BR112021015618A2 - Derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv - Google Patents

Derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv Download PDF

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Sarah Sauviller
Karen Maya Vergauwen
Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Sandrine Céline GROSSE
Tim Hugo Maria Jonckers
Jan Martin Berke
Geerwin Yvonne Paul Haché
Edgar Jacoby
Morgan Charles R. LECOMTE
Carolina Martinez Lamenca
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Abstract

derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv. o pedido se relaciona com derivados de amida, processos para sua preparação, composições farmacêuticas e seus usos, mais particularmente seus usos no tratamento de infecção crônica pelo vírus da hepatite b (hbv).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AMIDA ÚTEIS NO TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HBV OU DOENÇAS INDUZIDAS PELO HBV".
CAMPO
[001] O pedido se relaciona com derivados de amida, processos para sua preparação, composições farmacêuticas e seus usos, mais particularmente seus usos no tratamento de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou doenças induzidas pelo HBV.
ANTECEDENTES
[002] A infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) é um problema de saúde global significativo, afetando mais do que 5% da população mundial (mais do que 350 milhões de pessoas em todo o mundo e 1,25 milhões de indivíduos nos E.U.A.).
[003] Apesar da disponibilidade de uma vacina profilática contra o HBV, a carga da infecção crônica pelo HBV continua a ser um problema médico mundial não atendido significativo, devido às opções de tratamento subótimas e taxas sustentadas de novas infecções na maior parte do mundo em desenvolvimento.
[004] Os tratamentos atuais não proporcionam uma cura e estão limitados a somente duas classes de agentes (interferon alfa e análogos de nucleosídeos/inibidores da polimerase viral); problemas de resistência aos fármacos, baixa eficácia e tolerabilidade limitam seu impacto. As baixas taxas de cura do HBV são atribuídas pelo menos em parte ao fato de que a supressão completa da produção do vírus é difícil de alcançar com um único agente antiviral. No entanto, a supressão persistente do DNA do HBV desacelera a progressão da doença hepática e ajuda a prevenir o carcinoma hepatocelular. Os objetivos correntes da terapia para pacientes infectados pelo HBV estão dirigidos à redução do DNA sérico do HBV até níveis baixos ou indetectáveis e, em última análise, redução ou prevenção do desenvolvimento de cirrose e carcinoma hepatocelular.
[005] A proteína do capsídeo do HBV desempenha funções essenciais durante o ciclo de vida viral. As proteínas do capsídeo/núcleo do HBV formam partículas virais metaestáveis ou invólucros de proteínas que protegem o genoma viral durante a passagem intercelular e, também, desempenham um papel central nos processos de replicação viral, incluindo encapsidação do genoma, replicação do genoma e morfogênese e saída dos vírions.
[006] As estruturas do capsídeo respondem também a estímulos ambientais para permitir o desempacotamento após a entrada viral. Consistentemente foi descoberto que o momento apropriado de montagem e desmontagem do capsídeo, a estabilidade apropriada do capsídeo e a função da proteína do núcleo são críticos para a infecciosidade viral.
[007] WO2015011281 (Janssen R&D Ireland) divulga derivados de pirrolamida substituídos por glioxamida, WO2017156255 (Emory University) divulga derivados de amida e WO2018039531 (Gilead Sciences, Inc.) divulga derivados de pirrolizina substituídos como compostos ativos contra o HBV.
[008] Existe uma necessidade na técnica de agentes terapêuticos que consigam aumentar a supressão da produção de vírus e que consigam tratar, melhorar ou prevenir a infecção pelo HBV. A administração de tais agentes terapêuticos a um paciente infectado com o HBV, seja como monoterapia ou em combinação com outros tratamentos contra o HBV ou tratamentos auxiliares, levará a carga de vírus significativamente reduzida, prognóstico melhorado, progressão da doença diminuída e taxas de seroconversão intensificadas.
[009] Particularmente é desejado encontrar compostos que sejam capazes de modulação da montagem do capsídeo.
SUMÁRIO
[0010] A presente invenção está dirigida a compostos capazes de modulação da montagem do capsídeo.
Os compostos da presente invenção podem proporcionar um equilíbrio benéfico de propriedades no que diz respeito aos compostos da técnica prévia.
Em particular podem exibir um perfil diferente, exibir solubilidade melhorada e/ou exposição proporcional à dose.
Assim é proporcionado aqui um composto da fórmula (I)
incluindo os seus estereoisômero ou forma tautoméricas, em que:
representa uma arila com 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomo(s), o heteroátomo ou cada um dos heteroátomos sendo nitrogênio; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, CHF2, CH2F, CF3, CN, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6; R4 é selecionado do grupo consistindo em H e F; R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6; Q é selecionado do grupo consistindo em alquila C2-5, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e SO2Me, alquenila C2-3 substituída por halogênios e mais particularmente um ou mais flúores,
anéis saturados monocíclicos com 3-6 membros, anéis saturados policíclicos com 3-9 membros, em que os anéis saturados (monocíclicos com 3-6 membros ou policíclicos com 3-9 membros): - opcionalmente e independentemente contêm um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S e/ou - opcionalmente e independentemente são substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores; R6 é H; R7 é selecionado do grupo consistindo em fenila, fenila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, piridila, piridila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, pirimidila, pirimidila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, pirazinila, pirazinila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, piridazinila,
piridazinila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, heterociclos insaturados com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S e heterociclos insaturados com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4; X é CR8; e R8 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, CN, Oalquila C1-4, cicloalquila C3-6, alquenila C2-3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F e OCH3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0011] O pedido proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0012] O pedido proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto divulgado, em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto é proporcionado aqui um método de tratamento de uma infecção pelo HBV ou uma doença induzida pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0013] O pedido proporciona um produto compreendendo um primeiro composto e um segundo composto como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou de uma doença induzida pelo HBV em mamífero com sua necessidade, em que o referido primeiro composto é diferente do referido segundo composto, em que o referido primeiro composto é um composto da Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica descrita no parágrafo anterior, e em que o referido segundo composto é um inibidor do HBV.
[0014] O pedido proporciona um método de inibição ou redução da formação ou presença de partículas contendo DNA do HBV ou partículas contendo RNA do HBV em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0015] Qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode adicionalmente compreender administração ao indivíduo de pelo menos um agente terapêutico adicional, mais particularmente pelo menos um outro inibidor do HBV.
DESCRIÇÃO
[0016] São proporcionados aqui compostos, por exemplo, os compostos da fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são notavelmente úteis no tratamento ou prevenção de infecção pelo HBV ou de uma condição ou doença associada ao HBV (ou induzida pelo HBV) em um sujeito com sua necessidade.
[0017] Sem estar limitado a qualquer mecanismo de ação particular se acredita que estes compostos modulam ou interrompem a montagem do capsídeo do HBV e outras funções da proteína do núcleo do HBV (HBc) necessárias para replicação do HBV ou a geração de partículas infecciosas e/ou podem interromper a montagem do capsídeo do HBV levando a capsídeos vazios com infecciosidade ou capacidade de replicação grandemente reduzida. Por outras palavras, os compostos proporcionados aqui podem atuar como Moduladores da Montagem do Capsídeo ou moduladores alostéricos da proteína do núcleo (CpAMs).
[0018] Os compostos proporcionados aqui têm atividade antiviral potente e se acredita que exibem propriedades metabólicas, distribuição em tecidos, perfis de segurança e farmacêuticos favoráveis e são adequados para uso em humanos. Os compostos divulgados podem modular (por exemplo, acelerar, retardar, inibir, interromper ou reduzir) a montagem ou desmontagem do capsídeo viral normal, se ligar ao capsídeo ou alterar o metabolismo de poliproteínas e precursores celulares. A modulação pode ocorrer quando a proteína do capsídeo está madura ou durante a infecciosidade viral. Os compostos divulgados podem ser usados em métodos de modulação da atividade ou propriedades do cccDNA do HBV ou da geração ou liberação de partículas de RNA do HBV a partir de dentro de uma célula infectada.
[0019] Um composto do pedido pode acelerar a cinética da montagem do capsídeo do HBV, deste modo prevenindo ou competindo com a encapsidação do complexo Pol-pgRNA e assim bloqueando a transcrição reversa do pgRNA.
[0020] Um composto do pedido pode ser avaliado, por exemplo, por avaliação da capacidade do composto de induzir ou de não induzir formação de manchas da proteína do núcleo do vírus da hepatite B (HBc).
[0021] HBc é uma pequena proteína de cerca de 21 kDa, que forma o capsídeo icosaédrico. A HBc foi descrita, por exemplo, em Diab et al. 2018 (Antiviral Research 149 (2018) 211-220).
[0022] Os moduladores da montagem do capsídeo podem induzir a formação de capsídeos morfologicamente intactos ou a formação de estruturas pleiomórficas não capsídicas As estruturas pleiomórficas não capsídicas podem ser visualizadas em linhas de células de replicação do HBV estáveis por coloração de imunofluorescência contra a proteína do núcleo do HBV e aparecem como "manchas do núcleo" no núcleo e citoplasma.
[0023] O termo "formação de manchas de HBc" se refere assim à capacidade de induzir a formação de tais estruturas pleiomórficas não capsídicas.
[0024] Em um aspecto, o pedido se refere mais particularmente a um composto (como descrito aqui), que não induz a formação de manchas de HBc.
[0025] Em um outro aspecto, o pedido se refere mais particularmente a um composto (como descrito aqui), que induz a formação de manchas de HBc.
[0026] A capacidade de induzir ou de não induzir a formação de manchas de HBc pode ser avaliada por qualquer meio que o versado na técnica considere apropriado, por exemplo, por: - contato de um composto do pedido com células infectadas pelo HBV (por exemplo, células de uma linha de células infectada pelo HBV (estável) ou células infectadas pelo HBV que foram previamente coletadas de um paciente com o HBV); - opcionalmente fixação e permeabilização das células ou, opcionalmente, lise das células; e - determinação de se o contato destas células com o composto do pedido induz ou não induz a formação de manchas de HBc em estas células.
[0027] A determinação de se o contato destas células com o composto do pedido induz ou não induz a formação de manchas de HBc pode, por exemplo, envolver coloração de imunofluorescência contra HBc, mais particularmente coloração de imunofluorescência contra HBc com um anticorpo anti-HBc.
[0028] Exemplos de método para determinar se um composto do pedido tem ou não a capacidade de induzir a formação de manchas de HBc compreendem o método descrito nos exemplos abaixo e o ensaio de imunofluorescência descrito em Corcuera et al. 2018 (Antiviral Research (2018), doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011, "Novel non- heteroarylpyrimidine (HAP) capsid assembly modifiers have a different mode of action from HAPs in vitro"; cf. §2.8 de Corcuera et al. 2018). A Figura 5 de Corcuera et al. 2018 ilustra a morfologia do núcleo do HBV quando um composto de teste induz a formação de manchas de HBc (cf. as células tratadas com HAP da Figura 5) e quando um composto de teste não induz a formação de manchas de HBc (cf. na Figura 5, aquelas células que são tratadas com um CAM sem ser HAP).
[0029] Complementarmente, a confirmação de que um composto está induzindo a formação de estruturas pleiomórficas não capsídicas ou não pode ser obtida por implementação de um ensaio bioquímico isento de células usando dímeros do núcleo do HBV recombinantes (isto é, não usando células infectadas pelo HBV mas usando dímeros do núcleo do HBV recombinantes) e usando cromatografia analítica por exclusão de tamanhos e análise de microscopia eletrônica: cf., por exemplo, §2.4-2.5 e Figuras 2-3 de Corcuera et al. 2018; cf., por exemplo, Materiais e Métodos, bem como Figura 2 de Berke et al. 2017 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy agosto 2017 volume 61 Edição 8 e00560-17 "Capsid Assembly Modulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytes infected with Hepatitis B virus"); cf. e.g., the experimental section and Figure 4 of Huber et al. 2018 (ACS Infect Dis. 24 dez 2018. doi:
10.1021/acsinfecdis.8b00235; "Novel Hepatitis B Virus Capsid- Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and Inhibits Nuclear Entry of Viral Cores").
[0030] Em uma modalidade, os compostos descritos aqui são adequados para monoterapia e são eficazes contra estirpes naturais ou nativas do HBV e contra estirpes do HBV resistentes aos fármacos correntemente conhecidos. Em uma outra modalidade, os compostos descritos aqui são adequados para uso em terapia de combinação.
[0031] São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever o assunto do pedido. Estas definições se aplicam aos termos como são usados ao longo deste relatório descritivo e reivindicações, a não ser de outro modo limitados em casos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0032] A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm geralmente o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica. Geralmente, a nomenclatura usada aqui e os procedimentos laboratoriais em cultura de células, genética molecular, química orgânica e química de peptídeos são aqueles bem conhecidos e comumente empregues na técnica.
[0033] Como usado aqui, os artigos "um" e "uma" se referem a um ou a mais do que um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento. Além do mais, o uso do termo "incluindo" bem como outras formas, tais como "incluem", "inclui" e "incluído", não é limitante.
[0034] Como usado aqui, o termo "cerca de" será entendido pelos versados na técnica e variará até certo ponto com o contexto no qual é usado. Como usado aqui, quando se refere a um valor mensurável tal como uma quantidade, uma duração temporal e similares, o termo "cerca de" se destina a englobar variações de ±20% ou ±10%, incluindo ±5%, ±1% e ±0,1% do valor especificado, pois tais variações são apropriadas para realizar os métodos divulgados.
[0035] Como usado aqui, o termo "modulador da montagem do capsídeo" se refere a um composto que interrompe ou acelera ou inibe ou impede ou retarda ou reduz ou modifica a montagem normal do capsídeo (por exemplo, durante a maturação) ou desmontagem normal do capsídeo (por exemplo, durante a infectividade) ou perturba a estabilidade do capsídeo, induzindo deste modo morfologia e função aberrantes do capsídeo. Em uma modalidade, um modulador da montagem do capsídeo acelera a montagem ou desmontagem do capsídeo, induzindo deste modo morfologia aberrante do capsídeo. Em uma outra modalidade, um modulador da montagem do capsídeo interage (por exemplo, se liga a um sítio local, se liga a um local alostérico, modifica ou impede o dobramento e similares) com a proteína principal da montagem do capsídeo (CA), interrompendo deste modo a montagem ou desmontagem do capsídeo. Ainda em uma outra modalidade, um modulador da montagem do capsídeo causa uma perturbação na estrutura ou função da CA (por exemplo, capacidade da CA de se montar, se desmontar, se ligar a um substrato, se dobrar em uma conformação adequada ou similares), o que atenua a infectividade viral ou é letal para o vírus.
[0036] Como usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratando" é definido como a aplicação ou administração de um agente terapêutico, isto é, um composto divulgado (sozinho ou em combinação com um outro agente farmacêutico), a um paciente, ou aplicação ou administração de um agente terapêutico a um tecido ou linha de células isolados de um paciente (por exemplo, para diagnóstico ou aplicações ex vivo), que tem uma infecção pelo HBV, um sintoma da infecção pelo HBV ou o potencial de desenvolver uma infecção pelo HBV, com o propósito de curar, sanar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, amenizar, melhorar ou afetar a infecção pelo HBV, os sintomas da infecção pelo HBV ou o potencial de desenvolver uma infecção pelo HBV. Tais tratamentos podem ser especificamente customizados ou modificados,
com base no conhecimento obtido da área de farmacogenômica.
[0037] Como usado aqui, o termo "prevenir" ou "prevenção" significa nenhum desenvolvimento de disfunção ou doença se nenhum tiver ocorrido ou nenhum desenvolvimento de disfunção ou doença adicional se já tiver havido desenvolvimento da disfunção ou doença. É também considerada a capacidade de prevenir alguns dos ou todos os sintomas associados à disfunção ou doença.
