JPH06239842A - 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物

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JPH06239842A
JPH06239842A JP5310639A JP31063993A JPH06239842A JP H06239842 A JPH06239842 A JP H06239842A JP 5310639 A JP5310639 A JP 5310639A JP 31063993 A JP31063993 A JP 31063993A JP H06239842 A JPH06239842 A JP H06239842A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）を有する化合物、その鏡像異性
体、ジアステレオ異性体またはエピマー、並びに製薬上
許容可能な酸または塩基とのその付加塩（Ｉ）を有する
化合物、およびそれらの調製法およびそれらを含む医薬
組成物。 ［式中、Ｒ１は１−アダマンチル基、ジシクロプロピル
メチル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ビシクロ〔２．
２．２〕オクト−１−チル基等；Ｒ２は基−ＣＨ２−Ｏ
−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＲ３（但し、Ｘ＝
Ｏ，Ｓ，ＮＨ等；Ｒ３＝Ｈ，Ｃ１〜６アルキル；ｍ＝
１，２，３、ｎ＝０，１，２）等；を示す］ 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は関節炎および炎症性
病理の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−メチル−
１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそ
れらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】これらの化合物は、新規物質であるという
ことの外に、関節炎および炎症性病理の治療に使用する
ことのできる薬理学的特質を有している。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】炎症
性反応の際には、急性相タンパク質と呼ばれる血漿タン
パク質の一群の合成において大幅な修飾が起こる。これ
らのタンパク質のうち、フィブリノーゲン、反応性タン
パク質Ｃ、ハプトグロビンなどは急性相反応の際に増加
するのに対し、他のアルブミンおよびトランスフェリン
のようなものは減少する。これらのタンパク質、特にフ
ィブリノーゲンの変化は、血漿粘度の変動および炎症で
見られる沈降速度の増加に関与している。慢性関節リウ
マチでは、発症から治療による緩解の間にそれらの変動
と臨床パラメータとの間に相関が見られるため、これら
の急性相タンパク質には、疾患評価の基準として用いら
れるものもあった（Ｍａｌｌｙａ ＲＫ等、Ｊ．Ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｌ．，１９８２，９，２２４〜８、Ｔｈｏｍ
ｐｓｏｎ ＰＷ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕ
ｍ．，１９８７，３０，６１８−２３）。これらはある
種のサイトカイン、特にＩｌ1 およびＩ１6に依存して
おり、これらは関節炎の病状に重要な役割を果たすと考
えられている（ＥＳ Ｋｉｍｂａｌｌ編、「サイトカイ
ンおよび炎症（Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄ Ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｉｏｎ）」の、Ｇａｕｌｄｉｅ Ｊ等、サイト
カインおよび急性相タンパク質の発現、ＣＲＣ Ｐｒｅ
ｓｓ、１９９１年、２７５−３０５頁）。
【０００４】動物薬理学では、急性相タンパク質の変動
に関しては、特に完全アジュバントを注射した後の急性
炎症相のラットで研究が行われてきた（Ｌｅｗｉｓ Ｅ
Ｊ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９８
９，２１，１８３〜９４）。幾つかの１，３−オキサゾ
ール化合物は、文献に記載されている。他と、詳細には
欧州特許第２２０５７３号明細書に記載されている化合
物が挙げられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】更に具体的には、本発明
は、式
【化１６】 ［式中、Ｒ1 は１−アダマンチル基、ジシクロプロピル
メチル基、（未置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ基または線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコ
キシ基によって置換した）（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアルキ
ル基、または（未置換であるか、４−位がハロゲン原
子、線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基
