FI78699C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78699C FI78699C FI842079A FI842079A FI78699C FI 78699 C FI78699 C FI 78699C FI 842079 A FI842079 A FI 842079A FI 842079 A FI842079 A FI 842079A FI 78699 C FI78699 C FI 78699C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- spiro
- imidazolidine
- trione
- indoline
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
78699
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-imidatsolidiini-4,3-indolidiini-2,21,5-trionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti
sesti käyttökelpoisten spiro-imidatsolidiini-4,3-indoliini-2,2',5-trionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 HN-p=0 » x—ίΐί^ΐΐΤ=ο /
H-LjJ-N-(CH2> n-<f / ^ I
15 I \=N/
Y
jossa X ja Y molemmat merkitsevät halogeeniä tai toinen niistä on vety ja toinen on halogeeni, R' on vety, fluori, kloori, bromi tai Ci_4-alkyyli ja n on 1, 2 tai 3, ja nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näitä uusia yhdisteitä kohtaan tunnetaan mielenkiintoa lääkekemian ja kemoterapian alalla. Nyt on todettu, että nämä uudet yhdisteet soveltuvat eräiden kroonisten, 25 diabetes mellitus - taudin aiheuttamien komplikaatioiden (esim. sokeritautikaihien, verkkokalvosairauden ja hermo-sairauden) torjuntaan.
Aikaisemmissa yrityksissä saada aikaan uusia ja parempia suun kautta annettavia sokeritautilääkkeitä on, 30 suurimmaksi osaksi ollut pyrkimyksenä alentaa veren sokeri-pitoisuuksia. Orgaanisten yhdisteiden vaikutuksesta eräiden kroonisten sokeritautikomplikaatioiden, kuten sokeritauti-kaihien, hermosairauden, verkkokalvosairauden, jne., estämisessä tai hidastamisessa tiedetään kuitenkin vain vähän. 35 Joka tapauksessa K. Sestanj et ai. esittävät US-patentti-julkaisussa 3 821 383, että eräät aldoosireduktaasi-inhi- 2 78699 biittorit, kuten 1,3-diokso-lH-bentsZjä,e7isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja eräät sen läheiset johdannaiset soveltuvat näihin tarkoituksiin, vaikka niiden ei tiedetäkään alentavan veren sokeripitoisuutta. Nämä yhdisteet vaikutta-5 vat estämällä aldoosireduktaasientsyymin aktiivisuuden, joka entsyymi katalysoi ihmisen kehossa aldoosien (kuten glukoosin ja galaktoosin) pelkistymistä vastaaviksi poly-oleiksi (kuten sorbitoliksi ja galaktitoliksi). Näin estetään tai vähennetään galaktitolin haitallista kerääntymis-10 tä sellaisten potilaiden mykiöön, joiden veren galaktoosi-pitoisuus on kohonnut, ja sorbitolin haitallista kerääntymistä diabetes-potilaiden mykiöön, verkkokalvoon, perifeeriseen hermostoon ja munuaiseen. Siitä on seurauksena se, että nämä yhdisteet ehkäisevät eräitä kroonisia sokeritau-15 tikomplikaatioita, muun muassa niitä, jotka ovat luonteeltaan näköön vaikuttavia, sillä on jo alalla tunnettua, että polyolien esiintyminen silmän mykiössä johtaa kaihin muodostumiseen ja mykiön kirkkauden samanaikaiseen häviämiseen.
20 Uudet kaavan I mukaiset spiro-imidatsolidiini-3,4- : indolidiini-2,2',5-trionijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreina eräiden sokeritautipoti-laissa kehittyvien kroonisten komplikaatioiden torjuntahoi-dossa. Koska uudet yhdisteet ovat aldoosireduktaasi-inhi-25 biittoreita, ne kykenevät vähentämään tai estämään sorbitolin kerääntymistä sokeritautipotilaiden mykiöön ja perifeeriseen hermostoon.