[0038] Como usado aqui, o termo "paciente", "indivíduo" ou "sujeito" se refere a um humano ou um mamífero não humano. Os mamíferos não humanos incluem, por exemplo, gado e animais domésticos, tais como mamíferos ovinos, bovinos, suínos, caninos, felinos e murinos. Preferencialmente, o paciente, sujeito ou indivíduo é ser humano.
[0039] Como usado aqui, os termos "quantidade eficaz", "quantidade farmaceuticamente eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz" se referem a uma quantidade não tóxica mas suficiente de um agente para proporcionar o resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser redução ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Uma quantidade terapêutica apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação de rotina.
[0040] Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a um material, tal como um transportador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades do composto e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.
[0041] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere aos derivados dos compostos divulgados em que o composto original é modificado por conversão de uma fração ácida ou básica existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do pedido incluem os sais não tóxicos convencionais do composto original formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do pedido podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas ácidas ou básicas livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, edição 1, pp 1-19 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[0042] Como usado aqui, o termo "composição" ou "composição farmacêutica" se refere a uma mistura de pelo menos um composto do pedido com um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um paciente ou sujeito. Múltiplas técnicas de administração de um composto existem na técnica incluindo, mas não se limitando a, administração intravenosa, oral, por aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.
[0043] Como usado aqui, o termo "transportador farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou transportador farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento líquido ou sólido, estabilizante, agente de dispersão, agente de suspensão, diluente, excipiente, agente espessante, solvente ou material de encapsulação, envolvido na carga ou transporte de um composto do pedido dentro do ou ao paciente tal que possa realizar sua função pretendida. Tipicamente, tais construtos são carregados ou transportados de um órgão, ou porção do corpo, para um outro órgão ou porção do corpo. Cada transportador tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, incluindo o composto do pedido, e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glucose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, celulose de etila e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; agentes tensoativos; ácido algínico; água isenta de pirogênios; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregues em formulações farmacêuticas.
[0044] Como usado aqui, "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui também todos e quaisquer revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos e agentes retardadores da absorção e similares que são compatíveis com a atividade do composto do pedido e são fisiologicamente aceitáveis para o paciente. Compostos ativos complementares podem ser também incorporados nas composições. Outros ingredientes adicionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas do pedido são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que é incorporado aqui por referência.
[0045] Como usado aqui, o termo "alquila", por si só ou como parte de um outro substituinte, significa, a não ser que de outro modo indicado, um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, alquila C1-C3 ou alquila C1-3 significa uma alquila tendo um a três átomos de carbono, alquila C1-C4 ou alquila C1-4 significa uma alquila tendo um a quatro carbonos) e inclui cadeias lineares e ramificadas. Exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila. As modalidades de alquila incluem geralmente, mas não estão limitadas a, alquila C1-C10, tal como alquila C1-C6, tal como alquila C1-C4.
[0046] Como usado aqui, o termo "alquenila", por si só ou como parte de um outro substituinte, significa, a não que de outro modo indicado, uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonetos compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono a carbono, tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, alquenila C2- C3 ou alquenila C2-3 significa uma alquenila tendo dois a três átomos de carbono, alquenila C2-C4 ou alquenila C2-4 significa uma alquenila tendo dois a quatro átomos de carbono, alquenila C4-C8 ou alquenila C4-8 significa uma alquenila tendo quatro átomos de carbono).
[0047] Como usado aqui, o termo "halo" ou "halogênio" sozinho ou como parte de um outro substituinte significa, a não ser que de outro modo indicado, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente, flúor ou cloro.
[0048] Como usado aqui, o termo "anel saturado" se refere a anéis saturados opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo independentemente selecionados de N, O e S.
[0049] No caso de nenhuns tais heteroátomos estarem presentes, o anel saturado é uma cicloalquila. O termo "cicloalquila" se refere a um radical saturado não aromático monocíclico, em que cada um dos átomos formando o anel (isto é, átomos esqueléticos) é um átomo de carbono. Cicloalquila C3-6 inclui grupos tendo 3 a 6 átomos anelares. Tais anéis saturados com 3 a 6 membros incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0050] No caso de o anel saturado conter um ou mais heteroátomos, estes são independentemente selecionados de N, O e S. Será entendido pelo versado que o um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S não serão selecionados de modo a proporcionarem uma estrutura quimicamente inexistente. Geralmente será entendido que isto se refere à química que não seria considerada aberrante pelo versado. Por exemplo, o versado estará ciente de que, geralmente, em um único anel saturado com 6 membros, até três átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre podem estar presentes. O versado estará também ciente de que, geralmente, em um único anel saturado com cinco ou seis membros, várias combinações de dois heteroátomos podem estar presentes, tais como nitrogênio/nitrogênio, nitrogênio/oxigênio, enxofre/nitrogênio, oxigênio/oxigênio e enxofre/enxofre. Geralmente, nenhumas ligações adjacentes estão presentes selecionadas do grupo consistindo em O-O, S-N, S-S e O-S.
[0051] Exemplos de anéis saturados incluem, mas não estão limitados a, grupos heterociclila compreendendo um, dois ou três heteroátomos, ainda mais em particular, um ou dois e, o mais particularmente, um heteroátomo. Os referidos heteroátomos anelares são cada um selecionados de O, S e N. Em uma modalidade, cada grupo heterociclila tem de 3 a 6 átomos em seu sistema anelar, com a condição de que o anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. O grupo heterociclila pode estar anexado ao resto da molécula, a não ser que de outro modo indicado, em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que origine uma estrutura estável.
[0052] Um exemplo de um grupo heterociclila com 3 membros inclui, e não está limitado a, aziridina. Exemplos de grupos heterociclila com 4 membros incluem, e não estão limitados a, azetidina e uma beta lactama. Exemplos de grupos heterociclila com 5 membros incluem, e não estão limitados a, pirrolidina, oxazolidina e tiazolidinadiona. Exemplos de grupos heterocicloalquila com 6 membros incluem, e não estão limitados a, piperidina, morfolina e piperazina.
[0053] Outros exemplos não limitantes de grupos heterociclila incluem grupos monocíclicos tais como aziridina, oxirano, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, imidazolina, dioxolano, sulfolano, tetra-hidrofurano, tiofano, piperidina, morfolina, tiomorfolina.
[0054] Como usado aqui, o termo "heterociclos insaturados com 5 membros" se refere a anéis insaturados, isto é, contendo pelo menos uma ligação dupla na estrutura cíclica, contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo independentemente selecionados de N, O e S. Tais heterociclos insaturados com 5 membros se referem portanto a heterociclos que são insaturados e podem ter caráter não aromático ou aromático, com heterociclos insaturados com 5 membros tendo caráter aromático (também referidos como heteroarilas) sendo preferenciais. Exemplos de heterociclos insaturados com 5 membros incluem, mas não estão limitados a, imidazol, tetrazol e triazol.
[0055] Como usado aqui, o termo "aromático" se refere a um carbociclo ou heterociclo com um ou mais anéis polinsaturados e tendo caráter aromático, isto é, tendo (4n + 2) elétrons π (pi) deslocalizados, onde n é um número inteiro.
[0056] Como usado aqui, o termo "arila", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a não ser que de outro modo indicado, um sistema aromático carbocíclico contendo um ou mais anéis (tipicamente um, dois ou três anéis), em que tais anéis podem estar anexados entre si de uma maneira pendente, tal como uma bifenila, ou podem estar fundidos, tal como naftaleno. Exemplos de grupos arila incluem fenila, antracila e naftila. Exemplos preferenciais são fenila (por exemplo, arila-C6 ou arila com 6 membros) e bifenila (por exemplo, arila- C12). Em algumas modalidades, os grupos arila têm de seis a dezesseis átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de seis (também referidos como arila com 6 membros) a doze átomos de carbono (por exemplo, arila-C6-C12). Em algumas modalidades, os grupos arila têm seis átomos de carbono (por exemplo, arila-C6).
[0057] Como usado aqui, o termo "heteroarila" ou "heteroaromático" se refere a um heterociclo tendo caráter aromático. Pela referência ao caráter aromático, o versado está ciente das limitações habituais para o número de átomos anelares. Geralmente, os substituintes de heteroarila podem ser definidos pelo número de átomos de carbono, por exemplo, heteroarila C1-12, tal como C3-9 indica o número de átomos de carbono contidos no grupo heteroarila sem incluir o número de heteroátomos. Por exemplo, uma heteroarila-C1-C9 incluirá um a quatro heteroátomos adicionais. Uma heteroarila policíclica pode incluir um ou mais anéis que estão parcialmente saturados. Exemplos não limitantes de heteroarilas incluem piridila, pirazinila, pirimidinila (incluindo, por exemplo, 2- e 4- pirimidinila), piridazinila, tienila, furila, pirrolila (incluindo, por exemplo, 2-pirrolila), imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila (incluindo, por exemplo, 3- e 5-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,3,4-
tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[0058] Exemplos não limitantes de heterociclos policíclicos, tais como bicíclicos, e heteroarilas incluem indolila (incluindo, por exemplo, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-indolila), indolinila, quinolila, tetra-hidroquinolila, isoquinolila (incluindo, por exemplo, 1- e 5-isoquinolila), 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolila, cinolinila, quinoxalinila (incluindo, por exemplo, 2- e 5- quinoxalinila), quinazolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, 1,4- benzodioxanila, cumarina, di-hidrocumarina, 1,5-naftiridinila, benzofurila (incluindo, por exemplo, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-benzofurila), 2,3-di- hidrobenzofurila, 1,2-benzisoxazolila, benzotienila (incluindo, por exemplo, 3-, 4 -, 5-, 6- e 7-benzotienila), benzoxazolila, benzotiazolila (incluindo, por exemplo, 2-benzotiazolila e 5-benzotiazolila), purinila, benzimidazolila (incluindo, por exemplo, 2-benzimidazolila), benzotriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirrolizidinila e quinolizidinila.
[0059] Como usado aqui, o termo "substituído" significa que um átomo ou grupo de átomos substituiu hidrogênio como o substituinte anexado a um outro grupo.
[0060] Como usado aqui, a terminologia "selecionado de..." (por exemplo, "R4 é selecionado de A, B e C") é entendido como sendo equivalente à terminologia "selecionado do grupo consistindo em..." (por exemplo, "R4 é selecionado do grupo consistindo em A, B e C").
[0061] O pedido proporciona um composto da Fórmula (I): incluindo os estereoisômeros ou formas tautoméricas do mesmo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
representa uma arila com 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomo(s), o heteroátomo ou cada um dos heteroátomos sendo nitrogênio; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, CHF2, CH2F, CF3, CN, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6; R4 é selecionado do grupo consistindo em H e F; R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6; Q é selecionado do grupo consistindo em alquila C2-5, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios e SO2Me, alquenila C2-3 substituída por halogênios e mais particularmente um ou mais flúores, anéis saturados monocíclicos com 3-6 membros, anéis saturados policíclicos com 3-9 membros, em que os anéis saturados (monocíclicos com 3-6 membros ou policíclicos com 3-9 membros): - opcionalmente (e independentemente) contêm um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo independentemente selecionados de N, O e S e/ou - estão opcionalmente (e independentemente) substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores; R6 é H; R7 é selecionado do grupo consistindo em fenila, fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, piridila, piridila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, pirimidila, pirimidila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, pirazinila, pirazinila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, piridazinila, piridazinila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, heterociclos insaturados com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo independentemente selecionados de N, O e S e heterociclos insaturados com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo independentemente selecionado a partir de N, O e S, substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4; X é CR8; e R8 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, CN, Oalquila C1- 4, cicloalquila C3-6, alquenila C2-3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F e OCH3.
[0062] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), Q é um anel saturado monocíclico com 3-6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3, alquila C1-4 e alquila C1-4 substituída por um ou mais flúores.
[0063] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), Q é um anel saturado monocíclico com 3-6 membros, mais em particular, um anel saturado monocíclico com 3-5 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo de O ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH e alquila C 1-4 substituída por um ou mais flúores. Ainda em uma modalidade adicional do composto da fórmula (I), Q é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila e tietanila, mais em particular selecionado de ciclopropila e ciclobutila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH e alquila C 1-4 substituída por um ou mais flúores.
[0064] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), R7 é fenila ou é um heterociclo insaturado com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CF2H, alquila C1-4, cicloalquila C3- 6, OH e Oalquila C1-4. Aqui também, o número e combinações de heteroátomos serão entendidos como não incluindo química que seja aberrante, como discutido acima. Em particular, os substituintes podem ser selecionados de halo, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, mais em particular, alquila C1-4.
[0065] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), R7 é um heterociclo insaturado com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CF2H, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4. Aqui também, o número e combinações de heteroátomos serão entendidos como não incluindo química que seja aberrante, como discutido acima.
[0066] Em uma modalidade adicional do composto da fórmula (I), R7 é um heterociclo insaturado com 5 membros contendo um a 4 átomos de nitrogênio, em particular imidazolila, triazolila ou tetrazolila, e opcionalmente estando substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6. Mais em particular, R7 é selecionado do grupo consistindo em imidazolila, triazolila e tetrazolila, cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de alquila C1-4.
[0067] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), cada um de R1 e R2 é H, R3 é metila, cloro ou ciano e R4 é flúor.
[0068] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila; ou representa piridila substituída por CHF2.
[0069] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila.
[0070] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila; Q é um anel com 3-6 membros, em particular, um anel com 3-5 membros, mais em particular, ciclopropila, ciclobutila, oxetanila, tietanila ou ciclopentila, cada uma das quais estando opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH e CHF2.
[0071] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila; em Q, o anel com 3-6 membros é ciclobutila, particularmente ciclobutila substituída por um ou mais flúores, mais particularmente 3,3-difluorociclobutila.
[0072] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila; Q é uma alquila C 2-5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de halo, em particular flúor. Mais em particular, Q é selecionado do grupo consistindo em
, , , , , e . Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila, Q é alquila C2-5, particularmente etila ou isopropila.
[0073] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila, Q é: - alquila C2-5, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênios e SO2Me, ou - anéis saturados monocíclicos com 3-6 membros, em que os anéis saturados monocíclicos com 3-6 membros: - opcionalmente (e independentemente) contêm um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S e/ou - estão opcionalmente (e independentemente) substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores.
[0074] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila, Q é: - alquila C2-5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de halo, em particular flúor, ou - um anel com 3-6 membros, em particular, um anel com 3-5 membros, mais em particular, ciclopropila, ciclobutila, oxetanila, tietanila ou ciclopentila, cada uma das quais estando opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH e CHF2.
[0075] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila, Q é: - alquila C2-5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de halo, em particular flúor, ou - um anel com 3-6 membros, em particular, um anel com 3-5 membros, mais em particular, ciclopropila, ciclobutila, oxetanila, tietanila ou ciclopentila, cada uma das quais estando opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH e CHF2.
[0076] Em uma modalidade do composto da fórmula (I), particularmente em que representa fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila, Q é: - alquila C2-5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de flúor, selecionados do grupo consistindo em , , , , , e ; ou - 3,3-difluorociclobutila.
[0077] Todas as combinações das modalidades discutidas anteriormente ou doravante estão expressamente incluídas.
[0078] Os compostos de acordo com o pedido incluem, mas não estão limitados a, compostos tendo as seguintes fórmulas: Tabela 1:
[0079] Mais particularmente, os compostos de acordo com o pedido incluem, mas não estão limitados a, compostos tendo a fórmula 1 ou 2 (cf. Tabela 1 acima).
[0080] Mais particularmente, os compostos de acordo com o pedido incluem, mas não estão limitados a, compostos tendo a seguinte fórmula escolhida de entre as fórmulas 1-8 ou 12-16 (cf. Tabela 1 acima), mais particularmente fórmulas 2-8 e 12-16.
[0081] Mais particularmente, os compostos de acordo com o pedido incluem, mas não estão limitados a, compostos tendo a seguinte fórmula escolhida de entre as fórmulas 1 e 9-11 (cf. Tabela 1 acima).
