JPH0859641A - ２−シクロアルキルチアゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 優れたフィブリノーゲン受容体拮抗作用、細
胞接着因子拮抗作用を有する化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で表される２−シクロアルキルチア
ゾリン誘導体およびその塩。 ［式中、Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイル基、Ｃ₂〜Ｃ
₇アルキルチオイミドイル基、式（II）で表される基ま
たは式（III）で表される基を示し、Ｒ²はＣ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキル基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル
基を示し、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子またはアルキ
ル基を示し、ｍ及びｎは１〜３の整数を示し、ＡはＣＨ
₂、ＣＯ、エチレンジオキシメチレン基、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（Ｒ⁸は水素原子、アルキル基、
ホルミル基、アルカノイル基、フェニル基、ピリジル基
またはベンジル基）を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフィブリノーゲン受容体
拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規な２−シ
クロアルキルチアゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板は各種血小板凝集惹起物質の刺激
により、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合体上にフ
ィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板が
相互にフィブリノーゲンを介して結合し凝集するといわ
れている。フィブリノーゲンの受容体との結合部位であ
るといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含むＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記す）等の
ペプチド誘導体［Thrombosys Res，第５６巻，第６号，
第６８７ページ（１９８９年）］や分子内にアミジノ基
を有する化合物（特開平２−２２３５４３号公報に記
載）などがフィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を
有し、血小板凝集抑制作用を有することが知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし未だその作用は
充分ではない。

【０００４】本発明の目的は、優れたフィブリノーゲン
受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する化合物
を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、チアゾリン環の２位にシクロアルキル基、特に
シクロプロピル基を有するチアゾリン誘導体が前記課題
を解決できることを見いだし、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は式

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイ
ル基、炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル
基、式

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜８個
のシクロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４
個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基も
しくはハロゲン原子」で置換されたフェニル基、ベンジ
ル基または「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原
子数１〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基も
しくはハロゲン原子」で置換されたベンジル基を示
す。）で表される基または式

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子ま
たは炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及びｎ
は１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、カルボニル
基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原
子、スルフィニル基、スルホニル基または式 ＞Ｎ−Ｒ
⁸（式中、Ｒ⁸は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル
基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個のアルキル基、
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、炭素原
子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン原子もしくは
トリフルオロメチル基」で置換されたフェニル基、ピリ
ジル基またはベンジル基を示す。）で表わされる基を示
し、Ｒ²は炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示
し、Ｒ³は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基を示す。］で表される２−シクロアルキルチアゾリ
ン誘導体およびその塩である。

【００１３】本発明において、アルキル基、アルコキシ
基及びアルコキシカルボニル基とは直鎖状または分岐鎖
状のものをいう。また、ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子及び臭素原子をいう。式（Ｉ）の化合物の
塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ
ニア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホン
酸などとの塩であり、たとえばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、
トリエチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げ
られる。本発明において好ましい化合物は、Ｒ¹が式（I
I）の基または式（III）の基であり、Ｒ²がシクロプロ
ピル基である化合物である。

【００１４】本発明化合物は、例えば以下に示す方法に
よって製造することができる。すなわち、Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，第３巻，第７３５頁に記載された
方法によって得た下記式（ａ）

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表される化合物と、式 ＣＨ₃ＣＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＯ₂Ｒ
⁹（式中、Ｒ⁹は任意の低級アルキル基を示す。）で表わ
される化合物を塩基の存在下もしくは非存在下溶媒中も
しくは無溶媒中で加熱下に反応させて下記式（ｂ）

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ²、Ｒ⁹は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得る。次に、式（ｂ）の化
合物のエステル部分を通常用いられる方法を用いて加水
分解して、式（ｃ）

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表わされる化合物またはそれらの塩とした後、式 Ｈ₂
Ｎ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｒ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は水素原子以外の
Ｒ³である。）あるいはその塩を用いて、アミド結合を
形成する通常の方法によりアミド化することによって、
式（ｄ）

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式中、Ｒ²、Ｒ¹⁰は前記と同意義であ
る。）で表わされる本発明化合物［式（Ｉ）においてＲ
¹がシアノ基であり、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基である化合物］を得る。

【００２３】さらに、式（ｄ）の化合物を、たとえば塩
基を触媒として用いて硫化水素と反応させる方法、Ｎａ
ＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方法等によって式（ｅ）

