JPS604183A - イミダゾリジンジオン誘導体 - Google Patents
イミダゾリジンジオン誘導体Info
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- JPS604183A JPS604183A JP59106330A JP10633084A JPS604183A JP S604183 A JPS604183 A JP S604183A JP 59106330 A JP59106330 A JP 59106330A JP 10633084 A JP10633084 A JP 10633084A JP S604183 A JPS604183 A JP S604183A
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- carbon atoms
- alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬化学および化学療法の分野の人々にとって
興味ある新規なイミダゾリジンジオン誘導体に関する。
興味ある新規なイミダゾリジンジオン誘導体に関する。
さらに詳細には、本発明は、糖尿症から起こってくる一
定の慢性合併症（例えば糖尿病性の白内障、網膜症およ
び神経病）の抑制のための新規な一連のスピロ−オキシ
ンドールイミダゾリジンジオン化合物に関連する。
定の慢性合併症（例えば糖尿病性の白内障、網膜症およ
び神経病）の抑制のための新規な一連のスピロ−オキシ
ンドールイミダゾリジンジオン化合物に関連する。
過去における。新規でよりよい経口抗糖尿病薬を得るた
めの試みは大部分、血糖水準を低下させる努力を含んで
いた。しかしながら、有機化合物が、糖尿病性の白内障
、神経病および網膜症などのような一定の慢性の糖尿病
合併症を予防または阻止する効果についてはほとんど知
られていない。
めの試みは大部分、血糖水準を低下させる努力を含んで
いた。しかしながら、有機化合物が、糖尿病性の白内障
、神経病および網膜症などのような一定の慢性の糖尿病
合併症を予防または阻止する効果についてはほとんど知
られていない。
それにもかかわらず、米国特許第３，８２１，３８３号
にケイ・セスタン（Ｋ、Ｓθ５ｔａｎｊ ）外は％１，
３−ジオキシーＩ Ｈ−ベンズ〔ｄ、θ〕インキノリン
ー２（３Ｈ）−酢酸およびいくつかのそれと近い関係に
ある誘導体のような一定のアルドース還元酵素阻害剤は
、たとえそれらが血糖低下性であることが知られていな
くても、これらの目的に有用であることを示している。
にケイ・セスタン（Ｋ、Ｓθ５ｔａｎｊ ）外は％１，
３−ジオキシーＩ Ｈ−ベンズ〔ｄ、θ〕インキノリン
ー２（３Ｈ）−酢酸およびいくつかのそれと近い関係に
ある誘導体のような一定のアルドース還元酵素阻害剤は
、たとえそれらが血糖低下性であることが知られていな
くても、これらの目的に有用であることを示している。
これらの化合物は、人体内でアルドース類（グルコース
およびガラクトースのような）の相当するポリオール類
（ソルビトールおよびガラクチイトールのような）への
還元７主となって触媒する酵素である。アルドース還元
酵素の活性を阻害することにより機能する。
およびガラクトースのような）の相当するポリオール類
（ソルビトールおよびガラクチイトールのような）への
還元７主となって触媒する酵素である。アルドース還元
酵素の活性を阻害することにより機能する。
このようにして、ガラクトース血症患者の水晶体におけ
る望ましくないガラクチイトールの蓄積および糖尿病患
者の水晶体、網膜、末梢神経系および腎臓におけるソル
ビトールの望ましくない蓄積が予防されあるいは減少さ
せられる。その結果、眼の水晶体内のポリオールの存在
により白内障が形成され、それに伴なって水晶体の透明
度が失われることが当技術分野ですでに知られているの
で、これらの化合物は眼性のそれを含む一定の慢性糖尿
病合併症な抑制する。
る望ましくないガラクチイトールの蓄積および糖尿病患
者の水晶体、網膜、末梢神経系および腎臓におけるソル
ビトールの望ましくない蓄積が予防されあるいは減少さ
せられる。その結果、眼の水晶体内のポリオールの存在
により白内障が形成され、それに伴なって水晶体の透明
度が失われることが当技術分野ですでに知られているの
で、これらの化合物は眼性のそれを含む一定の慢性糖尿
病合併症な抑制する。
本発明は、糖尿病患者に起こる一定の慢性合併症の抑制
のためのアルドース還元酵素阻害剤として治療に有用な
、新規なスピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン
化合物に関する。さらに詳しくは、本発明の新規化合物
は１式： のスピロ−ヒダントイン誘導体およびその薬学的に受容
できる塩より成る群から選択される。式中。
のためのアルドース還元酵素阻害剤として治療に有用な
、新規なスピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン
化合物に関する。さらに詳しくは、本発明の新規化合物
は１式： のスピロ−ヒダントイン誘導体およびその薬学的に受容
できる塩より成る群から選択される。式中。
ＸおよびＹは各々、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ基
またはアミノ基であり；２は水素またはアミノ基である
が但しＸおよびＹの少なくとも１つが水素以外の基であ
るときは２は常にアミン基以外の基であり；Ｒは水素、
アリール基および、アルキル成分中に３個までの炭素原
子を有するアラルキル基〔ここで上記のアリール成分は
各々ピリジル基および環置換ピリジル基（各環置換基は
弗素、塩素、臭素および炭素原子１から４個を有するア
ルキル基より成る群から選択される）より成る群から選
択される〕から選択される基であるが、但し上記のＲは
、Ｘ、Ｙお工び２が各々アミノ基以外の基であるときは
常に水素以外の基であり；式■の＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−は：Ｎ
−０Ｈ＝ＯＨ−、＝ＯＨ−ＣＨ＝Ｎ−または＝ Ｃ！Ｈ
−Ｎ −ＣＨ−２あられし；Ｒ′は、水素、炭素原子１
から４個を有するアルキル基、アリール基およびアルキ
ル成分中に３個までの炭素原子を有するアラルキル基〔
これらのアリール成分は各々、ピリジル基、チェニル基
、フェニル基およびモノおよびジー置換フェニル基（各
環置換基は弗素、塩素、臭素、各々４個までの炭素原子
を有するアルキル基およびアルコキシ基、およびトリフ
ルオルメチル基より成る群から選択される）より成る群
から選択される〕より成る群から選択される基であり；
そしてＲＮは、水素、ヒドロキシ基、弗素、塩素、各々
４個までの炭素原子を有するアルキル基またはアルコキ
シ基、またはトリフルオルメチル基である。これらの新
規化合物はアルドース還元酵素阻害剤であって、そのた
め糖尿病患者の水晶体および末梢神経におけるソルビト
ールの蓄積を減少させるかまたは阻害する能力を有して
いる。
またはアミノ基であり；２は水素またはアミノ基である
が但しＸおよびＹの少なくとも１つが水素以外の基であ
るときは２は常にアミン基以外の基であり；Ｒは水素、
アリール基および、アルキル成分中に３個までの炭素原
子を有するアラルキル基〔ここで上記のアリール成分は
各々ピリジル基および環置換ピリジル基（各環置換基は
弗素、塩素、臭素および炭素原子１から４個を有するア
ルキル基より成る群から選択される）より成る群から選
択される〕から選択される基であるが、但し上記のＲは
、Ｘ、Ｙお工び２が各々アミノ基以外の基であるときは
常に水素以外の基であり；式■の＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−は：Ｎ
−０Ｈ＝ＯＨ−、＝ＯＨ−ＣＨ＝Ｎ−または＝ Ｃ！Ｈ
−Ｎ −ＣＨ−２あられし；Ｒ′は、水素、炭素原子１
から４個を有するアルキル基、アリール基およびアルキ
ル成分中に３個までの炭素原子を有するアラルキル基〔
これらのアリール成分は各々、ピリジル基、チェニル基
、フェニル基およびモノおよびジー置換フェニル基（各
環置換基は弗素、塩素、臭素、各々４個までの炭素原子
を有するアルキル基およびアルコキシ基、およびトリフ
ルオルメチル基より成る群から選択される）より成る群
から選択される〕より成る群から選択される基であり；
そしてＲＮは、水素、ヒドロキシ基、弗素、塩素、各々
４個までの炭素原子を有するアルキル基またはアルコキ
シ基、またはトリフルオルメチル基である。これらの新
規化合物はアルドース還元酵素阻害剤であって、そのた
め糖尿病患者の水晶体および末梢神経におけるソルビト
ールの蓄積を減少させるかまたは阻害する能力を有して
いる。
本発明の興味ある化合物群の一つはＸが弗素で６り、Ｙ
および２が各々水素であり１そしてＲが、アルキル成分
中に３個までの炭素原子を有しているピリジルアルキル
基である、式Ｉの化合物群である。本発明のもう一つの
興味ある化合物群はＸおよびＹが各々塩素であり、２が
水素であってＲがアルキル成分中に３個までの炭素原子
７有するピリジルアルキル基である、式ｌの化合物群で
ある。
および２が各々水素であり１そしてＲが、アルキル成分
中に３個までの炭素原子を有しているピリジルアルキル
基である、式Ｉの化合物群である。本発明のもう一つの
興味ある化合物群はＸおよびＹが各々塩素であり、２が
水素であってＲがアルキル成分中に３個までの炭素原子
７有するピリジルアルキル基である、式ｌの化合物群で
ある。
本発明の別の興味ある化合物群は、＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−が＝
部−Ｎ ＝ ＯＨ−であり、Ｒ″が水素〜または炭素原