[0082] Os compostos divulgados podem possuir um ou mais estereocentros, e cada estereocentro pode existir independentemente na configuração R ou S. A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Sempre que a notação "RS" é indicada aqui, ela denota que o composto é uma mistura racêmica, a não ser que de outro modo indicado. Sempre que a notação "*RS" é indicada aqui, ela denota que o composto é uma mistura racêmica de dois enantiômeros de configuração relativa cis ou trans (como adicionalmente especificado pelas ligações em cunha sólidas/picotada, em que as ligações em cunha sólidas/picotadas foram atribuídas aleatoriamente para indicar o cis do diastereoisômero trans), por exemplo, I37 corresponde a uma mistura racêmica de dois enantiômeros trans. A configuração estereoquímica pode ser atribuída em centros indicados como (*R), (*S), (R*) ou (S*) quando a estereoquímica absoluta é indeterminada embora o próprio composto tenha sido isolado como um único estereoisômero e seja enantiomericamente/diastereomericamente puro. Os compostos descritos aqui estão presentes em formas opticamente ativas ou racêmicas. Deve ser entendido que os compostos descritos aqui englobam formas racêmicas, opticamente ativas, regioisoméricas e estereoisoméricas, ou suas combinações, que possuem as propriedades terapeuticamente úteis descritas aqui. Quando a estereoquímica R ou S absoluta de um composto não pode ser determinada, ela pode ser identificada pelo tempo de retenção após a cromatografia sob condições cromatográficas particulares como determinado por coluna de cromatografia, eluente, etc.
[0083] Uma forma estereoisomérica de um composto se refere a todos os compostos possíveis constituídos dos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são intercambiáveis.
[0084] A preparação de formas opticamente ativas é alcançada de qualquer maneira adequada, incluindo a título de exemplo não limitativo, por resolução da forma racêmica com técnicas de recristalização, síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, síntese quiral ou separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral. Uma mistura de um ou mais isômeros pode ser utilizada como o composto divulgado descrito aqui. Os compostos descritos aqui podem conter uma ou mais centros quirais. Estes compostos podem ser preparados por qualquer meio, incluindo síntese estereosseletiva, síntese enantiosseletiva ou separação de uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros. A resolução dos compostos e seus isômeros pode ser alcançada por qualquer meio incluindo, a título de exemplo não limitante, processos químicos, processos enzimáticos, cristalização fracionada, destilação e cromatografia.
[0085] Os compostos divulgados podem existir como tautômeros. Um "tautômero" se refere a um desvio de prótons de um átomo da molécula para um outro átomo da mesma molécula. Todos os tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos apresentados aqui.
[0086] Os compostos descritos aqui incluem também compostos isotopicamente marcados em que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos descritos aqui incluem, e não estão limitados a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13 15 15 17 18 32 35 N, N, O, O, O, P e S. Os compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos de distribuição de fármacos ou substratos em tecidos. A substituição por isótopos mais pesados tais como deutério pode originar maior estabilidade metabólica (o que levar a, por exemplo, meia-vida in vivo aumentador ou requisitos de dosagem reduzidos).
[0087] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tais 11 18 15 13 como C, F, Oe N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupância de receptores do substrato. Os compostos isotopicamente marcados são preparados por qualquer método adequado ou por processos usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em vez do reagente não marcado de outro modo empregue.
[0088] Os compostos descritos aqui podem ser marcados por outros meios, incluindo o, mas não se limitando ao, uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
[0089] Os compostos descritos aqui, e outros compostos relacionados tendo diferentes substituintes, podem ser sintetizados usando técnicas e materiais descritos aqui e técnicas conhecidas do versado na técnica. Os métodos gerais para a preparação dos compostos como descrito aqui podem ser modificados pelo uso de reagentes e condições apropriados, para a introdução das várias frações encontradas na fórmula como proporcionado aqui.
[0090] Os compostos descritos aqui podem ser sintetizados usando quaisquer procedimentos adequados a partir de compostos que estão disponíveis de fontes comerciais ou são preparados usando procedimentos descritos aqui.
[0091] Um composto do pedido pode ser útil para redução da carga viral associada a uma infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração ao indivíduo com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0092] Um composto do pedido pode ser útil para redução da reocorrência de uma infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0093] Um composto do pedido pode ser útil para inibição ou redução da formação ou presença de partículas contendo DNA do HBV ou partículas contendo RNA do HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0094] Um composto do pedido pode ser útil para redução de um impacto fisiológico adverso de uma infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0095] Um composto do pedido pode ser útil para redução, desaceleração ou inibição de uma infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0096] Um composto do pedido pode ser útil para indução da reversão de lesões hepáticas de uma infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0097] Um composto do pedido pode ser útil para redução do impacto fisiológico da terapia antiviral a longo prazo para a infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, por exemplo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0098] Um composto do pedido pode ser útil para tratamento profilático de uma infecção pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, em que o indivíduo está afligido com uma infecção latente pelo HBV, por exemplo, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado.
[0099] Um composto do pedido pode ser útil para aumentar ou normalizar ou restaurar a saúde normal ou provocar a recuperação total da saúde normal ou restaurar a expectativa de vida ou resolver a infecção viral no indivíduo com sua necessidade.
[00100] Onde se diz que a invenção se relaciona com o composto ou composição de acordo com a invenção para uso como um medicamento, ou para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou doença induzida pelo HBV em um mamífero, em particular um humano, é entendido que tal composto ou composição para uso deve ser interpretado em certas jurisdições como um uso de um composto ou composição de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para, por exemplo, o tratamento ou prevenção em um sujeito, tal como um mamífero, em particular um humano.
[00101] O pedido se relaciona com uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como descrito aqui e que compreende adicionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00102] O pedido se relaciona com um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com uma tal composição farmacêutica, para uso como um medicamento.
[00103] O pedido se relaciona com um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com uma tal composição farmacêutica, para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou de uma doença induzida pelo HBV em mamífero com sua necessidade.
[00104] O pedido se relaciona com um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com uma tal composição farmacêutica, para uso na prevenção, na prevenção do agravamento, na melhoria ou no tratamento da Hepatite B crônica.
[00105] O pedido se relaciona com um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com uma tal composição farmacêutica, para uso na prevenção, na prevenção do agravamento, na melhoria ou no tratamento de uma doença ou condição induzida pelo HBV.
[00106] O pedido se relaciona com o uso de um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com o uso de uma tal composição farmacêutica, para a fabricação de um medicamento.
[00107] O pedido se relaciona com o uso de um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com o uso de uma tal composição farmacêutica, para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou de uma doença induzida pelo HBV em mamífero com sua necessidade.
[00108] O pedido se relaciona com o uso de um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com o uso de uma tal composição farmacêutica, para a fabricação de um medicamento para a prevenção, a prevenção do agravamento, a melhoria ou o tratamento da Hepatite B crônica.
[00109] O pedido se relaciona com o uso de um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com o uso de uma tal composição farmacêutica, para a fabricação de um medicamento para a prevenção, a prevenção do agravamento, a melhoria ou o tratamento de uma doença ou condição induzida pelo HBV.
[00110] A doença ou condição induzida pelo HBV inclui fibrose hepática progressiva, inflamação e necrose levando à cirrose, doença hepática de estágio final e carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, o HBV atua como um vírus auxiliar do vírus da hepatite delta (HDV), e é estimado que mais do que 15 milhões de pessoas possam estar coinfectadas com os HBV/HDV em todo o mundo, com um risco aumentado de rápida progressão para cirrose e descompensação hepática aumentada do que pacientes sofrendo somente do HBV (Hughes, S.A. et al. Lancet 2011, 378, 73-85). O HDV infecta portanto sujeitos sofrendo de infecção pelo HBV. Em uma modalidade particular, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia da coinfecção pelos HBV/HDV ou doenças associadas à coinfecção pelos HBV/HDV. Portanto, em uma modalidade particular, a infecção pelo HBV é em particular coinfecção pelos HBV/HDV, e o mamífero, em particular o humano, pode estar coinfectado pelos HBV/HDV ou estar em risco de coinfecção pelos HBV/HDV.
[00111] O pedido se relaciona com um tal composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ou com uma tal composição farmacêutica, para qualquer um dos usos mencionados acima, mais particularmente para uso na prevenção, na prevenção do agravamento, na melhoria ou no tratamento de um ou mais dos seguintes itens: - a prevenção de infecção por hepatite crônica, mais particularmente infecção por hepatite B crônica (isto é, prevenir que a infecção pela hepatite (B) se torne crônica); - a melhoria ou tratamento de uma doença ou condição associada à hepatite ou induzida pela hepatite (crônica), mais particularmente de uma doença ou condição associada à hepatite B ou induzida pela hepatite B (crônica); - a prevenção do agravamento de uma doença ou condição associada à hepatite ou induzida pela hepatite (crônica), mais particularmente de uma doença ou condição associada à hepatite B ou induzida pela hepatite B (crônica); - a melhoria (regressão ou ausência de progressão) do estágio de fibrose hepática, ou da extensão dos danos hepáticos, induzido por uma infecção pela hepatite (crônica), mais particularmente por uma infecção pela hepatite B (crônica); - a melhoria (redução) da taxa de progressão da fibrose de uma infecção pela hepatite (crônica), mais particularmente a prevenção da cirrose em um sujeito tendo uma infecção pela hepatite (crônica), mais particularmente por uma infecção pela hepatite B (crônica) (por exemplo, prevenir que o sujeito alcance o estágio cirrótico da fibrose).
[00112] Os compostos do pedido podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto do pedido e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
[00113] O termo "polimorfo" refere-se à capacidade do composto do pedido de existir em mais do que uma forma ou estrutura de cristal.
[00114] Os compostos do pedido podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos por exemplo como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos do pedido ou em combinação com um ou mais outros fármacos. Geralmente serão administrados como uma formulação em associação a um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) do pedido. A escolha do excipiente depende largamente de fatores tais como o modo de administração particular, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade e a natureza da forma de dosagem.
[00115] O pedido se relaciona também com um produto compreendendo um primeiro composto e um segundo composto como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou de uma doença induzida pelo HBV em mamífero com sua necessidade, em que o referido primeiro composto é diferente do referido segundo composto, em que o referido primeiro composto é o composto ou sal farmaceuticamente aceitável como aqui descrito, ou a composição farmacêutica do pedido, e em que o referido segundo composto é um outro inibidor do HBV.
[00116] Por exemplo, um segundo composto é um outro inibidor do HBV que é selecionado do grupo consistindo em fármacos de combinação com o HBV, inibidores de DNA polimerase do VHB, imunomoduladores, moduladores de receptores tipo toll (TLR), ligandos de receptores de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, inibidores de antígeno de superfície da hepatite b (HbsAg), inibidores de proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (ipi4), inibidores de ciclofilina, inibidores da entrada viral do HBV, oligonucleotídeo antissenso visando mRNA viral, pequenos RNAs interferentes (siRNA) e moduladores de endonuclease de ddRNAi, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores de antígeno E do HBV, inibidores de DNA circular covalentemente fechado (cccDNA), agonistas do receptor farnesoide X, anticorpos contra o HBV, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores do gene 1 induzido por ácido retinoico, estimulantes de NOD2, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (P13K), inibidores da via de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), inibidores de PD-1, inibidores de PD- L1, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de tirosina cinase de Bruton (BTK), inibidores de KDM, inibidores da replicação do HBV, inibidores de arginase e outros fármacos para o HBV.
[00117] Os compostos do pedido ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos.
Para preparar as composições farmacêuticas do pedido, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura com adição íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável, transportador esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.
Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, retal ou percutânea.
Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosem unitária oral mais vantajosas, em cujo caso são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos.
São também incluídas preparações em forma sólida que podem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em formas líquidas.
Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos esses que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele.
Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas.
Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um penso transdérmico, com um adesivo, como uma pomada.
Os compostos do pedido podem ser também administrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração através desta via. Assim, em geral, os compostos do pedido podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco.
[00118] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares e seus múltiplos segregados.
[00119] Os versados no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de testes apresentados doravante. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg e, em particular, 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00120] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição patológica sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos versados na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos do pedido. As gamas de quantidades eficazes mencionadas acima são portanto somente orientações e não se destinam a limitar o escopo ou uso do pedido em qualquer medida.
[00121] Na preparação dos compostos, vários compostos intermediários podem ser usados. A este respeito, um aspecto desta divulgação se relaciona com compostos tendo a seguinte fórmula II: , em que R1, R2, R3, R4, R5 e X têm o significado mencionado acima.
[00122] Na preparação dos compostos, o intermediário da fórmula (II) pode ser reagido, por exemplo, com um intermediário da fórmula (III): , em que R6, R7 e Q têm o significado mencionado acima.
[00123] Os intermediários de acordo com a presente divulgação incluem mas não estão limitados a compostos intermediários tendo as fórmulas mostradas nos exemplos de síntese dados abaixo.
[00124] O termo "compreendendo", que é sinônimo de "incluindo" ou "contendo", é aberto e não exclui elemento(s), ingrediente(s) ou etapa(s)
do método não recitada(s), adicional(ais), à etapa que o termo "consistindo em" é um termo fechado, que exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente adicional que não seja explicitamente recitado.
[00125] O termo "consistindo essencialmente em" é um termo parcialmente aberto, que não exclui elemento(s), etapa(s) ou ingrediente(s) não recitado(s) adicional(ais) desde que este(s) elemento(s), etapa(s) ou ingrediente(s) adicional(ais) não afetem materialmente as propriedades básicas e novas do assunto do pedido.
[00126] O termo "compreendendo" (ou "compreende(m)") inclui, portanto, o termo "consistindo em" ("consiste(m) em"), bem como o termo "consistindo essencialmente em" ("consiste(m) essencialmente em"). Por conseguinte, o termo "compreendendo" (ou "compreende(m)") é, no presente pedido, entendido como englobando mais particularmente o termo "consistindo em" ("consiste(m) em") e o termo "consistindo essencialmente em" ("consiste(m) essencialmente em").
[00127] Na tentativa de ajudar o leitor do presente pedido, a descrição foi separada em vários parágrafos ou seções. Estas separações não devem ser consideradas como desconectando a substância de um parágrafo ou seção da substância de um outro parágrafo ou seção. Pelo contrário, a presente descrição abrange todas as combinações das várias seções, parágrafos e frases que podem ser contemplados.
[00128] Cada uma das divulgações relevantes de todas as referências citadas aqui é especificamente incorporada por referência. Os seguintes exemplos são oferecidos a título de ilustração e não a título de limitação. Exemplos
[00129] Compostos exemplificativos úteis em métodos do pedido serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e aos exemplos específicos que se seguem. Os especialistas reconhecerão que, para obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados tal que os substituintes em última instância desejados sejam transportados através do esquema de reação com ou sem proteção como apropriado para originar o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte desejado em última instância, um grupo adequado que pode ser usado no esquema de reação e substituído conforme apropriado pelo substituinte desejado. A não ser que de outro modo especificado, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente e, preferencialmente, entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas empregando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações podem ser também conduzidas em vasos de pressão vedados acima da temperatura de refluxo normal do solvente.
1. Informação Geral
1.1. Procedimento geral para métodos de LCMS
[00130] A medição por Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de díodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos abaixo).
[00131] O fluxo a partir da coluna foi levado para o Espectrômetro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento do versado definir os parâmetros de ajuste (por exemplo, gama de varredura, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons permitindo a identificação do peso molecular (PM) monoisotrópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[00132] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Tr) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ser diretamente ionizável é especificado o tipo de aducto (isto é, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comumente associadas ao método usado.