【００２４】

【化１１】

【００２５】（式中、Ｒ²、Ｒ¹⁰は前記と同意義であ
る。）で表わされる本発明化合物［式（Ｉ）においてＲ
¹がチオカルバモイル基であり、Ｒ³が炭素原子数１〜６
個のアルキル基である化合物］へと導き、これを式 Ｒ
¹¹−Ｘ（式中、Ｒ¹¹は炭素原子数１〜６個のアルキル基
であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる低級
アルキルハライド、式 Ｒ¹¹ ₂−ＳＯ₄（式中、Ｒ¹¹は前
記と同意義である。）で表わされる化合物、などのアル
キル化剤で処理して式（ｆ）

【００２６】

【化１２】

【００２７】（式中Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は前記と同意義で
ある。）で表わされる本発明化合物［式（Ｉ）において
Ｒ¹が炭素原子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基
であり、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のアルキル基である
化合物］またはその塩へと導く。

【００２８】そしてこの化合物を対応するアミン類もし
くはこれらの塩で処理することによって、Ｒ¹が式（I
I）の基または式（III）の基であり、Ｒ³が炭素原子数
１〜６個のアルキル基である本発明化合物に導くことが
できる。さらに、上記の本発明化合物は式（ｄ）で表わ
される中間体から例えばイミノクロリドやイミノエーテ
ルを経由するシアノ基をアミジノ基に変換する一般的な
方法を用いて合成することもできる。

【００２９】Ｒ³が水素原子である本発明化合物または
その塩を製造する場合、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のア
ルキル基である本発明化合物からエステルの加水分解を
行なうことにより得ることができる。エステルの加水分
解はアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の一般的な方法
を用いることができる。

【００３０】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシ
ルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
第３ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のア
ミン類等を用いることができ、アミン類の塩とは例えば
酢酸アンモニウム等の有機酸塩等を用いることができ
る。反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、第三ブチルアルコール等のアル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢
酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。

【００３１】

【発明の効果】このようにして得た式（Ｉ）の化合物
は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／II
Iａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、
フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の
結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を
有する。また式（Ｉ）の化合物は各種細胞表面への上記
粘着性タンパク質及びヴィトロネクチン、コラーゲン等
の細胞間マトリックスを形成する粘着性タンパク質の結
合を阻害し、細胞間の相互作用、細胞−細胞間マトリッ
クス間の相互作用に作用する。

【００３２】従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、
心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防よ
び治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤として有用である。こ
の目的のためには、式（Ｉ）の化合物に常用の増量剤、
結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常
用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製する
ことができる。式（Ｉ）の化合物は、成人の患者に対し
て０．００１〜５０００ｍｇ／日を数回に分けて経口ま
たは非経口で投与する。この投与量は疾病の種類、患者
の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。

【００３３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 実施例１ （１）チオシアン酸アンモニウム（９．２ｇ）のアセト
ン（２００ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルク
ロリド（２０ｇ）を少量づつ加えた後２０分間加熱還流
した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（１００ｍｌ），シ
クロプロピルアミン（７．６ｇ）を順次加え３０分間撹
拌した。析出した結晶を濾取後酢酸エチルで再結晶して
無宿粉末状の１−（４−シアノベンゾイル）−３−シク
ロプロピルチオ尿素（２０ｇ，収率６７％）を得た。 融点 １５１〜１５２℃。

【００３４】（２）１−シクロプロピル−３−（４−シ
アノベンゾイル）−チオ尿素（１９．５ｇ）、２−クロ
ロアセト酢酸エチル（２４．２ｍｌ）、トルエン（２０
０ｍｌ）の混合物を反応で生じる水を取り除きながら加
熱還流下２時間撹拌した。室温まで冷却の後、析出した
結晶を濾取して、３−シクロプロピル−２−（４−シア
ノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボン酸エチル２６．７ｇを得た。 融点 ２２４．５〜２２５．５℃。

【００３５】（３）３−シクロプロピル−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸エチル（２６．３ｇ）、１０％水酸
化ナトリウム水溶液（４４ｍｌ）、アセトン（３００ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下２．５時間撹拌した。室温ま
で冷却の後、析出した結晶を濾取して、３−シクロプロ
ピル−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸 ナトリウム塩
２６．４ｇを得た。 融点 ２７３〜２７４℃（分解）。