Erityisen kiinnostavia tässä yhteydessä ovat tyypilliset ja edulliset keksinnön mukaiset yhdisteet kuten 1'-30 (3-pyridyylimetyyli)-51-fluorispiro-(imidatsolidiini-4, 3' -indoliini)-2,2',5-trioni ja 1'-(3-pyridyylimetyyli-5',7'-dikloori-spiro-(imidatsolidiini-4,31-indoliini)-2,21,5-trioni. Nämä nimenomaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita mitä tulee niiden aktiivisuuteen aldoosireduktaasi-inhibiitto-35 reina.
3 78699 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että sopivasti substituoitu indoliini- 2,3-dionijohdannainen, jolla on kaava III 5 ‘XXX. r
10 Ϊ <CH2)n_III
V==_N/ jossa X, Y, R' ja n merkitsevät samaa kuin edellä, konden-15 soidaan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, jolloin muodostuu vastaava spiro-oksindoli-imidatsolidiini-dionilopputuote, jolla on kaava I, ja haluttaessa yhdiste, jolla on kaava I, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
20 Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan tavallisesti reaktio-olosuhteissa inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuotinväliaineessa, jossa sekä reagoivat aineet että rea-genssit sekoittuvat toisiinsa. Edullisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäviksi ovat sykliset eetterit, kuten 25 dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, samoin kuin N,N-di(alempi alkyyli)-(alempi alkanoyyli)amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-30 etyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, jne. Yleensä reaktio toteutetaan lämpötilassa, joka on suunnilleen alueella 50-150°C, ja reaktioajan ollessa noin kahdesta tunnista noin neljään vuorokauteen. Vaikka reaktiossa käytettävä reagoivan aineen ja reagenssien määrä voi vaihdella jossa-35 kin määrin, on edullista käyttää hieman ekvivalenttista moolimäärää suurempaa määrää alkalimetallisyanidireagenssia 4 78699 lähtöaineena käytettävään rengasmaiseen karbonyyliyhdistee-seen nähden mahdollisimman suuren saannon saavuttamiseksi. Tällä tavalla muutetaan esimerkiksi 1-(3-pyridyylimetyyli)- 5-fluori-indoliini-2,3-dioni 1'-(3-pyridyylimetyyli)-5' -5 fluorispiro(imidatsolidiini-4,3'-indoliini-2,2',5-trioniksi ja 1-(3-pyridyylimetyyli)-5,7-dikloori-indoliini-2,3-dioni 1'-(3-pyridyylimetyyli)-5', 7'-dikloori-spiro(imidat-solidiini-4,3'-indoliini)-2,2',5-trioniksi.
Lähtöaineina käytettävät kaavan III mukaiset indolii-10 ni-2,3-dionijohdannaiset ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä ja joko kaupallisesti helposti saatavissa tai muuten helposti alan asiantuntijoiden syntetisoitavissa lähtöaineina tavallisia kemiallisia reagensseja käyttäen sekä käyttäen tavanomaisia orgaanisen kemian menetelmiä.
15 Esimerkiksi 1-(3-pyridyylialkyyli)-5-halogeeni-2,3-indolii-nidioneja saadaan helposti alkyloimalla 5-fluori- tai 5-kloori-2,3-indoliinidioni sopivasti valitulla 3-pyridyyli-alkyyli)halogenidilla (esim. 3-kloorimetyylipyridiinillä) emäksen, kuten natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin läsnä-20 ollessa.
Koska kaikissa uusissa kaavan I mukaisissa spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaisissa on yksi asymmetriakeskus, ne voivat esiintyä optisesti aktiivisina D- ja L-muotoina samoin kuin raseemisina eli DL-seoksina.
25 Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä muodot. Optisesti aktiivinen isomeeri voidaan saada aikaan esimerkiksi yksinkertaisesti raseemisen seoksen resoluutiolla tavanomaisia, alan asiantuntijoiden tuntemia menettelytapoja, esimerkiksi optisesti aktiivisesta haposta tai emäksestä 30 valmistetun spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionisuolan jakokiteytystä, käyttäen. Vaihtoehtoisesti optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan valmistaa käyttämällä edellä esitetyissä reaktiosarjoissa lähtöaineina sopivia enantiomee-re ja.