子４個までを有するアルキル基（例えばメチル基）であ
る１成用の化合物群である。好ましくは、Ｒ″は水素、
１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例えばイン
プロピル基）、アルキル成分中に３個までの炭素原子を
有するモノー置換フェニルアルキル基（例えば、Ｐ−フ
ルオルベンジル基またはｐ−クロルベンジル基）、アル
キル成分中に３個までの炭素原子を有するジー置換フェ
ニルアルキル基（例えば３，４−ジクロルベンジル基）
またはモノー置換フェニル基（例えばｐ−フルオルフェ
ニル基）である。
部−Ｎ ＝ ＯＨ−であり、Ｒ″が水素〜または炭素原
子４個までを有するアルキル基（例えばメチル基）であ
る１成用の化合物群である。好ましくは、Ｒ″は水素、
１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例えばイン
プロピル基）、アルキル成分中に３個までの炭素原子を
有するモノー置換フェニルアルキル基（例えば、Ｐ−フ
ルオルベンジル基またはｐ−クロルベンジル基）、アル
キル成分中に３個までの炭素原子を有するジー置換フェ
ニルアルキル基（例えば３，４−ジクロルベンジル基）
またはモノー置換フェニル基（例えばｐ−フルオルフェ
ニル基）である。
これに関連して特に興味あるものは、各々６′−アミツ
ースピロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン）
−２，２’、５−）ジオン、５′−クロルー７′−アミ
ツースピロー［イミダゾリジン−４゜３′−インドリン
］−２．２’、５−トリオン、１′−（３−ピリジルメ
チル） −５’−フルオル−スピロ−〔イミダゾリジン
−４，３′−インドリン〕−２，２’、５−）ジオン、
１’ −（３−ピリジルメチル）−５’ 、 ７’−
ジクロル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３’−イン
ドリン）−２，２’、５−トリオンおよびスピロ−〔イ
ミダゾリジン−４、３’−（６−アザインドリン））−
２，２’、５−）ジオンのような本発明の典型的で好ま
しい化合物である。
ースピロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン）
−２，２’、５−）ジオン、５′−クロルー７′−アミ
ツースピロー［イミダゾリジン−４゜３′−インドリン
］−２．２’、５−トリオン、１′−（３−ピリジルメ
チル） −５’−フルオル−スピロ−〔イミダゾリジン
−４，３′−インドリン〕−２，２’、５−）ジオン、
１’ −（３−ピリジルメチル）−５’ 、 ７’−
ジクロル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３’−イン
ドリン）−２，２’、５−トリオンおよびスピロ−〔イ
ミダゾリジン−４、３’−（６−アザインドリン））−
２，２’、５−）ジオンのような本発明の典型的で好ま
しい化合物である。
これらの特定の化合物は、そのアルドース還元酵素阻害
活性に関しては非常に強力である。
活性に関しては非常に強力である。
本発明の新規化合物（すなわち構造式１−１の化合物）
を製造するのに使用される方法に従えば、各々下に示し
た構造式Ｉまたは■の適当に置換されたカルボニル３３
０１物： １ １Ｖ （式中、Ｘ 、 Ｙ 、 Ｚ 、 Ｒ、Ｒ’およびＲ″
は各々先に但し書きつきで定義した通りである）をアル
カリ金属シアン化物（例えばシアン化ナトリウムまたは
シアン化カリウム）および炭酸アンモニウムと縮合させ
て、所望の、先に示した構造式のスピロ−オキシンドー
ルイミダゾリジンジオン最終生成物を形成させる。この
特定の反応は普通、各反応体と試薬の両方がその中で相
互に混和し得る、反応に不活性な極性有機溶媒の存在で
実施される。
を製造するのに使用される方法に従えば、各々下に示し
た構造式Ｉまたは■の適当に置換されたカルボニル３３
０１物： １ １Ｖ （式中、Ｘ 、 Ｙ 、 Ｚ 、 Ｒ、Ｒ’およびＲ″
は各々先に但し書きつきで定義した通りである）をアル
カリ金属シアン化物（例えばシアン化ナトリウムまたは
シアン化カリウム）および炭酸アンモニウムと縮合させ
て、所望の、先に示した構造式のスピロ−オキシンドー
ルイミダゾリジンジオン最終生成物を形成させる。この
特定の反応は普通、各反応体と試薬の両方がその中で相
互に混和し得る、反応に不活性な極性有機溶媒の存在で
実施される。
この点について使用に適する有機溶媒には、ジオキサン
およびテトラヒドロ７ランのような環状エーテル類、エ
チレングリコールおよびトリメチレングリコールのよう
な低級アルキレングリコール類、メタノール、エタノー
ルおよびイソグロパノールのような水と混和し得る低級
アルカール類、ならびにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミドお工びＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのＬうなＮ、１１−ジ（低級アルキル）
低級アルカノアミド類などがある。一般に、この反応は
約５０℃から約１５０′ｃまでの範囲内の温度で、約２
時間から約４日間行なわれる。この反応に用いられる反
応体および試薬の量は幾分変えられるけれども、最大収
率を得るためには、カルボニル猿化合物出発物質に関し
て少なくともややモル過剰のアルカリ金属シアン化物試
薬を使用するのが好ましい。こうして、例えば、１−（
３−ピリジルメチル）−５−フルオルインドリン−２゜
３−ジオンは１’−（３−ピリジルメチル）−５’−フ
ルオル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３’−インド
リン：］−２、２’、 ５’−トリオ／に変換され。
およびテトラヒドロ７ランのような環状エーテル類、エ
チレングリコールおよびトリメチレングリコールのよう
な低級アルキレングリコール類、メタノール、エタノー
ルおよびイソグロパノールのような水と混和し得る低級
アルカール類、ならびにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミドお工びＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのＬうなＮ、１１−ジ（低級アルキル）
低級アルカノアミド類などがある。一般に、この反応は
約５０℃から約１５０′ｃまでの範囲内の温度で、約２
時間から約４日間行なわれる。この反応に用いられる反
応体および試薬の量は幾分変えられるけれども、最大収
率を得るためには、カルボニル猿化合物出発物質に関し
て少なくともややモル過剰のアルカリ金属シアン化物試
薬を使用するのが好ましい。こうして、例えば、１−（
３−ピリジルメチル）−５−フルオルインドリン−２゜
３−ジオンは１’−（３−ピリジルメチル）−５’−フ
ルオル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３’−インド
リン：］−２、２’、 ５’−トリオ／に変換され。
１−（３−ピリジルメチル）−５，７−シクロルインド
リンー２，３−ジオンは１’−（３−ピリジルメチ＃）
−５’、７’−ジクロル−スピロ−〔イミダゾリジン−
４，３′−インドリン］−２．２’、５−トリオンに変
換される。
リンー２，３−ジオンは１’−（３−ピリジルメチ＃）
−５’、７’−ジクロル−スピロ−〔イミダゾリジン−
４，３′−インドリン］−２．２’、５−トリオンに変
換される。
ＸとＹとが各々水素であり、２がアミノ基である式■の
本発明の化合物は、２，４−ジニトロクロルベンゼンを
用いてナトリウム・ヒダントイン−５−カルボン酸エチ
ルをアルキル化し、次いで常法で還元にエフ環化するこ
とによって最も都合よく製造される。この最後の段階は
通常、一般には水性アルカノール媒質の存在で周囲温度
ないしはやや高めた温度（例えば約２０−１００℃）で
、塩酸または氷酢酸のような酸の存在において鉄粉末を
用いることにより行なわれる。Ｒ′が水素であり、Ｒ′
が先に定義した通りである式■の本発明の化合物も＆た
、この反応の第一段階において単に２，４−ジニトロク
ロルベンゼンを適当なハロニトロ−ジ置換ピリジン化合
物に換えることによって、このようにして最も都合よく
製造される。
本発明の化合物は、２，４−ジニトロクロルベンゼンを
用いてナトリウム・ヒダントイン−５−カルボン酸エチ
ルをアルキル化し、次いで常法で還元にエフ環化するこ
とによって最も都合よく製造される。この最後の段階は
通常、一般には水性アルカノール媒質の存在で周囲温度
ないしはやや高めた温度（例えば約２０−１００℃）で
、塩酸または氷酢酸のような酸の存在において鉄粉末を
用いることにより行なわれる。Ｒ′が水素であり、Ｒ′
が先に定義した通りである式■の本発明の化合物も＆た
、この反応の第一段階において単に２，４−ジニトロク
ロルベンゼンを適当なハロニトロ−ジ置換ピリジン化合
物に換えることによって、このようにして最も都合よく
製造される。
このように、３−ニトロ−４−クロルピリジンの使用に
より結局所望の最終生成物としてのスピロ−〔イミダゾ
リジン−４、３’ −（６−アザインドリン））−２，
２’、５−）ジオンに導か載る。さらに、ＸとＹがとも
にハロゲン（先に定義した通り）でありｓｚが水素であ
る弐Ｉの本発明の化合物は、別法として（しかも好まし
くは）少なくともＸおよびＹの一方が水素である相当す
る非置換化合物から１合成有機化学の分野に習熟した人
々には周知の直接ハロゲン化技術によって製造すること
もできる。さらに、これらの同じモノノ・ロゲン化出発
物質（例えば、ＸがハロゲンであってＹと２がともに水