【００３６】（４）３−シクロプロピル−２−（４−シ
アノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボン酸 ナトリウム塩（２６ｇ）、１，３
−ジメチル−２−クロロイミダゾリウムクロリド（以下
ＤＭＣと略す。）（１８．９ｇ）、β−アラニンメチル
エステル塩酸塩（１５．６ｇ）、トリエチルアミン（３
１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ
と略す。）（３００ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌
した。水（１．２ｌ）を加え析出した結晶を濾取し、得
られた粗結晶を塩化メチレンに溶解した。セライトを用
いて不溶物を濾取し、母液を減圧濃縮してＮ−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−３−シクロプロピル−２−
（４−シアノベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１）２２．７
ｇを得た。 融点 １９７．５〜１９８．５℃。

【００３７】実施例２ 化合物１（２２ｇ）、水硫化ナトリウム（７０％、８．
５ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（１０．８ｇ）、
ＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し
た。水（１．２ｌ）を加えて析出した結晶を濾取し、得
られた粗結晶を３％塩酸で洗浄して、Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−［４−チオカルバモイルベ
ンゾイルイミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２）２
１．９ｇを得た。 融点 １２５〜２１５．５℃。

【００３８】実施例３ 化合物２（２１ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に懸濁し、
５０℃まで加熱の後ジメチル硫酸（７．７ｍｌ）を５分
かけて滴下した。５５℃で２時間撹拌の後、アセトン
（５００ｍｌ）を加え室温まで冷却し、ヘキサン（４０
０ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取してＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミ
ドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロプロピル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（化合物３）２４．５ｇを得た。 融点 １７３．５〜１７４．５℃（分解）。

【００３９】実施例４ 化合物３（０．９ｇ）、酢酸アンモニウム（０．５３
ｇ）、メタノール（１５ｍｌ）の混合物を加熱還流下
１．５時間撹拌した。氷冷し析出した結晶を濾取して、
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−ア
ミジノベンゾイルイミノ］−３−シクロプロピル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチ
ル硫酸塩（化合物４）０．３１ｇを得た。 融点 ２１４〜２１６℃。

【００４０】実施例５ 化合物４（０．２１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（０．４５ｍｌ）、メタノール（４．５ｍｌ）の混合
物を、５０℃で３．５時間撹拌した。減圧濃縮の後、
水、３％塩酸を順次加え析出した結晶を濾取してＮ−
（２−カルボキシエチル）−２−［４−アミジノベンゾ
イルイミノ］−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物５）０．１
４ｇを得た。 融点 ２６７〜２７０℃（分解）。

【００４１】実施例６ 化合物３（０．９ｇ）、１−（２−ピリジル）ピペラジ
ン（０．３９ｇ）、酢酸（０．１５ｍｌ）、メタノール
（１５ｍｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌した。減
圧濃縮の後塩化メチレンに溶解し、水、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、残渣
を塩化メチレン−トルエンで再結晶してＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−［４−（２−ピリ
ジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３
−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物６）０．３１
ｇを得た。 融点 １６６〜１６９℃。

【００４２】実施例７ 化合物６を原料に用い、実施例５と同様の操作を行なっ
てＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイ
ミノ｝−３−シクロプロピル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・２塩酸塩（化合物７）
０．４４ｇを得た。 融点 ２５９〜２６１℃。

【００４３】実施例８ （１）チオシアン酸アンモニウム（２．７ｇ）のアセト
ン（５０ｍｌ）溶液に室温下４−シアノベンゾイルクロ
リド（５．８ｇ）を少量づつ加えた後１０分間加熱還流
した反応混合物を氷冷後不溶物を濾過によって除き濾液
を減圧留去して得た残渣にトルエン（３０ｍｌ），シク
ロブチルアミン（３ｍｌ）を順次加え２０分間撹拌し
た。反応混合物に２−クロロアセト酢酸エチル（１１．
６ｍｌ）を加え、反応によって生じる水を除きつつ１０
０分間加熱還流した。反応混合物を放冷後析出した結晶
を濾取して２−（４ーシアノベンゾイルイミノ）−３−
シクロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸エチルを得た。 融点 ２２１．５〜２２３℃。

【００４４】（２）２−（４ーシアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロブチル−４−メチル−−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（８ｇ）、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液（１３ｍｌ）、アセトン（１００ｍｌ）
の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。室温まで冷却の
後、濃塩酸（２．８ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取
して２−（４ーシアノベンゾイルイミノ）−３−シクロ
ブチル−４−メチル−−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
ン酸８．６ｇを得た。 融点 ２３１〜２３４℃（分解）。

