KR20150047136A - 융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도 - Google Patents

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Abstract

입체화학적 이성체, 염, 수화물, 용매화물을 포함하는 화학식 (I)의 HBV 복제 저해제가 제공된다:
Figure pct00034

식에서, A-E, R1, R2, R3 및 R5는 여기에서 정의된 의미를 갖는다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 단독으로 또는 다른 HBV 저해제와 함께 HBV 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 B형 간염 치료제로서의 그 용도{Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B}
본 발명은 융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 B형 간염 치료제로서의 그 용도에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스 패밀리(Hepadnaviridae)의 피막을 지닌 부분 이중-나선 DNA(dsDNA) 바이러스이다. 그 게놈은 4개의 중첩되는 리딩 프레임: 프리코어/코어 유전자; 폴리머라제 유전자; 3개의 피막 단백질을 코딩하는 L, M 및 S 유전자; 및 X 유전자를 포함한다.
감염되면, 이중-나선 DNA 게놈(이완된 환형 DNA; rcDNA)은 숙주의 핵에서 공유적으로 폐쇄된 환형 DNA(cccDNA)로 전환되고, 바이러스 mRNA가 전사된다. 코어 단백질 및 Pol도 코딩하는 프리게놈 RNA(pgRNA)는 캡시드에 싸이면 역전사를 위한 주형으로서 기능하며, 뉴클레오캡시드내에서 부분 dsDNA 게놈(rcDNA)을 재생성한다.
HBV는 일부 아시아 및 아프리카에서 전염병을 일으키며, 중국에서는 풍토병이다. HBV는 세계적으로 약 20억의 인구에서 감염되며, 이들 중 약 3억 5천만명에서 만성 감염이 발생된다. 이 바이러스는 B형 간염을 일으키며, 만성 감염은 경변 및 간세포암의 발병 위험을 강력하게 증가시킨다.
B형 간염 바이러스의 전염은 감염성 혈액 또는 체액에의 노출에서 기인되며, 바이러스 DNA는 만성 보균자의 침, 눈물 및 뇨에서 검출되며, 혈액에서는 높은 역가의 DNA가 검출된다.
효과적이며, 내성이 좋은 백신이 존재하지만, 직접적인 치료 옵션은 현재 인터페론 및 하기 항바이러스제에 제한되어 있다; 테노포비르, 라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르 및 텔비부딘.
헤테로아릴디하이드로피리미딘(HAP)은 조직 배양 및 동물 모델에서 HBV 저해제 중 한 클래스로 확인되었다(Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
게다가, 2013년 1월 10일 공개된 WO2013/006394 및 2013년 6월 27일 공개된 WO2013/096744는 HBV에 활성인 설파모일-아릴아미드의 서브클래스에 관한 것이다
HBV에 대한 직접적인 항바이러스제는 독성, 돌연변이성, 선택성의 결여, 낮은 효능, 낮은 생체 이용성 및 합성의 어려움 등의 문제점에 부딪칠 수 있다.
이러한 문제점 중 적어도 하나를 해결할 수 있는 추가적인 HBV 저해제가 요구된다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그 입체 이성체, 토토머, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식에서,
A는 N, C 또는 O를 나타내고;
B는 C 또는 N을 나타내고;
D는 C 또는 N을 나타내고;
E는 C 또는 N을 나타내고;
A 및 E가 N 또는 C인 경우, 이들은 선택적으로 R4로 치환되고;
R1은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타내고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C3알킬-R6, 벤질, 또는 선택적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-7 원의 포화 고리를 나타내고, 이 C1-C6알킬 또는 3-7 원의 포화 고리는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 선택적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬옥시, C1-C3알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 5-7 원의 포화 고리를 형성하고;
각 R3 은 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 또는 선택적으로 O 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-5 원의 포화 고리에서 선택되고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬, -(C=O)C1-C4-알킬, 또는 -(C=O)-C1-C3알킬옥시를 나타내고, 또는 A 또는 E가 탄소인 경우 R4 는 할로겐도 될 수 있으며;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 선택적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-7 원의 포화 고리를 나타내고, 이 3-7 원의 포화 고리는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명은 추가적으로 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약품으로서, 바람직하게 포유류에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가적 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 다른 HBV 저해제의 배합에 관한 것이다.
정의
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1-3알킬 또는 C1-C3 알킬" 은 화학식 CnH2n+1 의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 식에서 n은 1 내지 3의 수이다. C1-3알킬이 추가 라디칼에 커플링될때, 이는 화학식 CnH2n. C1-C3 알킬 으로 표시된다. C1-3알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다. C1-3알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 또는 분지형 알킬기를 포함하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이며, 예컨대 C1-3알킬로 정의되는 기들 및 부틸 등 이다.
기 또는 기의 일부로서 C1-6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이며, 예컨대 C1-4알킬로 정의되는 기들 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1-3알킬옥시"는 화학식 -ORc를 갖는 라디칼을 지칭하며, 식에서 Rc는 C1-3알킬이다. C1-3알킬옥시의 적합한 비제한적 예로 메틸옥시(메톡시로도 지칭), 에틸옥시(에톡시로도 지칭), 프로필옥시 및 이소프로필옥시를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "3-7 원의 포화 고리"는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소를 의미하며 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포괄한다.
이러한 포화 고리는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된다. 예로서 옥세탄, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
본 명세서에서,
Figure pct00002
는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 적어도 B, D 또는 E가 질소로 대체되거나 또는 A가 N 또는 O로 대체된 융합 바이사이클릭기를 의미한다 ((헤테로-)아릴). 지시된 (헤테로-)아릴기는 단지 일정 정도의 방향족 성질을 가질 필요가 있다. (헤테로-) 아릴기의 예시적 예는, 비제한적으로 벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 이미다조피리딘 및 벤즈이속사졸을 포함한다. 바람직하게는 벤즈이속사졸 및 인다졸이다.
