JP2962176B2 - ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なチアゾリン誘導体
に関し、更に詳しくは、フィブリノーゲン受容体拮抗作
用を有することにより血小板凝集抑制作用などを有する
新規なチアゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板の凝集は、次のようにして起こる
といわれている。すなわち、各種血小板凝集惹起物質の
刺激により血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合体上に
フィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板
が相互にフィブリノーゲンを介して結合することにより
血小板が凝集するといわれている。従来、血小板のフィ
ブリノーゲンの受容体との結合部位であるといわれてい
るＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含むＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記す）等のペプチド誘導体
［Thrombosys Res ，第５６巻，第６号，第６８７ペー
ジ（１９８９年）］や分子内にアミジノ基を有する化合
物（特開平２−２２３５４３号に記載）などがフィブリ
ノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小板凝集抑
制作用を有することが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし未だその作用は
充分ではない。本発明の目的は、優れた血小板凝集抑制
作用を有する化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、ある種のチアゾリン誘導体が優れたフィブリノ
ーゲン受容体拮抗作用を有することにより血小板凝集抑
制作用を有することを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、式

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子
または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍおよ
びｎはそれぞれ１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、
カルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原
子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式
＞ＮＲ⁶（式中、Ｒ⁶は水素原子、炭素原子数１〜６個
のアルキル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアル
カノイル基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個のアル
キル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ
基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン原
子もしくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェニ
ル基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す。）で表さ
れる基を示し、Ｒ³は炭素原子数１〜１０個のアルキル
基を示し、Ｒ⁴は水素原子または炭素原子数１〜６個の
アルキル基を示し、ｌは１〜３の整数を示し、Ｒ⁵は水
素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示
す。］で表される２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイ
ルイミノ］チアゾリン誘導体およびその薬学的に許容さ
れる塩である。

【０００８】本発明において、アルキル基、アルコキシ
基及びアルカノイル基とは直鎖状または分枝鎖状のもの
をいい、炭素原子数１〜６個のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを、
炭素原子数１〜１０個のアルキル基としては、上記の
他、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基など
を挙げることができる。また、炭素原子数１〜６個のア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅ
ｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを、炭素原子数２
〜７個のアルカノイル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプ
タノイル基などを挙げることができる。ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
をいう。

【０００９】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
とは、薬学的に許容されるものならば特に制限はない
が、例えばアルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン酸などとの塩を挙げることができ、具体例を挙げると
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウ
ム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、１
−アダマンチルアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、酪酸塩、タンニン酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸
塩、カプロン酸塩、吉草酸塩、プロピオン酸塩などであ
る。

【００１０】本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹
およびＲ²として好ましいのは水素原子またはメチル基
である。Ａとして好ましいのはカルボニル基、エチレン
ジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原子または式 ＞
ＮＲ⁶’（式中、Ｒ⁶’はメチル基、エチル基、ホルミル
基、フェニル基、「メチル基、メトキシ基、ニトロ基、
アセチル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル
基」で置換されたフェニル基、ピリジル基もしくはベン
ジル基を示す。）で表される基である。Ｒ³として好ま
しいのは炭素原子数１〜４個のアルキル基である。Ｒ⁴
として好ましいのは水素原子である。Ｒ⁵として好まし
いのは水素原子またはメチル基である。具体的に好まし
い化合物を挙げると、優れた血小板凝集抑制作用を有
し、かつ製剤化した場合に安定な化合物である Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−エチルピ
ペラジニルイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３，４−
ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド、Ｎ
−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−ホルミ
ルピペラジニルイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３，
４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４，
４−エチレンジオキシピペリジニルイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−
２−｛４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニ
ルイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドおよびＮ−
（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−（ピリジ
ン−２−イル）ピペラジニルイミドイル］ベンゾイルイ
ミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミドであり、なかでもＮ−（２−カルボキシエ
チル）−２−｛４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペ
ラジニルイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３，４−ジ
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドが最も
好ましい。

