HU190548B - Process for producing spiro/imidazolidin-indoline and azaindoline/-trione derivatives - Google Patents

Description

Λ találmány olyan új splrojlmidazolidin-lndolln és -azaindolinj-trion származékok előállítására vonatkozik, amelyek az orvosi kémia és kemoterápia területén dolgozók számára érdekesek. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás egy sor új splro[imidazolidin-indolin és -azalndolinj-trlon vegyület előállítására, amelyek diabétesz mcllituszból származó bizonyos krónikus komplikációk (például diabeteszes szürkehályog, rccehárty-betegség és neurózis) kezelésére alkalmasak.

Az új és jobb orális antidiabetikus szerek előállítására irányuló kísérletek legnagyobb részben a vércukorszint csökkentését próbálták megoldani. Azonban keveset tudunk arról, hogy a szerves vegyületek bizonyos diabeteszes szövődmények, így a diabeteszcs szürkehályog, ncurózjs és recehártya-betegség megelőzése és megszüntetése szempontjából milyen hatással vannak. Mindemellett K. Sestanj és munkatársai a 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról számolnak be, hogy bizonyos aldóz-reduktáz inhibitorok, mint például az 1,3-dioxo-lH-bcnz[d,e]-íz.okinolin-2(3H)-ecetsav és néhány közeli származéka ilyen célra alkalmazhatók, noha nem ismert, hogy hipoglikémiás hatásúak lennének. Ezek a vegyületek úgy hatnak, hogy gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, amely elsősorban felelős az aldózoknak (mint a glükóznak és gálák tóznak) a megfelelő poliollá (így szorbittá és galaktittá) vidó redukciójáért az emberi szervezetben. Ily módon megakadályozzák vagy csökkentik a gáláktozémiás személyek lencséjében a galaktit, a diabeteszes egyének lencséjében, retinájában, perifériás idegrendszerében és veséjében a szorbit nemkívánt’ mértékű feldúsulását. Végeredményben ezek a vegyületek bizonyos krónikus diabeteszes szövődményeket kontrollálnak. így a szemmel kapcsolatosakat is, mivel a szakirodalomban ismert, hogy a szemlencsében a poliolok jelenléte hályogképződéshez és a lencse áttetszőségének elvesztéséhez vezet.

A jelen találmány olyan új spiro-imidazolidin-dion-vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek diabeteszes egyénekben kifejlődő bizonyos krónikus szövődmények kezelésére, aldóz-reduktáz gátlóként használhatók. Közelebbről a találmány szerinti új vegyületek az (1) és (II) általános képletű spiro-hidantoin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sói. Ezekben a képletekben

X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy aminocsoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy Z akkor hidrogénatom, ha X és X legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,

R jelentése Iiidrogénatom vagy piridil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése csak akkor hidrogénatom, ha X, Y és Z bármelyike aminocsoport, =A-B=D a (II) általános képletben =OH-N=CH- vagy , ·<Ή-ΓΗ=Ν<8οροιί,

R jelentése hidrogénatom vagy a fenil-alkil-csoport, amelynek alkilrésze legfeljebb 3-szénatomos és a fenilcsoport két fluor- klór- vagy brómatommal , van helyettesítve és

R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom.

Ezen új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitorok és így a diabeteszes egyének lencséjében és perifériás idegeiben a szorbitfelhalmozódás csökkentésére vagy gátlására képesek.

A találmány szerinti vegyületek egyik fontos cso{toriját képezik azok az (I) általános képletű vegyüetek, amelyekben X fluoratorn, Y és Z mindegyike hidrogénatom és R piridil-metil-csoport, A találmány szerinti vegyületek másik fontos csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben X és Y mindegyike klóratom, Z hidrogénatom és R piridil-metil-csoport.

A találmány szerinti vegyületek további fontos csoportjába tartoznak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben az - A-B-T)' jeleqtése =CH-NXTl-csoport és R hidrogénatom, R előnyösen hidrogénatomot vagy kétszeresen helyettesített fenil-alkil-csoportot, amelyben az alkilcsoport legfeljebb három-szénatomos (például 3,4-diklór-benzil-csoportot) jelent.

Különös fontossággal bírnak az olyan jellegzetes és előnyös találmány szerinti,vegyületek, mint a 6 -amino-spiro-[imidazol)din-4,3 -indolinj-2,2 ,5-trion,,

5-klór-7 -amino-spirojimidazoljdin-4,3 -indolinj-2,2 -5-trion, 1 -(3-piridil-metil)-5 -fluor-spiro-fímidazoljdin-4,3 -indolin]-2,2 6-trion, ,1 ’(3-piridil- metiI)-5 ,7 -diklór-spiro-[imidazolidin^4,3 -indolinj-2,2 ,5,-trión és a spiro-jimidazolin-4,3 -(6 azaindolin)]2,2 ,5-trion. Ezek a speciális vegyületek igen erőteljes aldóz-reduktáz inhibitorok.

A találmány szerinti új vegyületek (nevezetesen az (I) és (II) általános képletű vegyületek) a) eljárás szerinti előállítása úgy történik, hogy egy megfelelően helyettesített (III) vagy (IV) általános képletű gyűrűs karbonil-vegyületet - ezekben a képletekben =A-B=D-, X, Y, Z, R, R* és r” jelentése a fenti (a megkötésekkel) — egy alkálifém-cianiddal (például nátrium- vagy kálium-cianiddal) és ammónium-kaTbonáttal kondenzálunk, így a kívánt, az előbbiekben megadott szerkezetű spiro-iinidazolidin-dion-végterrnéket kapjuk. Ezt a különös reakciót általában a reakció szempontjából közömbös poláros szerves közegben végezzük, amelyben mindkét reakciókomponens és a reagensek kölcsönösen elegyíthetek. Erre a célra előnyös szerves oldószerek a gyűrűs éterek, például a dioxán és tetrahidrofurán, kevés szénatomos alkilén-glikolok, így az etilénglikol és trimetiléngUkol, a vízzel elegyíthető kevés szénatomos alkanolok, például a metanol, etanol és izopropanol, valamint az N,N-di(kevés szénatomos)alki]-(kevés szénatomos) -alkanoilamidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dietil-formamid és Ν,Ν-dirnetil-acetamíd stb. A reakciót általában 50 és 150°C közötti hőmérsékleten, 2 óra és 4 nap között változó ideig végezzük. Bár az alkalmazott reakciókomponensek és reagensek rnenynyisége bizonyos mértékben változhat, a maximális hozam eléréséhez az alkálifém-cianld-reagenst előnyösen a gyűrűs kiindulási karbonü-vegyülethez képest legalább csekély moláris feleslegben alkalmazzuk, üy módon például az l-(3-plridil-metil)-5-fluor-indolln-23-diont l’-(3-piridfl-metfl)-5’-fhior-spiro-[imidazolldln-4,3 -indolinj-2,2 ,5-trionná, és az, l-(3-plridil-metil)-5.7-diklór-indolin 2,3-diont 1 -(3-plridfl-me(il)-5 ,7 -diklór-spiro-[imidazolJdin-4,3 -indolinj-2,2 ,5-trionná alakíthatjuk.

Azokat a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, X és Y egyaránt hidrogénatom és Z aminocsoportot jelent, legkönnyebben a b) eljárással: a nátrium-etÜ-hidantoin-5-karboxllátnak 2,4-dinitro-klór-benzollal való alkilezésévei.

190 548 majd hagyományos módon végzett reduktív gyűrűzárással állíthatjuk eló. Ezt az utolsó lépést általában vasporral, sav, így sósav, ecetsav jelenlétében, általában vizes-alkoholos közegben, szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten (például körülbelül 20 és 100^öC közötti hőmérsékleten) végezzük. Azokat a találmány szerintj, (11) általános képletű vegyieteket, amelyekben R jelentése hidrogénatom és R jelentése a fentebb megadott, legkönnyebben szintén az ennek megfelelő c) eljárással állíthatjuk elő, ennek során a 2,4-dinitro-klór-benzolt az első reakciólcpésben a megfelelő halogén-nitro-helyettesített piridin-vegyükttcl helyettesíthetjük. Ily módon 3-nitro-4-klór-pjrjdinnel spiro-[imidazolidin-4,3 -(6-azamdolin)]-2,2 5-triont kapunk végtermékként. Azok az (1) általános képletű vegyűletek, amelyekben X és Y mindegyike halogénatom (mint ahogy korábban meghatároztuk), és Z hidrogénatom, más módon (és előnyösen) a megfelelő helyettesítetlen vegyületekból állíthatók elő, amelyekben X és Y egyike hidrogénatom, a szintetikus szerves kémiából a szakember által jól ismert közvetlen halogénezéssel. Emellett a monohalogén-származékokat (például amelyekben X halogénatom és Y és Z mindegyike hidrogénatom) a d) eljárással a megfelelő olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben Y amiimcsoport, a szakember által jó] ismert hagyományos eljárásokkal (például nitrálással és azt követő redukcióval). Ez utóbbi esetben a redukciót katalitikus hídrogénezéssel, például platina-, palládiumvagy nikkel katalizátor és hidrogéngáz alkalmazásával, vagy nátriumamalgámmal és hasonlókkal végezzük.

A kiindulási ketonok (azaz a (111) és (IV) általános kcpletíí gyűrűs karbonil-vegyületek), amelyek a találmány szerinti a) eljárásban az (I)-(II) általános képletű kívánt végtennékek előállításához szükségesek, legtöbbje ismert és a kereskedelemben könnyen hozzáférhető, mint például az izatin (2,3-indoíindion), 5-fluor-izatin, 5-klór-izatin és az

5,7-uíklór-izatin stb. vagy mindennapos vegyszerekből a szerves szintézis hagyományos módszereit alkalmazva a szakember számára könnyen előállíthatók, Például az l-aialkil-5-halogén-izationokat az 5 fluor- vagy 5-klór-izatinnak megfelelő aralkil-halogeniddel (például 3-klórmetil-piridinnel) bázis, így például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében végzett alkilezésével állíthatjuk elő.

Minthogy a találmány szerinti spiro-imidazolidin-dion-vegyületek mindegyikének van aszimmetriás centruma, d- és 1-optikailag aktív formában, valamint racém dl-elegy formájában léteznek. A találmány ezeknek a formáknak az előállítására is kiterjed. Példáid egy optikailag aktív izomer a racém elegyből a szakember számára jól ismert standard technika alkalmazásával, például egy spiro-imidazolidin-dion optikailag aktív savval vagy bázissal képezett sójának frakciónál! kristályosításával állíthatók elő. Más esetben optikailag aktív izomereket akkor kapunk, ha a reakciósorban kiindulási anyagként a megfelelő enantiomercket használjuk.

A találmány szerinti spiro ímidazolidin-dion-bázisok gyógyászatilag elfogadható sóját úgy állítják elő, hegy a fentebb említett szerves bázisokat egyszerűen különböző ásványi vagy szerves savval kezeljük, amelyek gyógyászatilag elfogadható antonu nem-töxikus savaddiciós sókat képeznek, ilyenek a hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, szulfátvagy hidrogén-szulfát-, foszfát- vagy savanyú foszfát-, acetát-, laktat-, maleát-, fumarát-, citrát- vagy savanyú citrát-, tartarát- vagy hidrogén-tartarát-, szukcinát-, gjükonát-, szacharát-, metánszulfonát-, etánszulfonát-, benzolszulfonát- és p-toluolszulfonát-sók. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy a megfelelő sav lényegében ekvimoláris mennyiségét vizes oldószeres közegben, vagy alkalmas szerves oldószerben, így metanolban, vagy etanolban alkalmazzuk. Az oldószer gondos lepárlása után a szilárd sót könnyen megkapjuk.

Elvileg a gyógyászatilag elfogadható bázisos sók is előállíthatók a reagensként használt bázisok azok, amelyek a leírt savas spiro-iruidazolkíin-dionvegyületekkel nem-toxikus bázisos sókat képeznek. Ezek a sók könnyen előállíthatók oly módon, hogy a fentebb említett savas spiro-imidazilidin-dion-vegyületeket a kivánt gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott oldatot — előnyösen csökkentett nyomáson — bepároljuk. Más úton is megkaphatjuk ezeket a sókat, mégpedig úgy, hogy a savas vegyidet kevés-szénatomos alkohollal készült oldatát a kívánt alkálifém-alkoxiddal összekeveijűk, és a kapott oldatot az előbb említett módon szárazra pároljuk. Mindegyik esetben előnyösen a reagensek sztöchiometrikus mennyiségét alkalmazzuk a reakció teljessé tétele és a kívánt végtermék maximális hozama érdekében.

Mint korábban jeleztük, a találmány szerinti spiro-imidazolidin-dion-vegyületek jól alkaln azhatók krónikus diabeteszes szövődmények kezelésére aldóz-reduktáz k hjbítirokként, mivel a diabeteszes egyénekben a lencse szorbittartalmát statisztikusan szignifikáns ^mértékben csökkenteni képesek. Például az , 1 ’-(3-piridil-ineti])-5’,7 -'liklór-spirc{iniidazolidin4,3 -indolin]-2,2 -trión egy jellemző és előnyös találmány szerinti szer, amelyről azt találtuk, hogy 0,5 mg/kg és 20 mg/kg között változó dózisban orálisan alkalmazva szignifikánsan nagymértékben gátolja a diabeteszes patkányokban a szorbitképződést. A találmány szerinti vegyűletek orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Általában ezeket a vegyületeket napi 0,10 mg és 10 mg/testsúly-kg között változó dózisban adjuk be, noha változtatások szükségszerűen előfordulnak a kezelendő beteg súlyától és állapotától, valamint az adagolási módtól függően.

A találmány szerini' spiro-imidazolidin-dion-vegyületek diabeteszes beteg kezelésére való alkalmazásával kapcsolatban megjegyezzük, hogy ezek a vegyülefek önállóan vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kombinálva bármely fentebb említett módon adagolhatók, és az adagolás történhet egyszeres vagy többszörös dózisokban. A találmány szerinti vegyűletek közelebbről a különböző d'zisformák egész sora alakjában adhatók be, azaz kombinálhatók különböző gyógyászatilag elfogadható iners hordozókkal tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, kemény cukrok, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók formájában. Az ilyen hordozók lehetnek szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közeg és különböző nem toxikus szerves oldószerek. Általában a találmány szerinti vegyűletek az Ilyen dczisíormákban a teljes készítményre számítva körülbelül 0,5 súly% és 90 súly% közötti mennyiségben vannak jelen.

190 548

Orális adagolásra a tabletták különböző segédanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel és előnyösen burgonya- vagy tápióka-keményítővel, alginsawal és bizonyos komplex szjlikátokkal, kötőanyagokkal, így poliviníl-pirrolidonnal, zselatinnal és akácmézgával együtt tartalmaznak. Emellett esusztatószereket, így magncziumsztcarátot. nátrium-lauril-szulfátot és talkumot szintén előnyös a tabletták készítéséhez használni. Hasonló típusú szilárd kompozíciókat a lágy és kemény zselatin kapszulák töltésére is alkalmazhatunk: előnyös anyagok ebben a vonatkozásban a nagymolekulasúlyú polietilcnglikolok is. Ha vizes szuszpenziókat és/vagy elixireket kívánunk orális adagolásra előállítani, a lényeges hatóanyagot különböző édesítőszerekkel vagy zamatanyagokkal, színező anyagokkal vagy festékekkel kombinálhatjuk, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szereket, valamint hígítószerként vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint és ezek különböző kombinációját használjuk.

Ezen spiro-imjdazolidin-dionok parenterálisan alkalmazandó oldatait szezámolajban vagy földimogyoróolajban, vizes projpjlénglikolban vagy N,N-dimetfl-fomiamidban készítjük, valamint a megfelelő vízoldható, nem-toxikus ásványi vagy szerves savval képezett savaddíciós sók steril vizes oldatát is alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén alkalmasan püfferelni kell, és a folyékony hígítót először megfelelő sóval vagy glükózzal izotónjássá kell tenni. Ezek a speciális vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciós célokra. Ebben a vonatkozásban a steril vizes közeget a szakember számára jól ismert standard technikával könnyen előállíthatjuk. Emellett a fenti spiro-oxazolidin-dion-vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk megfelelő szemoldat formájában, amelyet a .szembe csepegtetünk.

A találmány szerinti vegyületek krónikus diabetes szövődmények elleni hatását abból állapítottuk meg, hogy sikeresnek bizonyultak a következőkben felsorolt egy vagy több standard biológiai vagy farmakológiai tesztben nevezetesen: (1) az izolált aldózreduktáz enzim aktivitásának gátlása során: (2) a szorbit felhalmozódását csökkentő vagy gátló képességük mérése során (akut strcptozotocinnal indukált diabetcszes patkányok ülőidegéhen): (3) a már magasabb szorbit-szinteket megfordító képesség révén (a krónikus, strcptozotocinnal indukált diabetcszes patkányok ülőidegében és lencséjében): (4) a galaktit képződésének megelőzési vagy gátló képességűk mérése során (akut galaktozémiás patkányok lencséjében), és (5) a szürkehályog kialakulásának késleltetése révén cs a lencsehomályosság súlyosságát csökkentő képességük mérése során krónikus galaktozémiás patkányokban).

A találmány szerinti eljárást és néhány kiindulási anyag előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük:

A) példa ml abszolút etanolban oldott 3,0 g (0,014 mól) etil ureido malonátot visszafolyatás közben nitrogén-atmoszférában fonalunk, miközben 0,017 mólos etanolos nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá

2,5 óra alatt. Az adagolás befejezésekor kapott reakcióelegyet sz.obahőmérsékletre hűtjük (körülbelül

20°C) és a kívánt terméket szűréssel elkülönítjük és azután két alkalommal 20 20 ml abszolút etanollal, majd 20 ml abszolút éterrel mossul^. Ily módon tiszta nátriurn-etil-hidantoin-5-karboxllátot kapunk

Amikor a reakciót 10 g etil-ureido-malonáttal és 1,06 g nátrium 60 ml abszolút alkohollal készült oldatával megismételjük, a tiszta végtennék súlya 7,53 g(85%).

B) példa g (0,14 mól) 3-nitro-4-hidroxl-piridin, 33,3 g foszfor-pentaklorid és 2 ml fosz.for-oxi-klorid elegyét olajfürdőben 130°C-on 3 órán át melegítjük. Ezután a foszfor-oxo-klorid feleslegét frakcionált desztillációval eltávolítjuk a reakcióelegyhől, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után a kívánt terméket, azaz a 3-nitro-4-klór-piridint kapjuk.

Amikor az eljárást 2,8 g (0,02 inol) 3-nitro-4-hidroxi-piridin kiindulási anyaggal megismételjük, 2,35 g (74%) tiszta végterméket kapunk.

C) példa

20,2 g (0.182 mól) p-fluor-anillnt és 22,1 g (0,182 mól) piridin-3-karbaldehidet 100 ml etanolban oldunk és 5 percig forraljuk az oldatot. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20°C) hűtjük, és a kívánt terméket szűréssel elkülönítjük. A szürlet vákuumban való töményítésével további terméket kaphatunk, összhozam 33 g (84%) tiszta 3-[(p-Huor-fenil)-imino-metilidén]-piridin.

A fenti közbenső termék 11,0 g-ját 50 ml metanol bán oldjuk, majd 1,92 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlása után nyers maradékot kapunk, ame lyet n-hexánból átkristályosítunk. így 8,6 g (77%) tiszta 3-[(p-fluor-fenil)-aniino-ineti]]-piridint különítünk el.

1. példa

500 mg, (0,230 mól) spiro-[imidazolidin-4,3’ -indolin]-2,2 ,5-triont [H. Otamasu és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 23. kötet, 7. szám 1431. oldal (1975)] 10 ml dioxánban és 2 ml vízben oldunk, és szobahőmérsékleten telítésig klórgázt buborékoltatunk az oldaton keresztül (ehhez körülbelül két percre van szükség). A reakció lefutását vékonyrétegkromatogTáfiásan követjük (oldó szerként aceton-hexán-elegyet használva), hogy a diklór-származék keletkezését észleljük. A reakcióelegyet nátriunr-szulfit-oldattal hígítjuk és ejil-acetóttal extraháljuk, így, 150 mg (26%) tiszta 5 -klór-spiro-[iniidazolidiip4,3 -indolin]-2,2 ,5-triont kapunk.

300 mg 5 -klór-spiro-[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 ,5-trion, 48 ml jégecet és 16 ntl füstölgő salétromsav jól elkevert elegyét 1,5 óra hosszat 90 C-on tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal részben semlegesítjük, a kapott oldatot, és a kivált terméket szívatással szerve elkülönítjük. Ily módon ,2,05 mg (58%) 5 -klór-7 -nÍtro-spiro-[iinidazolidin-4,3-lndolin]-2,2 , -5-triont kapunk, olvadáspont: > 27O°C.

mg 5 -klór-7’-nitro-spiro-[tmidazolidin-4,3 -indolin]-2,2 5-triont 5 ml, 0,5 ml tömény sósavat tar4

190 548 talinazó etanolban oldunk, majd 10 mg 10%-os palládium szén-katalizátort adunk hozzá és hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük A kapott elegyből a katalizátort'szűréssel eltávolítjuk, amelyet aztán etanoDal mosunk, és az egyesített mosófolyadékokat és szürletet vákuumban bepároljuk, így a nyerstennék marad vissza. Az utóbbi anyagot jdoroformból átkristályositva 56 mg (ö8%) tiszta 5 -klór-7 -ainino-spiro-[imidazolidin4,-3 -indolin|-2,2 ,5-triont kapunk hldrokloridsó formájában. A tiszta terméket nagyfelbontású tömegspektroszkópiás (m/e 266,0125, elméleti 266,-0177) és NMR-spektrum adatokkal jellemeztük.