다양한 헤테로사이클의 상이한 이성체가 본 명세서 전반에서 사용된 바와 같이 정의된 범위내에서 존재할 수 있다. 예컨대, 피롤릴은 1H-피롤릴 또는 2H-피롤릴일 수 있다.
용어 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포괄한다.
정의에서 사용된 임의의 분자 모이어티상에서 라디칼 위치는 화학적으로 안정한 한 이러한 모이어티상의 어디에도 존재할 수 있다. 예컨대 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수(예, 할로겐 또는 C1-4알킬)가 임의의 구성에서 한번 이상 존재할 때, 각 정의는 서로 독립적이다.
치료적 사용에 대해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 카운터 이온이 약학적으로 또는 생리학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 카운터 이온을 갖는 염도 사용 가능한데, 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 화학식 (I) 화합물의 제조 또는 정제에 사용가능하다. 모든 염은 약학적으로 허용 가능한이지 여부에 상관 없이 본 발명의 영역에 포함된다.
본 발명 화합물이 형성할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 또는 생리학적으로 용인되는 부가염 형태는 적합한 산, 예컨대 무기산, 예를 들어, 예, 하이드로클로로 또는 하이드로브롬산과 같은 하이드로할산; 황산; 헤미황산, 질산; 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 아스파르트산, 도데실-황산, 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 및 유사산을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.
역으로 상기 산부가염은 적절한 염기로 처리하여 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.
용어 ??은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매부가형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로서, 예컨대, 수화물, 알콜화물, 등이다.
본 화합물은 토토머로 존재할 수 있다. 예컨대 아미드(-C(=O)-NH-)기의 토토머는 이미노알콜(-C(OH)=N-)이다. 토토머는 여기에 표시된 구조식에 명시적으로 지시되어 있지는 않으나, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 입체화학적 이성체 형태는 동일한 순서로 결합된 동일한 원소로 이루어지나, 상호 호환되지 않는 상이한 삼차원 구조를 갖는 본 발명이 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표시는 그 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 그 화합물의 기본 분자구조의 모든 부분입체이성질체 및/또는 에난티오-머를 포함한다. 본 발명 화합물의 모든 입체화학적 이성체들은 순수한 형태 또는 서로의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성체 형태는 상기 화합물 및 중간체의 동일한 기본 분자구조를 갖는 다른 에난티오머 또는 부분입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 이성체로 정의된다. 특히, 용어 "입체 이성체적으로 순수한"은 적어도 80%의 입체 이성체적 과량(즉, 최소 90%의 한 이성체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체)에서 100% 입체 이성체적 과량(즉, 100% 의 한 이성체 및 다른 이성체 없음)까지를 갖는 화합물 또는 중간체, 특히 90% 내지 100%의 입체 이성체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 특히 94% 내지 100% 및 가장 특히 97% 내지 100%의 입체 이성체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "에난티오적으로 순수한" 및 "부분입체이성적으로 순수한"도 유사한 식으로 이해되되 각각 문제가 된 혼합물의 에난티오머적 과량, 부분입체이성체적 과량에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성체들은 본 기술분야의 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들면, 에난티오머는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 이들의 부분입체이성적 염을 선택적 결정화하여 서로로부터 분리될 수 있다. 이들의 예는 타타르산, 디벤조일-타타르산, 디톨루오일타타르산 및 캠포설폰산이다. 또는 에난티오머는 카이럴 고정상을 사용한 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 상기 입체화학적으로 순수한 이성체는 적합한 출발 물질의 상응하는 입체화학적으로 순수한 이성체로부터 유도될 수 있으며, 이때 반응은 입체선택적으로 일어나야 한다. 바람직하게 특정 입체 이성체가 요망되는 경우 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 (I)의 부분입체이성체적 라세미체들은 통상적인 방법에 의해 분리하여 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 상에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자수를 가지나 상이한 질량수를 갖는 원소들을 포함한다. 일반적인 예로서, 비제한적으로 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
이하에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물", 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어는 일반식 (I), (Ia), (Ib), (I-I), (I-II) 화합물, 그 염, 입체이성체 및 라세믹 혼합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹을 모두 포함하는 것이다:
Figure pct00003
본 발명에 따라, 식 (I)에서,
A는 N, C 또는 O를 나타내고;
B는 C 또는 N을 나타내고;
D는 C 또는 N을 나타내고;
E 는 C 또는 N을 나타내고;
A 및 E가 N 또는 C인 경우, 이들은 선택적으로 R4로 치환되고;
R1은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타내고;
R2는 C1-C6알킬, C1-C3알킬-R6, 벤질, 또는 선택적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-7 원의 포화 고리를 나타내고, 이 C1-C6알킬 또는 3-7 원의 포화 고리는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 선택적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬옥시, C1-C3알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 5-7 원의 포화 고리를 형성하고;
각 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 또는 선택적으로 O 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-5 원의 포화 고리에서 선택되고;
R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬, -(C=O)C1-C4-알킬, 또는 -(C=O)-C1-C3알킬옥시를 나타내고, 또는 A 또는 E가 탄소인 경우 R4는 할로겐도 될 수 있으며;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 선택적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-7 원의 포화 고리를 나타내고, 이 3-7 원의 포화 고리는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명의 제1 실시형태에서, R4는 수소, C3-C5사이클로알킬, -(C=O)C1-C4-알킬, -(C=O)-C1-C3알킬옥시를 나타내고, 또는 A 또는 E가 탄소인 경우 R4는 할로겐도 될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 제2 실시형태에서, R2는 C1-C3알킬-R6 또는 C4-C7 사이클로알킬이고, 이들은 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, R6은 C4-C7 사이클로알킬이며, 이는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명의 제3 실시형태에서, R2는 C4-C7 사이클로알킬이고, 이들은 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, R2는 선택적으로 수소, 할로, 및 C1-C4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬이다.