またはヒドロキシ基で置換された）ビシクロ［２．２．
２］オクト−ｌ−イル基であり、Ｒ2 は、基
【化１７】 または
【化１８】 であり、但し、ｍは１、２または３であり、Ｘは酸素ま
たは硫黄原子であるか、Ｎ−Ｒ基（式中、Ｒは水素原子
であるかまたは線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルキル基）であり、Ｒ３またはＲ４は、同一であるかま
たは異なるものであり、水素原子、線形若しくは分枝し
た（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、トリフルオロメチル基で
あるか、または
【化１９】 が（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアルキル基を形成し、ｎは０、
１または２であり、Ｒ5 はヒドロキシ基、線形若しくは
分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基、（未置換である
か、または１または２個の線形若しくは分枝した（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルキル基で置換された）アミノ基、または−
Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は線形若し
くは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基であるか、また
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５また
は６−員の複素環を形成する）である］を有する化合
物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはエ
ピマー、並びに製薬上許容可能な酸または塩基とのそれ
らの付加塩に関する。
【０００６】製薬上許容可能な酸としては、塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
およびショウノウ酸等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。
【０００７】製薬上許容可能な塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、第三ブチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【０００８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法であ
って、出発材料として式 Ｒ1 ―ＣＯ2 Ｈ (II) （式中、Ｒ１は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
を有する酸を出発物質として用い、これを２−クロロア
セト酢酸エチルと反応させて、式
【化２０】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
の化合物を得て、これに酸性媒質中でホルムアミドを作
用させ、式
【化２１】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
の化合物を得て、これを水素化アルミニウムリチウムの
存在下で還元することによって、式
【化２２】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
の化合物へ転換し、これを、無水の媒質中で乾燥水酸化
ナトリウムおよびクロロホルムの存在下でアセトンと反
応させることによって、式（Ｉ）の化合物の特殊な例で
ある、式
【化２３】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
の化合物を得て、所望であればその酸官能基を通常の有
機化学の手法によってエステルまたはアミド官能基に転
換するか、あるいは、塩化チオニルと反応させることに
よって式
【化２４】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
の化合物を得て、これを所望であれば脱水を行っていな
いジメチルホルムアミド媒質中、水素化ナトリウムの存
在下で、エチル−２−ヒドロキシ−イソブチレートと反
応させることによって、式
【化２５】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
の化合物を得て、式(VI)の化合物を通常の有機化学反応
へ付すことによって、式
【化２６】 （式中、Ｒ1 およびｍは式（Ｉ）におけるのと同じ意味
である）の化合物を得て、これを ａ 無水媒質中で、ＤＭＦ中にて、式
【化２７】 （式中、Ｍはアルカリ金属であり、ｎ、Ｒ3 、Ｒ4 およ
びＲ5 は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ′は硫黄ま
たは酸素原子である）と反応させることによって、式
（Ｉ）の化合物の特殊な例である、式
【化２８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ′、ｍおよびｎ
は、前記で定義した通りである）の化合物を得て、Ｒ5
は、所望であれば、それがヒドロキシ基であるとき、通
常の有機化学の手法によって対応するアミノまたはエス