【００１１】本発明化合物は、例えば以下に示す方法に
よって製造することができる。すなわち式

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｒ⁷は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物と、式 Ｒ³−Ｘ（式中、Ｘはハロゲ
ン原子を示し、Ｒ³は前記と同意義である。）で表され
るハロゲン化物、式 Ｒ³ ₂−ＳＯ₄（式中、Ｒ³は前記と
同意義である。）で表される硫酸エステル（例えばジメ
チル硫酸）、式 Ｒ⁸−ＳＯ₃−Ｒ³（式中、Ｒ⁸はアルキ
ル基またはアリール基を示し、Ｒ³は前記と同意義であ
る。）で表されるスルホン酸エステル（例えばメタンス
ルホン酸メチル）などのアルキル化剤を塩基の存在下に
反応させることによって、式

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ｒ³およびＲ⁷は前記と同意義であ
る。）で表される化合物を得る。次に、式（ｂ）の化合
物のエステル部分を通常用いられる方法を用いて加水分
解して、式

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ³は前記と同意義である。）で
表される化合物またはそれらの塩とした後、式

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｌは前記と同意義
である。）で表される化合物またはその塩を用いて、ア
ミド結合を形成する通常の方法によりアミド化すること
によって、式

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｌは前記と
同意義である。）で表される化合物を得る。さらに、式
（ｄ）の化合物を、たとえば塩基を触媒として用いて硫
化水素と反応させる方法、ＮａＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方
法、反応に不活性な溶媒中で水硫化ナトリウム水和物と
塩化マグネシウム水和物の混合物と反応させる方法等に
よって、式

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｌは前記と
同意義である。）で表される化合物へと導き、これを式
Ｒ⁹−Ｘ（式中、Ｒ⁹は炭素原子数１〜６個のアルキル
基であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される低級
アルキルハライド、式 Ｒ⁹ ₂−ＳＯ₄（式中、Ｒ⁹は前記
と同意義である。）で表される硫酸エステル（例えばジ
メチル硫酸）、式 Ｒ⁸−ＳＯ₃−Ｒ⁹（式中、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は前記と同意義である。）で表されるスルホン酸エ
ステル（例えばメタンスルホン酸メチル）などのアルキ
ル化剤と反応させて、式

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹およびｌは前記
と同意義である。）で表される化合物またはその塩へと
導く。そしてこの化合物を式

【００２６】

【化１０】

【００２７】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、ｍおよびｎは前記と
同意義である。）で表される環状２級アミンもしくはこ
れらの塩で処理することによって、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩に導くことができる。

【００２８】別法として、テレフタルアルデヒド酸エス
テルを原料に用い、硫黄の存在下式（ｇ）の化合物と溶
媒中あるいは無溶媒中で加熱下に反応させて式

【００２９】

【化１１】

【００３０】（式中、Ｒ¹⁰は低級アルキル基を示し、Ｒ
¹、Ｒ²、Ａ、ｍおよびｎは前記と同意義である。）で表
される化合物へと導き、式（ｈ）の化合物のエステル部
分を通常用いられる方法で加水分解した後、式

【００３１】

【化１２】

【００３２】（式中、Ｒ⁷は前記と同意義である。）で
表される化合物あるいはその塩と、アミド結合を形成す
る通常の方法によりアミド化することによって、式

【００３３】

【化１３】

【００３４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷、Ａ、ｍおよびｎ
は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。こ
の化合物を前記と同様の方法により式

【００３５】

【化１４】

【００３６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、
Ａ、ｍ、ｎおよびｌは前記と同意義であり、Ｙはハロゲ
ン原子、式 Ｒ³ＳＯ₄（式中、Ｒ³は前記と同意義であ
る。）で表される基または式 Ｒ⁸ＳＯ₃（式中、Ｒ⁸は
前記と同意義である。）で表される基を示す。］で表さ
れる化合物とし、更にアンモニアもしくはその塩で処理
することによって式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容される塩へと導くことができる。

【００３７】また、本発明化合物は、例えばＯｒｇ．Ｓ
ｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．，第３巻，第７３５頁に
記載された方法によって得た式