다른 실시형태에서, R3은 불소, C1-C3알킬 또는 사이클로프로필이다. 바람직하게, 적어도 하나의 R3은 메틸, i-프로필 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시형태에서, 한 R3은 메틸, i-프로필 또는 사이클로프로필이고 다른 R3은 불소 또는 수소이다.
바람직하게, R4는 수소이다.
바람직한 실시형태에서, 본 화합물은 화학식 (I-I) 또는 (I-II)로 나타낸다:
Figure pct00004
식에서, R-1, R2, R3 은 위에 정의된 바와 같다.
임의의 하부 또는 바람직한 실시형태의 추가적인 조합도 본 발명의 범위에 포함된다.
가장 바람직한 화합물을 표 1에 나타내었다.
추가적 측면에서, 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 여기에 특정된 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 여기에서 예방적 유효량은 감염 위험이 있는 개체에서 HBV 감염의 예방에 충분한 양을 의미한다. 여기에서 치료적 유효량은 감염된 개체에서 HBV 감염을 안정화하고, HBV 감염을 경감하고 또는 HBV 감염을 박멸하기에 충분한 양을 의미한다. 더 추가적 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료적 또는 예방적 유효량의 여기에 특정된 화학식 (I)의 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 여기에 특정된 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 임의의 이들의 하부그룹은 투여 목적을 위해 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 조성물로서, 전신 투여 약물을 위해 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 선택적으로 산부가염 형태의 유효량의 특정 화합물이 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀접한 혼합물로서 배합되며, 담체는 투여에 요망되는 제제 형태에 의존하여 매우 광범위한 형태를 가질 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구용 주사에 의해 투여되기에 적합한 단위 용량 형태로 되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 용량 형태의 조성물을 제조하는 데는, 임의의 통상적 약학적 매질, 예컨대, 현탁제, 시럽, 엘릭실, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 분말, 필제, 캡슐제, 정제의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 그 복용상 편의로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이 경우 고형 약학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물을 위해, 담체는 통상 멸균수를 적어도 큰 부분으로 포함하고, 예컨대 용해도를 보조하기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 주사용 용액은 예를 들면 담체로서 식염수, 포도당 용액 또는 식염수 및 포도당 용액의 혼합물을 포함하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용되어 제조될 수 있다. 또한 사용직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여를 위해 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 투여 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 선택적으로 피부에 유해한 효과를 나타내지 않는 적합한 임의의 성질의 첨가제를 소량으로 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 임의의 공지된 수송 시스템을 이용하여 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다.
전술한 약학적 조성물은 복용 편의 및 복약의 균일성을 위해 단위 용량 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 단위 용량 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구분되는 유닛을 지칭하며, 각 유닛은 원하는 치료적 효과를 나타내도록 산출된 예정된 양의 활성성분을 요구되는 약학적 담체와 함께 포함한다. 이러한 단위 용량 형태의 예는 정제(스코어드 또는 코팅정 포함), 캡슐, 필제, 좌약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액 등 및 이들의 분리된 배수이다.
화학식 (I)의 화합물은 HBV 복제 사이클의 저해제로서 활성을 가지며 HBV 감염 또는 HBV 관련 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 후자는 진행성 간 섬유증, 경변을 초래하는 염증 및 괴사, 말기단계 간질환 및 간세포암을 포함한다.
이들의 항바이러스 성질, 특히 항HBV 성질로 인해, 화학식 (I) 또는 임의의 하위 그룹의 화합물은 HBV 복제 사이클의 저해, 특히 HBV에 감염된 온혈 동물, 특히 인간의 치료 및 HBV 감염의 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 HBV에 감염된 또는 HBV에 감염될 위험에 있는 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
따라서 여기에서 특정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 의약품, 특히 HBV 감염의 치료 또는 예방용 의약품으로서 사용될 수 있다. 이러한 의약품으로서 또는 치료 방법으로서의 사용은 HBV에 감염된 개체 또는 HBV 감염에 감수성이 있는 개체에 HBV 감염에 관련된 상태를 치유하기에 효과적인 양 또는 HBV 감염을 예방하기에 효과적인 양을 전신 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 본 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 일반적으로 항바이러스적으로 효과적인 일일용량은 약 0.01 내지 약 50 mg/체중(kg), 또는 약 0.01 내지 약 30 mg/체중(kg)이다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 두개, 세개, 네개 이상의 하위 용량으로 투여하는 것이 적당하다. 하위-용량은 예를 들면 단위 용량 형태 당 약 1 내지 약 500 mg, 또는 약 1 내지 약 300 mg, 또는 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 50 mg의 활성성분을 포함하는 단위 용량 형태로서 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 여기에 개시된 화학식 (I) 또는 임의의 하위 그룹의 화합물과 다른 항-HBV 약제와의 배합물에 관한 것이다. 용어 ?完嵐? 은 (a) 상기 특정된 화학식 (I) 화합물 및 (b) HBV 감염을 치료할 수 있는 적어도 하나의 다른 화합물(여기에서 항-HBV 약제로 지칭)을 HBV 감염 치료에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서 포함하는 제품 또는 키트에 관련될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위 그룹의 화합물과 적어도 하나의 항-HBV 약제와의 배합에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위 그룹의 화합물과 적어도 두개의 항-HBV 약제와의 배합에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위 그룹의 화합물과 적어도 세개의 항-HBV 약제와의 배합에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위 그룹의 화합물과 적어도 네개의 항-HBV 약제와의 배합에 관한 것이다.