素である）は、当技術分野に習熟した人々には周知の一
般法（例えばニトロ化とそれに続く還元、等）によって
、Ｙがニトロ基お工びアミノ基等である相当する化合物
に変えることができる。後者については、還元段階は好
ましくは、触媒水素化を用いることにより、例えば白金
、パラジウムまたはニッケル触媒と気体状水素を用いる
かまたはナトリウムアマルガムおよびこれに類似するも
のを用いることによって、行なわれる。
より結局所望の最終生成物としてのスピロ−〔イミダゾ
リジン−４、３’ −（６−アザインドリン））−２，
２’、５−）ジオンに導か載る。さらに、ＸとＹがとも
にハロゲン（先に定義した通り）でありｓｚが水素であ
る弐Ｉの本発明の化合物は、別法として（しかも好まし
くは）少なくともＸおよびＹの一方が水素である相当す
る非置換化合物から１合成有機化学の分野に習熟した人
々には周知の直接ハロゲン化技術によって製造すること
もできる。さらに、これらの同じモノノ・ロゲン化出発
物質（例えば、ＸがハロゲンであってＹと２がともに水
素である）は、当技術分野に習熟した人々には周知の一
般法（例えばニトロ化とそれに続く還元、等）によって
、Ｙがニトロ基お工びアミノ基等である相当する化合物
に変えることができる。後者については、還元段階は好
ましくは、触媒水素化を用いることにより、例えば白金
、パラジウムまたはニッケル触媒と気体状水素を用いる
かまたはナトリウムアマルガムおよびこれに類似するも
のを用いることによって、行なわれる。
最後にＲ′が水素以外の基である式■の本発明の化合物
は別法として（そして好ましくは） Ｒ１が水素である
相当する化合物から、当技術分野に習熟した人々に周知
の標準技術を用いることによって製造することができる
。例えば、水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの
ような塩基の存在において適当な弐Ｒ” Ｘ’ （Ｒ”
は水素またはアリール基以外の基であＶ、 Ｘ＃はアリ
ールまたはアルキルスルホニルオキシ基のような脱離基
である）の試薬を用いると、最終的に、Ｒ′が先に定義
した通りのアルキル基またはアラルキル基でわる式■の
化合物が形成される。
は別法として（そして好ましくは） Ｒ１が水素である
相当する化合物から、当技術分野に習熟した人々に周知
の標準技術を用いることによって製造することができる
。例えば、水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの
ような塩基の存在において適当な弐Ｒ” Ｘ’ （Ｒ”
は水素またはアリール基以外の基であＶ、 Ｘ＃はアリ
ールまたはアルキルスルホニルオキシ基のような脱離基
である）の試薬を用いると、最終的に、Ｒ′が先に定義
した通りのアルキル基またはアラルキル基でわる式■の
化合物が形成される。
本発明の全工程で構造式Ｉ−墓の所望の最終生成物を製
造するのに必要とされるケトン出発物質（すなわち、構
造弐鳳−■のカルボニル環化合物）は大部分、公知化合
物であって、イサチン（２゜３−インドリンジオン）、
５−フルオルイサチン。
造するのに必要とされるケトン出発物質（すなわち、構
造弐鳳−■のカルボニル環化合物）は大部分、公知化合
物であって、イサチン（２゜３−インドリンジオン）、
５−フルオルイサチン。
５−クロルイサチンおよび５，７−ジクロルイサチン等
のように商業的に容易に手に入れることができる刀）％
またはその他の場合には通常の化学試薬から出発し、有
機合成の常法ン用いて、当技術分野に習熟した人々によ
って容易に合成されることができる。例えば、１−アラ
ルキル−５−ハロイサチンは水素化ナトリウムまたは炭
酸カリウムのような塩基の存在において５−フルオルま
たは５−クロルイサチンを選択された適当なハロゲン化
アラルキル（例えば３−クロルメチルピリジン）を用い
てアルキル化することによって容易に得られ、一方相当
する１−アリール−５−ノーロイサチンは、適当なジア
リールアミン化合物を塩化オキサリルで処理し、次いで
常法により塩化アルミニウムを用いて閉環することによ
って最も良好に合成される。どちらの場合にも、最終的
な出発物質は両方とも容易に手に入る化合物から容易に
誘導される。
のように商業的に容易に手に入れることができる刀）％
またはその他の場合には通常の化学試薬から出発し、有
機合成の常法ン用いて、当技術分野に習熟した人々によ
って容易に合成されることができる。例えば、１−アラ
ルキル−５−ハロイサチンは水素化ナトリウムまたは炭
酸カリウムのような塩基の存在において５−フルオルま
たは５−クロルイサチンを選択された適当なハロゲン化
アラルキル（例えば３−クロルメチルピリジン）を用い
てアルキル化することによって容易に得られ、一方相当
する１−アリール−５−ノーロイサチンは、適当なジア
リールアミン化合物を塩化オキサリルで処理し、次いで
常法により塩化アルミニウムを用いて閉環することによ
って最も良好に合成される。どちらの場合にも、最終的
な出発物質は両方とも容易に手に入る化合物から容易に
誘導される。
本発明のスピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン
化合物はすべて一つの不斉中心ン有しているため、これ
らはラセミ混合物またはｄｌ−混合物と同様に、分離さ
れたｄ−お工び１−光学活性形で存在することができる
。本発明にはこれらの形のすべてが含まれる。例えば、
光学活性異性体は単に、ラセミ混合物を当技術分野に習
熟した人々に周知の標準技術を用いて１例えば、光学活
性な酸または塩基から誘導されたスピロ−オキシンドー
ルイミダゾリジンジオン塩の分別結晶により、分割する
ことに工す得ることができる。別法として、これらの光
学活性異性体は上述の一連の反応において出発物質とし
て適当なエナンチオマーを用いることによシ製造するこ
とができる。
化合物はすべて一つの不斉中心ン有しているため、これ
らはラセミ混合物またはｄｌ−混合物と同様に、分離さ
れたｄ−お工び１−光学活性形で存在することができる
。本発明にはこれらの形のすべてが含まれる。例えば、
光学活性異性体は単に、ラセミ混合物を当技術分野に習
熟した人々に周知の標準技術を用いて１例えば、光学活
性な酸または塩基から誘導されたスピロ−オキシンドー
ルイミダゾリジンジオン塩の分別結晶により、分割する
ことに工す得ることができる。別法として、これらの光
学活性異性体は上述の一連の反応において出発物質とし
て適当なエナンチオマーを用いることによシ製造するこ
とができる。
本発明のスピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン
塩基化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、先述の有
機塩基な、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩また
は酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、とはく
駿塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、メタンスルホン
酸塩。
塩基化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、先述の有
機塩基な、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩また
は酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、とはく
駿塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、メタンスルホン
酸塩。
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−
）ルエンスルホン酸塩、の工うな、薬理学的に受容でき
る陰イオンを有する無毒性塩基塩を形成する種々の鉱酸
および有機酸で処理するだけで製造される、例えば、塩
形成段階は、水性溶媒中またはメタノールまたはエタノ
ールのような適当な有機溶媒中で、実質的に等モル量の
適当な酸を用いることによって実施できる。溶媒ン注意
深く蒸発させると、固体の塩が容易に得られる。
）ルエンスルホン酸塩、の工うな、薬理学的に受容でき
る陰イオンを有する無毒性塩基塩を形成する種々の鉱酸
および有機酸で処理するだけで製造される、例えば、塩
形成段階は、水性溶媒中またはメタノールまたはエタノ
ールのような適当な有機溶媒中で、実質的に等モル量の
適当な酸を用いることによって実施できる。溶媒ン注意
深く蒸発させると、固体の塩が容易に得られる。
本発明の薬学的に受容できる塩基塩を製造するために試
薬として用いられ化学塩基は、ここに記載された酸性の
スピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン化合物と
無毒性の塩基塩を形成するものである。これらの特定の
無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウム等のような薬理学的に受容できる陽
イオンから誘導されるものがある。これらの塩を主、単
に。
薬として用いられ化学塩基は、ここに記載された酸性の
スピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン化合物と
無毒性の塩基塩を形成するものである。これらの特定の
無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウム等のような薬理学的に受容できる陽
イオンから誘導されるものがある。これらの塩を主、単