【００３８】

【化１５】

【００３９】（式中、Ｒ³は前記と同意義である。）
と、式 ＣＨ₃ＣＯＣＨ（Ｘ）ＣＯ₂Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁷およびＸは前記と同意義である。）で表さ
れる化合物を塩基の存在下もしくは非存在下溶媒中もし
くは無溶媒中で加熱下に反応させて式（ｂ）の化合物へ
と導き、引続き前記上記と同様の操作を行うことによっ
て製造することもできる。

【００４０】さらに、本発明化合物は式（ｄ）で表され
る中間体から例えばイミノクロリドやイミノエーテルを
経由するシアノ基を置換アミジノ基に変換する一般的な
方法を用いて合成することもできる。Ｒ⁴が炭素原子数
１〜６個のアルキル基である式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩は、Ｒ⁴が水素原子である式
（ｄ）の化合物を式 Ｒ¹¹−Ｘ（式中、Ｒ¹¹は水素原子
以外のＲ⁴であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表さ
れるハロゲン化物、式 Ｒ¹¹ ₂−ＳＯ₄（式中、Ｒ¹¹は前
記と同意義である。）で表される化合物、式 Ｒ⁸−Ｓ
Ｏ₃−Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹¹、Ｒ⁸は前記と同意義である。）
で表されるスルホン酸エステル（例えばメタンスルホン
酸メチル）などのアルキル化剤と塩基の存在下に反応さ
せることにより得られる化合物を、前記と同様の操作を
行なうことにより得ることができる。Ｒ⁵が水素原子で
ある式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
を製造する場合、Ｒ⁵が炭素原子数１〜６個のアルキル
基である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩からエステルの加水分解を行なうことにより得るこ
ともできる。エステルの加水分解はアルカリ処理、鉱
酸、有機酸処理等の一般的な方法を用いることができ
る。また、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は
酸類、塩基類で処理することによって他の塩に変換する
ことができる。

【００４１】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸カ
リウム、酢酸ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化
ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、第
３ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミ
ン類等を用いることができ、環状２級アミンまたはアン
モニアの塩としては例えば酢酸塩等の有機酸塩等を用い
ることができる。反応溶媒としては水、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコ
ール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキ
サン、ｎ−ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用
いることができる。

【００４２】

【発明の効果】このようにして得た本発明化合物は、血
小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／IIIａ）
に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォン
ヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の結合を
阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を有す
る。また本発明化合物は各種細胞表面への上記粘着性タ
ンパク質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等の細胞間
マトリックスを形成する粘着性タンパク質の結合を阻害
し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリックス間の
相互作用に作用する。従って本発明化合物は血栓症、脳
梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の
予防および治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いる
ことができる。

【００４３】この目的のためには、本発明化合物を常用
の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを
添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに
調製することができる。本発明化合物は、成人の患者に
対して通常経口投与の場合１〜１０００ｍｇ、非経口投
与の場合０．０１〜１００ｍｇを１日１回または数回に
分けて投与することができる。この投与量は疾病の種
類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することが
できる。以下、試験例を挙げて本発明化合物の優れた作
用を説明する。

【００４４】試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン
結合試験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
した。上記のＰＲＰに１／５量のＡＣＤ溶液（ＡＣＤ溶
液：クエン酸／クエン酸ナトリウム／デキストロース）
を加え、１２００ｇで１５分間遠沈した。沈澱物をタイ
ロード液（２０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｍｇ²⁺）に懸
濁した後セファロース２Ｂカラムを用いてゲル濾過を行
いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液（１×１０⁹個／
ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲン除去血小板懸濁液
に被験薬として本発明化合物をジメチルスルホキシドに
溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液及びＡＤＰ
溶液（終濃度１０μＭ）と¹²⁵Ｉでラベルしたヒトフィ
ブリノーゲンを用いて結合実験を行い被検薬の結合阻害
率を算出した。

【００４５】また、比較薬としてＲＧＤＳ（シグマ社
製）、及び ３−［３−（４−アミジノベンゾイル）ベ
ンズアミド］プロピオン酸（特開平２−２２３５４３号
に記載された化合物、以下 対照薬と記す）を用い、前
記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様の
試験を行った。その結果を表１に示した。ただし、表中
の化合物番号は実施例に示す化合物番号と同一である。