인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α 3TC, 아데포비어 또는 이들의 조합과 같은 기존의 공지된 항-HBV 약제 및 화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위 그룹의 화합물과의 배합물이 배합 치료에서 의약품으로서 사용될 수 있다.
일반적인 합성:
일반식 (Ia)의 화합물(E가 질소이고 B 및 D는 탄소이며, A는 질소 또는 산소인 화합물 I, 반응도 1)은 반응도 1에 기술된 대로 합성될 수 있다. 5-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조산유도체 II를 구조식 III의 아민과 커플링하여, 설폰아미드 IV를 생성한다. 예를 들어 DMF 내 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)와 같은 유기 염기의 존재하에 HATU를 사용하여 카복실산 IV 및 아닐린 V간의 아미드 형성을 경유하여 화합물 VI를 수득한다. 티오아미드 VII은 VI를 로이손 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드)과 같은 티아화 시약과 반응시켜 수득될 수 있다. 최종적으로 화합물 VII를 A가 산소인 경우 NH2OH와 또는 A가 질소인 경우 NH2NH2와 고온(예를 들어 120℃-150℃, DMSO 내에서)에서 반응시켜, 화합물 Ia를 수득한다.
Figure pct00005
반응도 1
Figure pct00006
반응도 2
또는 일반식 (Ia) 화합물의 합성을 위하여, 반응도 2에 기술된 경로가 사용될 수 있다. 화합물 VIII 가 식 (III)의 아민과 반응하여, 화합물 IX가 생성되고, 이는 화합물 X에서 A가 NH인 때, 예를 들어 110℃에서 iPrOH 내 히드라진을 사용하여 식 X 화합물로 환화될 수 있다. 화합물 X는 보론산 XI를 사용하여 구리 촉매 커플링에 의해 일반식 (Ia) 화합물로 더 전환될 수 있다.
Figure pct00007
반응도 3
반응도 3는 일반식 (Ib) 화합물의 일반적인 합성을 기술한다. 화합물 XII를 티오이소시아네이트 XIII와 반응시키고, 형성된 중간체를 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실메탄디이민 또는 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드의 영향 아래 일반식 (Ib) 화합물로 환화할 수 있다. 일반식 XIIa 및 XIIb 화합물은 반응도 4 및 화합물 17, 18 및 19의 합성에 예시된 대로 제조할 수 있다.
Figure pct00008
반응도 4
실험:
LCMS 조건:
방법 A: 일반: 이동상 A: H2O(0.1%TFA; B:CH3CN(0.05% TFA), 정지 시간: 2분; 구배 시간(분) [%A/%B] 0.01[90/10]에서 0.9[20/80]로, 1.5[20/80]로, 1.51 [90/10]로; 유속: 1.2 mL/분; 컬럼 온도: 50°C, Xtimate C18 2.1*30mm, 3μm
방법 B: 일반: 이동상 A: H2O(0.1%TFA; B:CH3CN(0.05% TFA) 정지 시간: 10 분; 구배 시간(분) [%A/%B] 0.0[90/10]에서 0.8[90/10]로, 4.5[20/80]로, 7.5[20/80]로, 8.0[90/10]로; 유속: 0.8 mL/분; 컬럼 온도: 50°C , YMC-PACK ODS-AQ, 50°C .0mm 5μm
방법 C: 일반: 이동상 A: H2O(0.1% TFA); B: CH3CN(0.05% TFA) 정지 시간: 10 분; 구배 시간(분) [%A/%B] 0.0[70/30] 에서 0.8[70/30] 로, 4[10/90]로, 7.5[10/90]로, 8.0[70/30]로; 유속: 0.8 mL/분; 컬럼 온도: 50°C; YMC-PACK ODS-AQ, 50°C .0mm, 5μm.
방법 D: 일반: 이동상 A: H2O(0.1%TFA); B: CH3CN(0.05% TFA), 정지 시간: 10 분; 구배 시간(분) [%A/%B] 0.0[100/0]에서 1[100/0]로, 5[40/60]로, 7.5[40/60]로, 8[100/0]로; 유속: 0.8 mL/분; 컬럼 온도: 50°C , YMC-PACK ODS-AQ, 50°C .0mm 5μm.
방법 E: 일반: 이동상 A: H2O(0.1%TFA); B: CH3CN(0.05% TFA); 정지 시간: 10 분; 구배 시간(분): [%A/%B] 0.0[90/10]에서 0.8[90/10]로, 4.5[20/80]로, 7.5[20/80]; 9.5[90/10], 유속: 0.8 mL/분; 컬럼 온도: 50℃, Agilent TC-C18, 50°C.1mm, 5μm
방법 F: LC 측정은 컬럼 히터(55℃로 세팅)을 갖는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 역상 UPLC(고성능 액체 크로마토그래피)는 Acquity UPLC HSS T3 컬럼(1.8 μm, 2.1 x 100mm; Waters Acquity) 상에서, 유속 0.8 mL/분으로 수행하였다. 두 이동상(H2O 내 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 구배 조건을 100 % A 및 0% B 에서 2.1 분후 5 % A 및 95 % B로, 후속하여 0.9 분후 0 % A 및 100 % B로, 0.5 분후 5% A 및 95% B로 수행하였다. 주입 부피는 1 ml을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해 30V, 네거티브 이온화모드에 대해 30V로 하였다.