に。
先述０）スピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン
酸性化合物を所望の薬理学的に受容できる陽イオンの水
溶液で処理し、その後、生ずる溶液を好ましくは減圧下
で蒸発乾固するだ（すで容易に製造することができる。
酸性化合物を所望の薬理学的に受容できる陽イオンの水
溶液で処理し、その後、生ずる溶液を好ましくは減圧下
で蒸発乾固するだ（すで容易に製造することができる。
別法として、これらはまた、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に
混合した後、前と同様に得られる溶液を蒸発乾固するこ
とによって製造することもできる。どちらの場合にも、
反応を完全に行なわせ、所望の最終生成物の収率な最大
にするためには化学量論量の試薬を使用するのが好まし
い。
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に
混合した後、前と同様に得られる溶液を蒸発乾固するこ
とによって製造することもできる。どちらの場合にも、
反応を完全に行なわせ、所望の最終生成物の収率な最大
にするためには化学量論量の試薬を使用するのが好まし
い。
先に示したように、本発明のスピロ−オキシンドールイ
ミダゾリジンジオン化合物は、その、統計的に有意の程
度まで糖尿病患者の水晶体のソルビトール水準を低下さ
せる能力のために、慢性の糖尿病合併症の抑制のための
アルドース還元酵素阻害剤として治療的な使用に容易に
適応させられる。例えば、本発明の典型的で好ましい薬
品である１’−（３−ピリジルメチル） −５’、 ７
’−ジクロル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３′−
インドリン］−２，２’、５−１リオンは、経口投与に
よって０．５”Ｐ／Ｉ＆から２ｏｍｙ／Ｋｐまでの範囲
の用量水準で与えられたとき、かなり高度に、糖尿病の
ラットのソルビトール水準の形成を阻害することが見出
されに０さらにその上、この中に記載された本発明の化
合物は経口または非経口経路のどちらでも投与すること
ができる。一般に、これらの化合物は、治療される患者
の体重と状態および選ばれた特定の投与経路によって変
化が必然的に生ずるけれども、普通は１日に体重１ｔあ
たり約０．１０■から約１０■までの範囲の投与量で投
与される。
ミダゾリジンジオン化合物は、その、統計的に有意の程
度まで糖尿病患者の水晶体のソルビトール水準を低下さ
せる能力のために、慢性の糖尿病合併症の抑制のための
アルドース還元酵素阻害剤として治療的な使用に容易に
適応させられる。例えば、本発明の典型的で好ましい薬
品である１’−（３−ピリジルメチル） −５’、 ７
’−ジクロル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３′−
インドリン］−２，２’、５−１リオンは、経口投与に
よって０．５”Ｐ／Ｉ＆から２ｏｍｙ／Ｋｐまでの範囲
の用量水準で与えられたとき、かなり高度に、糖尿病の
ラットのソルビトール水準の形成を阻害することが見出
されに０さらにその上、この中に記載された本発明の化
合物は経口または非経口経路のどちらでも投与すること
ができる。一般に、これらの化合物は、治療される患者
の体重と状態および選ばれた特定の投与経路によって変
化が必然的に生ずるけれども、普通は１日に体重１ｔあ
たり約０．１０■から約１０■までの範囲の投与量で投
与される。
糖尿病患者の治療に本発明のスピロ−オキシンドールイ
ミダゾリジンジオン化合物な使用するに関してはこれら
の化合物は先に示した経路のどちらかで、単独でまたは
薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせて投与する
ことができること、およびこのような投与は単一または
複数の投与量のどちらかで行なうことができること、に
言及しなくてはならない。さらに詳細には、本発明の化
合物は、種々の異なる剤形で投与することができる。す
なわち、これらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ト
ローチ、固いキャンディ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、
注射溶液、エリキシル、シロップ剤、およびこれに類す
るものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャリ
ヤーと組み合わせることができる。こうしたキャリヤー
としては。
ミダゾリジンジオン化合物な使用するに関してはこれら
の化合物は先に示した経路のどちらかで、単独でまたは
薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせて投与する
ことができること、およびこのような投与は単一または
複数の投与量のどちらかで行なうことができること、に
言及しなくてはならない。さらに詳細には、本発明の化
合物は、種々の異なる剤形で投与することができる。す
なわち、これらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ト
ローチ、固いキャンディ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、
注射溶液、エリキシル、シロップ剤、およびこれに類す
るものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャリ
ヤーと組み合わせることができる。こうしたキャリヤー
としては。
固体希釈剤または賦形薬、無菌の水性媒質および種々の
無毒性有機溶媒がある。一般に、本発明の化合物は、こ
うしだ剤形中に、所望の単位用量を与えるための全組成
物の約０．５重量％から約９０重量％の範囲の濃度水準
で存在するであろう。
無毒性有機溶媒がある。一般に、本発明の化合物は、こ
うしだ剤形中に、所望の単位用量を与えるための全組成
物の約０．５重量％から約９０重量％の範囲の濃度水準
で存在するであろう。
経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよび燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有
する錠剤は、でんぷんそして好ましくはじゃがいもまた
はタピオカでんぷん、アルギン酸および一定の複合ケイ
酸塩のような種々の崩解剤ならびにポリビニルピロリド
ン、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤、とと
もに使用することができる。その上に、錠剤化のために
はステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
および滑石のような欄滑剤がしばしば非常に有用である
。同様の型の固体組成物はまた。軟性で固く充てんされ
たゼラチンカプセルの充てん物として使用することもで
きる；この点で好適な物質にはまた高分子量のポリエチ
レングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液お
よび／またはエリキシルが望まれるときは、その中の必
須の活性成分は、揮々の甘味料または香料、着色料また
は染料そしてもし必要があればその上に乳化剤および／
または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組み
合わせ物のような希釈剤、と合わせることができる。
ウムおよび燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有
する錠剤は、でんぷんそして好ましくはじゃがいもまた
はタピオカでんぷん、アルギン酸および一定の複合ケイ
酸塩のような種々の崩解剤ならびにポリビニルピロリド
ン、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤、とと
もに使用することができる。その上に、錠剤化のために
はステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
および滑石のような欄滑剤がしばしば非常に有用である
。同様の型の固体組成物はまた。軟性で固く充てんされ
たゼラチンカプセルの充てん物として使用することもで
きる；この点で好適な物質にはまた高分子量のポリエチ
レングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液お
よび／またはエリキシルが望まれるときは、その中の必
須の活性成分は、揮々の甘味料または香料、着色料また
は染料そしてもし必要があればその上に乳化剤および／
または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンおよびそれらの種々の類似の組み
合わせ物のような希釈剤、と合わせることができる。
非経口投与を目的とする場合は、先に列挙した相当する
水溶性の無毒性鉱酸または有機酸付加塩またはアルカリ
またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様に、これ
らのスピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン類の
、ごま油または落花生油中、または水性プロピレングリ
コールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を
使用することができる。このような水溶液は、必要なら
ば適当に緩衝化されねばならず液体希釈剤は最初に十分