[00133] Doravante, "BPR" significa regulador de retropressão, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Único, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "Q-Tof" espectrômetros de massa de Tempo-de- voo de Quadrupolo, "CLND" Detector de Quimioluminescência de Nitrogênio, "ELSD" Detector Evaporativo de Varredura da Luz. Métodos de LCMS/SFC
[00134] (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de execução em minutos). Tabela 2a: Código Instrumento Coluna Fase móvel Gradiente Fluxo Tempo de ------- de Método T da col execução de LCMS A Waters: Waters: BEH A: De A a 95% 0,8 2 Acquity® C18 (1,7 µm, CH3COONH4 até A a 5% em ------- UPLC® - 2,1*50 mm) a 10 mM em 1,3 min, 55 DAD e SQD H2O a 95% + manter CH3CN a 5% durante 0,7 B: CH3CN min. B Waters: Waters: HSS A: De A a 100% 0,6 3,5 Acquity® T3 (1,8 µm, CH3COONH4 até A a 5% em ------- UPLC® - 2,1*100 mm) a 10 mM em 2,10 min, até 55 DAD, SQD e H2O a 95% + A a 0% em ELSD CH3CN a 5% 0,90 min, até B: CH3CN A a 5% em 0,5 min
C Waters: Waters: BEH A: De A a 100% 0,6 3,5 Acquity® (1,8 µm, CH3COONH4 até A a 5% em ------- UPLC® - 2,1*100mm) a 10 mM em 2,10 min, até 55 DAD e SQD H2O a 95% + A a 0% em CH3CN a 5% 0,90 min, até B: CH3CN A a 5% em 0,5 min D Waters: Waters: BEH A: De A a 100% 0,7 3,5 Acquity® (1,8 µm, CH3COONH4 até ------- UPLC® - 2,1*100 mm) a 10 mM A a 5% em 55 DAD e SQD em H2O a 95% 2,10 min, + CH3CN a até A a 0% em 5% 0,90 min, B: CH3CN até A a 5% em 0,5 min E Waters: Waters: BEH A: NH4HCO3 a De A a 100% 0,6 5,5 Acquity® (1,8 µm, 0,1% até ------- UPLC® - 2,1*100 mm) em H2O a 95% A a 5% em 55 DAD e SQD + CH3CN a 2,10 min, 5% até A a 0% em B: MeOH 0,9 min, até A a 5% em 0,5 min F Ultimate Agilent: A: HCO2H a A a 98% 1 18,4 3000 DAD Poroshell 0,1% em durante 2 min, ------- da EC-C18 água/ até A a 0% em 30 Thermoscien (4 µm, 4,6 x B: HCOOH a 10 min, manter tific e HCT 100 mm) 0,05% em durante 3,4 ultra da CH3CN min, de volta Brucker para A a 98% em 1,3 min, manter durante 1,7 min Tabela 2b Código de Coluna Fase móvel Gradiente Fluxo Tempo de método de ---------- execução SFC T da col ------------
BPR SFC_A coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® AD-H B: EtOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 110 4,6 mm) SFC_B coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® AD-H B: iPrOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 110 4,6 mm) SFC_C coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® OJ3 B: EtOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 130 4,6 mm) SFC_D coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® IG3 B: EtOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 130 4,6 mm)
SFC_E coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® IG3 B: MeOH-iPrOH em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x (50-50) + iPrNH2 manter 3,5 min 40 130 4,6 mm) a 0,2% SFC_F coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® IG3 B: MeOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 130 4,6 mm) SFC_G coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® IG3 B: iPrOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 130 4,6 mm) SFC_H coluna Daicel A: CO2 B a 10%-50% 2,5 9,5 Chiralpak® IC3 B: EtOH + em 6 min, ------- ------- (3,0 μm, 150 x iPrNH2 a 0,2% manter 3,5 min 40 130 4,6 mm)
1.2. Análise de RMN Os espectros de 1H RMN foram registrados em 1) um espectrômetro DPX 400 MHz da Bruker ou 2) um espectrômetro Avance 400 MHz da Bruker ou c) espectrômetro Avance III 400 MHz da Bruker ou d) espectrômetro Avance 600 MHz da Bruker. Os espectros de RMN foram registados à temperatura ambiente a não ser que de outro modo indicado. Os dados são relatados como se segue: desvio químico em partes por milhão (ppm) em relação a TMS (δ = 0 ppm) na escala, integração, multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, quin = quintupleto, sext = sextupleto, sept = septupleto, m = multipleto, b = amplo ou uma combinação destes), constante(s) de acoplamento J em Hertz (Hz).
2. Abreviaturas Tabela 3: ACN Acetonitrila Aq. Aquoso DCM Diclorometano DIPE Di-isopropiléter DIPEA N,N-Di-isopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida
DMI 1,3-Dimetil-2-imidazolidinona
DMSO-d6 Sulfóxido de hexadeuterodimetila
EtOAc Acetato de etila
EtOH Etanol h Hora(s)
HATU Hexafluorosfosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio
HPLC Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho iPr Isopropila
LCMS Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida
LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio
MeOH Metanol
MeTHF 2 Me-Tetra-hidrofurano
Min.
Minutos
Pen.
Molec.
Peneira molecular
NBS N-Bromossuccinimida
NCS N-Clorossuccinimida
RMN Ressonância Magnética Nuclear o/n Durante a noite
PE Éter de petróleo rm Mistura reacional
TA Temperatura ambiente tr Tempo de retenção
Sat.
Saturado
SFC Cromatografia de Fluido Supercrítico
SiliaMetS® Si-sal de sódio do ácido triaminatetra-acético TAAcONa
TFAA Anidrido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em Camada Delgada MW Micro-ondas
3. Procedimentos Síntese dos Intermediários Síntese do intermediário I4c Etapa 1
[00135] 3-Fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (5 g, 29,21 mmol) foi dissolvido em THF (seco em peneiras moleculares) (80 mL). Esta mistura foi resfriada em um banho de gelo e 3-cloro-4-fluoroanilina (4,7 g, 32,1 mmol) foi adicionada. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em tolueno) (58,4 mL, 58,4 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 10 minutos. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado (150 mL) e a mistura resultante foi extraída usando EtOAc (3 X 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para originar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-1- metil-1H-pirrol-2-carboxamida (7,3 g, 83% de rendimento) como um sólido bege que foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 2
[00136] N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2- carboxamida foi dissolvida em DCM (em pen. molec.) (37 mL) e resfriada em um banho de água/gelo sob um fluxo suave de nitrogênio. Uma solução de cloreto de etiloxalila (2,07 mL, 18,5 mmol) em DCM (em pen. molec.) (18,7 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 10 min. Tricloreto de alumínio (2,95 g, 22,2 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 minutos e a mistura foi agitada a 0 °C durante 90 minutos. A mistura resultante foi vertida em 100 mL de água gelada, extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e evaporados até à secura originando o intermediário I4b. O resíduo foi absorvido em 20 mL de EtOH e NaOH (1 M em H2O) (11,87 mL, 11,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. A mistura foi resfriada em gelo, 40 mL de água e, depois, HCl concentrado foi adicionado até à precipitação completa (pH = 1).
[00137] O precipitado foi separado por filtração, lavado com água e seco durante a noite em vácuo originando ácido 2-(5-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacético intermediário I4c (2,5 g, 85% de rendimento) como um sólido que foi usado como tal.
[00138] A não ser que de outro modo indicado, os intermediários abaixo foram sintetizados seguindo o procedimento relatado para o intermediário I4a-c.
Intermedi Estrutura Reagentes etapa 1 ário I5a-c
I6a-c
I7a-c
I8a-c
I9a-c*
I10a-c*
I11a-c
Intermedi Estrutura Reagentes etapa 1 ário I12a-c**
I13a-c
I14a-c*
I15a-c
I39a-c
* Etapa 1: MeTHF e LiHMDS (1,0 M em THF) foram usados ** Etapa 1: um outro método foi usado: A uma solução de 5-amino-2- fluorobenzonitrila (997 mg, 7,32 mmol) em tolueno (5,2 mL) foi adicionada solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno) (3,66 mL, 7,32 mmol) gota a gota à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos.
Uma solução de 3-metóxi-1-metil-1H-pirrol- 2-carboxilato de metila (826 mg, 4,88 mmol) em tolueno (19 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 80°C.
A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, deca-hidrato de Na2SO4 (500 mg) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Depois, a mistura reacional foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (ciclo-hexano/EtOAc de 85/15 a 75/25) para originar N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-metóxi-1-metil-1H-pirrol- 2-carboxamida intermediário 12a (1,11 g, rendimento de 83%). Síntese do intermediário I16c Etapa 1
[00139] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos foi carregado com intermediário I11a (700 mg, 2,17 mmol), ácido ciclopropilborônico (279 mg, 3,26 mmol), triciclo-hexilfosfina (182,81 mg, 0,65 mmol), acetato de paládio (73,18 mg, 0,326 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,62 g, 7,61 mmol). O frasco foi evacuado sob vácuo e novamente cheio com N2. Tolueno (43 mL) e água (1,5 mL) foram adicionados e um fluxo suave de N2 (borbulhamento) foi realizado durante 5 min. A reação e depois a suspensão da mistura foram agitadas e aquecidas a 100°C. Após 24 h, a TLC e a LCMS mostraram a presença do produto desejado bem como ainda algum SM. A reação foi deixada durante a noite a 100°C (48 h no total).
[00140] A mistura reacional foi extinta com água e depois extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica (heptano/EtOAc 70/30) para originar o produto desejado N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-metil-1H- pirrol-2-carboxamida (208 mg, rendimento de 34%) como um sólido branco. Etapa 2
[00141] N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-metil-1H-pirrol-2- carboxamida foi dissolvida em DCM (4 mL) e resfriada em um banho de água/gelo sob um fluxo suave de nitrogênio. Uma solução de cloreto de etiloxalila (0,18 mL, 1,59 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 10 min. Cloreto de alumínio (254 mg, 1,91 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 minutos e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. Após 4 h, a LCMS mostrou a formação do produto desejado mas existe ainda algum material de partida restante. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
[00142] A mistura reacional foi vertida em 100 mL de água gelada, extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e evaporados até à secura. O resíduo foi absorvido em 4 mL de EtOH e NaOH (1 M em H2O, 3,8 mL, 3,81 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Gelo, depois água (14 mL) e depois HCl conc. foram adicionados até à precipitação completa (pH = 1). O precipitado foi separado por filtração, lavado com água (20 mL) e éter de dietila (2 mL) e seco durante a noite em forno a vácuo originando intermediário I16c (154 mg, rendimento: 68%) como um sólido bege-pálido. Síntese do Intermediário I17c
[00143] O intermediário I10c (1 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em
CH3CN (20 mL) e DMF (10 mL). NBS (772 mg, 4,34 mmol) foi adicionada a 0°C. Após uma noite à temperatura ambiente, algum material de partida restava.
[00144] A 0°C, NBS extra (50 mg) foi adicionada e depois a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante outra noite. A mistura foi tratada com Na2S2O3 aquoso sat. e NaHCO3 aquoso sat. e extraída com acetato de etila. As frações desejadas foram separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (DCM/HCOOH a 2% em MeOH 100/0 a 90/10) para originar o intermediário I17c (2 g, mistura 66/23 produto desejado/material de partida). Síntese do Intermediário I18b
[00145] A uma solução do intermediário I6c (1,10 g, 3,05 mmol) em uma mistura de CH3CN (60 mL) e DMF (18 mL) foi adicionada NBS (1,08 g, 6,09 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A acetonitrila foi evaporada sob pressão reduzida e água (20 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado em cromatografia em coluna de sílica (ciclo-hexano/EtOAc 100/0 a 56/44) para originar o intermediário I18b (805 mg, rendimento de 60%) como um sólido branco. Síntese do intermediário I19c Etapa 1
[00146] Cianeto de cobre (94,3 mg, 1,05 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário I18b (309 mg, 0,702 mmol) em DMF (15 mL). A mistura reacional foi aquecida sob condições de micro-ondas a 160°C durante 30 minutos, depois resfriada até à TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc (40 mL) e água (40 mL), depois amônia aquosa a 33% (cerca de 10 gotas) foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em coluna de sílica (ciclo-hexano/EtOAc: 90/10 a 60/40) para originar 2-(2-ciano-5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1- metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (121 mg, rendimento de 37%) como sólido bege. Etapa 2
[00147] A uma solução de 2-(2-ciano-5-((3-ciano-4- fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (110 mg, 0,285 mmol) em uma mistura de água (0,8 mL) e metanol (0,8 mL) foi adicionado NaOH (0,85 mL, 1 M em água, 0,85 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O metanol foi removido e o resíduo foi diluído em água (15 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL). Depois, a camada aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de HCl a 1 M até pH~1 e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para originar o intermediário I19c (51 mg, rendimento de 43%) como um sólido branco. Síntese do Intermediário I20c Etapa 1
[00148] A uma solução do intermediário I18b (400 mg, 0,909 mmol) em tolueno (25 mL) foram adicionados ácido ciclopropilborônico (156 mg, 1,82 mmol), carbonato de césio (296 mg, 0,909 mmol) e Pd(dppf)Cl2·DCM (74,2 mg, 0,091 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 C durante 16 h. Água (30 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado em cromatografia em coluna de sílica (ciclo-hexano/EtOAc de 100/0 a 60/40) para originar 2-(5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-2-ciclopropil- 4-fluoro-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (342 mg, rendimento de 70%). Etapa 2
[00149] A uma solução de 2-(5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-2- ciclopropil-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (342 mg,
0,852 mmol) em etanol (5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado NaOH (2,56 mL, 1 M em EtOH, 2,56 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi descartada e HCl a 1 M (5 mL) foi adicionado à camada aquosa até pH = 1, depois EtOAc (10 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (C18_IR_50_F0025, água/ACN de 98/2 a 75/25, 1 h) para originar um sólido amarelo não puro. Uma segunda purificação por cromatografia flash de fase reversa (C18_IR_50_F0025, água + 0,1% de HCOOH/ACN de 98/2 a 75/25, 40 min) originou o intermediário I20c (39 mg, rendimento de 12%) como um sólido branco. Síntese do intermediário I21c Etapa 1
[00150] A uma solução do intermediário I18b (235 mg, 0,534 mmol) em dioxano (15 mL) foram adicionados trimetilboroxina (0,448 mL, solução a 50% p/p em THF, 1,60 mmol), carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (43,6 mg, 0,053 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada e novamente cheia com nitrogênio, depois agitada a 100°C durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (ciclo-hexano/EtOAc de 100/0 a
60/40) para originar 2-(5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1,2- dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (143 mg, rendimento de 71%) como um sólido branco. Etapa 2
[00151] A uma solução de 2-(5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4- fluoro-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (141 mg, 0,376 mmol) em etanol (2 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado NaOH (1,13 mL, 1 M em EtOH, 1,13 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi descartada. HCl a 1 M (5 mL) foi adicionado à camada aquosa até pH = 1, depois EtOAc (10 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para originar o intermediário I21c (114 mg, rendimento de 88%) como um sólido branco. Síntese do intermediário I22c Etapa 1
[00152] O intermediário I10b (550 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em CH3CN (10 mL) e DMF (5 mL). NBS (534 mg, 2,99 mmol) foi adicionada a 0 °C e, após 1 h, a mistura reacional foi deixada a aquecer até à ta. Após 2 h à ta, a LCMS mostrou conclusão da reação. A mistura reacional foi extinta com EtOAc, Na2S2O3 aq. sat. e NaHCO3 aq. sat. e extraída com acetato de etilo (4x). As frações desejadas foram separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado em cromatografia em coluna de sílica (heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para originar 2-(2-bromo-5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil- 1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (410 mg, rendimento de 61%). Etapa 2
[00153] DME (5,2 mL) e água (1,7 mL) foram adicionados a uma mistura de 2-(2-bromo-5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1- metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (200 mg, 0,449 mmol), ácido ciclopropilborônico (77 mg, 0,898 mmol) e fosfato de potássio (352 mg, 1,66 mmol) em um frasco MW. A mistura foi purgada com nitrogênio durante 10 min e depois Pd(dppf)Cl2 (65,7 mg, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo mas continha somente pouca quantidade de produto desejado e várias impurezas.
