JPH07173164A - ヒダントイン誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって、水素原子又
はハロゲン原子を示し、破線はそこに二重結合があって
もよいことを示す）で表されるヒダントイン誘導体又は
その塩。 【効果】 優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を
有し、血糖低下剤、抗高脂血症剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖低下作用及び血中
脂質低下作用を有し、血糖低下剤、抗高脂血症剤等とし
て有用なヒダントイン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、血糖低下作用を示す合成糖尿病治
療剤としては、スルホニルウレア剤が多く使用されてい
る。しかし、このものは低血糖症状を引き起こしたり、
高インスリン血症を誘発したりするという問題があり、
更に薬剤耐性がでるという問題もある。このようにスル
ホニルウレア剤は、その使用に際して十分な管理が必要
であり、投薬の難しい薬剤である。

【０００３】このため、このスルホニルウレア剤に代わ
る種々の血糖低下剤の開発がなされており、なかでも抹
消におけるインスリン感受性を高め、かつ血糖低下作用
を示す薬剤が注目されている。しかし、これらの薬剤の
もたらす作用は未だ満足できるものではなく、その副作
用も十分に軽減されていないのが現状である。また、糖
尿病患者の中には高脂血症を併発している例が多く見ら
れるため、血糖低下作用とともに血中脂質低下作用を併
有する薬剤の開発も望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血糖低下作用と血中脂質低下作用を併せ持つ医薬とし
て有用な新規化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、鋭意検討した結果、後述する特定のヒダント
イン誘導体又はその塩が、血糖低下作用と血中脂質低下
作用を併せ持つことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）；

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なっ
て、水素原子又はハロゲン原子を示し、破線はそこに二
重結合があってもよいことを示す）で表されるヒダント
イン誘導体又はその塩に係るものである。

【０００９】一般式（１）で表されるヒダントイン誘導
体又はその塩において、式中、Ｒ¹及びＲ² で示される
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などを挙げることができる。

【００１０】一般式（１）で表されるヒダントイン誘導
体の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物を作
用させた塩基塩を挙げることができる。このような塩と
しては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属又はマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金
属等との無機塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチル
アミン、ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチ
ルアミンなどのアミン類等との有機塩を挙げることがで
きる。

【００１１】また、一般式（１）で表されるヒダントイ
ン誘導体には光学異性体が存在するが、本発明はかかる
光学異性体をも全て包含するものである。

【００１２】本発明の一般式（１）で表されるヒダント
イン誘導体は、種々の化合物を原料として、例えば下記
の方法により製造することができる。

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ意味を
示す） 以下において各工程ごとに製造方法を説明する。 （工程１）一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表される化合物とを適当な溶媒中、塩基性化合
物の存在下で反応させ、一般式（４）で表される化合物
を得る。

【００１５】一般式（２）で表される化合物は、置換基
により一部新規化合物を含むが、例えば特開昭６３−５
７５８８号公報に記載の方法に準じて製造することがで
きる。

【００１６】この工程で使用する溶媒としては、反応に
関与しないものであれば特に制限されず、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンなどのアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性極性溶媒等を挙げることができる。

【００１７】この工程で使用する塩基性化合物として
は、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの第３級ア
ミン類などの有機塩基性化合物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；
水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属などの無機
塩基性化合物等を挙げることができる。

【００１８】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（２）で表される化合物１モルに対して、一般式（３）
で表される化合物が１〜２モル当量、塩基性化合物が３
〜１０モル当量、特に３〜６モル当量であるのが好まし
い。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に０〜６０℃
が好ましく、反応時間は０．５〜２４時間、特に１〜１
２時間であるのが好ましい。

【００１９】工程１で得られる一般式（４）で表される
化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることがで
きる。

【００２０】（工程２）工程２においては、一般式
（４）で表される化合物とラネーニッケルとを適当な不
活性溶媒中で作用させ、一般式（５）で表される化合物
を製造する。

【００２１】この工程で使用する不活性溶媒としては、
反応に関与しないものであれば特に制限されず、例えば
蟻酸、酢酸、水又は水と前記有機溶媒との混合物などを
挙げることができる。