35 Tämän keksinnön mukaisten spiro-oksindoli-imidatsoli- diinidioniemästen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- 5 73699 tiosuolat valmistetaan yksikertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilaisin mineraalihapoin tai orgaanisin hapoin, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoaddi-5 tiosuoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodi-di-, sulfaatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai vety-fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai vetysitraatti-, tatraatti- tai puolitartraat-ti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaani-10 sulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuoloja. Suolanmuodostusvaihe voidaan toteuttaa esimerkiksi suunnilleen ekvalenttista moolimäärää asianmukaista happoa käyttäen vettä sisältävässä liuotti-messa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten meta-15 nolissa tai etanolissa. Kiinteä suola saadaan helposti haihduttaessa liuotin varovasti.
Emäskemikaaleja, joita käytetään reagensseina tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs-suolojen valmistuksessa, ovat emäkset, jotka muodostavat 20 myrkyttömiä emässuoloja tässä esitettyjen happamien spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaisten kanssa. Näihin nimenomaisiin myrkyttömiin emässuoloihin kuuluvat suolat, joita saadaan farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natriumista, kaliumista, kalsiumista, magnee-25 siumista, jne. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja happamia spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaisia halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla syntyvä liuos sen jälkeen kuiviin, edulli-30 sesti alipaineessa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa myös sekoittamalla happamien yhdisteiden alempiin al-kanoleihin tehdyt liuokset ja haluttu alkalimetallialkoksi-di keskenään ja haihduttamalla syntyvä liuos sen jälkeen kuiviin samalla tavalla kuin edellä. Kummassakin tapaukses-35 sa käytetään edullisesti stökiömetrisiä reagenssimääriä reaktion loppuunmenon ja halutun lopputuotteen mahdollisimman suuren saannon takaamiseksi.
6 78699
Kuten aikaisemmin on mainittu, uudet kaavan I mukaiset spiro-imidatsolidiini-indolidiinitrionijohdannaiset soveltuvat erityisesti käytettäviksi terapeutisesti aldoo-sireduktaasi-inhibiittoreina kroonisten sokeritautikompli-5 kaatioiden torjunnassa, koska ne kykenevät alentamaan soke-ritautipotilaiden mykiön sorbitolitasoa tilastollisesti merkittävässä määrin. Esimerkiksi 11-(3-pyridyylimetyyli)-5',7'-dikloori-spiro-(imidatsolidiinidioni-4,3'-indoliini)-2,2',5-trionin, joka on tyypillinen ja edullinen kaavan I 10 mukainen yhdiste, on todettu estävän merkittävässä määrin sorbitolin kerääntymistä sokeritautisilla rotilla, kun sitä annetaan suun kautta annoksen ollessa 0,5-20 mg/kg.
Sitä paitsi tässä esitettyjä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti. 15 Yleensä näitä yhdisteitä annetaan annoksina, joiden suuruus vaihtelee noin 0,10 mg:sta noin 10 mg:aan potilaan painokiloa kohden vuorokaudessa, vaikka vaihteluja esiintyy pakostakin hoidettavan potilaan painosta ja tilasta sekä kulloinkin käytettävästä antotiestä riippuen.
20 Siinä tapauksessa, että sokeritautipotilaiden hoitoon käytetään kaavan I mukaisia spiro-imidatsolidiini-indoli-diinijohdannaisia, on huomattava, että näitä yhdisteitä voidaan antaa joko sellaisenaan tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin kumpaa tahansa 25 edellä mainittua antotietä käyttäen ja että kyseinen antaminen voidaan toteuttaa joko yhtenä ainoana annoksena tai useana annoksena. Lisäksi ko. yhdisteitä on mahdollista käyttää myös paikallisesti soveltuvina silmäliuoksina, joita laitetaan silmään pisaroittain.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta krooni sia sokeritautikomplikaatioita torjuvina aineina osoittaa niiden kyky selviytyä menestyksellisesti yhdestä tai useammasta, seuraavassa esitetyistä tavanomaisista biologisista tai farmakologisista testeistä, jotka ovat (1) testi, jos-35 sa mitataan niiden kyky estää eristetyn aldoosireduktaasin entsyymitoiminta; (2) testi, jossa mitataan niiden kyky 7 78699 vähentää tai estää sorbitolin kerääntymistä akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoissa; (3) testi/ jossa mitataan niiden kyky palauttaa ennalleen rottien, joilla on krooninen strepto-5 tsotosiinilla aiheutettu sokeritauti, lonkkahermon ja my-kiön jo kohonneet sorbitolitasot; (4) testi, jossa mitataan niiden kyky estää galaktitolin muodostumista sellaisten rottien mykiöön, joiden veren galaktoosipitoisuus on äkillisesti kohonnut; ja (5) testi, jossa mitataan niiden kyky hidas-10 taa kaihin muodostumista ja vähentää mykiön samentumia rotilla, joiden veren galaktoosipitoisuus on kroonisesti kohonnut .