[00154] A fase aquosa foi concentrada e o sólido resultante foi lavado com MeOH várias vezes, o solvente orgânico coletado foi concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (Heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) para originar o intermediário I22c (170 mg, rendimento de 100%). Síntese do intermediário I23c Etapa 1
[00155] O intermediário I13b (300 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) e DMF (2 mL). Ácido trifluorometanossulfônico (82 µL, 0,93 mmol) foi adicionado. NCS (82,8 mg, 0,62 mmol) foi adicionada a 0°C. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 30 min e depois à TA durante a noite.
[00156] A mistura foi extinta com água e extraída com DCM (3x), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[00157] Este bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para originar 2-(5-((3-bromo-4- fluorofenil)carbamoil)-4-cloro-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (180 mg, 82% puro, rendimento de 53%). Etapa 2
[00158] Uma solução de 2-(5-((3-bromo-4-fluorofenil)carbamoil)-2- cloro-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (180 mg, 0,331 mmol) e mono-hidrato de LiOH (28 mg, 0,662 mmol) em água/THF/MeOH (0,6/18/0,6 mL) foi agitada 2 h à TA. A solução de mistura foi concentrada e diluída com água. Depois, DCM e HCl a 1 N foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para originar o intermediário I23c (140 mg) e este bruto foi usado como tal.
Síntese do intermediário I24 Etapa 1
[00159] A uma solução de ácido ((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- difluorociclopentanocarboxílico (1 g, 3,77 mmol) e 4-metilmorfolina (421 mg, 4,15 mmol) em DME (4 mL) a 4 °C foi lentamente adicionado cloroformiato de isobutila (0,54 mL, 4,15 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 5 min, depois filtrada em um frasco pré-resfriado (4 °C.). NaBH4 (213 mg, 5,65 mmol) em água (1,76 mL) foi adicionado seguido imediatamente por água (125 mL). A reação foi depois aquecida até 20 °C e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o bruto foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 2
[00160] Ácido 2-iodoxibenzoico (1,05 g, 3,75 mmol) foi adicionado a uma solução de (3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (0,75 g, 3 mmol) em EtOAc (10 mL) e aquecido durante a noite a 80 ºC. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo, filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 3
[00161] (1-Diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (0,45 mL, 3 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (3,3-difluoro-1- formilciclopentil)carbamato de terc-butila (748 mg, 3 mmol) e K2CO3 (829 mg, 6 mmol) em MeOH a 0ºC. Após 30 minutos, a mistura reacional foi deixada a alcançar a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dividido entre éter de dietila (5 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 4
[00162] (1-Etinil-3,3-difluorociclopentil)carbamato de terc-butila (0,5 g, 2,04 mmol), azidotrimetilsilano (0,8 mL, 5,71 mmol) e iodeto de cobre (19,4 mg, 0,1 mmol) foram distribuídos em DMF (5 mL) e MeOH (0,5 mL) e aquecidos durante 5 horas a 100 ºC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a EtOAc para originar (3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopentil)carbamato de terc-butila (330 mg, rendimento de 56%) como um pó branco. Etapa 5
[00163] (3,3-Difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopentil)carbamato de terc-butila (330 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em HCl (1,81 mL, 6 M em iPrOH, 10,87 mmol) e agitado durante 18 horas à temperatura ambiente.
Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado em DIPE, filtrado e seco no forno durante a noite originando o intermediário 24 (200 mg, rendimento de 66%). Síntese do intermediário I25 Etapa 1
[00164] (1-Diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (0,62 mL, 4,15 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butila (1 g, 4,15 mmol) e K2CO3 (145 mg, 8,29 mmol) em MeOH a 0ºC. Após 30 minutos, a mistura reacional foi deixada a alcançar a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dividido entre éter de dietila (5 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 2
[00165] (5,5,5-Trifluoropent-1-in-3-il)carbamato de terc-butila (0,75 g, 3,16 mmol), azidotrimetilsilano (1,23 mL, 8,85 mmol) e iodeto de cobre (30,11 mg, 0,16 mmol) foram distribuídos em DMF (5 mL) e MeOH (0,5 mL) e aquecidos durante 5 horas a 100 ºC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica usando um gradiente de heptano a EtOAc originando (3,3,3-trifluoro-1-(2H-1,2,3- triazol-4-il)propil)carbamato de terc-butila (490 mg, rendimento de 55%) como um pó branco.
Etapa 3
[00166] (3,3,3-Trifluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4-il)propil)carbamato de terc-butila (500 mg, 1,78 mmol) foi dissolvido em HCl (2,97 mL, 6 M em iPrOH, 17,84 mmol) e agitado durante 18 horas à ta. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado em DIPE, filtrado e seco no forno durante a noite originando o intermediário I25 (230 mg, rendimento de 62%) como pó amarelo. Síntese do intermediário I26 Etapa 1
[00167] A uma solução de 3-aminotietan-3-carboxilato de metila (200 mg, 1,36 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietilamina (412 mg, 4,08 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (593 mg, 2,72 mmol) sob resfriamento com gelo. A solução foi agitada durante 5 h à TA. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrada in vacuo e o bruto foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 2
[00168] A uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)tietano-3-
carboxilato de metila (1,5 g, 6,06 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico (2,62 g, 15,16 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada durante 8 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por recristalização (EtOAc/Hexano) para originar o 1,1-dióxido de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)tietano-3-carboxilato de metila desejado (1,36 g, rendimento de 80%) como um sólido branco. Etapa 3
[00169] Boridreto de lítio (4,87 mL, 19,48 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução resfriada em gelo de 1,1-dióxido de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)tietano-3-carboxilato de metila (1,3 g, 4,87 mmol) em 2-MeTHF seco (25 mL). A mistura reacional foi deixada a alcançar a temperatura ambiente ao longo de 15 minutos e adicionalmente agitada durante 1 hora. A TLC mostrou conversão completa do material de partida. Ácido cítrico (9,74 mL, 1 M, 9,74 mmol) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura abaixo de 20 ºC (formação de espuma). Após adição, a mistura reacional foi diluída com água (75 mL) e DCM (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura originando (3-(hidroximetil)-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de terc- butila como um pó branco que foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 4
[00170] Ácido 2-iodoxibenzoico (1,7 g, 6,07 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-(hidroximetil)-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de terc-butila (1,22 g, 4,85 mmol) em EtOAc (75 mL) e aquecido durante a noite a 80 ºC. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo, filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a EtOAc originando (3-formil-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de terc- butila como um pó branco.
[00171] De maneira análoga ao intermediário I24 ou intermediário I25 - O intermediário I26 foi obtido em 3 etapas começando a partir de (3-formil-1,1-dioxidotietan-3-il)carbamato de terc- butila.
- O intermediário I27 foi sintetizado em 5 etapas começando a partir de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)oxetano-3- carboxilato de metila - O intermediário foi sintetizado em 4 etapas começando a partir de N-Boc-(S)-(+)-terc-leucinol.
- O intermediário I29 foi produzido começando a partir de N-(4,4-difluoro-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butila comercial. Síntese do intermediário I30 Etapa 1
[00172] A uma solução de ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil]amino}-3,3- difluoro-2-metilpropanoico (800 mg, 3,34 mmol) em THF (8 mL) a 0°C foram adicionados DIPEA (699 µL, 4,01 mmol) e gota a gota cloroformiato de etila (352 µL, 3,68 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas a 0°C. O precipitado formado foi filtrado e lavado com tetra- hidrofurano anidro (5 mL). O filtrado foi resfriado até 0°C seguido pela adição gota a gota de uma solução de boridreto de lítio (1,67 mL, 4 N em THF, 6,69 mmol). A reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclo-hexano/EtOAc de 100/0 a 7/3) para originar (1,1-difluoro-3-hidróxi-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (473 mg, rendimento de 63%) como um sólido branco. Etapa 2
[00173] A uma solução de (1,1-difluoro-3-hidróxi-2-metilpropan-2- il)carbamato de terc-butila (473 mg, 2,10 mmol) em DCM (16,8 mL) a 0ºC foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,25 g, 2,94 mmol). A reação foi agitada durante 6 horas permitindo que o banho de resfriamento voltasse à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com uma solução a 1 M de Na2S2O3 (150 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL), salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (ciclo-hexano/EtOAc de 100/0 a 8/2) para originar (1,1- difluoro-2-metil-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (451 mg, 96%) como um sólido branco. Etapa 3
[00174] A uma solução de (1,1-difluoro-3-hidróxi-2-metilpropan-2- il)carbamato de terc-butila (450 mg, 2,02 mmol) em metanol (7,9 mL) a 0 ºC foram adicionados carbonato de potássio (557 mg, 4,03 mmol) e dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (318 µL, 2,12 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas permitindo que o banho de resfriamento voltasse à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído em H2O (100 mL) e extraído com Et2O (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo obtido foi solubilizado em DCM (10 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para originar (1,1-difluoro-2-metilbut-3-in-2- il)carbamato de terc-butila (326 mg, 74%). Etapa 4
[00175] A uma solução de (1,1-difluoro-3-metilbut-3-in-2- il)carbamato de terc-butila (415 mg, 1,89 mmol) em uma mistura de DMF (3 mL) e Metanol (0,3 mL) em um frasco MW foram adicionados iodeto de cobre (18,0 mg, 0,095 mmol) e azidotrimetilsilano (702 µL, 5,30 mmol). O vaso reacional foi selado e depois agitado durante 5 horas a 100°C. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (3 x 100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado em cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para originar (1,1-difluoro-2-(1H-1,2,3- triazol-4-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (629 mg, 86%) como um óleo amarelo-claro que foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 5:
[00176] Uma solução de (1,1-difluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propan- 2-il)carbamato de terc-butila (625 mg, 1,63 mmol) em HCl (4,33 mL, 6 N em iPrOH, 26,0 mmol) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada até à secura, coevaporada com DCM (5 x 10 mL), seca a vácuo durante a noite a 50 °C para originar o intermediário I30 (312 mg, rendimento de 97%) como sólido verde-claro que foi usado como tal na próxima etapa.
[00177] De uma maneira análoga, o intermediário I31 foi sintetizado em 4 etapas a partir de N-(3,3-difluoro-1- hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butila.
[00178] De uma maneira análoga, o intermediário I32 foi sintetizado em 5 etapas a partir de ácido 2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico.
[00179] De uma maneira análoga, o intermediário I33 foi sintetizado em 5 etapas a partir de ácido 1-(Boc-amino)-3- fluorociclobutanocarboxílico (proporcionado como uma mistura trans/cis: 7/3 ou 3/7). Síntese do intermediário I34 Etapa 1
[00180] A uma solução de 1-{[(terc-butoxicarbonil]amino}-3- hidroxiciclobutano-1-carboxilato de metila (900 mg, 3,67 mmol, mistura trans/cis 7/3 ou 3/7) em DCM (36 mL) a 0 °C foram adicionados imidazol (824 mg, 12,1 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (996 mg, 6,61 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas permitindo que o banho de resfriamento voltasse à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL), lavada com uma solução aquosa de HCl a 1N (2 x 150 mL), uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (150 mL), salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar 1- ((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutano-1- carboxilato de metila que foi usado como tal na próxima etapa. Etapa 2
[00181] A uma solução de 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutano-1-carboxilato de metila (1,63 g, 3,67 mmol) em THF (36 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota boridreto de lítio (2,75 mL, 4 N em THF, 11,0 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas permitindo que o banho de resfriamento voltasse à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclo-hexano/EtOAc de 100/0 a 8/2) para originar (3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(hidroximetil)ciclobutil)carbamato de terc- butila (1,15 g, rendimento de 94%) como um sólido branco. Etapa 3
[00182] A uma solução de (3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- (hidroximetil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (1,15 g, 3,45 mmol) em DCM (28 mL) a 0 ºC foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2,05 g, 4,84 mmol). A reação foi agitada durante 6 horas permitindo que o banho de resfriamento voltasse à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com uma solução a 1 M de Na 2S2O3 (150 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL), salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclo-hexano/EtOAc: de 100/0 a 8/2) para originar (3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-formilciclobutil)carbamato de terc-butila (1,07 g, 94%) como um sólido branco. Etapa 4
[00183] A uma solução de (3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- formilciclobutil)carbamato de terc-butila (1,07 g, 3,25 mmol) em metanol (12,7 mL) a 0 ºC foram adicionados carbonato de potássio (899 mg, 6,51 mmol) e dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (513 µL, 3,42 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas permitindo que o banho de resfriamento voltasse à temperatura ambiente. A reação foi concentrada. O resíduo obtido foi diluído em água (100 mL) e extraído com Et2O (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até à secura para originar (3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-etinilciclobutil)carbamato de terc-butila (950 mg, rendimento de 82%) como um sólido branco. Etapa 5
[00184] A uma solução de (3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- etinilciclobutil)carbamato de terc-butila (900 mg, 2,52 mmol) em THF
(5,8 mL) foram adicionados 3-metilsalicilato de cobre (I) (595 mg, 2,77 mmol) e azidotrimetilsilano (401 µL, 3,02 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL) e MeOH (30 mL) e SiliaMetS® TAAcONa L = 0,41 mmol/g (2,5 eq., 15 g) foi adicionado. A suspensão foi agitada durante 1 hora e filtrada. A fase sólida foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 150 mL), salmoura (50 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O bruto foi purificado em cromatografia em coluna de sílica (DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para originar (3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2H-1,2,3- triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (898 mg, rendimento de 90%) como um sólido branco. Etapa 6
[00185] Uma solução de (3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(2H-1,2,3- triazol-4-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (890 mg, 2,39 mmol) em uma mistura de DCM (9,5 mL) e HCl (9,55 mL, 4 N em dioxano, 38,2 mmol) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada até à secura, coevaporada com DCM (5 x 10 mL) para originar 556 mg do intermediário I34 como um sólido branco (rendimento considerado quantitativo) que foi usado como tal na próxima etapa. Síntese do intermediário I35 Etapa 1
[00186] 1-([(Terc-butóxi)carbonil]amino)-3,3-difluorociclobutano-1- carboxilato de metila (5 g, 18,85 mmol) e hidrato de hidrazina foram dissolvidos em MeOH (20 mL) e aquecidos durante a noite a 60 ºC. O precipitado foi separado por filtração e seco originando (3,3-difluoro-1- (hidrazinacarbonil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (4,02 g, 80% de rendimento) como um pó branco. Etapa 2
[00187] (3,3-Difluoro-1-(hidrazinacarbonil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (1 g, 3,77 mmol), cloridrato de etanimidoato de etila (489 mg, 3,96 mmol) e NaOH (165,8 mg, 4,15 mmol) foram distribuídos em MeOH (10 mL) e agitados 2 horas a 70ºC. A LCMS mostrou formação do produto. A agitação foi continuada durante a noite a 85ºC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado em DCM e filtrado originando (3,3-difluoro-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila em pó (848 mg, rendimento de 78%) como um pó branco. Etapa 3
[00188] (3,3-Difluoro-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (848 mg, 2,94 mmol) foi distribuído em HCl (40 mL, 6 M em iPrOH, 240 mmol) e agitado durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em MeOH e evaporado até à secura originando o intermediário I35 como um pó branco (754 mg, rendimento de 98%). Síntese do intermediário I36 Etapa 1
[00189] (3,3-Difluoro-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (1 g, 3,77 mmol), cloridrato de formimidato de etila (474 mg, 4,34 mmol) e NaOH (165 mg, 4,15 mmol) foram suspensos em MeOH (10 mL) e agitados durante a noite a 70 ºC. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi distribuído em EtOH (10 mL) e aquecido 1 hora no micro-ondas a 140ºC. A mistura reacional foi resfriada e o precipitado foi separado por filtração originando (3,3- difluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila como um pó branco que foi usado como tal. Etapa 2
[00190] HCl (6,28 mL, 6 M em iPrOH, 37,7 mmol) foi adicionado a uma solução de (3,3-difluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (1,03 mg, 3,77 mmol) em iPrOH (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida originando o intermediário I36 (508 mg, rendimento de 54%) como um pó branco. Síntese do intermediário I37 Etapa 1
[00191] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (2,98 g, 26,56 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado éster de trimetila de N-Cbz-2-fosfonoglicina (8 g, 24,15 mmol) a -78°C sob N2. Foi agitado durante 30 min a esta temperatura e depois hemiacetal de etila de difluoroacetaldeído (6,09 g, 48,30 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi depois extinta com água, ajustada até pH = 5 por adição de algumas gotas de HCl a 1 N. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/PE 70/30) para originar (E)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 4,4-difluorobut-2-enoato de metila (6 g, rendimento de 87%) como um óleo claro.