【００２２】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（４）で表される化合物１ｇに対して、ラネーニッケル
が０．５〜１０ｇ、特に１〜３ｇであるのが好ましい。
反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に５０〜１００℃
が好ましく、反応時間は０．５〜１２時間、特に１〜３
時間であるのが好ましい。

【００２３】工程２で得られる一般式（５）で表される
化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることがで
きる。

【００２４】（工程３）工程３においては、一般式
（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合
物とを、適当な溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下で反応
させることにより、一般式（１−ａ）で表される化合物
を製造する。

【００２５】この工程で使用する溶媒としては、反応に
関与しないものであれば特に制限されず、例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸酸性溶媒、エタノー
ル、水などの極性溶媒又は水と前記有機溶媒との混合物
などを挙げることができる。

【００２６】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（５）で表される化合物１モルに対して、一般式（６）
で表される化合物が１〜３モル当量、酢酸ナトリウムが
１〜５モル当量であるのが好ましい。反応温度は室温〜
２００℃、特に５０〜１５０℃が好ましく、反応時間は
１〜２４時間、特に５〜１２時間であるのが好ましい。

【００２７】工程３で得られる一般式（１−ａ）で表さ
れる化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いること
ができる。

【００２８】（工程４）工程４においては、一般式（１
−ａ）で表される化合物を適当な不活性溶媒中、触媒の
存在下で接触還元することにより、一般式（１−ｂ）で
表される化合物を製造する。

【００２９】この工程で使用する溶媒としては、反応に
関与しないものであれば特に制限されず、例えば酢酸エ
チル、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸などを挙げること
ができる。これらの溶媒は単独で又は混合物として使用
することができる。また、この工程で使用する触媒とし
ては、パラジウム−炭素、白金などを挙げることができ
る。

【００３０】反応に使用する化合物と触媒の割合は、一
般式（１−ａ）で表される化合物１グラムに対して、触
媒が０．０１〜１０ｇ、特に０．１〜５ｇであるのが好
ましい。反応条件は、水素圧が常圧〜１００気圧、特に
常圧〜５０気圧であるのが好ましく、反応温度は０〜１
００℃、特に室温〜６０℃であるのが好ましい。また、
反応時間は０．５〜４８時間、特に２〜２４時間である
のが好ましい。

【００３１】このようにして得られた一般式（１−ａ）
及び一般式（１−ｂ）で表される本発明化合物は、通常
の分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶、減圧蒸留等により単離精製することができる。

【００３２】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００３３】参考例１ ６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−シア
ノフェノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン
の合成：

【００３４】（ａ）特開昭６３−２５０３７３号公報に
記載の方法に準じて合成された（Ｅ）−６，７−ジクロ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸２８．７ｇの水２７０ml懸濁液
に、シアン化カリウム１４．３ｇ、炭酸アンモニウム６
３．５ｇを加え、７０℃で１８時間攪拌した。次に、室
温下で塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出した結晶を濾
取した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解させ、これを濾過し、塩酸水溶液を加え、析出し
た結晶を濾取した。次にこの結晶を水−エタノールより
再結晶して、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−
２’，５’−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４’−イミダゾリジン）−２−カルボン酸のジ
アステレオマーの一つ２２．８ｇを得た（収率６３
％）。

【００３５】

【表１】

【００３６】（ｂ）６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロ−２’，５’−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４，４’−イミダゾリジン）−２−カルボン酸
８ｇのメタノール２００ml溶液に濃硫酸２mlを加え、３
時間加熱還流した。その後、約三分の一量まで濃縮した
後、水１００mlを加え、析出した結晶を濾取し、水洗し
て、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’
ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’
−イミダゾリジン）−２−カルボン酸メチルエステル
８．１３ｇを得た（収率９７％）。

【００３７】

【表２】

【００３８】（ｃ）テトラヒドロフラン８０mlにリチウ
ムアルミニウムヒドリド１．１４ｇを添加し、氷冷下、
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジ
オキソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−
イミダゾリジン）−２−カルボン酸メチルエステル６．
９ｇを添加した。次に、室温下で１８時間攪拌した後、
氷水１５０mlに注いだ。この液に塩酸水溶液を加えて酸
性とし、濾過後、酢酸エチルで抽出処理した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−
イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン４．２ｇを得た
（収率６７％）。