Kaavan I mukaisten spiro-imidatsolidiini-indolidiini-johdannaisten kyky vähentää tai estää aldoosireduktaasi-15 entsyymin aktiivisuutta pitoisuustasolla 10“% tutkittiin käyttäen S. Haymanin et ai. menettelytapaa, joka on esitetty lehdessä Journal of Biological Chemistry 240 (1965) ja jota ovat muuttaneet K. Sestanj et ai. US-patenttijulkaisussa 3 821 383. Kussakin tapauksessa substraattina käytettiin 20 vasikan mykiöstä saatua, osittain puhdistettua aldoosireduk-taasientsyymiä. Kullakin yhdisteellä saadut tulokset ilmoitetaan alla entsyymin aktiivisuuden estoprosenttina määrättyä pitoisuustasoa (10”%) käytettäessä;
Yhdiste Esto-% pitoisuudella 10~% 25 Esimerkin 1 tuote 72
Esimerkin 2 tuote 81
Esimerkin 3 tuote 71
Esimerkin 4 tuote 27
Valmistusesimerkki A
30 Liuosta, joka sisältää 3,0 g (0,014 mol) etyyliureido- malonaattia liuotettuna 43 ml;aan absoluuttista etanolia, refluksoitiin typpisuojakaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin hitaasti 2,5 h:n aikana 0,017 M natriumetanolaat-tiliuosta (natriumia etanolissa). Tämän vaiheen päätyttyä 35 tuloksena ollut seos jäähdytettiin huoneen lämpötilassa (n. 20°C:seen), ja haluttu tuote kerättiin imusuodattamalla β 78699 ja pestiin sen jälkeen kahdella 20 ml:n erällä absoluuttista etanolia ja yhdellä 20 ml:n erällä vedetöntä eetteriä. Näin saatiin lopulta puhdasta natriummetyyli(hydratoiini- 5-karboksylaattia).
5 Kun reaktio toistettiin käyttäen 10 g lähtöainetta (etyyliureidomalonaattia) ja 1,06 g natriumia 60 ml:ssa 78699 9 absoluuttista etanolia, puhtaan lopputuotteen saanto oli 7,53 g (85 %}.
Valmistusesiroerkkl B
Seostat joka sisälsi 20 g (0,14 mol) 3-nitro-4-hyd-5 raksipyridiiniä, 33,3 g fosforipentakloridia ja 2 ml fosforioksikloridia, kuumennettiin 130°C-isessa öljyhau-teessa 3 h. Tämän yaiheen päätyttyä ylimääräinen fosfori-oksikloridi poistettiin reaktioseoksesta jakotislaamalla, ja jäljelle jääneeseen aineeseen lisättiin sitten mety-10 leenikloridia. Viimeksi mainittu liuos pestiin sitten natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuottimen haihduttaminen tuloksena olleesta suo-doksesta antoi sitten tulokseksi halutun tuotteen, nimit-15 täin 3^nitro-4-kloorlpyrldlinlä.
Kun menettely toistettiin käyttäen 2,8 g (0,02 mol) lähtöainetta (3-nitro-4-hydroksipyridiiniä), puhtaan lopputuotteen saanto oli 2,35 g (74 %).
Valmistusesimerkki C
20 Liuosta, joka sisälsi 20,2 g (0,182 mol) p-fluori- aniliinia ja 22,1 g (0,182 mol) p-fluoribentsaldehydiä liuotettuna 100 ml:aan etanolia, refluksoitiin 5 min.