【００４５】（３）２−（４ーシアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロブチル−４−メチル−−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸（８．６ｇ）を用い、実施例１
（４）と同様の操作を行ないＮ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−３−シクロブチル−２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物８）を得た。 融点 １５８．５〜１５９．５℃。

【００４６】実施例９ 化合物８を原料に用い、実施例２、３と同様の操作を行
なって以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
チオカルバモイルベンゾイルイミノ］−３−シクロブチ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（化合物９） 融点 １９６．５〜１９７℃（分解）。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シ
クロブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド・メチル硫酸塩（化合物１０） 融点 １６２〜１６５℃（分解）。

【００４７】実施例１０ 化合物１０を原料に用い、実施例４と同様の操作を行な
ってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４
−アミジノベンゾイルイミノ］−３−シクロブチル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（化合物１１）を得た。 融点 ２２２．５〜２２３．５℃。

【００４８】実施例１１ 化合物１１（０．２ｇ）、メタンスルホン酸（０．４ｍ
ｌ）、水（４ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌
した。水（４ｍｌ）を加え氷冷の後析出した結晶を濾取
してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−アミジ
ノベンゾイルイミノ］−３−シクロブチル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１
２）０．１９ｇを得た。 融点 ２７０〜２７０．５℃。

【００４９】実施例１２ 化合物１０を原料に用い、実施例６と同様の操作を行な
ってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［４−（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化
合物１３）を得た。 融点 １９７〜１９９℃。

【００５０】実施例１３ 化合物１３（０．３ｇ）、５％水酸化ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）、イソプロピルアルコール（３ｍｌ）の混合
物を室温で２０分撹拌した。１０％リン酸１ナトリウム
水溶液（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）を順次加え析出した結
晶を濾取してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４
−［４−（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロブチル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１４）を得
た。 融点 ２０９〜２１０．５℃。

【００５１】実施例１４ （１）シクロブチルアミンのかわりにシクロペンチルア
ミン（１６．４ｍｌ）を用いて実施例８（１）と同様の
反応操作を行い２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−
３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチル３６．０ｇを得た。 融点 １９１．５〜１９２℃（分解）。

【００５２】（２）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（３５．５ｇ）、１０％水
酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）、アセトン（４００
ｍｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌し、室温まで冷
却の後濃塩酸（３．８ｍｌ）を加えた。この混合物に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（以下ＨＯ
Ｂｔ・Ｈ₂Ｏと略す。）（１７ｇ）、β−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩（１５．４ｇ）、１−エチル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（以下ＷＳＣ・ＨＣｌと略す。）（２１．３ｇ）、
水（１００ｍｌ）、ＤＭＦ（４００ｍｌ）、塩化メチレ
ン（５００ｍｌ）を順次加え室温で５時間撹拌した。反
応混合物に水（１ｌ）を加え有機層を分離し、３％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
した。乾燥（硫酸マグネシウム）の後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン−酢酸エチル）に
より精製し、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−
３−シクロペンチル−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物１５）を得た。 融点 １４９．５〜１５０．５℃。

【００５３】実施例１５ 化合物１５を原料に用い、実施例２、３と同様の操作を
行なって以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
チオカルバモイルベンゾイルイミノ］−３−シクロペン
チル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物１６） 融点 １４９〜１５０℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シ
クロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物１７） 融点 １８６〜１８７℃（分解）。

【００５４】実施例１６ 化合物１７を原料に用い、実施例１２、１３と同様の操
作を行なって以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
アミジノベンゾイルイミノ］−３−シクロペンチル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（化合物１８） 融点 ２１７〜２１９℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−アミジノ
ベンゾイルイミノ］−３−シクロペンチル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１
９） 融点 ２６１〜２６２．５℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化
合物２０） 融点 １９２〜１９４．５℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイ
ミノ｝−３−シクロペンチル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（化合物２１） 融点 １６６〜１６９℃。

【００５５】実施例１７ （１）シクロプロピルアミンのかわりにシクロヘキシル
アミンを用いて実施例１（１）と同様の反応操作を行い
１−（４ーシアノベンゾイル）−３−シクロヘキシルチ
オ尿素を得た。 融点 １３６〜１３７℃。