【００３９】（ｄ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０
mlに水素化ナトリウム３．１２ｇを添加し、氷冷下、
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−
イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン４．１２ｇを添
加した。次に、室温下で１．５時間攪拌後、４−フルオ
ロベンゾニトリル２．４２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６ml溶液を滴下し、５０℃で３．５時間加熱攪拌
した。その後、溶媒を減圧留去し、氷水１００mlに注い
だ。次に、塩酸水溶液を加えて酸性とし、析出物を濾取
した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製し、標
記化合物３．５８ｇを得た（収率６６％）。

【００４０】

【表３】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.12-2.39(2H,m), 4.31-4.4
4(2H,m), 5.10-5.15(1H,m),7.18(2H,d,J=8.5Hz), 7.28
(1H,s), 7.41(1H,s),7.80(2H,d,J=8.5Hz), 8.48(1H,s),
11.09(1H,s).

【００４１】参考例２ ６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ホル
ミルフェノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオ
ンの合成：７５％蟻酸水溶液８０mlに参考例１で得た
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−シア
ノフェノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン
２．４３ｇを添加し、更にラネーニッケル２．７ｇを添
加して、１００℃で２．５時間加熱攪拌した。冷却後、
エタノールで稀釈し、セライト濾過した。その後、濾液
を減圧留去し、残渣をアセトン／メタノール（１／１）
混合溶媒で抽出処理し、抽出液を濾過し減圧留去して、
黄色結晶の標記化合物２．４４ｇを得た（収率９９
％）。

【００４２】

【表４】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.18-2.50(2H,m), 4.38-4.6
7(2H,m), 5.13-5.35(1H,m),7.20(2H,d,J=8Hz), 7.30(1
H,s), 7.41(1H,s),7.90(2H,d,J=8Hz), 8.30(1H,s), 9.8
9(1H,s).

【００４３】参考例３ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−シアノフェ
ノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの合
成：

【００４４】（ａ）参考例１（ａ）で用いた６，７−ジ
クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸の代わりに６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸を用い、参考例１（ａ）と同様にし
て、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジオ
キソ−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イ
ミダゾリジン）−２−カルボン酸を得た（収率４８
％）。

【００４５】

【表５】 融点：２７５−２７８℃

【００４６】（ｂ）参考例１（ｂ）で用いた６，７−ジ
クロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジオキソ−ス
ピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリ
ジン）−２−カルボン酸の代わりに６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２’，５’−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−２−カ
ルボン酸を用い、参考例１（ｂ）と同様にして、６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジオキソ−スピ
ロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２−カルボン酸メチルエステルを得た（収率９７
％）。

【００４７】

【表６】 融点：２５８−２５９℃

【００４８】（ｃ）参考例１（ｃ）で用いた６，７−ジ
クロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジオキソ−ス
ピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリ
ジン）−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジオキソ−ス
ピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリ
ジン）−２−カルボン酸メチルエステルを用い、参考例
１（ｃ）と同様にして、６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−ヒドロキシメチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオ
ンを得た（収率７５％）。

【００４９】

【表７】 融点：２５８−２６１℃

【００５０】（ｄ）参考例１（ｄ）で用いた６，７−ジ
クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−ス
ピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリ
ジン）−２’，５’−ジオンの代わりに６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ（４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオンを用い、参考例１（ｄ）と同様にし
て、標記化合物を得た（収率９１％）。

【００５１】

【表８】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.10-2.45(2H,m), 4.30-4.4
3(2H,m), 5.08-5.12(1H,m),6.96(1H,d,J=8.9Hz), 7.17
(1H,d,J=2.6Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz), 7.31(1H,dd,J=2.
6,8.9Hz),7.80(2H,d,J=8.9Hz), 8.48(1H,s), 11.07(1H,
s). 融点：２６３−２６５℃ Ｍａｓｓ：ＦＡＢ（ｎｅｇ．）：３８２（Ｍ−１）

【００５２】参考例４ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ホルミルフ
ェノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの合
成：参考例２で用いた６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−（４−シアノフェノキシ）メチル−スピロ
（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２’，５’−ジオンの代わりに参考例３で得た６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−シアノフェノ
キシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンを用い、
参考例２と同様にして、標記化合物を得た（収率５８
％）。

【００５３】

【表９】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.12-2.46(2H,m), 4.33-4.4
6(2H,m), 5.08-5.13(1H,m),6.97(1H,d,J=8.9Hz), 7.17-
7.22(3H,m),7.31(1H,dd,J=2.6,8.6Hz), 7.89(2H,d,J=8.
6Hz),8.48(1H,s), 9.89(1H,s), 11.06(1H,br.s). 融点：２９４−２９８℃ Ｍａｓｓ：ＦＡＢ（ｎｅｇ．）：３８５（Ｍ−１）

【００５４】参考例５ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−シアノフ
ェノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの合
成：参考例１（ｄ）で用いた６，７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ（４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，
５’−ジオンの代わりに公知化合物である６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２’，５’−ジオンを用い、参考例１（ｄ）と同
様にして、標記化合物を得た（収率９１％）。

【００５５】

【表１０】 融点：２５６−２５７℃

【００５６】参考例６ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ホルミル
フェノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの
合成：参考例２で用いた６，７−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−（４−シアノフェノキシ）メチル−スピロ
（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２’，５’−ジオンの代わりに参考例５で得た６
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−シアノフェ
ノキシ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンを用
い、参考例２と同様にして、標記化合物を得た（収率８
９％）。

【００５７】

【表１１】 融点：２５７−２５９℃

【００５８】実施例１ ６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−［４−
（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチリデ
ン）フェノキシ］メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオ
ンの製造：酢酸５０mlに、参考例２で得た６，７−ジク
ロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ホルミルフェノキ
シ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン２．１１
ｇ及び２，４−チアゾリジンジオン０．８８ｇを添加
し、更に酢酸ナトリウム１．６４ｇを添加した後、浴温
１４５℃で１８時間加熱攪拌した。次に、酢酸を濃縮
し、２０％エタノール水溶液を添加し、析出した結晶を
濾取し、標記化合物１．９５ｇを得た（収率７５％）。

【００５９】

【表１２】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.12-2.44(2H,m), 4.29-
4.41(2H,m), 5.11-5.15(1H,m),7.17(2H,d,J=8.9Hz), 7.
30(1H,s), 7.41(1H,s),7.57(2H,d,J=8.9Hz), 8.48(1H,
s), 11.09(1H,s),12.53(1H,br.s).

【００６０】実施例２ ６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−［４−
（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フ
ェノキシ］メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの製
造：実施例１で得た６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチリデン）フェノキシ］メチル−スピロ（４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオン１．４ｇを１，４−ジオキサン１０
０mlに溶解させ、これに７．５％パラジウム−炭３．５
ｇを添加し、５０気圧水素下、５０℃で８時間加熱攪拌
した。次に、セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、標記化合物
０．８ｇを得た（収率７０％）。

【００６１】

【表１３】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.12-2.30(2H,m), 3.04-
3.12(1H,m), 3.28-3.39(1H,m),4.17-4.29(2H,m), 5.07-
5.12(1H,m),6.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.18(2H,d,J=8.6Hz),
7.29(1H,s), 7.40(1H,s), 8.47(1H,s), 11.08(1H,s),1
2.01(1H,br.s). 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₆ＳＣｌ₂・１／２Ｅｔ₂Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５０．７１ ４．０８ ７．３９ 測定値 ５０．６６ ４．１９ ７．５６ 融点：１５８−１５９℃

【００６２】実施例３ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−［４−（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イルメチリデン）フェノキ
シ］メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの製造：
実施例１で用いた６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
−２−（４−ホルミルフェノキシ）メチル−スピロ（４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオンの代わりに参考例３で得た６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ホルミルフェノキ
シ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンを用いて
実施例１と同様にして、標記化合物を得た（収率８５
％）。

【００６３】

【表１４】NMR(DMSO-d₆,δ)：4.29-4.41(2H,m), 5.08-
5.12(1H,m),6.97(1H,d,J=8.6Hz), 7.15-7.19(3H,m),7.3
1(1H,dd,J=2.6,8.9Hz), 7.59(2H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,
s), 8.48(1H,s), 11.06(1H,s),12.53(1H,br.s). 融点：２７３−２７４℃ Ｍａｓｓ：ＦＡＢ（ｎｅｇ．）：４８４（Ｍ−１）