Etapa 2
[00192] A uma solução de (E)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4,4- difluorobut-2-enoato de metila (6 g, 21,03 mmol, 1 eq) em tetra- hidrofurano (50 mL) com 4-dimetilaminopiridina (0,26 g, 2,10 mmol, 0,1 eq), dicarbonato de di-terc-butila (6,89 g, 31,55 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EA/PE 1/3) para originar 2-((benziloxicarbonil)(terc- butoxicarbonil)amino)-4,4-difluorobut-2-enoato de (E)-metila (7 g, rendimento de 86%) como um óleo claro. Etapa 3
[00193] A uma mistura de hidreto de sódio (0,61 g, 25,30 mmol) em DMSO (60 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (5,78 mg, 26,27 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois, 2-((benziloxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-4,4- difluorobut-2-enoato de (E)-metila (7,5 g, 19,46 mmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 h. A reação foi depois resfriada até à TA e agitada durante 18 h. Água (5 mL) foi adicionada seguida por HCl a 1 N para ajustar o pH até 5. Esta mistura foi extraída com Acetato de etila e seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/PE (85/15) para originar 1-((benziloxicarbonil)(terc-butoxicarbonil)amino)-2- (difluorometil)ciclopropanocarboxilato de metila (2 g, rendimento de 25%) e 1-(terc-butoxicarbonilamino)-2- (difluorometil)ciclopropanocarboxilato de metila (1,5 g, rendimento de 29%) como óleos. Etapa 4
[00194] A uma solução de 1-(((benzilóxi)carbonil)(terc- butoxicarbonil)amino)-2-(difluorometil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (3 g, 7,5 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado hidróxido de paládio (105,5 mg, 0,751 mmol). A solução foi agitada durante 1 h à TA. A mistura reacional foi concentrada. O bruto foi purificado por coluna C18 reversa (H2O a 0-60% (TFA a 0,5%)/ACN) para originar ácido 1- (terc-butoxicarbonilamino)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico (1,27 g, rendimento de 61%) como um sólido branco. Etapa 5
[00195] Boridreto de lítio (7,5 mL, 4 M em THF, 30 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução resfriada em gelo de ácido 1- (terc-butoxicarbonilamino)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico (1,9 g, 7,17 mmol) em Me-THF seco (50 mL). A mistura reacional foi deixada a alcançar a temperatura ambiente ao longo de 15 minutos e adicionalmente agitada durante 1 hora. A TLC mostrou conversão completa do material de partida. EtOAc (11,7 mL, 120 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e DCM (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura originando (2-(difluorometil)-1- (hidroximetil)ciclopropil)carbamato de terc-butila como um pó branco que foi usado como tal na próxima etapa.
[00196] Etapas 6-9: O intermediário I37 foi obtido em 3 etapas de um modo similar como o intermediário I24 foi obtido. Síntese do intermediário I38 Etapa 1
[00197] A uma mistura de 1-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3,3- difluorociclobutano-1-carboxilato de metila (10 g, 37,70 mmol) e hidróxido de lítio (1,81 g, 75,40 mmol) foi adicionada mistura de THF/MeOH/H2O (v/v/v = 3/1/1) (70 mL). A mistura foi mantida sob nitrogênio e agitada à TA durante 2 h. Após reação, os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A fase de água restante foi acidificada por HCl a 1 N até ter aparecido sólido branco (pH
= 2). O sólido foi coletado através de filtração e seco sob pressão reduzida para originar ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- difluorociclobutano-1-carboxílico (8,8 g, rendimento de 92%) como um sólido branco. Etapa 2
[00198] A uma solução de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- difluorociclobutano-1-carboxílico (8,8 g, 35,03 mmol) em DMF (50 mL) foram adicionados cloreto de amônio (9,37 g, 175 mmol) e HATU (19,98 g, 52,54 mmol) sucessivamente. Depois, à mistura resultante foi adicionada gota a gota DIPEA (22,64 g, 175,14 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi mantida sob nitrogênio e agitada à TA durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão e o resíduo foi purificado através de recristalização por uso de EtOAc/Hexano para originar (1-carbamoil- 3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butila (8,7 g, rendimento de 99%). Etapa 3
[00199] A uma solução de (1-carbamoil-3,3- difluorociclobutil)carbamato de terc-butila (8,7 g, 34,77 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada piridina (11 g, 139,06 mmol) a 0 °C. Depois, anidrido trifluoroacético (14,60 g, 39,53 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura reacional à mesma temperatura. A mistura resultante foi aquecida até à TA e agitada durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de recristalização por uso de EA/Hexano originando (1-ciano-3,3- difluorociclobutil)carbamato de terc-butila (6,52 g, rendimento de 81%). Etapa 4
[00200] A uma solução de (1-ciano-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butila (500 mg, 2,15 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados amônio (575 mg, 10,77 mmol) e azida de sódio (699 mg, 10,77 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada sobre decalite®, lavada com DMF (2 mL) e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila em heptano de 0 a 100 %) para originar (3,3-difluoro-1- (2H-tetrazol-5-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (400 mg, 67% de rendimento) como pó branco. Etapa 5
[00201] (3,3-Difluoro-1-(2H-tetrazol-5-il)ciclobutil)carbamato de terc- butila foi dissolvido em DCM/acetato de etila (10 mL/5 mL) e HCl (1,82 mL, 4 M em dioxano, 7,27 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM para originar o intermediário I38 (132 mg, 85%) como um sólido branco. Síntese do intermediário I40c Etapa 1
[00202] O intermediário I39b (1,8 g, 4,765 mmol) foi suspenso em acetonitrila (32 mL) e DMF (16 mL). NBS (1,3 g, 7,15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A acetonitrila foi separada por destilação. O resíduo foi adicionado gota a gota a água gelada. O precipitado foi separado por filtração e lavado com água. O produto foi seco sob vácuo originando 2-(2-bromo-4-cloro-5-((3-ciano-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (1,8 g, 83% de rendimento) como um sólido amarelo-pálido que foi usado como tal na etapa.
Etapa 2
[00203] Uma solução de 2-(2-bromo-4-cloro-5-((3-ciano-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (250 mg, 0,55 mmol), tetrametilestanho (159 µL, 1,09 mmol) DMF (2,5 mL) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (63 mg, 0,055 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi irradiada a 140 °C durante 30 min em um micro- ondas. A rm foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/heptano 0/100 a 100/0). As frações do produto foram concentradas, e o produto resultante triturado em DIPE, separado por filtração e seco sob vácuo para originar 2-(4-cloro-5-((3- ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (156 mg, 72% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Etapa 3
[00204] 2-(4-Cloro-5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il)-2-oxoacetato de etila (156 mg, 0,4 mmol) em THF (10 mL), MeOH (10 mL) e água (10 mL) foram tratados com LiOH (1,19 mL, 1 M em água, 1,19 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 24 horas. HCl (1,19 mL, 1 M em H2O, 1,19 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi evaporada até somente água restar. A camada aquosa foi extraída usando EtOAc (3 X 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida originando o intermediário I40c que foi usado como tal na próxima etapa. Síntese dos compostos finais Síntese do Composto 1
[00205] N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-(oxo{[1-(2H-1,2,3-triazol- 4-il)etil]amino}acetil)-1H-pirrol-2-carboxamida
[00206] O intermediário I1 (150 mg, 0,47 mmol, pureza de 96%), intermediário I2 (186 mg, 1,66 mmol), DIPEA (0,41 mL, 2,37 mmol) e HATU (234 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura reacional foi carregada em um cartucho de sílica e o produto foi eluído com um gradiente de heptano a (EtOAc:EtOH) (3:1). O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (heptano/EtOAc). Uma terceira purificação foi realizada através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 µm, 50 x 150 mm, fase móvel: NH4HCO3 (0,25% em H2O)/CH3CN) para originar o Composto 1 (49,9 mg, 26%).
[00207] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,51 - 15,11 (m, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,99 - 9,12 (m, 1H), 8,15 (d l, J=1,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,80 (m, 3H), 7,48 - 7,57 (m, 1H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,17 - 5,29 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3H); LCMS (método A): Tr= 0,85 min; massa calculado para C19H19FN6O3 398,2, m/z encontrado 399,2 [M+H]+ Síntese do Composto 2
[00208] 4-[{[3,3-Difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutil]amino}(oxo)acetil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol- 2-carboxamida
[00209] O Composto 2 (143 mg, 65%) foi sintetizado de acordo com o procedimento relatado para a síntese do Composto 1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,43 - 15,42 (m, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,13 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,92 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,33 - 3,44 (m, 2H), 3,19 - 3,29 (m, 2H), 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3H); LCMS (método A): Tr= 0,94 min; massa calculado para C21H19F3N6O3 460,2, m/z encontrado 461,2 [M+H]+
[00210] A não ser que de outro modo indicado, os compostos na tabela abaixo foram sintetizados de acordo com o procedimento relatado para o composto 1.
Nº de Estrutura Parceiro de Parceiro de Rendime comp acoplamento 1 acoplamento 2 nto osto isolado (%) 9 I1 [1088886-66-1] 13
8 I39c I3 54
7 I4c I3 21
3 I5c I3 33
5 I6c I3 49
4 I7c I3 40
6 I9c I3 33
12 I9c I3 6
13 I10c I3 15
10 I7c [2193057-56-4] 36
11 I7c I28 48
17 I7c I27 15
18RS I7c I24 92
20RS I7c I25 31
21 I7c I26 36
22 I7c I35 39
23 I40c I3 36
24RS I7c I29 44
25RS I10c I24 36
26RS I10c I25 86
27*RS I7c I37 50 *RS
28 I14c I3 55
29 I14c I29 34
30 I7c I36 47
31 I11c I3 76
32 I12c I3 70
34 I13c I3 33
36 I7c [1803589-73-2] 62
38 I16c I3 44
39 I10c I38 59
40 I23c I3 11
41 I17c I3 2
42¥ I21c I3 67
43 I7c [2228133-69-3] 25
44RS I14c I25 38
45 I25c I3 62
47RS¥ I9c I25 Direta- mente envolvido na separa- ção por
SFC 48RS¥ I9c I30 Direta- mente envolvido na separa- ção por
SFC 49RS¥ I9c I31 Direta- mente envolvido na separa- ção por
SFC 58¥ I9c I34 73 50 I19c I3 15 51¥ I9c I32 17
52¥ I20c I3 36 54 I22c I3 17 57 I9c I33 Direta- mente envolvido na separa- ção por
SFC 56 I7c [2229306-83-4] 5 Ref.5 I1 [1009101-70-5] 20 9 HCl ¥ anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfônico foi usado em vez de HATU Síntese dos compostos 14-16
[00211] A uma solução do composto 3 (120 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados Cs2CO3 (56,91 mg, 0,17 mmol) e MeI (14,5 µL, 0,23 mmol) em DMF (100 µL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura reacional foi vertida em água (10 mL). O sólido branco foi filtrado e lavado com água (2 x 1 mL). O sólido foi seco e purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/heptano de 0/100 a 100/0) para originar - Um primeiro composto que foi suspenso em metanol, concentrado até à secura para originar o composto 16 como pó branco (81 mg, 65% de rendimento) - Um segundo composto 14 (37 mg, 30% de rendimento). - Um terceiro resíduo que foi adicionalmente purificado por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, EtOH + iPrNH2 a 0,4) originando o composto 15 (7 mg, 7% de rendimento) Síntese do composto 33
[00212] Em um tubo de micro-ondas sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados o composto 31 (150 mg, 0,273 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (63 mg, 0,055 mmol), cianeto de zinco (51,21 mg, 0,436 mmol) e DMF (3 mL). A mistura reacional foi aquecida sob irradiação com micro-ondas a 180 °C durante 40 minutos. A LCMS mostrou conversão total do material de partida e formação do produto desejado. A mistura reacional foi extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de sílica (heptano/EtOAc 30/70) para originar o composto 33 (85 mg, rendimento de 63%) como um sólido branco (63% de rendimento). Síntese do composto 35
[00213] O composto 13 (30 mg, 0,059 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (0,4 mL) e DMF (0,2 mL). Ácido trifluorometanossulfônico (8 µL, 0,0882 mmol) foi adicionado. N-clorossuccinimida (7,8 mg, 0,059 mmol) foi adicionada a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min e depois 2 horas à TA. N-clorossuccinimida adicional (4 mg) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora adicional. A LCMS mostrou conclusão da reação. A mistura foi extinta com água e extraída com DCM (3x) e lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, iPrOH + iPrNH2 a 0,4) para originar o composto 35 (9 mg, 28%) como um sólido branco. Síntese do composto 37
[00214] Um tubo de teste seco no forno com uma tampa de septo e uma barra de agitação foi carregado com o composto 31 (100 mg, 0,182 mmol), fluoreto de potássio (31,67 mg, 0,545 mmol), iodeto de cobre (6,92 mg, 0,036 mmol) e 1,10-fenantrolina (6,55 mg, 0,036 mmol). O vaso reacional foi fechado, depois evacuado e recheio com nitrogênio (borbulhamento). DMSO (1,0 mL), borato de trimetila (60,8 µL, 0,545 mmol) e (trifluorometil)trimetilsilano (80,5 µL, 0,545 mmol) foram adicionados através de uma seringa. A suspensão resultante foi agitada durante 18 h a 60°C. A mistura reacional foi extinta com uma mistura 1:1 de NH3 (25%)/NH4Cl aq. sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi depois lavada com água e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi depois purificado por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD - 5 µm, 50 x 250 mm, Fase móvel: solução de NH4CO3 a 0,25% em água, CH3CN) para originar o composto 37 (9 mg, rendimento de 9%). Síntese do composto 46 e composto 53 Etapa 1
[00215] Ácido 2-(5-(etoxicarbonil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)-2- oxoacético (3,0 g, 12,54 mmol), 3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutan-1-amina (2,77 g, 13,17 mmol) e HATU (5,72 g, 15,05 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 mL). DIPEA (8,64 mL, 16 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O produto bruto foi vertido em um tampão de sílica e purificado por cromatografia em coluna de sílica (heptano a EtOAc de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram concentradas in vacuo e secas em um forno a vácuo a 55 °C durante 24 horas originando 4-(2-((3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (4,5 g, 91% de rendimento) que foi usado como tal. Etapa 2
[00216] Uma solução aquosa de LiOH (62 mL, 1 M, 61,72 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(2-((3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (2,44 g, 6,17 mmol) em THF (20 mL, 246,86 mmol). Esta mistura reacional foi agitada à TA durante 16 horas. Os solventes foram evaporados até somente água restar e o resíduo aquoso resultante foi resfriado até 0°C e tratado com HCl (1 M em H2O) até pH ~ 3. A camada aquosa foi extraída com Me-THF (3 x 25 mL). Os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para originar ácido 4-(2-((3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (1,65 g, 73% de rendimento) como um pó branco que foi usado como tal. Etapa 3
[00217] Ácido 4-(2-((3,3-difluoro-1-(2H-1,2,3-triazol-4- il)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) (2 mL). 3-Amino-2,6-difluorobenzonitrila (83,92 mg, 0,54 mmol), DIPEA (238 µL, 1,36 mmol) e HATU (155 mg, 0,41 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 50 °C durante 114 horas. A LCMS mostrou 60% de formação do produto desejado. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 3 horas (conversão total observada) e vertida em HCl (1 M em H2O) (15 mL, 15 mmol). O sólido resultante foi filtrado e purificado usando cromatografia em coluna de sílica (acetato de etila em heptano de 0/100 a 100/0) originando uma primeira fração como pó esbranquiçado. O filtrado foi extraído com 2-MeTHF (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas sob pressão reduzida para originar uma segunda fração. Ambas as frações foram adicionalmente purificadas por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 µm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, MeOH) para originar o composto 46 (13 mg, 9% de rendimento) como sólido branco.