な塩またはグルコースで等張にされねばならない。これ
らの特定の水溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下、およ
び腹腔内注射に適する。これに関しては、使用される無
菌の水性媒質はすべて当技術分野に習熟した人々に周知
の標準技術によって容易に得ることができる。さらに、
先述のスピロ−オキシンドールオキサゾリジンジオン化
合物を点眼される適当な眼科用溶液として局所的に投与
することも可能である。
水溶性の無毒性鉱酸または有機酸付加塩またはアルカリ
またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様に、これ
らのスピロ−オキシンドールイミダゾリジンジオン類の
、ごま油または落花生油中、または水性プロピレングリ
コールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を
使用することができる。このような水溶液は、必要なら
ば適当に緩衝化されねばならず液体希釈剤は最初に十分
な塩またはグルコースで等張にされねばならない。これ
らの特定の水溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下、およ
び腹腔内注射に適する。これに関しては、使用される無
菌の水性媒質はすべて当技術分野に習熟した人々に周知
の標準技術によって容易に得ることができる。さらに、
先述のスピロ−オキシンドールオキサゾリジンジオン化
合物を点眼される適当な眼科用溶液として局所的に投与
することも可能である。
慢性の糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の化合物の
活性は、それらが次の標準的な生物学的または薬理学的
試験の１つ以上に合格する能力によって決定される。標
準試験とはすなわち、（１）それらが単離されたアルド
ース還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測定；（２）
それらが急激にストレプトシトシン処理された（すなわ
ち糖尿病の）ラットの座骨神経におけるソルビトールの
蓄積を減少または阻止する能力の測定；（３）それらが
慢性のストレプトシトシンに誘発された糖尿病のラット
の座骨神経および水晶体において、すでに高められたソ
ルビトール水準を逆転させる能力の測定：（４）それら
が急性のガラクトース血症のラットの水晶体におけるガ
ラクチイトール形成を予防または阻害する能力の測定；
および（５）それらが慢性のガラクトース血症のラット
において白内障の形成を遅らせ水晶体の乳白度をひき下
げる能力の測定；である。
活性は、それらが次の標準的な生物学的または薬理学的
試験の１つ以上に合格する能力によって決定される。標
準試験とはすなわち、（１）それらが単離されたアルド
ース還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測定；（２）
それらが急激にストレプトシトシン処理された（すなわ
ち糖尿病の）ラットの座骨神経におけるソルビトールの
蓄積を減少または阻止する能力の測定；（３）それらが
慢性のストレプトシトシンに誘発された糖尿病のラット
の座骨神経および水晶体において、すでに高められたソ
ルビトール水準を逆転させる能力の測定：（４）それら
が急性のガラクトース血症のラットの水晶体におけるガ
ラクチイトール形成を予防または阻害する能力の測定；
および（５）それらが慢性のガラクトース血症のラット
において白内障の形成を遅らせ水晶体の乳白度をひき下
げる能力の測定；である。
製造例 Ａ
無水エタノール４３ｒｇｌに溶解させたウレイドマロン
酸エチル３．Ｏｆ （０，０１４モル）より成る溶液を
、窒素雰囲気中で加熱して還流させ、その間にナトリウ
ムエタノラードの０．０１７モル溶液（エタノール中の
ナトリウム）を２．５時間かけてそこにゆつくシ添加し
た。この段階が終了したら。
酸エチル３．Ｏｆ （０，０１４モル）より成る溶液を
、窒素雰囲気中で加熱して還流させ、その間にナトリウ
ムエタノラードの０．０１７モル溶液（エタノール中の
ナトリウム）を２．５時間かけてそこにゆつくシ添加し
た。この段階が終了したら。
生ずる反応混合物を室温（〜２０℃）まで冷却し。
所望の生成物を吸引濾過によって集め、続いて２０−の
無水エタノール２部と２０ｍ／の無水エーテル１部とで
洗浄した。このようにして、最後に純粋なナトリウム・
ヒダントイン−５−カルボン酸エチルを得た。
無水エタノール２部と２０ｍ／の無水エーテル１部とで
洗浄した。このようにして、最後に純粋なナトリウム・
ヒダントイン−５−カルボン酸エチルを得た。
出発物質（ウレイドマロン酸エチル）１０ｙおよび無水
エタノール６０Ｍ１中のナトリウム１゜ｏ６１を用いて
この反応を繰り返したとき、純粋な最終生成物の収量は
７．５３ Ｆ （８５％）になった。
エタノール６０Ｍ１中のナトリウム１゜ｏ６１を用いて
この反応を繰り返したとき、純粋な最終生成物の収量は
７．５３ Ｆ （８５％）になった。
製造例 Ｂ
３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン２０ｐ（０，１４
モル）、五塩化燐３３．３Ｆおよびオキシ塩化燐２ｍｌ
より成る混合物を油浴中で３時間１３０℃に加熱した。
モル）、五塩化燐３３．３Ｆおよびオキシ塩化燐２ｍｌ
より成る混合物を油浴中で３時間１３０℃に加熱した。
この段階が完了したら、過剰なオキシ塩化燐を分別蒸留
によって消費された反応混合物から除去し、残留物質を
続いて塩化メチレンに溶解させた。次にこの後者の溶液
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濾過した。次に、得られる。濾
液から溶媒を蒸発させて、所望の生成物、すなわち３−
ニトロ−４−クロルピリジンを得た。
によって消費された反応混合物から除去し、残留物質を
続いて塩化メチレンに溶解させた。次にこの後者の溶液
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濾過した。次に、得られる。濾
液から溶媒を蒸発させて、所望の生成物、すなわち３−
ニトロ−４−クロルピリジンを得た。
出発物質（３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン） ２
．８．Ｓ’ （０，０２モル）を用いてこの方法を繰り
返したときは、純粋な最終生成物の収量は２．３５ｙ（
７４チ）になった。
．８．Ｓ’ （０，０２モル）を用いてこの方法を繰り
返したときは、純粋な最終生成物の収量は２．３５ｙ（
７４チ）になった。
製造例 Ｃ
１００ｇ／のエタノールに溶解させたｐ−フルオルアニ
リン２０．２７（０，１８２モル）およびｐ−フルオル
ベンズアルデヒド２２．１ＰＣ０，１８２モル）より成
る溶液を５分間還流させた。この段階が完了したら、消
費された反応混合物乞室温（〜２０℃）まで冷却し、続
いて所望の生成物を吸引濾過によって集めた。その後に
、得られる濾液な真空濃縮することによって生成物の第
二収穫物を得り。純粋す３− （（ｐ−フルオルフェニ
ル）メチリデンコピリジンの全収量は合計で３３Ｐ（８
４％）となった。
リン２０．２７（０，１８２モル）およびｐ−フルオル
ベンズアルデヒド２２．１ＰＣ０，１８２モル）より成
る溶液を５分間還流させた。この段階が完了したら、消
費された反応混合物乞室温（〜２０℃）まで冷却し、続
いて所望の生成物を吸引濾過によって集めた。その後に
、得られる濾液な真空濃縮することによって生成物の第
二収穫物を得り。純粋す３− （（ｐ−フルオルフェニ
ル）メチリデンコピリジンの全収量は合計で３３Ｐ（８
４％）となった。
５０ｄのメタノール中の上記中間体１１．ＯＦに、室温
で１．９２Ｆの水素化硼素ナトリウムを加えた。
で１．９２Ｆの水素化硼素ナトリウムを加えた。
この段階が完了したら、得られる反応混合物を水で希釈
し、ジエチルエーテルで抽出し、続いてこのエーテル性
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し
た。濾過によって乾燥剤ケ除去し、減圧下の蒸発によっ
て溶媒を除去した後、最終的に粗製の残留生成物が得ら
れ、このものをその後にｎ−へキサンから結晶化させて
純粋な３−［（ｐ−フルオルフェニル）アミノメチルコ
ピリジンを得た。純粋な生成物の収量は８．６ｙ（７７
％）であった。
し、ジエチルエーテルで抽出し、続いてこのエーテル性
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し
た。濾過によって乾燥剤ケ除去し、減圧下の蒸発によっ
て溶媒を除去した後、最終的に粗製の残留生成物が得ら
れ、このものをその後にｎ−へキサンから結晶化させて
純粋な３−［（ｐ−フルオルフェニル）アミノメチルコ
ピリジンを得た。純粋な生成物の収量は８．６ｙ（７７
％）であった。
ジオキサン１０−および水２ｄ中に溶解させた５００■
（０，２３０モル）のスピロ−〔イミダゾリジン−４，
３′−インドリン） −２、２’ 、 ５−トリオン〔
エイチ・オターｑス（Ｈ，Ｏｔａｍａｓｕ ）外、Ｏｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ （東京）、第２３巻、第
７号、第１４３１ページ（１９７５）］より成る溶液な
塩素ガスに関して飽和されるまで（これにはほぼ２分を
要したンこの混合物に室温（〜２０℃）で塩素ガスン通
して泡立たせることにより処理した。
（０，２３０モル）のスピロ−〔イミダゾリジン−４，
３′−インドリン） −２、２’ 、 ５−トリオン〔