【００６４】実施例４ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−［４−（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］
メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−
イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの製造：実施例
２で用いた６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチ
リデン）フェノキシ］メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−
ジオンの代わりに実施例３で得た６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチリデン）フェノキシ］メチル−スピロ
（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジ
ン）−２’，５’−ジオンを用いて実施例２と同様にし
て、標記化合物を得た（収率７６％）。

【００６５】

【表１５】NMR(DMSO-d₆,δ)：2.11-2.50(2H,m), 3.07(1
H,dd,J=8.9,13.9Hz),3.22(1H,dd,J=4.5,13.9Hz), 4.20-
4.28(2H,m),4.88(1H,dd,J=4.5,8.9Hz), 5.04-5.08(1H,
m),6.92-7.19(6H,m), 7.31(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),8.47(1
H,s), 11.05(1H,s), 12.10(1H,br.s). 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₆ＳＣｌ・１／１０Ｈ₂Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５３．９６ ３．７５ ８．５８ 測定値 ５４．３２ ４．０４ ８．２７ 融点：２２２−２２３℃

【００６６】実施例５ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−［４−（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチリデン）フェノ
キシ］メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの製造：
実施例１で用いた６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
−２−（４−ホルミルフェノキシ）メチル−スピロ（４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−
２’，５’−ジオンの代わりに参考例５で得た６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ホルミルフェノキ
シ）メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンを用い、
実施例１と同様にして、標記化合物を得た（収率５０
％）。

【００６７】

【表１６】 融点：２５２−２５４℃

【００６８】実施例６ ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−［４−（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキ
シ］メチル−スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオンの製造：
実施例２で用いた６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
−２−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ルメチリデン）フェノキシ］メチル−スピロ（４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾリジン）−２’，
５’−ジオンの代わりに実施例５で得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２−［４−（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチリデン）フェノキシ］メチル−
スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダゾ
リジン）−２’，５’−ジオンを用い、実施例２と同様
にして、標記化合物を得た（収率７０％）。

【００６９】

【表１７】 融点：１４７−１５０℃

【００７０】薬理試験例１（マウスにおける血糖低下作
用） まず、被試験化合物（実施例４及び６で得た化合物）
を、それぞれの濃度が２．５ｍｇ／mlになるように０．
５％（Ｗ／Ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）溶液に懸濁させた。次に、それぞれを８〜
１０週齢の雄性ＫＫ−Ａ^y マウス１群（日本クレア社；
１群６匹）に対し、経口ゾンデを用いて、朝夕２回の割
合で５日間連続して強制経口投与した。１回の投与量
は、マウスの体重１０ｇ当たり０．１mlで行った。この
ようにして薬剤を投与したマウス群の尾静脈から投与開
始日の前日及び投与終了日の翌日に採血し、それをヘパ
リンを加えた採血管に採り、各マウスの血糖値をグルコ
ースオキシダーゼ法により測定した。また、ＨＰＭＣの
みを同様にして強制経口投与したマウス１群（薬剤非投
与群；１群６匹）からも採血し、血糖値を測定した。血
糖低下率は、薬剤投与群及び薬剤非投与群のマウス血糖
値を用い、次式から求めた。 血糖低下率（％）＝［１−（薬物投与群の平均血糖値／
薬物非投与群の平均血糖値）］×１００ その結果、実施例４の化合物を投与したマウス群の血糖
低下率は３５％であり、実施例６の化合物を投与したマ
ウス群の血糖低下率は２２％であった。

【００７１】

【発明の効果】本発明のヒダントイン誘導体又はその塩
は新規化合物であり、優れた血糖低下作用及び血中脂質
低下作用を有している。本発明のヒダントイン誘導体又
はその塩は、経口糖尿病用剤、糖尿病合併症の治療及び
予防剤、抗高脂血症剤及び抗過インスリン血症剤として
有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって、水素原子又
   はハロゲン原子を示し、破線はそこに二重結合があって
   もよいことを示す）で表されるヒダントイン誘導体又は
   その塩。