Tämän vaiheen päätyttyä rektioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (n. 20°C;seen) , ja sen jälkeen haluttu tuote 25 kerättiin imusuodattamalla. Toinen erä tuotetta saatiin sen jälkeen yäkevöimällä tuloksena ollut suodos alipaineessa, Puhdasta l-Z^p-fluorifenyyliJmetylideeni/pyri-dliniä saatiin yhteensä 33 g(84 %).
Liuokseen, joka sisälsi 11,0 g edellä saatua väli-3Q tuotetta 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,92 g natrium- boorihydridiä huoneen lämpötilassa. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin die-tyylieetterillä, ja eetteriuuttoliuokset kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
35 Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ίο 78699 ja liuotin poistettu haihduttamalla alipaineessa, saatiin lopulta jäännökseksi epäpuhdas tuote, joka sen jälkeen kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin puhdasta 3-^(prvf luorifenyyli) aroinometyyli7pyridiiniä. Puhtaan tuot-5 teen saanto oli 8,6 g (77 %}..
\Esimerkki 1
Liuos, joka sisälsi 500 mg (0,230 mol) spiro-(imi-cJatsolidiini-'0,3J -indoliini) -2,2’, 5-trioniani!. Otamasu et ai,, Chem. Pharm,Bull. (Tokyo) 23 (1975), n:o 7,14317 10 liuotettuna 10 mitään dioksaania ja 2 mitään vettä, käsiteltiin kloorikaasulla johtamalla kaasua seoksen läpi huoneen lämpötilassa, kunnes seos oli kyllästetty täydellisesti mainitulla kaasulla (tämä vaatii aikaa noin 2 min). Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiän avulla 15 (käyttäen eluenttina asetoni-heksaani-seosta) sen varmistamiseksi, että dikloorautumista ei tapahtunut. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin natriumsulfiitti-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin lopulta puhdasta 5*-kloori-spiro-(imidatsolidiini-4,3’-in-20 doliini)-2,21,5-trionia. Puhtaan tuotteen saanto oli 150 mg (26 %).
Hyvin sekoitettua seosta, joka sisälsi 300 mg 5‘-kloori-spiro-(imidatsolidiini-4,31-indoliini)-2,21,5-trionia, 48 ml jääetikkaa ja 16 ml savuavaa typpihappoa, kuumennet-25 tiin 90°C:ssa 1,5 h. Tämän vaiheen päätyttyä jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen ja neutraloitiin osaksi nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, ja tuloksena ollut tuote kerättiin sen jälkeen imusuodattamalla. Näin saatiin lopulta 2,05 g (58 %) puhdasta 51-kloori-71-nitro-spiro-(imidatsoli-30 diini^4,3,-indoliini).-*2,2' , 5-trionia, sp. yli 270°C.
Liuokseen, joka sisälsi 80 mg 5’-kloori-7'-nitro-spiro-(imidatsolidiini-4,3J-indoliini)-2,2*,5-trionia liuotettuna 5 ml»aan etanolia sekä 0,5 ml väkevää suolahappoa, lisättiin 1Q mg katalyyttiä, joka sisälsi 10 % palladiumia hiili-35 kantoaineella, ja seosta sekoitettiin vetykaasukehässä huo- 78699 11 neen lämpötilassa 1 h. Syntynyt reaktioseos suodatettiin sitten Filter-cel:n läpi katalyytin poistamiseksi, joka katalyytti pestiin sen jälkeen etanolilla, ja pesuliuokset sekä suodos yhdistettiin ja haihdutettiin?sitten alipai-5 neessa, jolloin saatiin jäännökseksi epäpuhdasta tuotetta. Sen uudelleenkiteytys kloroformista antoi sitten tulokseksi puhdasta 5J-kloori-71-amino-spiro-(imidatsolidiini-4,3J ^indoliinij-2,2 *,5-tronia hydrokloridisuolana. Puhtaan tuotteen saanto oli 56 mg (68 %). Puhdas tuote karak-1Q terisoitiin suuren erotuskyvyn massaspektroskooian (m/e 266 0125, teoriassa 266 0177) ja NMR-tietojen avulla.