【００４６】

【表１】

【００４７】試験例２［ヒトin vitro血小板凝集抑制試
験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
し、１５００ｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板
血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希
釈することにより５０〜６０×１０⁴個／μｌに調整し
た。

【００４８】血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒ
ｎ，Ｇ.Ｖ.Ｒ.，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７
ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質とし
てアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称す
る）を用いて行った。すなわち、被験薬として式（Ｉ）
の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水
で所要濃度に調整した液２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに
加え、３７℃で３分間インキュベートし、これにＡＤＰ
（終濃度７μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集能測定
装置（アグリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０，京都第一科
学製）により５分間測定し、最大凝集を５０％抑制する
被験薬濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。その結果を表２に示
した。ただし、表中の化合物番号は実施例に示す化合物
番号と同一であり、比較薬および対照薬は試験例１と同
じものである。

【００４９】

【表２】

【００５０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 実施例１Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（モルホリノイミドイル ）ベンゾイルイミノ］−３，４
−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
ヨウ化水素酸塩［式（Ｉ）においてＲ¹、Ｒ²およびＲ⁴
が水素原子であり、Ｒ³およびＲ⁵がメチル基であり、
ｍ、ｎおよびｌが２であり、Ａが酸素原子である化合
物］（化合物１） （１）テレフタルアルデヒド酸メチル（１１．５ｇ）、
硫黄（２．２８ｇ）、モルホリン（１４０ｍｌ）の混合
物を加熱還流下２０分撹拌した。反応混合物を冷却した
後析出した結晶を濾取し、メタノール−水で再結晶する
ことにより ４−（モルホリノチオカルボニル）安息香
酸メチル（１５．７ｇ）を得た。 融点 １２３．５〜１２５℃。 （２）４−（モルホリノチオカルボニル）安息香酸メチ
ル（６．１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１８
ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）の混合物を加熱還流
下２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、３％塩酸
で酸性にした後析出した結晶を濾取してカルボン酸を得
た。このカルボン酸と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（以下ＨＯＢｔと略す。）（６．０９
ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−カルボジイミド塩酸塩（以下ＷＳＣ・ＨＣｌと
略す。）（４．２２ｇ）、２−アミノ−４−メチルチア
ゾール−５−カルボン酸エチル 塩酸塩（４．８３
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略
す。）（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を
３％塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、２−［４−
（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルアミノ］−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（８．３４
ｇ）を得た。 融点 ２６５℃（分解）。

【００５１】（３）６０％油性水素化ナトリウム（０．
７９ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下 ２
−［４−（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルアミ
ノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
（５．９１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混
合物にヨウ化メチル（２．５５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。反応
混合物を３％塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、得ら
れた粗結晶を酢酸エチルで抽出し、溶媒留去して２−
［４−（モルホリノチオカルボニル）ベンゾイルイミ
ノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボン酸エチル（４．２６ｇ）を得た。 融点 ２６３〜２６６℃（分解）。 （４）２−［４−（モルホリノチオカルボニル）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチル（３．９０ｇ）、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液（１４．４ｍｌ）、メタノール（５０ｍ
ｌ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物を室温で２時
間撹拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出した結
晶を濾取してカルボン酸を得た。このカルボン酸と、β
−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．５１ｇ）、ＨＯ
Ｂｔ（５．５１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３．４５ｇ）、
トリエチルアミン（２．５ｍｌ）、ＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）の混合物を室温で３２時間撹拌した。反応混合物を
３％塩酸にあけ、析出した結晶を濾取して Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（モルホリノ
チオカルボニル）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（３．７４
ｇ）を得た。 融点 ２２７．５〜２３１℃。