テル基へ転換し、 ｂ 式
【化２９】 （式中、Ｒは、アルキル基であり、ｎ、Ｒ3 およびＲ4
は、式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する）のアミノ
エステルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特殊な例で
ある式
【化３０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ、ｍおよびｎは、前記と
同じ意味である）の化合物を得て、そのエステル官能基
を、所望であれば通常の有機化学の手法によって対応す
る酸官能基へ転換した後アミド官能基へ転換し、その第
二アミン官能基を、所望であればアルキル化によって第
三アミン官能基に転換することを含んで成り、式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）または（Ｉ／ｄ）の化合
物を適宜通常の精製手法によって精製し、その異性体
を、所望であれば通常の分離技術によって分離し、これ
を所望により製薬上許容可能な酸または塩基とのそれら
の付加塩へ転換する、調整法にも関する。
【０００９】これらの新規な４−メチル−１，３−オキ
サゾール化合物は、非常に有用な薬理学的特性を備えて
いる。これらの化合物は、ラットにおけるフロイントア
ジュバントの注射の効果を、急性相血漿タンパク質（ア
ルブミン）濃度および局所の浮腫のいずれにおいても減
少させる。この効果は、本発明の化合物が抗炎症作用を
有することを示すものである。
【００１０】本発明は、活性成分として少なくとも１種
類の式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体と１種類以
上の不活性で、毒性がない適当な賦形剤を含む医薬組成
物にも及ぶ。得られた医薬組成物は様々な形態で提供す
ることができるが、錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセ
ル、座薬、経口服用の懸濁液、経皮形態（ゲル、貼剤）
等が最も好都合である。
【００１１】有用な投与量は、症状の性質および重篤
度、投与経路、並びに患者の年令および体重に応じて調
整することができる。この単位投与量は、１日あたり１
回以上の用量で、０．０２ｇから２ｇの範囲である。
【００１２】下記の例により本発明を説明するが、いか
なる意味においても本発明を制限するものではない。こ
こで用いる出発材料は、既知の出発物質であるかまたは
既知の方法によって調製される出発材料である。
【００１３】例１： ２−メチル−２−｛［２−（アダ
マント−１−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾー
ル−５−イル］メトキシ｝プロピオン酸、ナトリウム塩 段階Ａ： ２−［（アダマント−１−イル）カルボニル
オキシ］アセト酢酸エチル １−アダマンタンカルボン酸２００ミリモルを、炭酸ナ
トリウム１００ミリモルをＤＭＦ１６０ｍｌに混合した
ものに加える。混合物を８０℃に加熱した後、２−クロ
ロアセト酢酸エチル２００ミリモルをＤＭＦ４０ｍｌに
溶解したものを加える。この温度および撹拌を３時間保
持した後、混合物を室温で１０時間放置する。ＤＭＦを
蒸発させた後、残渣を水３００ｍｌおよびエーテル３０
０ｍｌで処理する。抽出、乾燥および蒸発の後、予期し
た生成物が油状生成物の形態で得られる。
【００１４】段階Ｂ： ２−（アダマント−１−イル）
−４−メチル−５−エトキシカルボニル−１，３−オキ
サゾール 濃硫酸３．８ｍｌと次に前段階で得た生成物３３ミリモ
ルを、１０℃で無水ホルムアミド２７．７ｍｌに滴下し
て加える。この混合物を１４０℃で２時間加熱する。１
０℃まで冷却した後、水１４０ｍｌおよびエーテル１０
０ｍｌを加える。抽出して、有機相をＮ／１０硫酸で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた後、ジクロロメタン／酢酸エ
チル混合物（９５／５）を溶離剤として用いてシリカカ
ラム精製を行うと、予期した生成物が得られる。
【００１５】段階Ｃ： ２−（アダマント−１−イル）
−４−メチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサ
ゾール 水素化アルミニウムリチウム３０ミリモルを、窒素雰囲
気下０℃でＴＨＦ４０ｍｌに加える。前段階で得た化合
物２３ミリモルを混合物に加え、全混合物を０℃で１時
間放置した後、室温で２時間放置する。次いで、イソプ
ロパノール７．５ｍｌと飽和塩化ナトリウム溶液４．５
ｍｌを加えた後、混合物を室温で１０時間放置する。沈
殿物を濾過した後、濾液を蒸発させ、残渣を水５０ｍｌ
およびエーテル１５０ｍｌで処理する。抽出、洗浄、乾
燥および蒸発を行うと、予期した生成物が白色の結晶の
形態で得られる。 融点：１３４℃
【００１６】段階Ｄ： ２−メチル−２−｛［２−（ア
ダマント−１−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾ
ール−５−イル］メトキシ｝プロピオン酸、ナトリウム
塩 前段階で得た化合物１８ミリモルを、無水アセトン２７
ｍｌに加える。次に、乾燥粉末状の水酸化ナトリウム９
２ミリモルを加える。混合物を、赤色になるまでアセト
ンの還流温度で加熱する。アセトン５．５ｍｌにクロロ
ホルム２４ミリモルを溶解したものを加え、この媒質を
４時間還流した後、１０時間で室温にする。溶媒を蒸発
した後、残渣を水２００ｍｌ中に回収し、エーテル２０
０ｍｌで洗浄する。次に、水性相を２Ｎ ＨＣｌで酸性
にしてｐＨ＝２とする。沈殿物を濾過、乾燥および洗浄
し、対応するナトリウム塩に転換する。
【００１７】例２： エチル−２−メチル−２−｛［２
−（ジシクロプロピルメチル）−４−メチル−１，３−
オキサゾール−５−イル］メトキシ｝プロピオネート 段階Ａ、ＢおよびＣは、例１の段階Ａ、ＢおよびＣと同
じであり、但し、段階Ａでジシクロプロピルメチルカル
ボン酸を１−アダマンタンカルボン酸に置き換える。 段階Ｄ： ２−（ｌ−ジシクロプロピルメチル）−４−
メチル−５−クロロメチル−１，３−オキサゾール 前段階で得た化合物２２ミリモルをジクロロメタン５０
ｍｌに溶解したものを、５℃まで冷却する。次に、塩化
チオニル３．２５ｍｌを滴下して加える。混合物を２時
間還流する。蒸発および乾燥を行うと、予期した生成物
が油状生成物の形態で得られる。
【００１８】段階Ｅ： エチル−２−メチル−２−
｛［２−（ジシクロプロピルメチル）−４−メチル−
１，３−オキサゾール−５−イル］メトキシ｝プロピオ
ネート 水素化ナトリウム５１ミリモルを、窒素雰囲気下で無水
ＤＭＦ４０ｍｌに加える。次に、エチル２−ヒドロキシ
イソブチレート５１ミリモルをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し
たものを加え、混合物を室温で１時間放置する。氷浴に
よって冷却した後、前段階で得た化合物３６ミリモルを
２０ｍｌのＤＭＦに溶解したものを加える。混合物を室
温で一晩撹拌する。−５℃で、飽和塩化アンモニウム溶
液２０ｍｌを加える。ＤＭＦを蒸発し、水１５０ｍｌ中
で処理して、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥し、蒸発し
て、ペンタン／酢酸エチル混合物（８５／１５）を溶離
剤として用いるシリカカラムクロマトグラフィによる精
製を行うと、予期した生成物が油状生成物の形態で得ら
れる。
【００１９】例３： ２−メチル−２−｛［２−（ジシ
クロプロピルメチル）−４−メチル−１，３−オキサゾ
ール−５−イル］メトキシ｝プロピオン酸、ナトリウム
塩 水酸化ナトリウムペレット８ミリモルと、水４ｍｌを、
前段階で得た生成物８ミリモルを含むエタノール６０ｍ
ｌの溶液に加える。この混合物を３時間還流する。蒸発
後、残渣を水に吸収し、エーテルで抽出し、４Ｎ塩酸に
より酸性にし、濾過および乾燥を行うと、予期した生成
物が得られ、対応するナトリウム塩に転換する。
【００２０】例４および６は、例２に記載したのと同じ
手順で合成した。例５および７は、例３に記載したのと
同じ手順で合成した。 例４： エチル−２−メチル−２−｛［２−（４−メト
キシシクロヘキシル）−４−メチル−１，３−オキサゾ
ール−５−イル］メトキシ｝プロピオネート 例５： ２−メチル−２−｛［２−（４−メトキシシク
ロヘキシル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５
−イル］メトキシ｝プロピオン酸、ナトリウム塩質量ス
ペクトル、ＦＡＢ： ［Ｍ＋Ｈ］+ ：ｍ／ｚ＝３３４ 例６ エチル−２−メチル−２−｛［２−（ビシクロ［２．
２．２］オクト−１−イル）−４−メチル−１，３−オ
キサゾール−５−イル］メトキシ｝プロピオネート 例７ ２−メチル−２−｛［２−（ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル）−４−メチル−１，３−オキサゾール
−５−イル］メトキシ｝プロピオン酸、ナトリウム塩
【００２１】例８： ２−（アダマント−１−イル）−
４−メチル−５−（２−ヒドロキシイソ−ブチロキシメ
チル）−１，３−オキサゾール この例の段階ＡからＤまでは、例２の段階ＡからＤで説
明したものと同じ手順で行った。 段階Ｅ： ２−（アダマント−１−イル）−４−メチル
−５−（２−ヒドロキシイソ−ブチロキシメチル）−
１，３−オキサゾール 水素化ナトリウム２９ミリモルをＤＭＦ２０ｍｌ中に入
れる。０℃で、エチル２−ヒドロキシイソブチレート２
９ミリモルを非−無水のＤＭＦ１０ｍｌ溶液中で加え、
混合物を１時間、室温で放置する。前記の段階で得た生
成物２１ミリモルを０℃で滴下して投入し、撹拌を１０
時間、室温で続ける。５℃で２０ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム水溶液による加水分解を行った後、ＤＭＦを蒸発
させ、残渣を水１００ｍｌ中に回収し、エーテル１００
ｍｌによって抽出する。予期した生成物は、溶離剤とし
てペンタン／酢酸エチル混合物を（８０／２０）用いた
シリカカラム精製を行った後に得られる。 融点 ６８−７０℃
【００２２】本発明の化合物の薬理学的研究 例９： 急性相タンパク質の生体内での活性 本発明の化合物の生物学的活性を、特に完全フロイント
アジュバントの皮下注射してから６日後のラットの血漿
アルブミンについて測定した。炎症の急性相における負
のタンパク質であるアルブミンは、アジュバントによっ
て引き起こされる炎症状態によって大幅に減少するが、
本化合物を１日当たり１００ｍｇ／ｋｇ経口投与するこ
とによって完全または部分的に回復する。
【００２３】実験手順 Ｐｅａｒｓｏｎによって初めて報告されたラットのアジ
ュバント関節炎（Ｐｅａｒｓｏｎ ＣＭ．，Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１９５６，９
１，９５−１０１）は、フロイント完全アジュバント
（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｌｉｃｕｍ
４ｍｇをパラフィン油／水／Ｔｗｅｅｎ８０１ｍｌに懸
濁したもの）０．１ｍｌを、ルイス雌ラット（６２日
令）の後脚足裏部に注入することによって引き起こし
た。本生成物は、その溶解度に応じて０．２％の水性溶
液またはヒドロキシプロピルセルロース懸濁液の形態で
毎日投与する。急性相タンパク質に対する作用は、関節
炎を誘発してから６日後のアルブミンの血漿中濃度を測
定することによって評価し（Ｌｅｗｉｓによって記載さ
れた比色分析法（Ｌｅｗｉｓ ＥＪ．等、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９８９，２１，１８３−９
４）、アジュバント自体は基礎アルブミン濃度を３１パ
ーセント減少させた。臨床的効果は、感染した後脚の体
積を体積測定法によって測定して評価した。本発明の化
合物の活性は、下記の結果に見られるように対照化合物
のロマザリットに比較してはるかに優れている。 低アルブミン血症の補正値 例１ ３１％ ３１％ 例２ ４７％ ４７％ 例３ ２７％ ２７％ ロマザリット １％ １％ 同時に、本化合物は、注射部位の浮腫の度合を減少させ
る傾向がある。したがって、化合物２は、浮腫を９％減
少させる。
【００２４】 例１０： 医薬組成物 ２０ｍｇ用量の１０００錠の製剤処方 例１の化合物 ２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ステアリン酸マグネシウム １００ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリスチン リラ フランス国ヴィロフレ，リュ デュ ジェ ネラル ガリアンニ 11 (72)発明者 ジャクリン ボンネ フランス国パリ，リュ シャルコ 19 (72)発明者 アルメル フラダン フランス国ヌイリィ シュル セーヌ，ヴ ィラ ベルジラ 10

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は１−アダマンチル基、ジシクロプロピル
    メチル基、（未置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキ
    シ基または線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコ
    キシ基によって置換された）（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアル
    キル基、または（未置換であるか、４−位がハロゲン原
    子、線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基
    またはヒドロキシ基で置換された）ビシクロ［２．２．
    ２］オクト−ｌ−イル基であり、 Ｒ2 は、基 【化２】 または 【化３】 であり、 但し、ｍは１、２または３であり、 Ｘは酸素または硫黄原子であるか、Ｎ−Ｒ基（式中、Ｒ
    は水素原子であるかまたは線形若しくは分枝した（Ｃ1
    〜Ｃ6 ）アルキル基）であり、 Ｒ3 またはＲ4 は、同一であるかまたは異なるものであ
    り、水素原子、線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル基、トリフルオロメチル基であるか、または 【化４】 が（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアルキル基を形成し、 ｎは０、１または２であり、 Ｒ5 はヒドロキシ基、線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルコキシ基、（未置換であるか、または１または
    ２個の線形若しくは分枝した（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基
    で置換された）アミノ基、または−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ−
    ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は線形若しくは分枝した（Ｃ1
    〜Ｃ6 ）アルキル基であるか、またはそれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって５または６−員の複素環を
    形成する）である］を有する化合物、その鏡像異性体、
    ジアステレオ異性体またはエピマー、並びに製薬上許容
    可能な酸または塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が１−アダマンチル基、その鏡像異
    性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、並びに製薬
    上許容可能な酸または塩基とのその付加塩である、請求