エイチ・オターｑス（Ｈ，Ｏｔａｍａｓｕ ）外、Ｏｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ （東京）、第２３巻、第
７号、第１４３１ページ（１９７５）］より成る溶液な
塩素ガスに関して飽和されるまで（これにはほぼ２分を
要したンこの混合物に室温（〜２０℃）で塩素ガスン通
して泡立たせることにより処理した。
この反応の経過は、二基素化が起こっていないことを確
認するために薄層クロマトグラフィー（溶離剤として、
アセトン／ヘキサンを用いる）によって追跡した。この
段階が完了したら、この反応混合物を亜硫酸す） ＩＪ
ウム浴液で希釈し、酢酸エチルで抽出して、最終的に純
粋な５′−クロル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３
′−インドリンク−２，２’、５−ト’）オンを得た。
認するために薄層クロマトグラフィー（溶離剤として、
アセトン／ヘキサンを用いる）によって追跡した。この
段階が完了したら、この反応混合物を亜硫酸す） ＩＪ
ウム浴液で希釈し、酢酸エチルで抽出して、最終的に純
粋な５′−クロル−スピロ−〔イミダゾリジン−４，３
′−インドリンク−２，２’、５−ト’）オンを得た。
純粋な生成物の収量は１５０■（２６チ）に達した。
十分にかくはんした。５′−クロル−スピロ−〔イミダ
ゾリジン−４，３′−インドリン〕−２゜２１ 、５−
）ジオン３００！、氷酢酸４８ｄおよび発煙硝酸１６ｍ
１より成る混合物を９０℃に１．５時間加熱した。この
段階が完了したら、冷却した反応混合物を水中に注ぎ、
亜炭酸す） ＩＪウム溶液で部分中和し続いて、得られ
る生成物を吸引濾過によって集めた。このようにして、
最終的に純粋な５′−りｏ ｐｙ −７’−二トロース
ビロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン］−２
，２’、５−）ジオン、融点〉２７０℃、乞２，０５岬
（５８チ）得た。
ゾリジン−４，３′−インドリン〕−２゜２１ 、５−
）ジオン３００！、氷酢酸４８ｄおよび発煙硝酸１６ｍ
１より成る混合物を９０℃に１．５時間加熱した。この
段階が完了したら、冷却した反応混合物を水中に注ぎ、
亜炭酸す） ＩＪウム溶液で部分中和し続いて、得られ
る生成物を吸引濾過によって集めた。このようにして、
最終的に純粋な５′−りｏ ｐｙ −７’−二トロース
ビロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン］−２
，２’、５−）ジオン、融点〉２７０℃、乞２，０５岬
（５８チ）得た。
濃塩酸０．５ ｄ ’％：含有するエタノール５ｄ中に
溶解させた８０ηの５′−クロル−７′−二トロースビ
ロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン〕−２，
２’、５−トリオンより成る溶液７１０％の炭素上のパ
ラジウム触媒１０１ダで処理し、水素雰囲気中、室温で
１時間かくはんした。生ずる反応混合物を次にフィルタ
ーセル（ｆｉｌｔｅｒ −ｅｅｌ ）を通して濾過して
触媒を除去し、その後にこれケエタノールで洗浄し、合
わせた洗液と濾液とを次に真空濃縮して、粗製の残留生
成物を得た。その後、この後者の物質をクロロホルムか
ら再結晶させて純粋な５′−クロル−７１−アミツース
ビローしイミダゾリジン−４，３′−インドリン］−２
．２’、５−トリオン乞塩酸塩として得た。純粋な物質
の収量は５６■（６８％）に達した。この純粋な生成物
は高分解能質量分析（ｍ／ｅ 、２６６．０１２５；理
論値、２６６．０１７７）および核磁気共鳴データによ
って特性乞決定された。
溶解させた８０ηの５′−クロル−７′−二トロースビ
ロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン〕−２，
２’、５−トリオンより成る溶液７１０％の炭素上のパ
ラジウム触媒１０１ダで処理し、水素雰囲気中、室温で
１時間かくはんした。生ずる反応混合物を次にフィルタ
ーセル（ｆｉｌｔｅｒ −ｅｅｌ ）を通して濾過して
触媒を除去し、その後にこれケエタノールで洗浄し、合
わせた洗液と濾液とを次に真空濃縮して、粗製の残留生
成物を得た。その後、この後者の物質をクロロホルムか
ら再結晶させて純粋な５′−クロル−７１−アミツース
ビローしイミダゾリジン−４，３′−インドリン］−２
．２’、５−トリオン乞塩酸塩として得た。純粋な物質
の収量は５６■（６８％）に達した。この純粋な生成物
は高分解能質量分析（ｍ／ｅ 、２６６．０１２５；理
論値、２６６．０１７７）および核磁気共鳴データによ
って特性乞決定された。
実施例 ２
ジメチルホルムアミド５０−で覆われた。鉱油中の５０
チの水素化ナトリウム分散液１．０ｙより成る混合物ｉ
、５．７−シクロルインドリンー２゜３−ジオン（５，
７−ジクロルイサチン）２．１６７を少量づつゆっくり
加えることによって処理した。次に塩化３−ピリジルメ
チル１．６４Ｆを加えて、得られる反応混合物２１時間
９０℃に加熱した。この段階が終了したら、消費された
反応混合物を水で希釈し、酸性化してから、酢酸エチル
で抽出し、次いでこの有機層を重炭酸す） ＩＪウム水
溶液で塩基性にした。この後者の水溶液を次に酢酸エチ
ルで抽出し、得られる有機層なため、続いて真空濃縮し
て粗製の残留生成物７得た。その後、後者の物質ケ、ジ
エチルエーテル／酢酸エチルから再結晶させると、純粋
な１−（３−ピリジルメチル）−５、７−シクロルイン
ドリンー２，３−ジオンが１．７５’（５５チ）得られ
た。
チの水素化ナトリウム分散液１．０ｙより成る混合物ｉ
、５．７−シクロルインドリンー２゜３−ジオン（５，
７−ジクロルイサチン）２．１６７を少量づつゆっくり
加えることによって処理した。次に塩化３−ピリジルメ
チル１．６４Ｆを加えて、得られる反応混合物２１時間
９０℃に加熱した。この段階が終了したら、消費された
反応混合物を水で希釈し、酸性化してから、酢酸エチル
で抽出し、次いでこの有機層を重炭酸す） ＩＪウム水
溶液で塩基性にした。この後者の水溶液を次に酢酸エチ
ルで抽出し、得られる有機層なため、続いて真空濃縮し
て粗製の残留生成物７得た。その後、後者の物質ケ、ジ
エチルエーテル／酢酸エチルから再結晶させると、純粋
な１−（３−ピリジルメチル）−５、７−シクロルイン
ドリンー２，３−ジオンが１．７５’（５５チ）得られ
た。
５０％水性メタノール４０−中の、１−（３−ピリジル
メチ／ｌ／）−５，７−シクロルインドリンー２，３−
ジオン１．５３Ｆ、シアン化カリウム３９０キおよび炭
酸アンモニウム粉末１．８６Ｆより成る混合物を、油浴
中で１．５時間８０℃に加熱した。この時間の終りに、
消費された反応混合物を水浴中で冷却し、濃塩酸を用い
て反応を停止させ（すなわち酸性化する）追加の水で希
釈した。
メチ／ｌ／）−５，７−シクロルインドリンー２，３−
ジオン１．５３Ｆ、シアン化カリウム３９０キおよび炭
酸アンモニウム粉末１．８６Ｆより成る混合物を、油浴
中で１．５時間８０℃に加熱した。この時間の終りに、
消費された反応混合物を水浴中で冷却し、濃塩酸を用い
て反応を停止させ（すなわち酸性化する）追加の水で希
釈した。
生ずる水溶液を酢酸エチルで抽出するといくつかの有機
抽出物が得られるのでこれン合わせて無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させると、透明な溶液が得られた。濾過に
よって乾燥剤を除去し、減圧下での蒸発によって溶媒を
除去すると、最後に残留物質が得られた。これを、溶離
剤として酢酸エチＡ／Ｙ用いるシリカゲル３０ｙ上のク
ロマトグラフにかけた。その後、適当な分画な合わせて
真空濃縮すると、純粋な固体残留物質が得られた。この
後者の物質をエタノール／ヘキサンから再結晶させて、
純粋な１’−（３−ピリジルメチル） −５’。
抽出物が得られるのでこれン合わせて無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させると、透明な溶液が得られた。濾過に
よって乾燥剤を除去し、減圧下での蒸発によって溶媒を
除去すると、最後に残留物質が得られた。これを、溶離
剤として酢酸エチＡ／Ｙ用いるシリカゲル３０ｙ上のク
ロマトグラフにかけた。その後、適当な分画な合わせて
真空濃縮すると、純粋な固体残留物質が得られた。この
後者の物質をエタノール／ヘキサンから再結晶させて、
純粋な１’−（３−ピリジルメチル） −５’。
７′−シクロ／Ｌ’−スピロ−〔イミダゾリジン−４゜
３′−インドリン：Ｉ−２，２’、５−トリオン、融点
２７４℃（分解）を７５０岬得た。この純粋な生成物は
さらに質量分析および核磁気共鳴データによって特性を
決定された。
３′−インドリン：Ｉ−２，２’、５−トリオン、融点
２７４℃（分解）を７５０岬得た。この純粋な生成物は
さらに質量分析および核磁気共鳴データによって特性を
決定された。
実施例 ３
０℃でかくはんした、塩化メチル／４０ゴ中の塩化オキ
サリル１． ｌ ａｔより成る溶液に、塩化メチレン３
０ゴ中に俗解させた３−［：（ｐ−フルオルフェニル）
アミノメチル〕−ピリジン（＃造例Ｃの生成物）より成
る透明な溶液ン滴加した。室温（〜２０℃）で５分間か
くはんした後、無水塩化アルミニウム２．７Ｆを、激し
くかくはんしながら一度にこの混合物に加えた。生ずる
反応混合物をその後１５分間還流させた。この時間の終
りに、消費された混合？Ｉヲ氷水中に注いで塩化アルミ
ニウムを分解させ１重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物ヶ無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチ
ルから結晶化させて、純粋な１−（３−ピリジルメチル
）−５−フルオルインドリン−２，３−ジオン１．２５
Ｆ（５０％）を得た。
サリル１． ｌ ａｔより成る溶液に、塩化メチレン３
０ゴ中に俗解させた３−［：（ｐ−フルオルフェニル）
アミノメチル〕−ピリジン（＃造例Ｃの生成物）より成
る透明な溶液ン滴加した。室温（〜２０℃）で５分間か
くはんした後、無水塩化アルミニウム２．７Ｆを、激し
くかくはんしながら一度にこの混合物に加えた。生ずる
反応混合物をその後１５分間還流させた。この時間の終
りに、消費された混合？Ｉヲ氷水中に注いで塩化アルミ
ニウムを分解させ１重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物ヶ無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチ
ルから結晶化させて、純粋な１−（３−ピリジルメチル
）−５−フルオルインドリン−２，３−ジオン１．２５
Ｆ（５０％）を得た。
５０チの水性メタノール４０ｍ１中の、１−（３−ピリ
ジルメチル）−５−フルオルインドリン−２，３−ジオ
ン１．０２４Ｆ、シアン化カリウム３９０１％Ｉおよび
炭酸アンモニウム粉末１．８６ｊＥより成る混合物を、
油浴中で２０分間、８０℃に加熱した。この時間の終り
に、消費された反応混合物を水浴中で冷却し、氷酢酸で
酸性化し、追加の水で希釈した。生ずる水溶液を酢酸エ
チルで抽出するといくつかの有機抽出物が得られるので
、これ乞合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる
と、透明な溶液が得られた。濾過によって乾燥剤を除去
し、減圧蒸発によって溶媒を除去すると、最後に残留物
が得られるので、これを酢酸エチルから再結晶させて純
粋な１’−（３−ピリジルメチル） −５’−フルオル
−スピロ−〔イミダソリシン−４，３’−インドリン）
−２，２’、５−トリオン７００■（４３％）を得た。
ジルメチル）−５−フルオルインドリン−２，３−ジオ
ン１．０２４Ｆ、シアン化カリウム３９０１％Ｉおよび
炭酸アンモニウム粉末１．８６ｊＥより成る混合物を、
油浴中で２０分間、８０℃に加熱した。この時間の終り
に、消費された反応混合物を水浴中で冷却し、氷酢酸で
酸性化し、追加の水で希釈した。生ずる水溶液を酢酸エ
チルで抽出するといくつかの有機抽出物が得られるので
、これ乞合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる
と、透明な溶液が得られた。濾過によって乾燥剤を除去
し、減圧蒸発によって溶媒を除去すると、最後に残留物
が得られるので、これを酢酸エチルから再結晶させて純
粋な１’−（３−ピリジルメチル） −５’−フルオル
−スピロ−〔イミダソリシン−４，３’−インドリン）
−２，２’、５−トリオン７００■（４３％）を得た。
次に活性炭の存在でメタノールから再結晶させると、分
析的に純粋な試料、融点２０２℃（分解）が得られた。
析的に純粋な試料、融点２０２℃（分解）が得られた。
この純粋な生成物をさらに、質量分析および核磁気共鳴
データによって特性決定した。
データによって特性決定した。
実施例 ４
ジメチルホルムアミドＩＯ−に溶解させた、２゜４−ジ
ニトロクロルベンゼン２．０２５６７（０，０１モル）
およびナトリウム・ヒダントイン−５−カルボン酸エチ
ル（製造例Ａの生成物） ２．３８４ ｆ／（０，０１
４モル）より成る溶液を、室温（〜２０℃）で約０．５
−１．０時間放置した。この段階の終了後に、消費され
た反応混合物を５０ｍ／の水で希釈し、２５ｒｖｌの酢
酸エチル２部で抽出した。その後、分離された有機抽出
物を合わせ、続いて無水硫酸マグネシウム」二で乾燥さ
せた。乾燥剤ケ濾過によって除去し、溶媒を減圧蒸発に
よって除去して、最終的に所望生成物としての純粋な５
−（２゜４−ジニトロフェニル）ヒダントイン−５−カ
ルボン酸エチル乞得た。
ニトロクロルベンゼン２．０２５６７（０，０１モル）
およびナトリウム・ヒダントイン−５−カルボン酸エチ
ル（製造例Ａの生成物） ２．３８４ ｆ／（０，０１
４モル）より成る溶液を、室温（〜２０℃）で約０．５
−１．０時間放置した。この段階の終了後に、消費され
た反応混合物を５０ｍ／の水で希釈し、２５ｒｖｌの酢
酸エチル２部で抽出した。その後、分離された有機抽出
物を合わせ、続いて無水硫酸マグネシウム」二で乾燥さ
せた。乾燥剤ケ濾過によって除去し、溶媒を減圧蒸発に
よって除去して、最終的に所望生成物としての純粋な５
−（２゜４−ジニトロフェニル）ヒダントイン−５−カ
ルボン酸エチル乞得た。
次に、５０％水性エタノール５０４に溶解させた上記の
中間体０．３１４２Ｆ（０，００１モル）よりなる溶液
を迅速に還流させ、次いでこりかくはんした混合物に鉄
粉末０．３３５１Ｆ（０，００６モル）および濃塩酸１
滴を添加した。生ずる反応混合物をその後、約０．５−
１．０時間、機械的にかくはんした。この段階が完了し
たら、消費された反応混合物を飽和重炭酸す） ＩＪウ
ム水溶液で中和し、その後で溶媒をこの中和した溶液か
ら蒸発させた。
中間体０．３１４２Ｆ（０，００１モル）よりなる溶液
を迅速に還流させ、次いでこりかくはんした混合物に鉄
粉末０．３３５１Ｆ（０，００６モル）および濃塩酸１
滴を添加した。生ずる反応混合物をその後、約０．５−
１．０時間、機械的にかくはんした。この段階が完了し
たら、消費された反応混合物を飽和重炭酸す） ＩＪウ
ム水溶液で中和し、その後で溶媒をこの中和した溶液か
ら蒸発させた。
このようにして、最終的に、純粋な６′−アミツースピ
ロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン〕−２．
２’、５−トリオン（融点〉２７５℃）を得た。
ロー〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン〕−２．
２’、５−トリオン（融点〉２７５℃）を得た。
出発物質として純粋な５−（２，４−ジニトロフェニル
）ヒダントイン−５−カルボン酸エチル２．６３１を用
い、機械的なかくはん乞３時間行なってこの反応を繰り
返したときは、所望の最終生成物の収量は１．５Ｆ（７
７％）となった。この純粋な生成物はさらに、質量分析
および核磁気共鳴データによって特性が決定された。
）ヒダントイン−５−カルボン酸エチル２．６３１を用
い、機械的なかくはん乞３時間行なってこの反応を繰り
返したときは、所望の最終生成物の収量は１．５Ｆ（７
７％）となった。この純粋な生成物はさらに、質量分析
および核磁気共鳴データによって特性が決定された。
実施例 ５
ジメチルホルムアミド１０耐に溶解させた、３−ニトロ
−４−クロルピリジン（製造例Ｂの生成物）６３９．２
ＴｎｌＣＯ１００４０３モル）およびナトリウム・ヒダ
ントイン−５−カルボン酸エチル（製造例への生成物）
１．０２．−８８Ｆ（０，００５３モル）より成る溶液
ン、機械的にかくはんしながら一夜はぼ１６時間室温（
〜２０℃）に放置した。
−４−クロルピリジン（製造例Ｂの生成物）６３９．２
ＴｎｌＣＯ１００４０３モル）およびナトリウム・ヒダ
ントイン−５−カルボン酸エチル（製造例への生成物）
１．０２．−８８Ｆ（０，００５３モル）より成る溶液
ン、機械的にかくはんしながら一夜はぼ１６時間室温（
〜２０℃）に放置した。
この段階が完了したら、溶媒を混合物から蒸発させ、そ
の後で粗製の残留物質を高真空で乾燥させ、最後に塩化
メチレンから結晶化させて純粋な５−（３−ニトロ−４
−ピリジル）ヒダントイン−５−カルボン酸エチル、融
点２０３．５−２０４．５℃を５２５’ｌｎ９得た。
の後で粗製の残留物質を高真空で乾燥させ、最後に塩化
メチレンから結晶化させて純粋な５−（３−ニトロ−４
−ピリジル）ヒダントイン−５−カルボン酸エチル、融
点２０３．５−２０４．５℃を５２５’ｌｎ９得た。
出発物質として３−ニトロ−４−クロルピリジン２．３
５Ｆを用い、アルキル化剤としてナトリウム・ヒダント
イン−５−カル−ポン酸エチル３．７４Ｆ乞用いてこの
反応を繰り返した時は、得られる純粋な生成物の収量は
３．８３Ｆ（８８，３％）となった。
５Ｆを用い、アルキル化剤としてナトリウム・ヒダント
イン−５−カル−ポン酸エチル３．７４Ｆ乞用いてこの
反応を繰り返した時は、得られる純粋な生成物の収量は
３．８３Ｆ（８８，３％）となった。
５−（３−ニトロ−４−ピリジル）ヒダントイン−５−
カルボン酸エチル１５８．５町（０，０００５４モ／ｌ
／）、鉄粉末３３５．１′Ｉｎｆおよび氷酢酸５ｍｌよ
り成る混合物を１００℃に加熱した後、約６５℃まで冷
却した。この反応はほぼ１０−１５分で完了した。この
段階が終ったら、消費された反応混合物を、フィルター
セル（ｆｉｌｔｅｒ −ｃｅｌ） Ｙ通して濾過して望
ましくない固体を除去し、得られる濾液７次に減圧蒸発
させて最終的に、所望の最終生成物として純粋なスピロ
−〔イミダゾリジン−４，３’−（６−アザインドリン
））−２，２’、５−トリオンを得た。２６５℃（分解
）で融解する純粋な物質の収量はｓｏｗ（６８％）であ
った。
カルボン酸エチル１５８．５町（０，０００５４モ／ｌ
／）、鉄粉末３３５．１′Ｉｎｆおよび氷酢酸５ｍｌよ
り成る混合物を１００℃に加熱した後、約６５℃まで冷
却した。この反応はほぼ１０−１５分で完了した。この
段階が終ったら、消費された反応混合物を、フィルター
セル（ｆｉｌｔｅｒ −ｃｅｌ） Ｙ通して濾過して望
ましくない固体を除去し、得られる濾液７次に減圧蒸発
させて最終的に、所望の最終生成物として純粋なスピロ
−〔イミダゾリジン−４，３’−（６−アザインドリン
））−２，２’、５−トリオンを得た。２６５℃（分解
）で融解する純粋な物質の収量はｓｏｗ（６８％）であ
った。