Esimerkki 2
Seos, joka sisälsi 1,0 g natriumhydridin 50 % mineraaliöljydispersiota peitettynä 50 ml:11a dimetyyli-15 formamidia, käsiteltiin 2,16 g:lla 5,7-dikloori-indoliini-2f3-<-dionia (5,7-dikloori-isatiinia) lisäämällä viimeksi mainittu seokseen hitaasti pienissä erissä. Tätä seurasi Sitten 3-pyridyyliraetyylikloridin (1,64 g) lisäys, ja syntynyttä seosta kuumennettiin 90°C:ssa 1 h. Tämän vai-2Q heen päätyttvä reaktioseos laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla, jonka jälkeen orgaaninen kerros tehtiin emäksiseksi natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella. Viimeksi mainittu vesiliuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla, ja tuloksena ollut 25 orgaaninen kerros otettiin talteen ja haihdutettiin sen jälkeen alipaineessa, jolloin saatiin jäännökseksi epäpuhdasta tuotetta. Viimeksi mainitun uudelleenkiteytys dietyylieetteri-etyyliasetaatti -seoksesta antoi sitten tulokseksi 1,7 g (55 %) puhdasta 1-(3-pyridyylimetyyli)-30 5,7-dikloori-indoliini-2,3-dionia.
Seosta, joka sisälsi 1,53 g l-(3-pyridyylimetyyli)- 5,7-dikloori--indoliini-'2,3-dionia, 390 mg kaliumsyanidia ja 1,86 g jauhettua ammoniumkarbonaattia 40 mlsssa meta-nolin 50 %:ista vesiliuosta, kuumennettiin Ö1jyhauteessa 35 9Q°C:ssa 1,5 h. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin i2 73699 jäähauteessa, reaktio pysäytettiin (so. seos tehtiin happamaksi! väkevällä suolahapolla, ja laimennettiin lisäämällä vettä. Sen jälkeen kun tuloksena ollutta vesi-liuosta oli uutettu etyyliasetaatilla, saatiin useita 5 orgaanisia uuttoliuoksia, jotka myöhemmin yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin kirkas liuos. Poistettaessa kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin lopulta jäännökseksi ainetta, joka käsiteltiin 10 sen jälkeen kromatografisesti käyttäen absorbenttina silikageeliä (30 g) ja eluenttina etyyliasetaattia. Soveltuvat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin sen jälkeen alipaineessa, jolloin saatiin jäännökseksi puhdas kiinteä aine. Viimeksi mainitun uudelleenkiteytys etanoli-heksaani-15 seoksesta antoi sitten tulokseksi 750 mg puhdasta 1J T- (3-»-pyridyylimetyyli? -51,7' -dikloori-spiro (imidatsoli-dlinl^4,3J-indolilni)-2,2*,5-trionia, sp. 274°C (hajoaa). Puhdas tuote karakterisoitiin lähemmin massaspektroskopia-ja NMR^tietojen avulla.
2Q Esimerkki 3
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,1 ml oksa-lyylikloridia 40 ml;ssa metyleenikloridia ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin pisaroittain kirkas liuos, joka sisälsi 3-/"(p-fluorifenyyli) aminometyyli7pyridiiniä 25 (valmistusesimerkin C tuote) liuotettuna 30 ml:aan metyleenikloridia. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa (n. 20°C:ssa) 5 min, siihen lisättiin 2,7 g vedetöntä alumiinikloridia yhdessä erässä käyttäen apuna voimakasta sekoitusta. Syntynyttä reaktioseosta 30 refluksoitiin sen jälkeen 15 min. Tämän jälkeen seos kaadettiin jääveteen alumiinikloridin hajottamiseksi, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen uuttoliuos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin pois-35 tettiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin etyyliase- 13 78699 taatista, jolloin saatiin 1,25 g (50 %) puhdasta l-(3-py-ridyyliraetyyli) -5-fluori-indoliini-2,3-dionia.