    項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がジシクロプロピルメチル基、その
    鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、並び
    に製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩であ
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
  4. 【請求項４】 式 Ｒ1 −ＣＯ2 Ｈ (II) （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    を有する酸を出発物質として用い、これを２−クロロア
    セト酢酸エチルと反応させて、式 【化５】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    の化合物を得て、これに酸性媒質中でホルムアミドを作
    用させ、式 【化６】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    の化合物を得て、これを水素化アルミニウムリチウムの
    存在下で還元することによって、式 【化７】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    の化合物へ転換し、これを、無水の媒質中で乾燥水酸化
    ナトリウムおよびクロロホルムの存在下でアセトンと反
    応させることによって、式（Ｉ）の化合物の特殊な例で
    ある、式 【化８】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    の化合物を得て、所望であればその酸官能基を通常の有
    機化学の手法によってエステルまたはアミド官能基に転
    換するか、あるいは、 塩化チオニルと反応させることによって式 【化９】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    の化合物を得て、これを所望であれば脱水を行っていな
    いジメチルホルムアミド媒質中、水素化ナトリウムの存
    在下で、エチル−２−ヒドロキシ−イソブチレートと反
    応させることによって、式 【化１０】 （式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味である）
    の化合物を得て、 式（VI）の化合物を通常の有機化学反応へ付すことによ
    って、式 【化１１】 （式中、Ｒ1 およびｍは式（Ｉ）におけるのと同じ意味
    である）の化合物を得て、 これを ａ 無水媒質中で、ＤＭＦ中にて、式 【化１２】 （式中、Ｍはアルカリ金属であり、ｎ、Ｒ3 、Ｒ4 およ
    びＲ5 は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ′は硫黄ま
    たは酸素原子である）と反応させることによって、 式（Ｉ）の化合物の特殊な例である、式 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ′、ｍおよびｎ
    は、前記で定義した通りである）の化合物を得て、Ｒ5
    は、所望であれば、それがヒドロキシ基であるとき、通
    常の有機化学の手法によって対応するアミノまたはエス
    テル基へ転換し、 ｂ 式 【化１４】 （式中、Ｒは、アルキル基であり、ｎ、Ｒ3 およびＲ4
    は、式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する）のアミノ
    エステルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特殊な例で
    ある式 【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ、ｍおよびｎは、前記と
    同じ意味である）の化合物を得て、そのエステル官能基
    を、所望であれば通常の有機化学の手法によって対応す
    る酸官能基へ転換した後アミド官能基へ転換し、その第
    二アミン官能基を、所望であればアルキル化によって第
    三アミン官能基に転換することを含んで成り、 式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）または（Ｉ／
    ｄ）の化合物を適宜通常の精製手法によって精製し、そ
    の異性体を、所望であれば通常の分離技術によって分離
    し、これを所望により製薬上許容可能な酸または塩基と
    のそれらの付加塩へ転換する、調整法。
  5. 【請求項５】 活性成分として、請求項１〜３のいずれ
    か１項に記載の少なくとも１種類の化合物を、単独また
    は１種類以上の不活性で毒性がなく且つ製薬上許容可能
    なビヒクルと組み合わせて含む、医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の少
    なくとも１種類の活性成分であって関節炎および炎症性
    疾患の治療に有用な活性成分を含む、請求項５に記載の
    医薬組成物。
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