【００５２】（５） Ｎ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−［４−（モルホリノチオカルボニル）ベン
ゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド（０．４ｇ）のアセトン（１０ｍ
ｌ）懸濁液に、ヨウ化メチル（１．２４ｍｌ）を加え、
加熱還流下２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、
析出した結晶を濾取して ヨウ化 α−メチルチオ−４
−｛［５−（２−（メトキシカルボニル）エチルアミノ
カルボニル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
２−デン］アミノカルボニル｝ベンジリデンモルホリニ
ウム（０．３９ｇ）を得た。 融点 ２１６〜２１９℃（分解）。 （６）酢酸アンモニウム（０．０７ｇ）のメタノール
（５ｍｌ）溶液に加熱還流下 ヨウ化 α−メチルチオ
−４−｛［５−（２−（メトキシカルボニル）エチルア
ミノカルボニル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−２−デン］アミノカルボニル｝ベンジリデンモルホ
リニウム（０．３５ｇ）を加え１．５時間撹拌した。反
応混合物を冷却の後、析出した結晶を濾取して標記化合
物（０．１９ｇ）を得た。 融点 ２４７〜２４８℃。

【００５３】実施例２ 化合物１（０．０９ｇ）、２３％臭化水素酸（１ｍｌ）
を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出
した結晶を濾取して Ｎ−（２−カルボキシエチル）−
２−［４−（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミ
ノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド 臭化水素酸塩（化合物２）（０．０３５
ｇ）を得た。 融点 ２５８．５〜２６０℃（分解）。

【００５４】実施例３Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（シス−２，６−ジメチルモルホリノイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩 ［式（Ｉ）にお
いてＲ¹が２−メチル基、Ｒ²が６−メチル基であり、Ｒ
⁴が水素原子であり、Ｒ³およびＲ⁵がメチル基であり、
ｍ、ｎおよびｌが２であり、Ａが酸素原子である化合
物］（化合物３） （１）４−シアノベンゾイルクロリド（１６６．５
ｇ）、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボ
ン酸エチル 塩酸塩（２２４．０ｇ）およびピリジン
（２０００ｍｌ）の混合物を室温で７０分間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、３％塩酸および水で洗浄して、
２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−メチルチア
ゾール−５−カルボン酸エチル（２６２．０ｇ）を得
た。 融点 ２９３〜２９５℃。

【００５５】（２）２−（４−シアノベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを
原料に用い、実施例１（３）および（４）と同様の操作
を行なって Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １８７．５〜１８９．５℃。 （３）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（９．６６
ｇ）、ピリジン（５００ｍｌ）、トリエチルアミン
（８．７ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で硫化水素を３時
間通じた後１６時間放置した。反応混合物を溶媒留去
し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して Ｎ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバ
モイルベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド（１０．５６ｇ）を得
た。 融点 ２１５．５〜２１６．５℃。

【００５６】（４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド（６．３１ｇ）を原料に用い、実施例１（５）と
同様の操作を行なって Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミドヨウ化水素酸塩（７．６９ｇ）を得
た。 融点 ２０３．５〜２０４℃。 （５）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾイルイミノ］
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド ヨウ化水素酸塩（１．０ｇ）、シス−２，６−
ジメチルモルホリン（０．４１ｇ）、酢酸（０．２２ｍ
ｌ）、メタノール（２０ｍｌ）の混合物を加熱還流下９
０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、結晶を塩化
メチレン−アセトンで再結晶して標記化合物（０．８１
ｇ）を得た。 融点 ２３１〜２３２．５℃（分解）。

【００５７】実施例４ 化合物３（０．４ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液
（１．０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）を加熱還流下
１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、３％塩酸
を氷冷下作用させ、析出した結晶を濾取して Ｎ−（２
−カルボキシエチル）−２−［４−（シス−２，６−ジ
メチルモルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物４）（０．２３ｇ）を得た。 融点 １９４〜２００℃（分解）。

【００５８】実施例５ 実施例３（４）で得たＮ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）−ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を原料に用い、実
施例３（５）および必要に応じて実施例２または実施例
４と同様の操作を行ない、次の表３〜表５に示す化合物
（化合物５〜５０）を得た。 注）各表中、「融点」の欄の「＊」は「（分解）」を示
す。また、「2-Py」はピリジン−２−イル基を示す。
（以下の表において同じ）