Seosta, joka sisälsi 1,024 g 1-(3-pyridyylimetyyli)-5-jauhettua ammoniumkarbonaattia 40 ml:ssa metanolin 50 % 5 vesiliuosta, kuumennettiin öljyhauteessa 80°C:ssa 20 min. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, telitkin happamaksi jääetikalla ja laimennettiin lisäämällä vettä. Sen jälkeen kun tuloksena ollutta vesiliuosta oli uutettu etyyliasetaatilla, saatiin useita orgaanisia uut-10 toliuoksia, jotka sen jälkeen yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin kirkas liuos, Poistettaessa kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin lopulta jäännökseksi aine, joka sitten kiteytettiin etyyliasetaatista, 15 jolloin saatiin 700 mg (43 %) puhdasta 11-(3-pyridyvli-metyyli)-5*-fluori^spiro-(imidatsolidiini-4,31-indoliini)- 2,51,5-trionia. Uudelleenkoteytys metanolista aktiivi-hiilen ollessa mukana antoi sitten tulokseksi puhtaan, analyysiin kelpaavan näytteen, sp. 202°C (hajoaa).
20 puhdas tuote karakterisoitiin lähemmin massaspektroskopia-ja NMR^tietojen avulla.
Esimerkki 4
Liuoksen, joka sisälsi 2, 0256 g (0,01 mol) 2,4— dinitroklooribentseeniä ja 2,384 g (0,014 mol) natrium-25 etyyli(hydrantoiini-5-karboksylaattia) (valmistusesi- merkin A tuote), liuotettuina 10 ml:aan dimetyyliformamidia, annettiin seisoa huoneen lämpötilassa (n. 20°C:ssa) noin 0,5 ^ 1,0 h. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin kahdella 30 25 ml:n erällä etyyliasetaattia. Erotetut orgaaniset uutto- liuokset yhdistettiin sen jälkeen ja kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa saatiin lopulta puhdasta etyyli- 5-(2,4-dinitrofenyyli)-hydantoiini-5-karhoksylaattia, joka oli haluttu tuote.
35 Liuosta, joka sisälsi 0,3142 g (0,01 mol) edellä i4 73699 saatua välituotetta liuotettuna 50 mitään etanolin 50 % vesiliuosta, refluksoitiin pikaisesti, jonka jälkeen seokseen lisättiin samalla sekoittaen 0,3351 g (0,006 mol) rautajauhetta ja 1 pisara väkevää suolahappoa. Syntynyttä 5 reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen mekaanisesti noin 0,5 1,0 h. Tämän yaiheen päätyttyä reaktioseos neutra loitiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, ja liuottimet poistettiin sen jälkeen neutraloidusta liuoksesta haihduttamalla. Näin saatiin lopulta 10 puhdasta 61 -amino-spiroT' (imidatsolidlini-4,31 -indoliini) -2,2J ,S-^trionia (sp, yli 275°C) .
Kun reaktio toistettiin käyttäen lähtöaineena 2,63 g puhdasta etyyli-5-(2,4-dinitrofenyyli)hydrantoiini-5-kar-boksylaattia ja käyttäen apuna 3 h:n mekaanista sekoitusta, 15 halutun lopputuotteen saanto oli 1,5 g (77 %). Puhdas tuote krakterisoitiin lähemmin massaspektroskopia- ja NMR-tietojen avulla.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara spiro-imidazolidin-4,3-indolidin-2,2', 5-trion-5 derivat med formeln I HN---p> 0 0«J NH R' 10 χ~Τ^νηγ0 / -N - (CH2)n-1 Y 15 väri X och Y vardera betecknar halogen eller den ena är vä-te och den andra är halogen, R' är väte, fluor, klor, brom eller Cj^-alkyl och n är 1, 2 eller 3, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man kondenserar ett lämpligt substituerat indolin-2,3- 20 dionderivat med formeln III . ;äx r Ί (CH2)n-111 30 väri X, Y, R* och n betecknar samma som ovan, med en alka-limetallcyanid och ammoniumkarbonat för bildande av motsva-rande spiro-oxindol-imidazolidindionslutprodukt med formeln I och, ifali önskvärt, omvandlar en förening med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav. 35
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne tecknat därav, att man framställer 1'-(3-pyridyl-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873628A FI81575C (fi) | 1983-05-25 | 1987-08-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49796283 | 1983-05-25 | ||
| US06/497,962 US4464380A (en) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | Imidazolidinedione derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842079A0 FI842079A0 (fi) | 1984-05-24 |
| FI842079A FI842079A (fi) | 1984-11-26 |
| FI78699B FI78699B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78699C true FI78699C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=23979057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842079A FI78699C (fi) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464380A (fi) |
| EP (1) | EP0127412B1 (fi) |
| JP (1) | JPS604183A (fi) |
| KR (1) | KR860001869B1 (fi) |
| AT (1) | ATE57531T1 (fi) |
| AU (1) | AU543916B2 (fi) |
| CA (1) | CA1266270A (fi) |