この純粋な生成物乞さらに質量分析および核磁気共鳴デ
ータによって特性決定した。
ータによって特性決定した。
実施例 ６
下記の、各々実施例１−５のスピロ−オキシンドールイ
ミダゾリジンジオン最終生成物乞、その、アルドース還
元酵素の酵素活性乞減少させるかまたは阻害する能力に
ついて、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー（ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２４０巻、第８７
７ページ（ＩＬ６５）に記載され、米国特許第３．８２
１，３８３号でグイ・セスタン（Ｋ、 ５ｅｓｔａｎｊ
）外によって改良されたニス・ハイマン（Ｓ 、Ｈａ
ｙｍａｎ ）外の方法によって、濃度水準１０’Ｍで検
査した。
ミダゾリジンジオン最終生成物乞、その、アルドース還
元酵素の酵素活性乞減少させるかまたは阻害する能力に
ついて、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー（ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２４０巻、第８７
７ページ（ＩＬ６５）に記載され、米国特許第３．８２
１，３８３号でグイ・セスタン（Ｋ、 ５ｅｓｔａｎｊ
）外によって改良されたニス・ハイマン（Ｓ 、Ｈａ
ｙｍａｎ ）外の方法によって、濃度水準１０’Ｍで検
査した。
どの場合にも、用いられた基質は、子牛の水晶体から得
た、部分精製されたアルドース還元酵素であった。各々
の化合物について得た、結果は選ばれた特定の濃度水準
（１０’Ｍ ）における酵素活性のパーセント阻害（チ
）として下表に示した。
た、部分精製されたアルドース還元酵素であった。各々
の化合物について得た、結果は選ばれた特定の濃度水準
（１０’Ｍ ）における酵素活性のパーセント阻害（チ
）として下表に示した。
実施例１の生成物 ７２
実施例２の生成物 ８１
実施例３の生成物 ７１
実施例４の生成物 ２７
実施例５の生成物 ４９
（外５名）
２０９：００
２２１：００
２３５：００ ）
（Ｃ０７Ｄ ４８７／１０
２０９：００
２３５二〇〇）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 のスピロ−ヒダントイン銹導体類およびその薬学的に受
容できる塩類より成る群から選択される化合物。 〔式中、ＸおよびＹは各々、水素、弗素、塩素、臭素、
ニトロ基またはアミノ基であり；２は、水素またはアミ
ノ基であるが、但しＸおよびＹの少なくとも一つが水素
以外のものであるとき２は常にアミノ基以外のものであ
り；Ｒは水素、アリール基および、アルキル成分中に炭
素原子３個までを有するアラルキル基（ここで上記アリ
ール成分は各々ピリジル基および環置換ピリジル基（各
環置換基は、弗素、塩素、臭素および１から４個までの
炭素原子を有するアルキル基より成る群から選択される
）エリ成る群から選択される）よシ成る群から選択され
るものであるが、但しＸ、Ｙおよび２の各々がアミン基
以外のものであるとき、上記のＲは常に水素以外のもの
であシ； 弐■の＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−は＝Ｎ−Ｃ！Ｈ＝Ｃ！Ｈ−１＝Ｃ
！Ｈ−ＯＨ＝Ｎ−または＝：０Ｈ−Ｎ＝ＯＨ−をあられ
し；Ｒ′は、水素、炭素原子１から４個を有するアルキ
ル基、アリール基およびアルキル成分中に３個までの炭
素原子を有するアラルキル基（ここで上記のアリール成
分は各々ピリジル基、チェニル基、フェニル基および、
モノお工びジー置換フェニル基（各環置換基は弗素、塩
素、臭素、各々４個までの炭素原子を有するアルキル基
およびアルコキシ基、およびトリフルオルメチル基より
成る群から選択される）より成る群から選択される）よ
り成る群から選択されるものであり；そしてＲ′は、水
素、ヒドロキシ基、弗素、塩素、各々４個までの炭素原
子を有するアルキル基およびアルコキシ基％またはトリ
フルオルメチル基である。〕２）Ｘが塩素であり、Ｙが
アミン基であり、２が水素であって、Ｒが水素である、
特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。 ３） ＸおよびＹが各々水素であり、２がアミン基であ
って、Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項に記載の
式■の化合物。 ４） Ｘが弗素であり、ＹおよびＹが各々水素であって
、Ｒがアルキル成分中に炭素原子３個までｔ有するピリ
ジルアルキル基である、特許請求の範囲第１項に記載の
式Ｉの化合物。 ５） Ｒが３−ピリジルメチル基である。特許請求の範
囲第４項に記載の化合物。 ６） ＸおよびＹが各々塩素であり、２が水素でおって
、Ｒがアルキル成分中に３個までの炭素原子を有してい
るピリジルアルキル基である、特許請求の範囲第１項に
記載の式１の化合物。 ７） Ｒが３−ピリジルメチル基である、特許請求の範
囲第６項に記載の化合物。 ａ）＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−が＝Ｃ！Ｈ−Ｎ＝ＯＨ−である、特
許請求の範囲第１項に記載の弐■の化合物。 ９）Ｒ′およびＲ”が各々水素である特許請求の範囲第
８項に記載の化合物。 １０）薬学的に受容できる担体および、下記式の化合物
またはその薬学的に受答できる塩からなる、経口投与に
適する糖尿病に伴なう慢性合併症の治療用組成物。 式： ％式％ 〔式中、ＸおよびＹは各々、水素、弗素、塩素、臭素、
ニトロ基またはアミノ基であり；２は、水素′またはア
ミノ基であるが、但しＸおよびＹの少なくとも一つが水
素以外のものであるとき２は常にアミン基以外のもので
あジ；Ｒは水素、アリール基および、アルキル成分中に
炭素原子３個までを有するアラルキル基（ここで上記ア
リール成分は各々ピリジル基お裏び環置換ピリジル基（
各環置換基は、弗素、塩素、臭素および１から４ Ｉｆ
！］ ｔでの炭素原子を有するアルキル基より成る群か
ら選択される）工９成る群から選択される）より成る群
から選択されるものであるが、但しＸ、Ｙおよび２の各
々がアミノ基以外のものであるとき、上記のＲは常に水
素以外のものでおり； 式■の＝Ａ−Ｂ＝Ｄ−は＝−Ｎ−ＯＨ＝Ｃ！Ｈ−１＝Ｏ
Ｈ−（！Ｈ巳Ｎ−または＝ ＯＨ−Ｎ ＝ ＯＨ−をあ
られしＩＦ５は、水素、炭素原子１から４個を有するア
ルキル基、アリール基お工びアルキル成分中に３個まで
の炭素原子を有するアラルキル基（ここで上記のアリー
ル成分は各々ピリジル基、チェニル基。 フェニル基および、モノおよびジー置換フェニル基（各
環置換基は弗素、塩素、臭素、各々４個までの炭素原子
を有するアルキル基およびアルコキシ基、およびトリフ
ルオルメチル基より成る群から選択される）より成る群
から選択される）より成る群から選択されるものであり
；そしてＲ′は、水素、ヒドロキシ基、弗素、塩素、各
々４個１での炭素原子を有するアルキル基およびアルコ
キシ基、またはトリフルオルメチル基である。〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US497962 | 1983-05-25 | ||
| US06/497,962 US4464380A (en) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | Imidazolidinedione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS604183A true JPS604183A (ja) | 1985-01-10 |
| JPH0573754B2 JPH0573754B2 (ja) | 1993-10-15 |
Family
ID=23979057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59106330A Granted JPS604183A (ja) | 1983-05-25 | 1984-05-25 | イミダゾリジンジオン誘導体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464380A (ja) |
| EP (1) | EP0127412B1 (ja) |
| JP (1) | JPS604183A (ja) |
| KR (1) | KR860001869B1 (ja) |
| AT (1) | ATE57531T1 (ja) |
| AU (1) | AU543916B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266270A (ja) |
| DE (1) | DE3483402D1 (ja) |
| DK (1) | DK163924C (ja) |
| ES (2) | ES8600764A1 (ja) |
| FI (1) | FI78699C (ja) |
| GR (1) | GR82020B (ja) |
| HU (1) | HU190548B (ja) |
| IE (1) | IE57520B1 (ja) |
| IL (1) | IL71904A (ja) |
| PH (1) | PH21151A (ja) |
| PL (3) | PL143070B1 (ja) |
| PT (1) | PT78625A (ja) |
| YU (2) | YU43931B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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