화합물의 합성:
Figure pct00009
EtOAc(75 mL) 내 5-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조산(5.5 g, 23.05 mmol)에 사이클로헥산아민(6.86 g, 69.15 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반후, 1N HCl(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축하여, 5-(N-사이클로헥실설파모일)-2-플루오로 벤조산을 포함하는 백색 고체(6 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. DMF(30 mL) 내 수득된 고체 일부(1.5 g), 4-플루오로아닐린(553 mg, 4.98 mmol) 및 DIPEA(1.287 g, 9.96 mmol)에, HATU (2.27 g, 5.97 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. EtOAc(300 mL) 및 물(200 mL)을 가하고, 혼합물을 소금물로 세척하고(2 x 200 mL), MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 화합물 1을 얻었다. 방법 A; Rt: 1.12 분 m/z : 395.1 (M+H)+ 정밀질량: 394.1;
Figure pct00010
톨루엔(40 mL) 내 화합물 1(1.5 g, 3.8 mmol) 및 2,4-비스(4-메톡시 페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드(로이손 시약 923 mg, 2.28 mmol) 혼합물을 110℃에서 15 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 황색 고체(2.2 g)를 얻었다. 화합물 2를 포함하는 이 고체를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00011
DMSO(15 mL) 내 화합물 2(700 mg)를 포함하는 상기 수득된 고체 일부 및 N2H4.H2O(546　mg, 17 mmol)를 150℃에서 5 시간 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 건조하고 진공 농축하여 잔여물을 얻었다. 얻어진 잔여물을 MeOH-물로부터 재결정하고, 여과하고 진공 농축하여 화합물 3을 연노랑 고체(280 mg)로 수득하였다. 방법 B; Rt: 4.52 분 m/z : 389.2 (M+H)+ 정밀질량: 388.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.41 (1 H, s), 9.26 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.66 - 7.82 (3 H, m), 7.41 - 7.62 (2 H, m), 7.02 - 7.21 (2 H, m), 2.78 - 3.04 (1 H, m), 1.46 - 1.69 (4 H, m), 1.32 - 1.46 (1 H, m), 0.89 - 1.30 (5 H, m)
Figure pct00012
DMSO(20 mL) 및 물(4 mL) 내 화합물 2를 포함하는 상기 수득된 고체 일부(1 g), Na2CO3(2.58 g, 24.3　mmol) 및 NH2OH.HCl(1.69 g, 24.3 mmol)를 120℃에서 5 시간 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하고, 유기층을 소금물로 세척하고, 건조하고 진공 농축하여 잔여물을 얻었다. 이 잔여물을 제조용 HPLC(Phenomenex Synergi max-RP 150x30mm; 이동상 A: 정제수(0.075%TFA, V/V); 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 30 mL/min; 구배: 53-83% 8분에 걸쳐)로 정제하여, 화합물 4를 백색 고체(120 mg)로 얻었다. 방법 C; Rt: 3.79 분 m/z: 390.3 (M+H)+ 정밀질량: 389.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.90 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.83 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 7.75 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.67 - 7.73 (2 H, m), 7.16 - 7.30 (2 H, m), 2.90 - 3.02 (1 H, m), 1.48 - 1.65 (4 H, m), 1.37 - 1.49 (1 H, m), 0.95 - 1.21 (5 H, m)
화합물 5
Figure pct00013
사이클로펜탄아민(17.85 g, 210 mmol) 및 NaOH(16.8 g, 420 mmol)을 THF (300 mL) 및 H2O(300 mL)에 녹였다. 5-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조산(50 g, 210 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다(3 x 50 mL). 수층을 분리하고, 1N HCl로 pH=3로 조절하였다. 형성된 침전을 여과하고, 진공 건조하여 5-(N-사이클로펜틸 설파모일)-2-플루오로벤조산(40 g)을 얻었다. 5-(N-사이클로펜틸설파모일)-2-플루오로벤조산(40 g, 139.4 mmol), 4-플루오로아닐린(19.3 g, 167.2 mmol) 및 트리에틸아민(28.2 g, 278.8 mmol)을 DMF(400 mL)에 녹였다. HATU(63 g, 167.2 mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 20℃에서 6 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1)하여, 5-(N-사이클로펜틸설파모일)-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드(38 g)를 얻었다. 5-(N-사이클로펜틸 설파모일)-2-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드(38 g, 100 mmol) 및 로이손 시약(40.4 g, 100 mmol)을 톨루엔(1000 mL)에 녹였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물 및 N2H4-H2O(80 mL)를 1,4-디옥산(500 mL)에 녹였다. 혼합물을 160℃에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm *5um. 방법: A 내 B 25 내지 55 %; A: H2O+0.1%TFA B: CH3CN. 유속(mL/min): 40). 순수 분획을 수집하고 포화 수성 NaHCO3로 pH=7로 염기화하였다. 유기 휘발성 물질을 진공 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 합하고, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 물(5 mL)에 현탁하고, 수층을 동결 건조하여 화합물 5(15 g)를 얻었다. 방법 B; Rt: 4.14 분 m/z: 375.2 (M+H)+; 정밀질량: 374.1; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 - 1.33 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 2 H), 1.49 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.61 (m, 2 H), 3.40 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=9.1, 4.8 Hz, 2 H), 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 12.37 (br. s., 1 H).
화합물 6
Figure pct00014
화합물 5(400 mg, 1 mmol)를 DMF(50 mL)에 녹였다. CH3I(0.71 g, 5 mmol) 및 K2CO3(0.69 g, 5 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 110℃에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm* 5um. 방법: A 내 B 25 % 내지 55 %; A: H2O+0.1% TFA B: CH3CN. 유속(mL/min): 40). 순수 분획을 수집하고 포화 수성 NaHCO3로 pH=7로 염기화하였다. 유기 용매를 진공 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 합하고, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 박층 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)로 정제하였다. 수득된 산물을 물(5 mL) 및 CH3CN(2 mL)에 현탁하고, 혼합물을 동결 건조하여 화합물 6(53 mg)를 얻었다. 방법 D; Rt: 5.87 분 m/z: 389.2 (M+H)+ 정밀질량: 388.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.32 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 7.67 - 7.81 (3 H, m), 7.58 - 7.67 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J=6.5 Hz), 7.12 (2 H, t, J=8.8 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.33 - 3.40 (1 H, m), 1.42 - 1.66 (4 H, m), 1.16 - 1.42 (4 H, m). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.9, 1.6 Hz), 7.46 - 7.55 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (2 H, t, J=8.7 Hz), 6.48 (1 H, s), 4.46 (1 H, d, J=7.0 Hz), 3.98 (3 H, s), 3.52 - 3.66 (1 H, m), 1.69 - 1.83 (2 H, m), 1.57 - 1.66 (2 H, m), 1.45 - 1.54 (2 H, m), 1.26 - 1.45 (2 H, m).
화합물 7
Figure pct00015
화합물 5(600 mg, 1.6 mmol)를 DMF(50 mL)에 녹였다. 2-브로모프로판(0.98 g, 8 mmol) 및 K2CO3(0.45 g, 5 mmol)를 0℃에서 혼합물에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Phenomenex Synergi Diamonsil 150* 20mm*5um. 방법: A 내 B 25 % 내지 55 %; A: H2O + 0.1% TFA B: CH3CN. 유속 (mL/min): 40). 순수 분획을 수집하고 포화 수성 NaHCO3로 pH=7로 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 합하고, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 물(5 mL) 및 CH3CN(2 mL)에 현탁하고, 혼합물을 동결 건조하여 화합물 7(420 mg)를 얻었다. 방법 E; Rt: 4.90 분 m/z: 417.1 (M+H)+ 정밀질량: 416.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.41 (m, 4 H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.51 - 1.63 (m, 4 H), 3.38 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 4.91 (spt, J=6.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H).
화합물 8
Figure pct00016
화합물 5(600 mg, 1.6 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL)에 녹이고, 사이클로 프로필보론산(690 mg, 8 mmol), Cu(OAc)2(181 mg, 8 mmol), Cs2CO3(0.45 g, 5 mmol) 및 DMAP(200 mg, 1.634 mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm *5um. 방법: A 내 B 25% 내지 55 %. A: H2O+0.1% TFA B: CH3CN. 유속 (mL/min): 40). 순수 분획을 수집하고 포화 수성 NaHCO3로 pH=7로 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기층을 합하고, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 물(5 mL) 및 CH3CN(2 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 동결 건조하여 화합물 8(380 mg)을 얻었다. 방법 E; Rt: 4.74 분 m/z: 415.1 (M+H)+ 정밀질량: 414.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.15 (m, 4 H), 1.21 - 1.41 (m, 4 H), 1.45 - 1.66 (m, 4 H), 3.39 (sxt, J=6.7 Hz, 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.9, 0.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 2 H), 8.62 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H).
화합물 9
Figure pct00017
화합물 5(1.5 g, 4 mmol)를 Ac2O(50 mL)에 녹였다. 혼합물을 110℃에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔여물을 H2O(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)으로 세척하고, 진공 건조하여 화합물 9(1.35 g)를 얻었다. 방법 B; Rt: 4.70 분 m/z: 417.2 (M+H)+ 정밀질량: 416.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.81 (1 H, s), 8.80 (1 H, dd, J=1.8, 0.5 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=8.8, 0.5 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.79 - 7.87 (2 H, m), 7.71 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.18 (2 H, t, J=9.0 Hz), 3.45 (1 H, sxt, J=7.0 Hz), 2.66 (3 H, s), 1.55 - 1.63 (2 H, m), 1.45 - 1.56 (2 H, m), 1.32 - 1.39 (2 H, m), 1.24-1.32 (2 H, m)
화합물 10
Figure pct00018
화합물 5(1.5g, 4 mmol)를 DMF(20 mL)에 녹이고, NaH(0.48 g, 20 mmol)를 0℃에서 가하였다. 메틸 카보노클로리데이트(1.89 g, 20 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 교반하였다. H2O(5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 H2O(5 mL), 디클로로메탄(10 mL) 및 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)로 세척하고, 진공 건조하여 화합물 10 (1.33 g)을 얻었다. 방법 B; Rt: 4.54 분 m/z: 433.1 (M+H)+ 정밀질량: 432.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.97 (1 H, s), 8.92 (1 H, dd, J=1.8, 0.6 Hz), 8.28 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.88 - 7.95 (2 H, m), 7.79 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.18 - 7.28 (2 H, m), 4.05 (3 H, s), 3.45 - 3.55 (1 H, m), 1.58 - 1.66 (2 H, m), 1.49 - 1.58 (2 H, m), 1.23 - 1.42 (4 H, m).
화합물 11
Figure pct00019
(3S)-테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 사이클로펜틸아민 대신 사용하고, 3,4-디플루오로아닐린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여, 화합물 5에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 방법 D; Rt: 5.5 분 m/z: 395.2 (M+H)+ 정밀질량: 394.1.
화합물 12
Figure pct00020
4-플루오로-3-메틸-아닐린을 3,4-디플루오로아닐린 대신 사용하여, 화합물 11에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 방법 B; Rt: 4.15 분 m/z: 391.2 (M+H)+ 정밀질량: 390.1.