O composto 53 foi sintetizado de uma maneira similar ao composto 46 usando 2-(difluorometil)piridin-4-amina (5,3 mg, 2% de rendimento). Síntese do composto 55
[00218] A uma solução do composto 41 (110 mg, 0,192 mmol) em DMF seca (1 mL) foi adicionado cianeto de zinco (45 mg, 0,38 mmol). A solução resultante foi desgaseificada durante 5 min com nitrogênio e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (18 mg, 0,015 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi selada e aquecida em um micro-ondas a 120 °C durante 60 min. A LCMS indicou uma razão 1:1 material de partida:composto desejado. Uma vez resfriada até à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e NH4Cl aq. sat. foi adicionado. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Diacel ID 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, EtOH + iPrNH2 a 0,4) seguida por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD - 5 µm, 50 x 250 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, CH3CN) originando o composto 55 (4,5 mg, 5%) como um sólido fofo branco.
[00219] Os compostos quirais abaixo foram obtidos por separação por SPC da mistura correspondente.
[00220] SFC Prep (Fase estacionária: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, MeOH-iPrOH ou iPrOH ou MeOH (50-50) + iPrNH2 a 0,4%)
Composto final Origem
18RS
18*R 18*S
24RS
24*R 24*S
25RS
25*R 25*S
26RS
26*R 26*S
27*RS*RS
27*R*R 27*S*S
44RS
44*R 44*S
47RS
Composto final Origem 47*R 47*S
48RS
48*R 48*S
49RS
49*R 49*S
57
57trans 57cis
58
58trans 58cis
Tabela 1. Dados de LCMS Nº de composto Tr (min) [M+H]+ [M-H]- Método de LCMS 9 1,76 413 411 B 8 0,94 506 504 A 7 1,03 499 497 A 3 1,05 515 513 A 5 0,92 490 488 A 4 0,88 472 470 A 6 1,02 481 479 A 14 2,00 529 527 B 16 1,15 529 527 A
15 1,95 529 527 C 12 1,77 486 484 C 13 1,83 495 493 D 10 0,81 422 420 A 11 0,97 452 450 A 17 0,76 438 436 A 18*R 0,91 486 484 A 18*S 0,91 486 484 A 20RS 1,77 478 476 B 21 1,51 / 484 B 22 1,70 486 484 B 23 2,00 520 518 E 24RS 2,00 460 458 E 25*R 1,93 509 507 B 25*S 1,93 509 507 B 26*R 1,90 501 499 C 26*S 1,90 501 499 C 27*S*S 0,87 472 470 A 27*R*R 0,87 472 470 A 24*R 1,67 460 458 C 24*S 1,67 460 458 C 28 0,87 500 498 A 29 0,84 488 486 A 30 0,87 472 470 A 31 1,79 / 548 B 32 9,90 502 / F 33 1,70 497 495 B 34 2,01 539 537 C 35 0,99 529 527 A 36 2,14 479 B 37 0,92 540 538 A 38 1,85 512 510 B
39 1,54 496 494 B 40 1,00 / 571 A 41 1,00 573 / A 42 9,3 504 / F 43 0,90 471 469 A 44RS 0,89 506 504 A 45 1,79 486 484 B 46 1,74 504 502 B 47*R 0,93 492 490 A 47*S 0,93 492 490 A 48*R 1,77 474 472 B 48*S 1,77 474 472 B 49*R 0,92 488 486 A 49*S 0,93 488 486 A 44*R 1,68 506 504 B 44*S 1,66 506 504 B 50 9,6 515 / F 51 10,0 492 / F 52 9,7 530 / F 53 1,63 494 492 C 54 1,88 535 533 B 55 1,96 520 518 C 56 1,67 471 469 C 57trans 1,66 468 466 C 57cis 1,65 468 466 C 58trans 1,45 466 464 C 58cis 1,43 466 464 C 57 0,81 385 383 A
Tabela 2. Dados de SFC para compostos Nº de Tr (min) [M+H]+ [M-H]- Método de SFC composto 15 6,00 529 527 SFC_C 13 6,71 495 493 SFC_D 18*R 6,00 486 484 SFC_E 18*S 6,33 486 484 SFC_E 25*R 6,15 509 507 SFC_D 25*S 5,90 509 507 SFC_D 26*R 5,15 501 499 SFC_B 26*S 6,70 501 499 SFC_B 27*S*S 5,28 472 470 SFC_F 27*R*R 6,58 472 470 SFC_F 24*R 4,48 460 458 SFC_G 24*S 4,78 460 458 SFC_G 34 6,31 539 537 SFC_D 47*R 4,69 492 490 SFC_A 47*S 5,42 492 490 SFC_A 48*R 4,29 474 472 SFC_D 48*S 4,59 474 472 SFC_D 49*R 5,00 488 486 SFC_A 49*S 5,67 488 486 SFC_A 44*R 3,79 506 504 SFC_H 44*S 3,29 506 504 SFC_H 57trans 4,17 468 466 SFC_H 57cis 4,43 468 466 SFC_H 58trans 4,31 466 464 SFC_C 58cis 4,48 466 464 SFC_C
Tabela 3. Resultados de 1H RMN Nº de composto Resultados de 1H RMN 9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,70 (s, 6 H), 2,19 - 2,26 (m, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 7,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 3 H), 8,14 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H) 8 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,30 (s, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 7,56 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,68 - 7,89 (m, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,13, 4,84, 2,75 Hz, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 2 H) 9,79 (s, 1 H) 10,56 - 10,91 (m, 1 H) 14,43 - 15,23 (m, 1 H) 7 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,16 - 3,48 (m, 4 H) 3,83 (s, 3 H) 7,41 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,61 (ddd, J=9,08, 4,24, 2,75 Hz, 1 H) 7,71 - 7,89 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=6,93, 2,53 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=3,96 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H) 10,21 (s, 1 H) 14,61 - 15,14 (m, 1 H) 3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,30 (s, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 7,43 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,55 - 7,68 (m, 1 H) 7,79 (s l, 1 H) 8,00 (dd, J=6,71, 2,53 Hz, 1 H) 8,11 - 8,27 (m, 1 H) 9,78 (s, 1 H) 10,57 (s, 1 H) 14,46 - 15,23 (m, 1 H) 5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,18 - 3,45 (m, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 7,54 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,69 - 7,86 (m, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,24, 4,84, 2,64 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=4,18 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=5,83, 2,75 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H) 10,34 (s l, 1 H) 14,46 - 15,23 (m, 1 H) 4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,16 - 3,50 (m, 4 H) 3,95 (s, 3 H) 7,52 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,03 (ddd, J=9,24, 4,84, 2,64 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=5,83, 2,75 Hz, 1 H) 9,76 (s, 1 H) 10,39 (s, 1 H) 14,06 - 15,80 (m, 1 H)
6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,07 (s, 0 H) 3,11 - 3,49 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 7,40 (s, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 7,73 - 7,87 (m, 1 H) 8,04 (dd, J=7,04, 2,64 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 9,76 (s, 1 H) 10,25 (s, 1 H) 14,66 - 15,07 (m, 1 H) 14 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,34 (s, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 7,44 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,63 (ddd, J=9,04, 4,31, 2,58 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=6,77, 2,48 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 9,81 (s, 1 H) 10,60 (s, 1 H) 16 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,12 - 3,41 (m, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 7,43 (t, J=9,02 Hz, 1 H) 7,60 - 7,65 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=6,82, 2,64 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 9,81 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34 - 3,52 (m, 4 H), 3,78 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 7,42 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J=9,1, 4,2, 2,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,99 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 10,57 (s, 1 H) 12 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3 H), 3,15 - 3,54 (m, 4 H), 3,76 (s, 3 H), 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 10,52 (s l, 1 H) 13 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H), 3,16 - 3,46 (m, 4 H), 3,75 (s, 3 H), 7,42 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,6 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,00 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 14,38 (s l, 1 H)
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,27 (s l, 4 H), 3,96 (s, 3 H), 7,40 - 7,63 (m, 2 H), 7,70 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,1, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,23 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 14,26 - 15,17 (m, 1 H) 11 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 0,91 (s, 9 H), 3,95 (s, 3 H), 5,10 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,90 (s l, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,76 (d l, J=8,6 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 14,88 (s l, 1 H) 17 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,92 – 3,97 (m, 3 H), 4,87 (d l, J=6,5 Hz, 2 H), 4,98 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 7,49 – 7,58 (m, 1 H), 7,73 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,86 (s l, 1 H), 7,93 – 8,08 (m, 1 H), 8,15 – 8,27 (m, 2 H), 9,95 (s, 1 H), 10,35 – 10,44 (m, 1 H), 14,93 (s l, 1 H) 18*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 - 2,44 (m, 3 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 2,92 (q, J=15,3 Hz, 1 H), 3,17 (td, J=14,9, 7,9 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,77 (s l, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=5,7, 2,7 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 14,39 - 15,51 (m, 1 H) 18*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 - 2,48 (m, 3 H), 2,60 - 2,71 (m, 1 H), 2,85 - 2,99 (m, 1 H), 3,10 - 3,24 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=5,9, 2,7 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 14,28 - 15,47 (m, 1 H)
20RS 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,97 - 3,14 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 5,52 (td, J=9,1, 4,6 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 9,40 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1 H) 21 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,95 (s, 3 H), 4,85 (d, J=15,0 Hz, 2 H), 4,95 (d l, J=15,0 Hz, 2 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,04 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 10,10 (s l, 1 H), 10,41 (s, 1 H) 22 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 3,17 - 3,29 (m, 4 H), 3,95 (s, 3 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,04 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 9,62 (s l, 1 H), 10,41 (s l, 1 H), 13,36 (s l, 1 H) 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,42 (s, 3 H) 3,31 (s l, 4 H) 3,64 (s, 3 H) 7,55 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,98 (ddd, J=9,19, 4,79, 2,75 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 9,75 (s, 1 H) 10,73 (s l, 1 H) 14,04 - 15,87 (m, 1 H) 24RS 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,53 - 2,73 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 5,37 (td, J=9,08, 5,39 Hz, 1 H) 5,83 - 6,37 (m, 1 H) 7,53 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,04 (ddd, J=9,24, 4,84, 2,86 Hz, 1 H) 8,19 - 8,28 (m, 2 H) 9,30 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 10,40 (s, 1 H) 13,77 - 15,82 (m, 1 H) 24*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,15 - 2,44 (m, 6 H) 2,56 - 2,69 (m, 1 H) 2,90 (q, J=15,8 Hz, 1 H) 3,08 - 3,23 (m, 1 H) 3,69 - 3,80 (m, 3 H) 7,41 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,61 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,6 Hz, 1 H) 7,75 (s l, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,99 (dd, J=6,9, 2,6 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 10,36 (s, 1 H) 14,34 - 15,44 (m, 1 H)
25*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,10 - 2,44 (m, 6 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,81 - 2,99 (m, 1 H) 3,07 - 3,23 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 7,41 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,61 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,6 Hz, 1 H) 7,64 - 7,86 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,99 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 10,36 (s, 1 H) 14,06 - 15,66 (m, 1 H) 26*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 2,91 - 3,13 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 5,51 (td, J=8,91, 4,84 Hz, 1 H) 7,41 (t, J=9,02 Hz, 1 H) 7,55 - 7,68 (m, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=6,82, 2,64 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,30 (d, J=9,02 Hz, 1 H) 10,38 (s l, 1 H) 26*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H), 2,92 - 3,13 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 5,50 (td, J=8,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,62 (ddd, J=9,0, 4,4, 2,6 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,00 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,25 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 10,39 (s l, 1 H) 27*S*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 40°C) δ ppm 1,62 (ddd, J=9,7, 6,3, 3,2 Hz, 1 H), 1,84 (t l, J=6,4 Hz, 1 H), 2,08 - 2,19 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 5,34 - 5,80 (m, 1 H), 7,51 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,78 (s l, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 14,89 (s l, 1 H) 27*R*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,61 (ddd, J=9,6, 6,2, 3,1 Hz, 1 H), 1,84 (t l, J=5,9 Hz, 1 H), 2,08 - 2,20 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 5,39 - 5,76 (m, 1 H), 7,53 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,79 (s l, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 14,91 (s l, 1 H)
24*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,47 - 2,73 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 5,37 (td, J=8,91, 5,28 Hz, 1 H) 6,12 (tt, J=56,29, 4,57 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,03 (ddd, J=9,24, 4,95, 2,75 Hz, 1 H) 8,16 - 8,29 (m, 2 H) 9,30 (d, J=9,02 Hz, 1 H) 10,40 (s, 1 H) 14,87 (s l, 1 H) 24*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,52 - 2,74 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 5,37 (td, J=9,02, 5,50 Hz, 1 H) 6,12 (tt, J=56,04, 4,59 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,04 (ddd, J=9,24, 4,95, 2,75 Hz, 1 H) 8,18 - 8,31 (m, 2 H) 9,30 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 10,39 (s, 1 H) 14,47 - 15,08 (m, 1 H) 28 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,19 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,15 - 3,42 (m, 4 H) 3,59 (s, 3 H) 7,54 (t, J=9,14 Hz, 1 H) 7,73 - 7,87 (m, 1 H) 7,92 - 8,03 (m, 1 H) 8,20 (dd, J=5,80, 2,67 Hz, 1 H) 9,70 (s, 1 H) 10,50 (s, 1 H) 14,63 - 15,21 (m, 1 H) 29 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,19 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 (dt, J=3,69, 1,79 Hz, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 5,36 (d l, J=7,70 Hz, 1 H) 5,82 - 6,42 (m, 1 H) 7,54 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,24, 4,84, 2,64 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,21 (dd, J=5,72, 2,64 Hz, 1 H) 9,13 - 9,49 (m, 1 H) 10,50 (s, 1 H) 14,85 (s l, 1 H) 30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,23 - 3,29 (m, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,73 (s l, 1 H), 8,04 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,24 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,50 (s l, 1 H), 9,66 (s l, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 13,86 (s l, 1 H)
31 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 3,20 - 3,33 (m, 2 H) 3,34 - 3,47 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 7,47 - 7,56 (m, 1 H) 7,72 - 7,78 (m, 1 H) 7,96 - 8,03 (m, 1 H) 8,13 - 8,20 (m, 2 H) 9,49 - 9,58 (m, 1 H) 10,22 - 10,80 (m, 1 H) 13,89 - 15,43 (m, 1 H) 32 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 14,75 (s l, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s l, 1H), 7,49 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,44 - 3,22 (m, 4H). 33 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,20 - 3,47 (m, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,77 - 7,88 (m, 1 H) 7,92 - 7,99 (m, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,93 (s, 1 H) 10,38 - 11,94 (m, 1 H) 14,11 - 15,47 (m, 1 H) 34 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 3,20 - 3,45 (m, 4 H) 3,75 (s, 3 H) 7,38 (t, J=8,80 Hz, 1 H) 7,66 (ddd, J=9,02, 4,40, 2,64 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,12 (dd, J=6,38, 2,42 Hz, 1 H) 9,67 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H) 14,83 (s l, 1 H) 35 1H RMN (400 MHz, acetona, 27°C) δ ppm 2,27 - 2,37 (m, 3 H) 3,32 - 3,50 (m, 4 H) 3,71 - 3,82 (m, 3 H) 7,32 (t, J=9,02 Hz, 1 H) 7,69 (dtd, J=10,32, 2,76, 2,76, 1,32 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,09 (d, J=6,49 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 9,54 (s, 1 H) 36 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,17 - 3,30 (m, 2 H), 3,34 - 3,48 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 7,24 - 7,32 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 2 H), 7,46 - 7,57 (m, 3 H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,03 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H) 37 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,17 - 3,51 (m, 4 H) 3,66 (s, 3 H) 7,06 - 7,87 (m, 6 H) 7,99 - 8,10 (m, 1 H) 10,90 - 11,72 (m, 1 H)