【００５６】（２）上記で得た１−（４−シアノベンゾ
イル）−３−シクロヘキシルチオ尿素を用いて実施例１
（２）と同様の反応操作を行い２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 ２３２〜２３３℃。

【００５７】（３）２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸エチル（３９．７５ｇ）、１０％
水酸化ナトリウム水溶液（４４ｍｌ）、ジメチルスルホ
キシド（３９８ｍｌ）、塩化メチレン（１９９ｍｌ）の
混合物を室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを減圧留
去の後、濃塩酸（９．２ｍｌ）、水（５００ｍｌ）を加
えた。デカンテーションにより溶媒を分離の後水を加え
て結晶化し濾取して、２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸の粗生成物を得た。これをＨＯＢ
ｔ・Ｈ₂Ｏ（３０．６３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２１．
０９ｇ）、トリエチルアミン（１５．３３ｍｌ）、ＤＭ
Ｆ（５００ｍｌ）と共に室温で１晩撹拌した。反応混合
物に水（１ｌ）を加え析出した結晶を濾取し、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−酢
酸エチル）により精製して、Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−３−シクロヘキシル−２−（４−シアノ
ベンゾイルイミノ）−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド（化合物２２）４０．７ｇを得た。 融点 １９４〜１９５℃。

【００５８】実施例１８ 化合物２２を原料に用い、実施例２と同様の操作を行な
ってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４
−チオカルバモイルベンゾイルイミノ］−３−シクロヘ
キシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド（化合物２３）を得た。 融点 ２２８〜２３０℃。

【００５９】実施例１９ 化合物２３（４０ｇ）、ヨウ化メチル（１００ｍｌ）、
アセトン（１ｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌し
た。反応混合物を約５００ｍｌになるまで減圧濃縮し、
室温まで冷却の後析出した結晶を濾取して、Ｎ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオ
イミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル
−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
・ヨウ化水素酸塩（化合物２４）５１．９ｇを得た。 融点 ２０２．５〜２０３．５℃（分解）。

【００６０】実施例２０ 原料に化合物２４を用い、実施例４、５と同様の操作を
行なって以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
アミジノベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨ
ウ化水素酸塩（化合物２５） 融点 ２０９〜２１０℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−アミジノ
ベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物２
６） 融点 ２４７〜２５０℃。

【００６１】実施例２１ 原料に化合物２４と対応するアミンを用い、実施例６、
７と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
（化合物２７） 融点 １８７〜１９２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−ピリジル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイ
ミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・塩酸塩（化合物２８） 融点 ２３３〜２３５℃（分解）。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物２９） 融点 ２３２〜２３４℃（分解）。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（モルホ
リノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキ
シル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物３０） 融点 １９２〜１９４℃。

【００６２】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ
イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル
−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
・ヨウ化水素酸塩（化合物３１） 融点 １７３〜１７７℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−クロロフェニル）ピペラジノイミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３２） 融点 １８０〜１８３℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジノイミドイル］
ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素
酸塩（化合物３３） 融点 ２１９〜２２２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（４−ニトロフェニル）ピペラジノイミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３４） 融点 １９５〜１９８℃（分解）。

【００６３】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・ヨウ化水素酸塩（化合物３５） 融点 １４３〜１４６℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３６） 融点 １７１〜１７４℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジノイミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化
水素酸塩（化合物３７） 融点 ２０８〜２１１℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（４−アセチルフェニル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物３８） 融点 １８６〜１８９℃（分解）。

【００６４】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（４−フェニルピペラジノイミドイル）ベ
ンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸
塩（化合物３９） 融点 １１１〜１１３℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−フ
ェニルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３
−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物４０） 融点 １６８〜１７０℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（４−ベンジルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミ
ノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４
１） 融点 １４１〜１４４℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−ベ
ンジルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３
−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・３／４塩酸塩（化合物４２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ） １．３０−２．００（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７８−
３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２４−４．００（ｍ，１０
Ｈ），４．３２（ｍ．１Ｈ），７．３３−７．７０
（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
８，３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．８９（ｂｒ，１Ｈ）。

【００６５】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（４−メチルピペラジノイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
（化合物４３） 融点 １７２〜１７５℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−メ
チルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・塩酸塩（化合物４４） 融点 ２７１〜２７３℃（分解）。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（４−エチルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミ
ノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４
５） 融点 ２０９〜２１２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−エ
チルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・２塩酸塩（化合物４６） 融点 ２５８〜２６０℃（分解）。

【００６６】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（４−ホルミルピペラジノイミドイル）ベ
ンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸
塩（化合物４７） 融点 ２４６〜２４８℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−ホ
ルミルピペラジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３
−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・７／５塩酸塩（化合物４８） 融点 ２３３〜２３６℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（４−フルオロベンジル）アミジノベンゾイルイミノ］
−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４９） 融点 １７８〜１８１℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−フ
ルオロベンジル）アミジノベンゾイルイミノ］−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド（化合物５０） 融点 １７５〜１７８℃。

【００６７】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（２−メトキシベンジル）アミジノベンゾ
イルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
（化合物５１） 融点 ２０２〜２０３℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（２−メ
トキシベンジル）アミジノベンゾイルイミノ］−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド（化合物５２） 融点 １７６〜１７９℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（ピペリジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物５３） 融点 １７２〜１７５℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（ピペリ
ジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキ
シル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物５４） 融点 １４５〜１４７℃。

【００６８】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（ピロリジノイミドイル）ベンゾイルイミ
ノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物５
５） 融点 ２３８〜２４０℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（ピロリ
ジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキ
シル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド（化合物５６） 融点 ２２２〜２２５℃（分解）。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−
ｎ−ブチルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘ
キシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド・ヨウ化水素酸塩（化合物５７） 融点 ２４０〜２４２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−ｎ−ブチ
ルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシル−
４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
（化合物５８） 融点 １８２〜１８５℃。

【００６９】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（４，４−エチレンジオキシピペリジノイ
ミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−
４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・
ヨウ化水素酸塩（化合物５９） 融点 １７８〜１８１℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４，４
−エチレンジオキシピペリジノイミドイル）ベンゾイル
イミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド（化合物６０） 融点 ２０９〜２１１℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ
イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル
−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
・ヨウ化水素酸塩（化合物６１） 融点 ２０７〜２１０℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノイミド
イル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物６２） 融点 １７３〜１７６℃。

【００７０】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミ
ジノベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化
水素酸塩（化合物６３） 融点 １９１〜１９２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）アミジノベンゾイルイミ
ノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物６４） 融点 １９６〜１９９℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−
シクロペンチルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シク
ロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物６５） 融点 １６９〜１７２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−シクロペ
ンチルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（化合物６６） 融点 １９７〜１９９℃。

【００７１】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−（４−シクロヘプチルアミジノベンゾイルイミ
ノ）−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物６
７） 融点 １４２〜１４４℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−シクロヘ
プチルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（化合物６８） 融点 １９９〜２０２℃（分解）。

【００７２】実施例２２ 化合物２４と４０％メチルアミン−メタノール溶液を原
料に用い、実施例６、７と同様の操作を行なって以下の
化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−
メチルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・ヨウ化水素酸塩（化合物６９） 融点 ２５３〜２５５℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−メチルア
ミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシル−４−
メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物６８） 融点 １９９〜２０２℃。

【００７３】実施例２３ 化合物２４（１ｇ）、ｏ−トリルピペラジン・塩酸塩
（０．５１ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２ｇ）、酢酸
（０．１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）の混合物を
加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、
塩化メチレンに溶解の後、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後残渣を塩化メチ
レン−トルエンで再結晶してＮ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−｛４−［４−（２−トリル）ピペラ
ジノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキ
シル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド・ヨウ化水素酸塩（化合物７１）０．５６ｇを得
た。 融点 ２２２〜２２５℃（分解）。

【００７４】実施例２４ 化合物７１を原料に用い、実施例７と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−トリル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物７２）を得た。 融点 １８０〜１８２℃。

【００７５】実施例２５ 化合物２４、対応するアミンの塩酸塩を原料に用い、実
施例２３、２４と同様の操作を行なって以下の化合物を
得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（４−クロロフェニル）ピペラジノイミドイル］
ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素
酸塩（化合物７３） 融点 ２１４〜２１６℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（４−クロロフェニル）ピペラジノイミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物７４） 融点 １８６〜１８８℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノイミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化
水素酸塩（化合物７５） 融点 ２０２〜２０３℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物７６） 融点 １７６〜１７９℃。

【００７６】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・ヨウ化水素酸塩（化合物７７） 融点 ２００〜２０１℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（４−メトキシフェニル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物７８） 融点 １６０〜１６３℃（分解）。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［４−（３−トリル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイ
ルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化
合物７９） 融点 １７５〜１７８℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（３−トリル）ピペラジノイミドイル］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド（化合物８０） 融点 １７５〜１７８℃。

【００７７】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−（４−ベンジルアミジノベンゾイルイミノ）−３
−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物８１） 融点 １８１〜１８４℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−ベンジル
アミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシル−４
−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化
合物８２） 融点 １８４〜１８６℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３
−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物８３） 融点 ２３５〜２３７℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−シクロ
ヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（化合物８４） 融点 ２３３〜２３５℃。

【００７８】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジ
ノイミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・ヨウ化水素酸塩（化合物８５） 融点 １６４〜１６７℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［４−
（２−フルオロフェニル）ピペラジノイミドイル］ベン
ゾイルイミノ｝−３−シクロヘキシル−４−メチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物８６） 融点 １７５〜１７７℃。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（４−オキソピペリジノイミドイル）ベンゾイルイミ
ノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物８
７） 融点 ２４０〜２４３℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−オ
キソピペリジノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド（化合物８８） 融点 ２３１〜２３４℃（分解）。

【００７９】実施例２６ 化合物２４（１ｇ）、アニリン（０．２２ｇ）、メタノ
ール（１５ｍｌ）の混合物を加熱還流下１時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮の後、塩化メチレン（５ｍ
ｌ）、水（５ｍｌ）を加え室温で撹拌し、析出した結晶
を濾取してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２
−（４−フェニルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物８９）０．７５
ｇを得た。 融点 ２３５〜２３７℃（分解）。

【００８０】実施例２７ 化合物８９を原料に用い、実施例７と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−フェニ
ルアミジノベンゾイルイミノ）−３−シクロヘキシル−
４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
（化合物９０）を得た。 融点 １４０〜１４３℃。

【００８１】実施例２８ 化合物２４、対応するアニリンを原料に用い、実施例２
６、２７と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（３−トリル）アミジノベンゾイルイミノ］−３−シク
ロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物９１） 融点 １４６〜１５０℃（分解）。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（３−ト
リル）アミジノベンゾイルイミノ］−３−シクロヘキシ
ル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド（化合物９２） 融点 １６３〜１６６℃（分解）。 ○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（４−フルオロフェニル）アミジノベンゾイルイミノ］
−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物９３） 融点 ２３９〜２４０℃（分解）。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（４−フ
ルオロフェニル）アミジノベンゾイルイミノ］−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド（化合物９４） 融点 １５９〜１６１℃（分解）。

【００８２】○Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−［４−（２−メトキシフェニル）アミジノベンゾ
イルイミノ］−３−シクロヘキシル−４−メチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
（化合物９５） 融点 ２１９〜２２０℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（２−メ
トキシフェニル）アミジノベンゾイルイミノ］−３−シ
クロヘキシル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド（化合物９６） 融点 １４５〜１４７℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 31/495 ＡＣＢ (Ｃ０７Ｄ 417/12 213:16 277:56） (Ｃ０７Ｄ 417/12 211:74 277:56） (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹はシアノ基、チオカルバモイル基、炭素原
   子数２〜７個のアルキルチオイミドイル基、式 【化２】 （式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原子、炭素原子数１
   〜６個のアルキル基、炭素原子数４〜８個のシクロアル
   キル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアルキル
   基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲ
   ン原子」で置換されたフェニル基、ベンジル基または
   「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４
   個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロ
   ゲン原子」で置換されたベンジル基を示す。）で表され
   る基または式 【化３】 （式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子または炭素原子
   数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及びｎは１〜３の整
   数を示し、Ａはメチレン基、カルボニル基、エチレンジ
   オキシメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル
   基、スルホニル基または式 ＞Ｎ−Ｒ⁸（式中、Ｒ⁸は水
   素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ホルミル
   基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、フェニル
   基、「炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１
   〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、炭素原子数２〜７個
   のアルカノイル基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロ
   メチル基」で置換されたフェニル基、ピリジル基または
   ベンジル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ²は炭
   素原子数３〜６個のシクロアルキル基を示し、Ｒ³は水
   素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示
   す。］で表される２−シクロアルキルチアゾリン誘導体
   およびその塩。