| DE (1) | DE3483402D1 (fi) |
| DK (1) | DK163924C (fi) |
| ES (2) | ES532736A0 (fi) |
| FI (1) | FI78699C (fi) |
| GR (1) | GR82020B (fi) |
| HU (1) | HU190548B (fi) |
| IE (1) | IE57520B1 (fi) |
| IL (1) | IL71904A (fi) |
| PH (1) | PH21151A (fi) |
| PL (3) | PL252850A1 (fi) |
| PT (1) | PT78625A (fi) |
| YU (2) | YU43931B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE37371T1 (de) * | 1984-08-20 | 1988-10-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung asymmetrischer hydantoine. |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| DE59609995D1 (de) * | 1995-10-18 | 2003-01-30 | Hoffmann La Roche | Hydroxymethylierung von Tocopherolen |
| SI1144411T1 (en) | 1998-12-19 | 2005-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antihistaminic spiro compounds |
| JP2009526044A (ja) * | 2006-02-07 | 2009-07-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な化合物ｉ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
| ZA806623B (en) * | 1979-11-13 | 1981-12-30 | Ici Ltd | Substituted indoline-2-one derivatives |
| AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
-
1983
- 1983-05-25 US US06/497,962 patent/US4464380A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-21 PT PT78625A patent/PT78625A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 DE DE8484303420T patent/DE3483402D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-21 AT AT84303420T patent/ATE57531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 EP EP84303420A patent/EP0127412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-22 DK DK250084A patent/DK163924C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 CA CA000454883A patent/CA1266270A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-23 PL PL25285084A patent/PL252850A1/xx unknown
- 1984-05-23 IL IL71904A patent/IL71904A/xx unknown
- 1984-05-23 YU YU897/84A patent/YU43931B/xx unknown
- 1984-05-23 PH PH30711A patent/PH21151A/en unknown
- 1984-05-23 PL PL1984242850A patent/PL143070B1/pl unknown
- 1984-05-23 PL PL1984247804A patent/PL143290B1/pl unknown
- 1984-05-23 ES ES532736A patent/ES532736A0/es active Granted
- 1984-05-24 AU AU28563/84A patent/AU543916B2/en not_active Ceased
- 1984-05-24 IE IE1294/84A patent/IE57520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74816A patent/GR82020B/el unknown
- 1984-05-24 KR KR1019840002843A patent/KR860001869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 FI FI842079A patent/FI78699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 HU HU842021A patent/HU190548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 JP JP59106330A patent/JPS604183A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540858A patent/ES8607304A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-11 YU YU2122/86A patent/YU43958B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3071830B2 (ja) | ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体 | |
| JPS6136259A (ja) | 新規オキシインドール‐誘導体、その製法及びこれを含有する心蔵及び循環系疾病の治療及び予防剤 | |
| EP0446141B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI78699C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| EP0447324A1 (fr) | Dérivés de pyrimidinedione-2,4 et médicaments les contenant | |
| JPS6152834B2 (fi) | ||
| LU82584A1 (fr) | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees,leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
| US8188126B2 (en) | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
| EP0718290B1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| CA1098519A (fr) | Hexahydro-benzopyrano ¬3,2-c| pyridines substituees | |
| FI81575B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat. | |
| US5262422A (en) | Octahydrobenzo[g]quinoline | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| JPH0314562A (ja) | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 | |
| US4533667A (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| EP0406502B1 (fr) | Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation | |
| SK157095A3 (en) | (+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same | |
| FR2609715A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPS6112689A (ja) | 環式アミド、その製法及び該化合物を含有する糖尿病及びガラクトース血症の合併症を治療又は予防するための製薬的組成物 | |
| KR860001870B1 (ko) | 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법 | |
| CS273186B2 (en) | Method of spiroimidazolidinedione production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |