin etyyliase- 13 78699 taatista, jolloin saatiin 1,25 g (50 %) puhdasta l-(3-py-ridyyliraetyyli) -5-fluori-indoliini-2,3-dionia.
Seosta, joka sisälsi 1,024 g 1-(3-pyridyylimetyyli)-5-jauhettua ammoniumkarbonaattia 40 ml:ssa metanolin 50 % 5 vesiliuosta, kuumennettiin öljyhauteessa 80°C:ssa 20 min. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, telitkin happamaksi jääetikalla ja laimennettiin lisäämällä vettä. Sen jälkeen kun tuloksena ollutta vesiliuosta oli uutettu etyyliasetaatilla, saatiin useita orgaanisia uut-10 toliuoksia, jotka sen jälkeen yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin kirkas liuos, Poistettaessa kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin lopulta jäännökseksi aine, joka sitten kiteytettiin etyyliasetaatista, 15 jolloin saatiin 700 mg (43 %) puhdasta 11-(3-pyridyvli-metyyli)-5*-fluori^spiro-(imidatsolidiini-4,31-indoliini)-2,51,5-trionia. Uudelleenkoteytys metanolista aktiivi-hiilen ollessa mukana antoi sitten tulokseksi puhtaan, analyysiin kelpaavan näytteen, sp. 202°C (hajoaa).
20 puhdas tuote karakterisoitiin lähemmin massaspektroskopia-ja NMR^tietojen avulla.
Esimerkki 4
Liuoksen, joka sisälsi 2, 0256 g (0,01 mol) 2,4— dinitroklooribentseeniä ja 2,384 g (0,014 mol) natrium-25 etyyli(hydrantoiini-5-karboksylaattia) (valmistusesi- merkin A tuote), liuotettuina 10 ml:aan dimetyyliformamidia, annettiin seisoa huoneen lämpötilassa (n. 20°C:ssa) noin 0,5 ^ 1,0 h. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin kahdella 30 25 ml:n erällä etyyliasetaattia. Erotetut orgaaniset uutto- liuokset yhdistettiin sen jälkeen ja kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin lopulta puhdasta etyyli- 5-(2,4-dinitrofenyyli)-hydantoiini-5-karhoksylaattia, joka oli haluttu tuote.
35 Liuosta, joka sisälsi 0,3142 g (0,01 mol) edellä i4 73699 saatua välituotetta liuotettuna 50 mitään etanolin 50 % vesiliuosta, refluksoitiin pikaisesti, jonka jälkeen seokseen lisättiin samalla sekoittaen 0,3351 g (0,006 mol) rautajauhetta ja 1 pisara väkevää suolahappoa. Syntynyttä 5 reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen mekaanisesti noin 0,5 1,0 h. Tämän yaiheen päätyttyä reaktioseos neutra loitiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, ja liuottimet poistettiin sen jälkeen neutraloidusta liuoksesta haihduttamalla. Näin saatiin lopulta 10 puhdasta 61 -amino-spiroT' (imidatsolidlini-4,31 -indoliini) -2,2J ,S-^trionia (sp, yli 275°C) .
Kun reaktio toistettiin käyttäen lähtöaineena 2,63 g puhdasta etyyli-5-(2,4-dinitrofenyyli)hydrantoiini-5-kar-boksylaattia ja käyttäen apuna 3 h:n mekaanista sekoitusta, 15 halutun lopputuotteen saanto oli 1,5 g (77 %). Puhdas tuote krakterisoitiin lähemmin massaspektroskopia- ja NMR-tietojen avulla.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-imidatsolidiini-4,3-indolidiini-2,2',5-trionijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava I HN- O-JL NH R» 10 11' -N-<CH2) s-\J_ ) 1 Y jossa X ja Y molemmat merkitsevät halogeeniä tai toinen 15 niistä on vety ja toinen on halogeeni, R' on vety, fluori, kloori, bromi tai Cj^-alkyyli ja n on 1, 2 tai 3, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sopivasti substituoitu indoliini-2,3-dionijohdannainen, jolla on kaava III 20 Xxr, t r
25 Y (CH2)n—^ HI jossa X, Y, R' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, konden-30 soidaan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, jolloin muodostuu vastaava spiro-oksindoli-imidatsolidiini-dionilopputuote, jolla on kaava I, ja haluttaessa yhdiste, jolla on kaava I, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 1'-(3-pyridyylimetyyli)- 78699 16 5'-fluori-spiro-(imidatsolidiini-4,3'-indoliini)-2,2',5-trioni .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11 -(3-pyridyylimetyyli)-5 5',7'-dikloori-spiro(imidatsolidiini-4,3'-indoliini)-2,2',5- trioni. 17 78699
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873628A FI81575C (fi) | 1983-05-25 | 1987-08-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49796283 | 1983-05-25 | ||
| US06/497,962 US4464380A (en) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | Imidazolidinedione derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842079A0 FI842079A0 (fi) | 1984-05-24 |
| FI842079A7 FI842079A7 (fi) | 1984-11-26 |
| FI78699B true FI78699B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78699C FI78699C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=23979057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842079A FI78699C (fi) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464380A (fi) |
| EP (1) | EP0127412B1 (fi) |
| JP (1) | JPS604183A (fi) |
| KR (1) | KR860001869B1 (fi) |
| AT (1) | ATE57531T1 (fi) |
| AU (1) | AU543916B2 (fi) |
| CA (1) | CA1266270A (fi) |
| DE (1) | DE3483402D1 (fi) |
| DK (1) | DK163924C (fi) |
| ES (2) | ES532736A0 (fi) |
| FI (1) | FI78699C (fi) |
| GR (1) | GR82020B (fi) |
| HU (1) | HU190548B (fi) |
| IE (1) | IE57520B1 (fi) |
| IL (1) | IL71904A (fi) |
| PH (1) | PH21151A (fi) |
| PL (3) | PL252850A1 (fi) |
| PT (1) | PT78625A (fi) |
| YU (2) | YU43931B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0172719B1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-09-21 | Pfizer Inc. | Process for the production as asymmetric hydantoins |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| DK0769497T3 (da) * | 1995-10-18 | 2003-04-07 | Hoffmann La Roche | Hydroxymethylering af tocopheroler |
| WO2000037470A1 (en) | 1998-12-19 | 2000-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antihistaminic spiro compounds |
| US20090076049A1 (en) * | 2006-02-07 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Novel Spiro [Imidazolidine-4, 3' -Indole] 2, 2', 5' (1H) Triones for Treatment of Conditions Associated with Vanilloid Receptor 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
| IE50332B1 (en) * | 1979-11-13 | 1986-04-02 | Ici Ltd | 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| ZA806623B (en) * | 1979-11-13 | 1981-12-30 | Ici Ltd | Substituted indoline-2-one derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
-
1983
- 1983-05-25 US US06/497,962 patent/US4464380A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-21 AT AT84303420T patent/ATE57531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 DE DE8484303420T patent/DE3483402D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-21 EP EP84303420A patent/EP0127412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-21 PT PT78625A patent/PT78625A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 DK DK250084A patent/DK163924C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 CA CA000454883A patent/CA1266270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-23 YU YU897/84A patent/YU43931B/xx unknown
- 1984-05-23 ES ES532736A patent/ES532736A0/es active Granted
- 1984-05-23 PL PL25285084A patent/PL252850A1/xx unknown
- 1984-05-23 PL PL1984242850A patent/PL143070B1/pl unknown
- 1984-05-23 PH PH30711A patent/PH21151A/en unknown
- 1984-05-23 PL PL1984247804A patent/PL143290B1/pl unknown
- 1984-05-23 IL IL71904A patent/IL71904A/xx unknown
- 1984-05-24 HU HU842021A patent/HU190548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 AU AU28563/84A patent/AU543916B2/en not_active Ceased
- 1984-05-24 KR KR1019840002843A patent/KR860001869B1/ko not_active Expired
- 1984-05-24 FI FI842079A patent/FI78699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 IE IE1294/84A patent/IE57520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74816A patent/GR82020B/el unknown
- 1984-05-25 JP JP59106330A patent/JPS604183A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540858A patent/ES8607304A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-11 YU YU2122/86A patent/YU43958B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3071830B2 (ja) | ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体 | |
| EP0506532B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| JPS6136259A (ja) | 新規オキシインドール‐誘導体、その製法及びこれを含有する心蔵及び循環系疾病の治療及び予防剤 | |
| EP0446141B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI78699B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| DK146689B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| LU82584A1 (fr) | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees,leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US8188126B2 (en) | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors | |
| US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA1098519A (fr) | Hexahydro-benzopyrano ¬3,2-c| pyridines substituees | |
| FI81575C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat. | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| US5262422A (en) | Octahydrobenzo[g]quinoline | |
| EP0406502B1 (fr) | Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation | |
| US4533667A (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| EP0120832B1 (fr) | Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR860001870B1 (ko) | 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법 | |
| JPH05170762A (ja) | オクタヒドロベンゾ［ｇキノリン | |
| SK157095A3 (en) | (+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same | |
| FR2609715A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FI77235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |