KR860000915B1 - 히단토인 유도체의 제조방법 - Google Patents

히단토인 유도체의 제조방법 Download PDF

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화이자 인코퍼레이티드
테렌스 제이. 갈라쥐
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Abstract

내용 없음.

Description

히단토인 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 광학적 활성 히단토인 유도체, 특히 만성 당뇨병 합병증을 치료하는 알도즈 환원효소 억제제로 유용한 일반식( I )의 신규한 8-치환된 b-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온(소르비닐) 유도체 및 그의 염기 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 중수소, 삼중수소 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드)이다.
오랫동안, 유기 의약화학 분야의 많은 연구자들은 신규하며 더 유효한 경구용 당뇨병 치료제를 제조하고자 여러가지 시도를 해왔다. 이들 연구의 대부분은 신규이며, 이전에는 이용되지 않았던 여러가지 유기화합물, 특히 설폰우레아의 합성 및 경구 투여시 상당히 높은 정도까지 혈당(즉, 글루코즈)치를 감소시키는 능력을 측정하는 시험에 관한 것이다. 그러나, 더 신규이며 월씬 더 유효한 당뇨병 치료제에 관한 연구에서 당뇨성 백내장, 신경병 및 망막증등과 같은 당뇨병의 만성 합병증을 예방하거나 억제하는데 대한 다른 유기화합물의 효과에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 그러나, 케이, 세스타니 등을 미합중국 특허 제3, 821, 383호에서 1, 3-디옥소-1H-벤즈〔d, e〕-이소퀴놀린2(3)-아세트산 및 이와 밀접하게 관련된 그의 유도체와 같은 특정 알도즈 환원효소 억제제가 비록 혈당저하 효과는 없지만 합병증의 치료에는 유용하다고 기술하였다. 이들 특정 알도즈 환원효소 억제제는 인체내에서 주로 알도즈(예 : 글루코즈 및 갈락토즈)를 상응하는 폴리올(예 : 소르비톨 및 갈락티톨)로 환원시키는 반응을 조절하는 알도즈 환원효소의 작용을 억제한다. 이 작용에 의해, 갈락토즈혈증 환자의 수정체에서 갈락티톨의 축적 및 여러 당뇨병환자의 수정체, 말초신경삭 및 신장에서 소르비톨의 원치않는 축적을 예방하거나 감소시킨다. 본 분야에 잘 알려진 바와같이 눈의 수정체에 폴리올이 존재하면 수정체의 투명성 손실을 수반한 백내방이 발병하기 때문에 결과적으로 이들 화합물은 눈에서의 합병증을 포함한 만성 당뇨성 합병증을 치료하는 알도즈 환원효소 억제제로서 유용하다.
더욱 최근에 리차드 사쥐스는, 미합중국 특허 제4, 117, 230호 및 4, 130, 714호에 특정 만성 당뇨성 합병증을 치료하는 알도즈 환원효소 억제제로서 유용한 일련의 스피로-히단토인 화합물을 기술하였다. 미합중국 특허 제4, 117, 230호에 기술된 주요 화합물은 dℓ-6-플루오로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온이고, 미합중국 특허 제4, 130, 714호에 기술된 주요 화합물은 상응하는 그의 우선성 이성체이다. 이중 가장 바람직한 화합물은 후자의 화합물, 즉 d-6-플루오로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온 또는 소르비닐이며 이 화합물은 4S-배위를 갖는다. 이들 화합물은 인체에서 눈 또는 신경계의 합병증(예 : 당뇨성 백내장, 망막증 및 신경병등)을 포함한 특정 당뇨병-관련된 만성 합병증을 예방하거나 경감시키는 알도즈 환원효소 억제제로서 특히 유용하다.
본 발명은 소르비닐의 8-듀테로, 8-트리티오 및 8-할로-치환된 유도체와 같은 소르비닐의 신규한 8-치환된 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 4S-배위를 가지며 만성 당뇨성 합병증을 치료하는 알도즈 환원효소 억제제로서 의약화학 분양에서 유용하다. 특히, 본 발명의 신규 화합물은 일반식( I )의 비대칭 스피로-히단토인의 4S-이성체 및 그의 약물학적으로 허용되는 양이온과의 염기 부가염으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
Figure kpo00002
상기식에서,
X는 중수소, 삼중수소 또는 할로겐(불소, 염소 브롬 또는 요오드)이다.
이들 신규 화합물은 알도즈 환원효소 억제제이므로 당뇨병환자의 수정체 및 말초신경에 소르비톨 축적을 억제하는 능력이 있다. 표지된 8-듀테로 및 8-트리티오 유도체는 또한 대사 약력학적 연구 및 동물과 인체에서 약물과의 결합 시험에 특히 유용하다. 8-할로유도체는 그 자체가 강력한 알도즈 환원효소 억제제일 뿐 아니라 표지된 형태의 약물을 제조하는 중간물질로도 유용하다.
이러한 관점에서 흥미있는 본 발명의 대표적이며 바람직한 화합물은 4S-6-플루오로-8-듀테로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온, 4S-6-플루오로-8-트리티오-스피로-〔크로만-4,4'-이미다졸리딘〕-2',5'-디온, 4S-6, 8-디플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온 및 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온이다.
본 발명의 신규 화합물은 공지의 4S-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온(참고 : 미합중국 특허 제4, 130, 714호)을 (a) 직접 8-위치에 할로겐화시켜 6-플루오로-8-할로 화합물을 생성시키거나, 계속해서 (b) 단계 (a)에서의 생성물을 중수소 또는 삼중수소와의 촉매적 환원공정에 의해 상응하는 6-플루오로-8-듀테로 또는 6-플루오로-8-트리티오 목적 생성물로 전환시키는 본 발명의 공정에 따라 제조한다. 이 공정에서 4S-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-온은 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온을 거쳐 각각 4S-6-플루오로-8-듀테로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온 및 4S-6-플루오로-8-트리티오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온으로 전환된다.
할로겐화 단계(a)는 통상적인 방법으로 예를들어, 질소중의 불소원소 가스를 사용하거나, 임의의 프리델-크라프트 촉매(예 : 염화철, 브롬화철 또는 철가루)의 존재하에, 일반적으로 -50℃ 내지 50℃ 온도에서 적합한 반응-불활성 유기용매(예 : 클로로포름, 니트로벤젠, 디메틸포름아마이드, 또는 빙초산등) 중에서 염소원소 또는 브롬원소를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 염소화 반응 또는 브롬화반응은 일반적으로 전술한 바와 같은 온도 범위에서 적합한 반응-불활성 유기용매, 바람직하게는 빙초산 또는 클로로포름내에서, 임의의 요오드 촉매 존재하에서 설푸릴 클로라이드 또는 설푸린 브로마이드를 사용하여 간단히 수행할 수 있다. 반응이 완결된 후 목적하는 6-플루오로-8-할로 중간물질을 통상적 방법으로, 바람직하게는 공지의 크로마토그라피 방법을 사용하여 회수한다.
단계(a)에서 수득된 6-플루오로-8-할로 중간 생성물에 대해 단계(b)에 기술한 촉매적 환원반응을 수행하는데, 이 반응은 일반적으로 적합한 촉매지지체(예 : 탄소 또는 황산바륨등)에 현탁시킨 귀금속 촉매(예 : 팔라듐)하에서 중수소 또는 삼중수소를 사용하여 바람직하게 수행된다. 이 반응에 사용되는 바람직한 용매는 일반적으로 저급 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올) 또는 사이클릭 에테르(예 : 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)이다. 환원단계가 완결된 후, 촉매는 여과하여 반응혼합물로부터 쉽게 분리되며, 그후, 용매는 감압하에서 증발시켜 생성된 여액으로부터 제거한다. 이 방법으로 조잔류 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그라피와 같은 표준정제 공정으로 처리하여 용이하게 목적하는 최종 생성물(즉, 8-표지된 화합물)을 거의 순수형태로 수득한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 제조하는데 시약으로 사용하는 화학적 염기는 전술한 산성 스피로-히단토인 화합물과 비-독성 염기 부가염을 형성하는 염기이다. 이들 특정 비-독성 염기염에는 약제학적으로 허용되는 양이온(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘등)으로부터 유도된 염이 포함된다. 이들 염은 전술한 스피로-히단로인 산성 화합물을 목적하는 약물학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 간단히 처리하고, 이어서 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건고시켜 쉽게 제조할 수 있다. 또한, 이들 염은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 전술한 방법으로 증발 건고시켜 제조할 수도 있다. 어떤 경우에든 반응의 완결을 확실히 하고 목적한 최종 생성물의 수율을 최대로 하기 위해 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
전술한 바와같이, 본 발명에 따라 제조된 신규한 표지된 8-듀테로 및 8-트리티오 최종 생성물(예 : 4S-6-플루오로-8-트리티오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온)은 대사 약력학적 연구 및 동물과 인체에서 약물과의 결합시험에 특히 유용하다. 반면에 신규한 8-할로 유도체(예 : 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온)는 그 자체가 강력한 알도즈 환원효소 억제제일뿐 아니라 표지된 형태의 약물을 제조하는 중간 물질로도 유용하다. 더우기, 본 발명 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 통상적으로 이들 화합물의 투여용량은 비록 치료받는 개체의 체중과 상태 및 선택된 특정한 투여방법에 따라 변화시켜야 하지만 대개 1일 체중 kg당 약 0.05mg 내지 약 10mg의 용량으로 투여된다. 그러나 8-트리티오 유도체는 방사능으로 인해 동물에서는 사용이 제한되어야 하며 전술한 추적시험에서 사용될 경우 인체에서는 반드시 미량으로 제한되어야 한다.
본 발명의 비대칭 스피로-히단토인 화합물은 전술한 사용목적에 따라 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 전술한 투여경로중 하나로 1회 또는 수회 투여한다. 특히, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 용량형으로 투여될 수 있는데, 즉 여러가지 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로키제, 경질 캔디형, 산제, 분무제, 수성 현탁제, 주사용 액제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물을 단위복용형중에 총 조성물의 약 0.5 내지 90중량%의 농도로 존재하도록 하여 목적하는 단위용량형을 제조한다.
경구 투여용으로 여러가지 부형제(예 : 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인간칼슘)를 함유하는 정제에는 여러가지 붕해제(예 : 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카전분, 알긴산 및 컴플렉스 실레케이트) 및 결합제(예 : 폴리비닐피룰리돈, 젤라틴 및 아라비아고무)가 함께 사용될 수 있다. 또한, 정제의 제조에는 활탁의 고형 조성물은 또한 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제의 충진제로 사용할 수 있으며 이 경우에 바람직한 물질은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제가 경구투여용으로 쓰일 경우 필수적 활성 성분을 여러가지 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁화제, 및 희석제(예 : 물, 에탄올, 프로필렌글르콜, 글리세린 및 여러가지 그와 유사한 조성물)와 결합시킬 수 있다.
비경구적 투여용으로는 비대칭성 스피로-히단토인의 수용성 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염의 멸균된 수용액 뿐만 아니라 호마유 또는 낙화생유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 또는 N, N-디메틸포름아마이드에 용해된 비대칭성 스피로-히단토인 용액을 사용할 수 있다. 이런 수용액은, 필요한 경우 적합하게 완충시키며, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장화시킨다. 이러한 수용액은 특히 정맥, 근육, 피하 및 복강주사용으로 적합하다. 이 목적으로 사용되는 멸균 수성 매질은 이 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 표준기술로 쉽게 수득할 수 있다. 또한, 전술한 스피로-히단로인 화합물은 눈에 점적하는 적합한 안과 용액으로 하여 국소적으로 투여할 수도 있다.
본 발명 화합물의 만성 당뇨성 합병증 치료제로서의 활성은 다음과 같은 표준 생물학적 또는 약물학적 시험중 하나 이상을 성공적으로 수행하는 능력으로 측정한다 : (1) 분리된 알도즈 환원효소의 효소활성을 억제하는 능력측정, (2) 급성으로 스트렙토조토신화된 (당뇨병 유발) 쥐의 좌골신경에서 소르비톨 축적을 감소시키거나 억제하는 능력 측정 ; (3) 만성적 스트렙토조토신-유도된 당뇨성 쥐의 좌골신경과 수정체에서 이미 상승된 소르비톨 농도를 역전시키는 능력측정 ; (4) 급성 갈락토즈혈증 쥐의 수정체에서 갈락티톨 형성을 예방하거나 억제하는 능력 측정 및 (5) 만성 갈락토즈혈등 쥐의 백내장 형성을 지연시키고 수정체 혼탁의 중증도를 감소시키는 능력 측정.
[실시예 1]
적합한 반응요기에 실온(20℃)에서 100㎖ 빙초산에 용해된 2.00g (0.00847몰)의 4S-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온(미합중국 특허 제4, 130, 714호에 기술된 방법에 따라 제조)을 넣는다. 반응용기를 아닐린 에탄올 용액(용적비로 10 : 1)및 10% 수산화나트륨 수용액을 함유한 유리세정(scrubbing)장치에 연결시킨다. 질소용액(Matheson)중의 10% 불소가스를 60분동안 혼합물에 관류시킨다. 이어서 질소로 16시간 더 관류시킨 후, 생성된 반응혼합물을 진공하에서 농축시켜 오일을 수득하고 헥산 각각 100㎖씩으로 2회 연마하고 계속해서 진공하에서 증발시킨다. 이와같이 하여 수득된 포말을 디에틸에테르로 연마하여, 갈색 고상물질을 생성시킨다. 후자의 고체를 계속해서 새롭게 제조된 10%산성 아황산나트륨으로 재결정화시킨 후, 생성물을 용출제로 물과 아세토니트릴(용적비로 85 : 15)을 사용하여, 8 조르박스(zorbax) C-8 고압액체 크로마토그라피 칼럼상에서 크로마토그라피를 수행한다. 적합한 분획을 모으고, 계속해서 진공하에 농축시켜 수득한 잔류액체를 에탄올, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산과 차례로 공비시켜 목적하는 생성물을 최종적으로 백색 분말로 수득한다. 후자의 물질을 물로 재결정화하여 순수한 4S-6, 8-디플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온을 13mg 수득한다(융점 198 내지 200℃). 순수 생성물은 원소분석 뿐만 아니라 질량 분광분석 및 핵자기공명(NMR) 자료로 특정화할 수 있다.
질량 스펙트럼 : m/e 254(P)
[실시예 2]
미량의 무수 염화철을 함유한 10㎖의 무수 디메틸포름아마이드에 용해된 1.181g (0.00465몰) 4S-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온 용액에 20분간에 걸쳐 -40℃에서 염소가스류를 가한다. 생성된 용액을 -20℃에서 2 내지 2.5시간 교반한 후, 추가로 2시간동안 실온(20℃)으로 서서히 가온한다. 그후, 반응 혼합물에 50㎖물을 서서히 가한 다음, 실온에서 밤새 약 16시간 동안 격렬히 교반한다. 교반이 끝난후, 처리된 혼합물을 100㎖ 에틸 아세테이트에 가하고, 생성된 수성 상을 새로운 에틸아세테이트(25㎖)로 추출한다.
유기추출물을 합하여 계속해서 2번 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하여 건조제를 제거하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 최종적으로 황금색 오일을 잔류액체로 수득한다. 후자오일을 230 내지 400메쉬 실리카 겔 컬럼(4.5×15.0cm)상에서 크로마토그라피하고 에틸 아세테이트를 사용하여 30㎖ 분획으로 용출시킨다. 7번 분획을 농축하여 무색 오일을 수득하고, 재결정화하여 최종적으로 백색 고체(수율 0.251g)를 수득한다(융점 103 내지 114℃). 8번 분획을 농축시켜 무색 오일을 수득하고, 석유 에테르로 연마하여 0.196g (15.4%)의 순수한 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온(백색고체)을 수득한다(융점 99 내지 102℃ : 분해). 9번 분획을 농축시켜 등명한 오일을 수득하고, 펜탄을 연마하여 백색 결정성 고체의 순수한 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온 0.257g (20.2%)을 수득한다(융점 100 내지 103 : 분해). 8번 분획의 순수 생성물을 원소분석 뿐만 아니라 질량분광분석 및 핵자기 공명(NMR)자료로 특정화시킬 수 있다.
질량 스펙트럼 : m/e 272/270(p+)
원소분석치 :
Figure kpo00003
이론치 : C47.75 ; H3.16 ; N10.13
실측치 : C48.19 ; H3.51 ; N9.68
[실시예 3]
35㎖의 환저 반응 플라스크에 4㎖에탄올에 용해된 60g(0.00022몰) 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온(실시예 2의 9번분획에서 수득)용액을 넣는다. 이 용액에 0.5㎖ 트리에틸아민과 100mg의 10% 탄소상 팔라듐촉매를 가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 대기 수소화 장치내에서 중수소(D2)가스로 처리한다. 그후 교반을 중단하고 반응혼합물을 실온에서(20℃) 약 16시간 동안 밤새 방치한다. 내용물을 수소화장치에서 분리하여 셀라이트로 여과해서 촉매를 제거하고, 최종적으로 진공하에서 농축시켜 잔류 고상의 황색 생성물을 수득하고 이어서 1시간 동안 고진공하에서 펌프하여 백색고체를 수득한다. 후자 물질은 조 4S-6-플루오로-8-듀테로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온으로 이어서 230 내지 400메쉬 실리카겔 컬럼(10㎖ 피펫 내 5㎖)상에서 에틸아세테이트 현탁액으로 크로마토그라피한 후 100% 순수한 에틸아세테이트로 용출시켜 1.5㎖씩의 분획을 모은다. 순수 생성물을 함유하는 5 내지 9번분획을 계속해서 모으고, 진공하에서 농축시켜서 고진공하에서 펌프함으로써 과다한 에틸 아세테이트를 제거하고 최종적으로 백색 왁스상 고체를 수득한다. 후자물질을 에탄올/디에틸에테르로 재결정화한 후, 순수 4S-6-플루오로-8-듀테로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온을 수득한다(응점 228 내지 231℃). 순수 생성물을 순수한 4S-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온의 표준물질과 대조하여 질량 분광분석에 의해 특정화시킴으로써 최종 생성물의 41%가 중수소를 함유함을 알 수 있다(즉, 중수소화단계에서 41%의 2H가 도입되었다).
[실시예 4]
0.5㎖ 트리에틸아민을 함유한 4.0㎖ 에탄올에 용해된 60mg (0.00022몰)의 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온(실시예 2의 8번 분획에서 수득)용액을 100mg의 10% 탄소상 팔라듐촉매로 처리하고, 실온에서(20℃)에서 18시간 동안 대기 수소화장치(대기압)를 사용하여 삼중수소 대기내에서 교반한다. 18시간후 내용물을 수소화장치에서 분리하여, 과다한 삼중수소를 메탄올과 공비시켜 제거하고, 여과하여 반응혼합물로부터 촉매를 회수한다. 생성된 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 5㎖ 메탄올과 5㎖ 벤젠혼합물에 재용해시킨다. 용해시킨 후, 용출액으로 100% 순수 에틸 아세테이트를 사용한 박층크로마토그라피(TLC) 분석에 의해 출발물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 이어서 조 4S-6-플루오로-8-티리리오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온을 함유한 전술한 용액을 진공하에서 농축시키고, 계속해서 0.5㎖ 순수 에틸 아세테이트에 재용해시켜 용출액으로 100% 순수 에틸 아세테이트를 사용하여 230 내지 400 메쉬 실리카겔 컬럼(10㎖ 피펫 내 5㎖)상에서 크로마토그라피한다. 단일 선을 나타내는 물질을 함유한 6 및 7번분획(이것은 TLC 판의 방사성 스캔으로 측정된다)을 모으고, 계속해서 진공하에서 농축시켜, 최종적으로 4S-6-플루오로-8-트리티오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온을 수득한다. 순수 생성물은 순수한 출발물질의 표준물질과 대조하여 수행한 방사화학 분석에 의해 34.6% 삼중수소(즉, 상기 반응단계에사 34.6% 3H가 도입되었다)를 함유함을 확인하였다.
[실시예 5]
4S-6, 8-디플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온을 에이. 제이. 드 코닝(A. J. de Koning)의 방법에 따라 삼중수소가스를 사용하여 수산화칼륨 수용액에 용해된 라네이(Raney) 니켈상에서 환원시켜 4S-6-플루오로-8-트리티오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온으로 전환시킨다〔참고 : A. J. de Koning Org. Prep. Proceed.Int., 7, 31-4(1970)〕. 목적한 최종 생성물의 정제는 실시예 1에서 순수한 출발물질을 분리하는데 사용한 것과 동일한 고압 액체크로마토그라피(HPLC)시스템을 사용하여 수행한다. 이 경우에서, 수득된 상응하는 최종 생성물 즉, 4S-6, 8-플루오로-8-트리리오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온은 실시예 4의 생성물과 모든 면에서 동일하다.
[실시예 6]
실시예 1 및 2의 비대칭성 스피로-히단토인 화합물에 대해 106-M 농도에서 각각 헤이만 등의 방법〔S.Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 240, P 877(1965)〕및 세스타니 등에 의해 변형된 방법〔미합중국 특허 제3, 821, 383호〕에 따라 알도즈 환원효소의 활성을 감소시키거나 억제하는 능력을 시험한다. 각 경우에 사용된 기질은 송아지 수정체에서 수득된 부분적으로 정제된 알도즈 환원효소이다. 각 화합물에 대해 측정한 결과를 선택된 특정농도(106-M)에 있어서의 효소 활성 억제 퍼센트로 아래와 같이 표시하였다.
Figure kpo00004

Claims (10)

  1. (a) 4S-6-플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온의 8위치를 불소, 염소 또는 브롬원소로 할로겐화하여 상응하는 6-플루오로-8-할로 유도체를 생성시키거나 ;
    (b) 계속해서 단계(a)에서 생성된 화합물을 중수소 또는 삼중수소로 촉매적 환원반응시켜 목적하는 6-플루오로-8-듀테로 또는 6-플루오로-8-트리티오 최종 생성물을 수득하고 ; 경우에 따라, 생성된 일반식( I )의 스피로-히단토인 화합물을 상응하는 약물학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식( I )의 비대칭성 스피로-히단토인의 우선성 이성체 및 그의 약물학적으로 허용되는 양이온과의 염기 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에
    X는 중수소, 삼중수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 할로겐화 반응을 반응-불활성 유기용매중, 약 -50 내지 50℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매가 빙초산임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 용매가 디메틸포름아마이드임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(b)의 촉매적 환원반응을 귀금속 촉매의 존재하, 저급 알칸올 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 촉매가 팔라듐임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 수득된 스피로-히단토인 화합물이 4S-6, 8-디플루오로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 수득된 스피로-히단토인 화합물이 4S-6-플루오로-8-클로로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 수득된 스피로-히단토인 화합물이 4S-6-플루오로-8-듀테로-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 수득된 스피로-히단토인 화합물이 4S-6-플루오로-8-티리티오-스피로-〔크로만-4, 4'-이미다졸리딘〕-2', 5'-디온임을 특징으로 하는 방법.
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