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】

【００６１】

【表５】

【００６２】実施例６ （１）チオシアン酸アンモニウム（１８．３ｇ）のアセ
トン（４００ｍｌ）溶液に、４−シアノベンゾイルクロ
リド（４０．９ｇ）を加え１５分間撹拌した。反応混合
物を冷却後、不溶物を濾別し、母液を減圧濃縮、乾固し
た。残渣にトルエン（４００ｍｌ）およびイソプロピル
アミン（２２１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後
減圧留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶して１−（４−
シアノベンゾイル）−３−イソプロピルチオ尿素（４
５．３ｇ）を得た。 融点 １５２〜１５５℃。 （２）１−（４−シアノベンゾイル）−３−イソプロピ
ルチオ尿素（１．４ｇ）、２−クロロアセト酢酸エチル
（２．２１ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）の混合物を、反
応により発生する水を除去しながら加熱還流下２時間撹
拌した。反応混合物を冷却して析出した結晶を濾取し、
得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し、トルエンで再結晶
することにより ２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチル（２．０ｇ）を得た。 融点 ２０７．５〜２０９℃。

【００６３】（３）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸エチルを原料に用い、実施例１
（４）、（５）および実施例３（３）と同様の操作を行
なって、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−
３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を得た。 融点 １９３．５〜１９６℃。 （４）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（チオメチルイミドイル）ベンゾイルイミノ］−
３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を原料に用い、実施
例３（５）および必要に応じて実施例２または実施例４
と同様の操作を行ない、表６および表７に示す化合物
（化合物５１〜９０）を得た。

【００６４】

【表６】

【００６５】

【表７】

【００６６】実施例７ （１）Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドを原料に用い、
実施例１（３）と同様の操作を行なって、Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １９５．５〜１９７．５℃。 （２）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３，４−
ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドを原
料に用い、実施例３（３）および実施例１（５）と同様
の操作を行なって Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）−ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：２．３３
（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．６
０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

【００６７】（３）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩と対応
するアミンを原料に用い、実施例３（５）および必要に
応じて実施例２または実施例４と同様の操作を行ない、
表８に示す化合物（化合物９１，９２）を得た。

【００６８】

【表８】

【００６９】実施例８ 実施例３（４）で得た化合物（１．５ｇ）、１−（ピリ
ジン−２−イル）ピペラジン（０．４７ｇ）、酢酸
（０．１８ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）の混合物を
２時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去した後残渣
を塩化メチレンとトルエンの混合液で再結晶して Ｎ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［４−
（ピリジン−２−イル）ピペラジニルイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド ヨウ化水素酸塩（化合物３９）
を得た。 融点 ２２１〜２２３℃（分解）。

【００７０】実施例９ 化合物３９（１．０ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液
（１．７４ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を
室温で１時間撹拌した。反応混合物に燐酸２水素ナトリ
ウム液を加え析出した結晶を濾取して Ｎ−（２−カル
ボキシエチル）−２−｛４−［４−（ピリジン−２−イ
ル）ピペラジニルイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物４０）を得た。 融点 ２０９．５〜２１０．５℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ 31/425 ６０１ 31/425 ６０１ 31/445 ６０１ 31/445 ６０１ ６０６ ６０６ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ ６０６ ６０６ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/54 ６０１ 31/54 ６０１ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０７ ２１１ ２１１ ２４１ ２４１ ２７７ ２７７ 491/113 491/113 (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 277/30 A61K 31/425 A61K 31/445 A61K 31/495 A61K 31/535 A61K 31/54 C07D 417/12 C07D 491/113 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または炭素原
   子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍおよびｎはそれぞ
   れ１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、カルボニル
   基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原
   子、スルフィニル基、スルホニル基または式 ＞ＮＲ⁶
   （式中、Ｒ⁶は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
   ル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル
   基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個のアルキル基、
   炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、炭素原
   子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン原子もしくは
   トリフルオロメチル基」で置換されたフェニル基、ピリ
   ジル基もしくはベンジル基を示す。）で表される基を示
   し、Ｒ³は炭素原子数１〜１０個のアルキル基を示し、
   Ｒ⁴は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基
   を示し、ｌは１〜３の整数を示し、Ｒ⁵は水素原子また
   は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。］で表され
   る２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チア
   ゾリン誘導体およびその薬学的に許容される塩。