화합물 13
Figure pct00021
CH2Cl2(30 mL) 내 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(3 g, 13.7 mmol) 및 이소프로필아민(1.211 g, 20.49 mmol) 용액에, N,N-디이소프로필 에틸아민(3.53 g, 27.3 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 18℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(25 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하여 조 3-시아노-4-플루오로-N-이소프로필-벤젠설폰아미드(3.4 g)를 얻었다. 2-프로판올(30 mL) 내 조 3-시아노-4-플루오로-N-이소프로필-벤젠설폰아미드(2.9 g) 용액에 히드라진(0.77 g, 23.9 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 110℃에서 1 시간 환류하였다. 혼합물을 감압 농축하여 조 3-아미노-N-이소프로필-1H-인다졸-5-설폰아미드(4.1 g)를 얻었다. CH2Cl2(15 mL) 내 구리(II)아세테이트(714 mg, 3.93 mmol) 용액을 5분간 교반하였다. 조 3-아미노-N-이소프로필-1H-인다졸-5-설폰아미드(1 g), 3,4-디플루오로 페닐보론산(620.9 mg, 3.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(508 mg, 3.9 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 O2하 50℃에서 밤새 환류 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 농축하여 조 화합물 13을 얻었다. 조 산물을 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: 물 내 CH3CN(0.05% NH3.H2O) 38%에서 68%v/v로). 화합물 13을 포함하는 순수 분획을 수집하고, 유기물을 진공에서 제거하였다. 수층을 동결 건조하여 화합물 13(114 mg)을 얻었다. 방법 B; Rt: 4.23 분 m/z: 367 (M+H)+ 정밀질량: 366.1.
화합물 14
Figure pct00022
메틸히드라진을 히드라진 하이드레이트 대신 사용하여 화합물 12에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 방법 D; Rt: 5.88 분 m/z: 405.3 (M+H)+ 정밀질량: 404.1.
화합물 15
Figure pct00023
이소프로필아민을 사이클로펜틸아민 대신 사용하고, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-아닐린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하고, 메틸히드라진을 히드라진 하이드레이트 대신 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 방법 B; Rt: 4.71 분 m/z: 413.3 (M+H)+ 정밀질량: 412.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (d, J=6.5 Hz, 6 H) 3.08 - 3.28 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 7.23 (t, J=54.2 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (br. s, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.72 - 7.84 (m, 1 H) 7.91 - 8.04 (m, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 9.59 (s, 1 H).
화합물 16
Figure pct00024
(3S)-테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 이소프로필아민 대신 사용하여 화합물 15에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 방법 D; Rt: 5.84 분 m/z: 441.2 (M+H)+ 정밀질량: 440.1.
화합물 17
Figure pct00025
3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-아닐린(1000 mg, 6.2 mmol), 1,1'-티오카보닐디-2(1h)-피리돈(1.72 g, 7.4 mmol) 및 CH2Cl2을 차례로 20 mL 바이알에 25℃에서 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사로 70℃에서 1시간 가열하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공 농축하였다. 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-이소티오시아네이트-벤젠을 포함하는 수득된 잔여물(1.8 g)을 정제없이 사용하였다. 6-클로로-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드 (4 g, 17.0 mmol), 아연 시아나이드(4.0 g, 34 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(381 mg, 1.7 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(942 mg, 1.7 mmol) 및 N,N-디메틸아세타미드(50 mL)를 25℃에서 차례로 250 mL 플라스크에 가하였다. 혼합물을 60℃로 데우고, 2 시간 질소 공기하에서 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공 농축하였다. 조 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 및 에틸 아세테이트(3:1)로 정제하여 6-시아노-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드(3.4 g)를 얻었다. 6-시아노-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드(2 g) 및 니켈(skeletal, molybdenum promoted, 280 mg))을 메탄올(2 mL)에 녹였다. 혼합물을 오토클레이브내에서 교반하였다(수소 기체로 3회 탈기체 하였다). 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 수소 공기(50 psi)하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조 6-(아미노메틸)-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드 (1.5 g)을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 조 6-(아미노메틸)-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드(1.5 g) 및 2-(디플루오로 메틸)-1-플루오로-4-이소티오시아네이트-벤젠(1.3 g)을 톨루엔(20 mL)에 녹였다. 혼합물을 120℃에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여, 1-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-[[5-(이소프로필설파모일)-2-피리딜] 메틸]티오우레아(0.9 g)를 얻었다. 1-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-[[5-(이소프로필설파모일)-2-피리딜] 메틸]티오우레아(0.9 g) 및 DCC(0.9 g, 4.2 mmol)를 톨루엔에 녹였다. 혼합물을 120℃에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 얻은 잔여물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(이동상: 물 내 CH3CN(0.1% TFA) 0에서 30%로). 순수 분획을 수집하고 고체 NaHCO3로 중화하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 형성된 침전을 여과하고, H2O(5 mL)로 세척하고, 고진공에서 건조하였다. 잔여물을 물(5 mL)에 현탁하고, 수층을 동결 건조하여 화합물 17(290 mg)를 얻었다. 방법 B; Rt: 3.87 분 m/z: 399.3 (M+H)+ 정밀질량: 398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 3.20-3.33 (m, 1 H) 6.72 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=53.5 Hz, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 2 H) 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.66-7.85 (m, 2 H) 7.93 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.56 (br. s., 1 H)
화합물 18
Figure pct00026
2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드(10 g, 47.1 mmol) 및 (S)-3-아미노 테트라하이드로푸란토실레이트(3.3 g, 38 mmol)를 차례로 0℃에서 CH2Cl2(200 mL)에 가하고, 트리에틸아민을 천천히 가하였다. 혼합물을 25℃로 데우고 2시간 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공 농축하였다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르 및 에틸 아세테이트(3:1)로 용출), 6-클로로-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피리딘-3-설폰아미드를 얻었다. 화합물 18 은 6-클로로-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피리딘-3-설폰아미드를 6-클로로-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드 대신 사용하고, 4-플루오로-3-메틸페닐이소 티오시아네이트를 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-이소 티오시아네이트-벤젠 대신 사용하여 화합물 17에 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 방법 B, Rt: 3.35 분 m/z: 391.3 (M+H)+ 정밀질량: 390.1.
화합물 19
Figure pct00027
EtOH(5 mL) 내 6-클로로-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드(1.03 g, 4.38 mmol) 및 히드라진(1.54 g, 48.2 mmol)을 2 시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 아이스배스내에서 1 시간 동안 냉각하였다. 형성된 백색 결정을 여과하고, 냉 에탄올(5 mL)로 세척하고, 진공 50℃에서 2 시간 건조하여, 6-히드라지노-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드(694 mg)를 얻었다. THF(10 mL) 내 4-플루오로-3-메틸페닐 이소티오시아네이트(477 mg, 2.86 mmol) 용액을 조금씩 3분 동안 THF 내 6-히드라지노-N-이소프로필-피리딘-3-설폰아미드(679 mg, 2.86 mmol) 용액에 가하고 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성되는 백색 분말을 아세토니트릴/물로부터 결정화하였다. 백색 결정(844 mg)을 여과하고, 50℃에서 진공건조하였다. THF(50 mL) 내 백색 결정 일부(738 mg) 용액에, NEt3 (0.62 mL, 4.45 mmol), 이후 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(569 mg, 2.23 mmol)를 가하고, 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 정치후 진공 농축하였다. 수득된 잔여물을 CH2Cl2/1M HCl 100 mL/100 mL 내에서 교반하였다. 황색 침전을 여과하고, 최소량의 메탄올에 녹이고, Waters Porapak CX 5g 카트리지에 넣었다(메탄올로 2회 용출하고 산물을 2 부피의 NH3 7M/CH3OH로 용출). 산물 분획을 진공 농축한 후, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내 CH3OH, 2 내지 10%)를 행하여, 화합물 19(75 mg)를 수득하였다. 방법 F, Rt: 1.59 분 m/z: 364.1 (M+H)+ 정밀질량: 363.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.25-3.40 (1H, proton signal under H2O-peak according to 2D-cosy), 7.12 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=9.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=9.7, 0.9 Hz, 1 H), 8.04 (br. s, 1 H), 9.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 9.65 (br. s, 1 H).
생물학적 실시예- 화학식(I)의 화합물의 항-HBV 활성
항-HBV 활성은 안정한 트랜스팩션된 세포주 HepG2.2.15를 이용하여 측정하였다. 이 세포주는 침팬지에서 급성 및 만성 감염과 질병을 유발하는 것으로 보여지는 HBV 비리온 입자를 비교적 일관적인 고 수준으로 분비하는 것으로 기술되었다. 항바이러스 측정을 위해, 어세이 세포는 96-웰 플레이트에서 이중으로 일련의 희석된 화합물로 3일 동안 2회 처리하였다. 처리 6일 후, 항바이러스 활성은 실시간 PCR, HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여, 분비된 비리온에서 정제된 HBV DNA를 정량하여 측정하였다.
또한 독시사이클린의 부재하에 HBV를 복제하는 안정하며 유도적으로 HBV를 생성하는 세포주인 HepG2.117 세포주를 사용하여 항HBV 활성을 측정하였다(Tet-오프 시스템). 이 항바이러스 어세이를 위해, HBV 복제를 유도하고, 이어 96-웰 플레이트에서 이중으로 일련의 희석된 화합물을 처리하였다. 처리 3일 후, 실시간 PCR, HBV 특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여, 세포내 HBV DNA를 정량하여 항바이러스 활성을 측정하였다. 또한 화합물의 세포독성은 화합물의 존재하는 4일간 인큐베이션한 HepG2 세포를 사용하여 검사하였다. 세포 생육성을 레사주린 어세이(Resazurin assay)를 사용하여 평가하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그 입체 이성체, 토토머, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00032

    식에서,
    A는 N, C 또는 O를 나타내고;
    B는 C 또는 N을 나타내고;
    D는 C 또는 N을 나타내고;
    E는 C 또는 N을 나타내고;
    A 및 E가 N 또는 C인 경우, 이들은 선택적으로 R4로 치환되고;
    R1은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타내고;
    R2는 C1-C6알킬, C1-C3알킬-R6, 벤질, 또는 선택적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-7 원의 포화 고리를 나타내고, 이 C1-C6알킬 또는 3-7 원의 포화 고리는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 선택적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬옥시, C1-C3알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 5-7 원의 포화 고리를 형성하고;
    각 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 또는 선택적으로 O 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-5 원의 포화 고리에서 선택되고;
    R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C5사이클로알킬, -(C=O)C1-C4-알킬, 또는 -(C=O)-C1-C3알킬옥시를 나타내고, 또는 A 또는 E가 탄소인 경우 R4는 할로겐도 될 수 있으며;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 선택적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-7 원의 포화 고리를 나타내고, 이 3-7 원의 포화 고리는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, 및 CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C3알킬-R6 또는 C4-C7사이클로알킬이고, R6은 선택적으로 수소, 할로, C1-C3알킬옥시, C1-C4알킬, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C4-C7사이클로알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 또는 선택적으로 O 및 N으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-5 원의 포화 고리에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물:
    Figure pct00033

    식에서, R1, R2, 및 R3은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 수소, 할로, 및 C1-C4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3이 독립적으로 불소, C1-C3알킬 또는 사이클로프로필에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 포유류에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 약학적 조성물.
  11. HBV 감염 치료에 동시, 별도로 또는 순차적으로 사용되기 위한 배합 제제로서 (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 HBV 저해제를 함유하는 제품.
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