2. példa

1,0 g 50%~os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót 50 ml dimetil-formamiddal fedünk, majd 2,16 g 5,7-diklór-indolin-2,3-diont (5,7-diklór-izatint) adunk hozzá lassan, kis részletekben. Ezután 1,64 g 3 piridil-metil-kloridot adunk a fenti elegyhez és 1 óra hosszat 90°C-on melegítjük. A melegítés befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk Az utóbbi vizes oldatot azután etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget elválasztjuk, vákuumban bepároljuk, így egy nyers termék marad vissza. Az utóbbi anyag dietil-éter és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosításakor 1,7 g (55%) tiszta 1 -(3 -piridil-m etil)-5,7-diklór-indolin-2 (3 -diont kapunk.

1,53 g l-(3-piridi]-metil) 5,7-diklór-indolin-2,3-dion, 390 mg kálium-cianid és 1,86 g porított ammónium-karbonát elegyét 40 ml 50%-os vizes metanollal 1,5 óra hosszat olajfürdőben 80°C-on tartjuk, Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben hűtjük, a reakciót tömény sósav hozzáadásával befagyasztjuk és az elegyet vízzel hígítjuk. A vizes oldatót etil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, így tiszta oldatot kapunk. A szárítószert kiszűriük, és az oldószert csökkentett nyomáson desztiliációval eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így tiszta szflárd terméket kapunk. Az utóbbi anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályositva 750 mg, 274°Coq bomlás közben olvadó tiszta l’-(3-piridil-metfl)-5 ,7’-diklór spiro-[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 -5-triont különítünk el. A tiszta terméket a továbbiakban tomegspektroszkópiásan és NMR-spektrum ada tokkal jellemeztük.

3. példa

1,1 ml oxalil-klorid 40 ml metilén-kloriddal készült, kevert oldatához 0°C on a C) példa termékeként kapott 3-[(p-fluor-fenfl)-amlno-metil]-piridin 30 ml metilén-kloriddal készült tiszta oldatát csepegtetjük. Szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) végzett 5 perces keverés után 2,7 g vízmentes alumíidum-kloridot adunk az elegyhez egy részletben, élénk mozgatás közben. A kapott reakcióelegyet azután 15 percig visszafolyatással forraljuk, majd jeges vízbe öntjük az alumínium klorid elbontására, nátrium hidtogén karbonáttal semlegesítjük és etil ’iceiáttal extraliáljuk. A szerves extraktumot viz mentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ctil-acetátból kristályosítjuk, így 1,25 g (50%) tiszta 1 -(3-piiidfl-meti])-5-fluor-indoÚn-2,3-dlont kapunk.

1,024 g l-(3-piridil-metíl)-5-fluor mdolin-23-dion, 390 mg kálium-cianid és 1,86 g porított ammóniumkarbonát elegyét 40 ml 50%-os vizes metanollal olajfürdőben 20 percig 80°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben hűtjük, jégeeettel savanyítjuk és vízzel hígítjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk, a kapott extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, így tiszta oldat keletkezik. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson desztiliációval eltávolítjuk, a maradékot e(il-acetátból kristályosítva 700 mg (43%) tjszta 1 -(3-plridjl-metil)-5 -fluor-spiro-fjmidazolldin-4,3 -indoUnj-2,2 ,5-triont kapunk. Metanolból, aktív szén jelenlétében végzett átkristályositás 202°C-on bomlás közben olvadó analitikallag tiszta mintát eredményez. A tiszta terméket tomegspektroszkópiásan és NMR adatokkal jellemeztük.

4. példa

2,0256 g (0,01 mól) 2,4-dinitro-klór-benzol és 2,384 g (0,014 mól) nátríum-etil-hidantoin-5-karboxflát (az A) példa termékének) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) körülbelül 0,5-1,0 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk és két alkalommal 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyes szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Λ szárítószert kiszűtjűk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a kívánt termékként tiszta etil-5-(2,4-djnitro -fenil)-hjdantoin-5-karboxilátot kapunk.

0,3142 g (0,001 mól) fenti közbenső terméket 50 ml 50%-os vizes etanolban oldunk, majd rövid ideig forraljuk az oldatot és keverés közben 0,3351 g (0,006 mól) vasport és 1 csepp tömény sósavat adunk hozzá. A kapott elegyet 0,5-1,0 óra hosszat keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és az oldószert a semlegesített oldatról lepároljuk. Ily módon végül tiszta 6 -amino-spiro-[imidazolidin-4,3 -indolin]-2.2 ,5-triont kapunk (olvadáspont: > 275°C).

Ha a reakciót 2,63 g tiszta etfl-5-(2,4-dlnltro-fenfl)-hidantoin-5-karboxllát kiindulási anyaggal és 3 órás mechanikus keverést alkalmazva megismételjük, a kívánt végtermék hozama 1,5 g (77%).

5. példa

639,2 mg (0,00403 mól) 3-nitro-4-klór piridint (a B) példa termékének) és 1,0288 g (0,0053 mól) nátrium-etil-hidantoin-5-karboxilát (az A) példa termékének) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten (körülbelül 20°C) egy éjszakán át (körülbelül 16 óra hosszat) mechanikusan keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a nyers maradékot nagyvákuumban szárítjuk és metflén-klorldból átkristályosítjuk. így 525 mg 203,5-204,5 °C-on olvadó etll-5-(3-nitro4-piridll)-hidantoin-5-karboxilátot k. nk.

Ha a reak' jut kiindulási anyagként 2,35 g 3-nitro4-kiéf-piridlnt és alkilezőszerként 3,74 g nátrium•etfl-hidcntoin_:5-karboxilátot használva megismételjük, 3,83 g (88,3%) tiszta terméket kapunk.

190 548

158.5 mg (0,00054 mól) etil-5-(3-nitro4-piridil)-hidantoin-5-karho\i1át, 335.1 mg vaspor és 5 ml jégecet elegyét 100”C-ra melegítjük, majd körülbelül 65“C-ra hűtjük, A reakció körülbelül 10 15 perc alatt végbemegy. A reakcióelegyből a nemkívánl szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a kapott szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így végül tiszta spiro-[iinidazolidin-4,3 -(6-azaindolin]-2,2.5-triont kapunk. A 265°C-on olvadó tiszta anyag súlya 80 mg (6877). K terméket tomegspektroszkopiasan és NMR adatokkal jellemeztük.

ö. példa

A 2. példa 2. bekezdésében leírt módon járunk el, azonban l-(3-piridil-metil)-5,7-diklór-índolin-2, -3 dión helyett l-(3,4-diklór-benzil)-6 azajndolin-2,3-diont alkalmazunk kiindulási anyagként., így 1 -(3.4-dik]ór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3»(6 -azaindoljn)]-2,2,5-triont kapunk, amelyet kloroform-szol.át alakjában különítjük el, olvadáspontja 160 163°C (bomlás). Kitermelés: 20%.

Elemzési eredmények: Ci₆Hi_OC1₂N₄O₃ . 1/3 CHC1₃ összegképletre:

számított: C 47,05% H 2,50% N 13,44%, talált: C 47.16%, H 2,78%, N 13,40%.

7. példa

A 2. példa 2. bekezdésében leírt módon járunk el, azonban l -(3-pindil-metil) 5,7-diklór-indolin-2,3-dion helyett 1 (3₎4-diklor-benzi3)-7-azaindolin-^,3-diont alkalmazunk kiindulási anyagkéqt. Jgy 1 -(3,4-diklór_;bcnzil)-spiro-[itnida/.olidin-4,3 (7 -azaindolin)]-2,2 ,5-triont kapunk, amelyet tiidrokloridsó alakjában különítünk el, olvadáspontja 199—201°C (bomlás). Kitermelés: 50%.

Elemzési eredmények Ci₆H₁₀C1₂N₄O₃ . HCI összegképletre:

számított: C 46,45% H 2,68%, N 13,55%, talált: C 46,61% 11 2,72'%, N 13,62%.

8. példa

A 2. példa 2. bekezdésében leirt módon járunk el, azonban l-(3-piridi]-metil)-5,7-diklór-indolin-2,3-djon helyett ]-(3,4-diklór-benzil)-5-k]ór-7-azaindolin-^3-diont alkalmazunk kiindulási anyagként. Jgy 1 -(3,4-diklór-benzil)-5 -klór-spiro[imidazolidin4,3 -(7 -az.aindolin)]-2,2 ,5-triont kapunk, amelyet hemjIiiiirát alakjában különítünk el, olvadáspontja 210— 212^eC. Kitermelés 18%.

Elemzési eredmények Ci₆H₉Cl₃N₄0₃.1/2 H₂0 összegképletre:

számított: C 45,697%, H 2,40%, N 13,32%, talált: C 45,48%·, 112,21%, N 13,06%,

9. példa

A következő, az 1-8. példa szerint előállított spiro-imid3/.olidin-dion-végtennékek aldóz-reduktóz enzim működését csökkentő vagy gátló hatását S. Hayman és munkatársai által a Journal of Biologlcal Chemistry, 240 kötet, 877. oldal (1965)irodalmi helyen leírt és K. Sestanj és munkatársai által módosított (3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett) módszere szerint ΙΟ⁶ M koncentrációban vizsgáltuk. Minden esetben az alkalmazott szubsztrát borjú szemlencséből kapott, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim volt. A kapott eredményeket minden vegyületre vonatkozóan az enzimműködés százalékos gátlásaként adtuk meg a választott ΙΟ⁶ M koncentrációnál:

Vegyület '%-os gátlás 10 ⁶ M koncentrációnál

példa szerinti	72
példa szerinti	81
példa szerinti	71
példa szerinti	27
példa szerinti	49
példa szerinti	88
példa szerinti	90
példa szerinti	98

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. Eljárás (I) és (II) általános képletű spiro-fimidazolidin-indolin és -azaindolinj-trion-származékok - ebben a képletben

X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy aminocsoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy Z akkor jelent hidrogénatomot, ha X és.Y legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,

R jelentése hidrogénatom vagy piridfl-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése csak akkrv hidrogénatom, ha X, Y és 7. bármelyike aminocsoport, =A-B=D- a (II) általános képletben =CH-CH=N- vagy , =CH-N=CH-csoport,

R jelentése hidrogénatom vagy feüil-alkjl-csoport, amelynek alkjlrész.e legfeljebb három-széna tomos és a fenilcsoport két fluor-, klór- vagy brómatemmal van helyettesítve és

R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom-, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy megfelelően helyettesített, (Ifi) vagy (IV) általános képletű gyűrűs karbonil-vegyüictet — ezek; ben a képletekben X, Y, Z, R, =A-B=D-, R’ és R” jelentése a fenti alkálifém-cianiddal es ammónjum-karbonáttal a megfelelő (I) vagy (II) általános képletű spiro-imidazolidin-végtermékké kondenzálunk, vagy

b) oiyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R. X és Y mindegyike hidrogén atom és Z aminocsoport, nátrium-etil-hidantoin-5-karboxilátot 2,4-dinitro-benzollal álkilezünk, majd reduktív körülmények között ciklizálunk, vagy

c) olyan (II) általános, képletű vegyületek, előállítására, amelyekben R’ hidrogénatom, R” és =Α-Β=Ό- jelentése a tárgyi kör szerinti, nátrium-etfl-hidantoin-5-karboxilátot egy megfelelő halogén-nitro-diszbusztituált piridinnel álkilezünk, majd reduktív körülmények között ciklizálunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X a tárgyi körben megadott halogénatom, Y aminocsoport és Z hidrogénatom, az X, Y és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általápos képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő 5 -halogénszármazékká alakítjuk, amelyben X jelentése halogénatom, majd a 7 -helyzetben nitráljuk és redukáljuk, és kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk

190 548

2. Az 1. Igénypont szerinti a) eljárás azzal J ellemezve, hogy az alkállfém-cianid -reagenst a kiindulási gyűrűs karbonfl-vegyületre számítva legalább csekély moláris feleslegben alkalmazzak.

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal j ellemezve, hogy a reakció szempontjából közömbös poláros szerves oldószerben, körülbelül 50°C és 150°C közötti hőmérsékleten végezzük.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer vízzel elegyedő kevés szénatomos alkanol.

5. Az, 1. igénypont szerinti a) eljárás 1 -(3-ρΜψ1· •metil)-5 -fluor-spiro-[imidazolidin-4,3 -lndolinj-2,2 , -5-trion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1-(3-piridil-metil)-5-fluorin dolln-2,3-diont alkalmazunk. ,

6. Az J. jgénypont szerinti a) eljárás 1 -(3-piridll-metil)-5 ,7 -diklór-spiro-[imidazolidin-4,3 -indo-___ lin]-2,2 ,5-trion előállítására, az z aT je íle raezv e, hogy kiindulási anyagként 1 -(3-pirtdil-meijl}· -5,7-diklór-lndolin-2,3-diont alkalmazunk.

7. Az 1. Igénypont szerinti b) vagy c) eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy a reduktív clídlzálást vasporral, sav jelenlétében, körülbelül 20^eC és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.

8. Az 1. jgénypont szerinti c) eljárás spiro-[lmldazoHdin-4,3 -(6-azaindolin)-2,2,5-trion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási • 0 anyagként 3-nÍtro-4-klór-plridint alkalmazunk.

9. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, katalitikus hidrogénezéssel végezzük.

10. Az 1. igénypont szerinél d) eljárás 5’-klór-7 ,-amino-splro-[imidazolidin-4,3 -indolin]-2,2 -5-trion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként spiro-[imidazolidin-43 -indolin]-2,2 ,5-triont alkalmazunk.

1 db rajz