38 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 0,26 - 0,36 (m, 2 H) 0,72 - 0,82 (m, 2 H) 2,00 - 2,12 (m, 1 H) 3,14 - 3,49 (m, 4 H) 3,71 (s, 3 H) 7,50 - 7,59 (m, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 1 H) 7,98 (s, 2 H) 8,18 - 8,25 (m, 1 H) 9,62 - 9,71 (m, 1 H) 10,52 - 10,62 (m, 1 H) 14,05 - 15,39 (m, 1 H) 39 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 3,32 - 3,52 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H), 7,42 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 8,00 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 16,50 (s l, 1 H) 40 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 82°C) δ ppm 10,26 (d l, J = 7,0 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 2,6, 6,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (ddd, J = 2,6, 4,4, 9,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,36 - 3,26 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) 41 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 82°C) δ ppm 10,28 (d l, J = 3,5 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,6, 6,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (ddd, J = 2,6, 4,2, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 3H), 3,42 - 3,23 (m, 5H), 2,21 (s, 3H) 42 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,93 (s l, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,16 (dd, J=5,6, 2,8 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 7,75 (s l, 1H), 7,53 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,34 - 3,20 (m, 4H), 2,48 (s, 3H). 43 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 3,17 (d, J=5,06 Hz, 2 H) 3,36 (s, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 6,86 (s, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,53 (t, J=9,24 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,04 (ddd, J=9,24, 4,95, 2,75 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J=5,94, 2,64 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H) 10,39 (s, 1 H) 11,79 (s l, 1 H)
45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 3,22 - 3,40 (m, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 7,51 (t, J=9,14 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,01 (ddd, J=9,22, 4,89, 2,72 Hz, 1 H) 8,18 - 8,24 (m, 1 H) 9,72 (s, 1 H) 10,44 (s, 1 H) 14,32 - 15,46 (m, 1 H) 46 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,47 (s, 3 H), 3,18 - 3,47 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 7,47 (td, J=8,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,03 - 8,12 (m, 2 H), 9,66 (s, 1 H), 10,18 (s l, 1 H) 47*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,41 (s, 3 H) 2,90 - 3,17 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 5,51 (td, J=9,0, 4,9 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,86 (s l, 1 H) 7,92 - 8,02 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,33 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 10,53 (s, 1 H) 14,95 (s l, 1 H) 47*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,41 (s, 3 H) 2,97 - 3,13 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 5,51 (td, J=9,0, 4,9 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,86 (s l, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,33 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 14,94 (s l, 1 H) 48*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,79 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 6,72 (t, J=56,4 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,68 - 7,93 (m, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,7 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 14,75 - 15,27 (m, 1 H) 48*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,79 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 6,72 (t, J=56,4 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,72 - 7,89 (m, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,3, 4,9, 2,8 Hz, 1 H) 8,00 (s l, 1 H) 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 14,85 - 15,53 (m, 1 H)
49*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,65 (t, J=19,2 Hz, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,54 - 2,78 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 5,43 (td, J=9,0, 4,5 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,9 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,21 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 10,51 (s, 1 H) 14,12 - 15,47 (m, 1 H) 49*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 1,64 (t, J=19,1 Hz, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,54 - 2,77 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 5,43 (td, J=9,0, 4,5 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,79 (s l, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,19 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,20 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 10,51 (s, 1 H) 14,32 - 15,49 (m, 1 H) 44*R 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,91 - 3,08 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 5,49 (td, J=8,7, 5,3 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H), 9,37 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H), 13,75 - 15,29 (m, 1 H) 44*S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,91 - 3,08 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 5,49 (td, J=8,6, 5,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,6 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 9,38 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H), 14,08 (s l, 1 H) 50 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,92 (s l, 1H), 10,87 (s l, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,17 (dd, J=6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 7,82 (s l, 1H), 7,57 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,34 - 3,28 (m, 4H). 51 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15,28 (s l, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,20 (dd, J=5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,11 (s l, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
52 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,93 (s l, 1H), 10,38 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,16 (dd, J=6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 7,77 (s l, 1H), 7,53 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,29 (t, J=12,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 0,99 – 0,94 (m, 2H), 0,59 – 0,55 (m, 2H). 53 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 3,18 - 3,44 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 6,92 (t, J=55,1 Hz, 1 H), 7,70 - 7,84 (m, 2 H), 8,04 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,57 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 10,76 (s l, 1 H), 14,85 (s l, 1 H) 54 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 0,39 - 0,45 (m, 2 H) 0,78 - 0,87 (m, 2 H) 1,70 - 1,78 (m, 1 H) 2,15 (s, 3 H) 3,17 - 3,27 (m, 1 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,68 - 3,75 (m, 3 H) 7,40 (t, J=9,13 Hz, 1 H) 7,59 (ddd, J=8,97, 4,24, 2,64 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,98 (dd, J=6,82, 2,64 Hz, 1 H) 9,56 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 55 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 3,31 (s l, 2 H) 3,50 - 3,64 (m, 2 H) 4,05 (s, 3 H) 7,44 (t, J=9,09 Hz, 1 H) 7,64 (ddd, J=8,83, 4,13, 2,82 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=6,79, 2,40 Hz, 1 H) 8,10 (s l, 1 H) 10,74 (s, 1 H) 56 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,11 - 3,23 (m, 2 H), 3,36 - 3,46 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,71 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,04 (ddd, J=9,2, 5,0, 2,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=5,8, 2,8 Hz, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 11,92 (s l, 1 H)
57trans 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,41 (s, 3 H) 2,71 - 2,88 (m, 2 H) 2,98 - 3,10 (m, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 5,20 (dquin, J=56,3, 6,6, 6,6, 6,6, 6,6 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H) 10,52 (s l, 1 H) 57cis 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,42 (s, 3 H) 2,66 - 2,81 (m, 2 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 5,11 - 5,37 (m, 1 H) 7,55 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,65 (s l, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H) 10,51 (s l, 1 H) 58trans 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,29 - 2,39 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,95 - 3,04 (m, 2 H) 3,69 - 3,82 (m, 3 H) 4,24 (quin, J=7,4 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 2 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H) 9,11 (s, 1 H) 10,15 - 10,91 (m, 1 H) 58cis 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,30 - 2,44 (m, 5 H) 2,84 - 2,96 (m, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 4,07 - 4,25 (m, 1 H) 5,19 (d l, J=6,6 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,67 (s l, 1 H) 7,97 (ddd, J=9,2, 4,9, 2,7 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,20 (dd, J=5,8, 2,7 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 10,50 (s, 1 H) 14,69 (s l, 1 H) 59 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27°C) δ ppm 2,23 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,47 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 7,09 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,50 - 7,59 (m, 1 H), 7,62 - 7,73 (m, 3 H), 8,18 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 9,21 (s l, 1 H), 10,05 (s, 1 H), 14,48 - 15,28 (m, 1 H) Exemplos biológicos - atividade anti-HBV de compostos da Fórmula (I) Procedimento
[00221] A atividade anti-HBV foi medida usando a linha de células
HepG2.117, uma linha de células produtora do HVC estável, indutível, que replica o HBV na ausência de doxiciclina (sistema Tet-off). A linha de células HepG2 está disponível a partir da ATCC® sob o número HB-
8065. A transfecção da linha de células HepG2 pode ser como descrito em Sun e Nassal 2006 Journal of Hepatology 45 (2006) 636-645 "Stable HepG2- and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus".
[00222] Para o ensaio antiviral, a replicação do HBV foi induzida, seguida por um tratamento com composto diluído em série em placas de 96 poços. Após 3 dias de tratamento, a atividade antiviral foi determinada por quantificação de DNA do HBV intracelular usando PCR em tempo real e um conjunto de iniciadores e sonda específicos para o HBV.
[00223] A citotoxicidade dos compostos foi testada usando células HepG2 ou HepG2.117, incubadas durante 4 dias na presença de compostos. A viabilidade das células foi avaliada usando o ATPlite Luminescence Assay System da Perkin Elmer. Resultados Tabela 4: HBV-AVE- No. CC50 HepG2.117_intra_EC50 Co. (μM, valor médio) (μM; valor médio) 1 0,051 >50 2 0,032 23,8 9 0,019 >50 8 0,006 >50 7 0,011 13,5 3 0,006 22,0 5 0,010 11,9 4 0,063 8,2 6 0,017 7,1 14 0,004 >50 16 0,003 >50
HBV-AVE- No.
CC50 HepG2.117_intra_EC50 Co. (μM, valor médio) (μM; valor médio) 15 0,004 >50 12 0,010 >50 13 0,003 26,8 10 0,150 >50 11 0,100 26,0 17 0,171 >50 18*R 0,015 14,1 18*S 0,064 20,7 20RS 0,061 12,0 21 1,267 >50 22 0,124 29,5 23 0,004 >50 24RS 0,060 22,1 25*R 0,003 18,6 25*S 0,004 24,2 26*R 0,007 >50 26*S 0,018 >50 27*S*S 0,092 >50 27*R*R 0,273 24,3 24*R 0,046 9,4 24*S 0,562 28,2 28 0,008 >50 29 0,009 >50 30 0,142 31,1 31 0,003 >50 32 0,027 31,7 33 0,038 >50 34 0,004 26,3 35 0,004 5,8 36 0,010 1,1 37 0,670 >50 38 0,024 >50 39 1,500 >50 40 0,004 6,6
HBV-AVE- No. CC50 HepG2.117_intra_EC50 Co. (μM, valor médio) (μM; valor médio) 41 0,002 7,2 42 0,002 >50 43 0,315 6,6 44RS 0,004 >50 45 0,009 >50 46 0,011 >50 47*R 0,021 >50 47*S 0,011 >50 48*R 0,012 >50 48*S 0,004 >50 49*R 0,016 >50 49*S 0,027 >50 44*R 0,005 >50 50 1,284 >50 51 0,013 >50 44*S <0,012 >50 52 0,009 >40,6 53 0,033 >50 54 0,003 26,3 55 0,809 >50 56 0,044 20,0 57trans 0,007 >50 58trans 0,088 >50 58cis 0,090 >50 57cis 0,012 >50 Ref. 59 0,583 >50
[00224] Como os dados de atividade anti-HBV mostrados na tabela 4, os compostos 1 e 2 mostram uma atividade anti-HBV melhorada de melhoria de ~10 e 18 vezes, respectivamente, em relação ao composto de Ref. 59. Avaliação farmacocinética
[00225] O perfil farmacocinético foi avaliado em camundongos
C57BL machos alimentados (n = 3/grupo). Os camundongos foram injetados i.v. com o composto de teste a 2,5 mg/kg, formulado como solução em PEG400/água (70/30), e amostras de sangue foram coletadas da veia metatarsal dorsal às 0,05, 0,117, 0,333, 1, 2, 4, 7 e 24 horas em tubos de microcentrífuga contendo EDTA. O composto de teste foi administrado p.o. a 10 mg/kg e 50 mg/kg, formulado como solução em PEG400, e amostras de sangue foram coletadas da veia metatarsal dorsal às 0,5, 1, 2, 4, 7, 12 e 24 horas em tubos de microcentrífuga contendo EDTA. As amostras de sangue foram imediatamente centrifugadas a 4°C e o plasma foi armazenado a −80°C. As concentrações de composto das amostras de plasma foram analisadas usando LC-MS/MS (instrumento LCMS-8050). Os perfis individuais de concentração plasmática-tempo foram sujeitos a uma análise farmacocinética não compartimental (NCA) usando Phoenix™ WinNonlin versão 6.1. (Certara, NJ, EUA). Ensaio de solubilidade HT EQ
[00226] O ensaio foi operado em triplicado e foi semiautomatizado usando o Tecan Fluent para todo o manuseamento de líquidos. 20 µL de solução de estoque a 10 mM foram distribuídos em uma placa de 96 poços de 500 µL. O DMSO foi evaporado (Genevac). Uma barra de agitação e 400 µL de tampão/meio biorrelevante foram adicionados. A solução foi agitada durante 72 h (pH 2 e pH 7) ou 24 h (FaSSIF e FeSSIF). A solução foi filtrada e o filtrado foi quantificado por UPLC/UV usando uma curva de calibração de três pontos. Ensaio de solubilidade termodinâmica
[00227] A x mg de composto, 500 µL de solvente foram adicionados (conc. máx. y mg/mL). Após 24 h/72 h de agitação/rotação, as soluções foram filtradas (membrana de 0,45 µm) e o pH foi registado. O filtrado foi diluído até uma conc. máxima de 100 µg/mL (CH 3CN/HCl a 0,1 N 1/1) e as amostras foram quantificadas por LC/UV. Os padrões de calibração foram 100 µg/mL, 10 µg/mL e 1 µg/mL. Tabela 5. Solubilidade termodinâmica em PEG400 e HTeqsol (pH = 2, 7, fessif e fessif). No. Co. 12 No. Co. 13 No. Co. 28 PK (camundongo) NA IV (PEG400) 2,5 mg/kg 10,2+/-0,6 73,3+/-26,3 CL (mL/min/kg) PK (camundongo) PO (PEG400) 10 mg/kg 2485 +/-582 85+/-69 Cmáx (ng/mL) 12541+/-3203 153+/-90 AUCúltima (h*ng/mL) 77,3+/-19,8 6,05+/-3,56 F (%) PK (camundongo) PO NA (PEG400) 50 mg/kg 12 823+/-3049 1628+/-1237 Cmáx (ng/mL) 94 187+/-41573 1849+/-1522 AUCúltima (h*ng/mL) 121+/-50 14,6+/-12 F (%) HtEq Sol (µM) pH = 2 1,2/<5 1,1 <5 pH = 7 0,7/<5 <0,6 <5 fassif 10,2/5,4 39,8 46,8 Fessif 41,2/25,1 150,5 276,7 Solubilidade de PEG400 NA >36,41 >33,9 (mg/mL) Indução ou Não indução da formação de manchas de HBc
[00228] As células HepG2.117 foram cultivadas na presença de DMSO ou composto de teste na ausência de doxiciclina.
[00229] Após fixação com formaldeído e permeabilização com Triton- X-100, a proteína do núcleo do vírus da Hepatite B (HBc) foi imunomarcada com um anticorpo primário anti-HBc. O anticorpo secundário conjugado com ALEXA 488 foi usado para a detecção fluorescente do sinal do Núcleo do HBV primário. CELLMASK Deep Red e HOECHST 33258 foram usados para a detecção de citoplasma e núcleo respectivamente, o que permitiu a segmentação de compartimentos celulares.
[00230] Um software de análise de imagens que permite detectar diferentes fenótipos morfológicos foi usado para determinar o nível de núcleo do HBV no citoplasma ou núcleo (ensaio de imagens de elevado conteúdo).
[00231] Os compostos da invenção mostraram formação de manchas quando testados neste ensaio.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por apresentar a fórmula (I) incluindo os estereoisômeros ou formas tautoméricas do mesmo, em que: representa uma arila com 6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, o heteroátomo ou cada um dos heteroátomos sendo nitrogênio; R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, CHF2, CH2F, CF3, CN, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6; R4 é selecionado do grupo consistindo em H e F; R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-4 e cicloalquila C3-6; Q é selecionado do grupo consistindo em alquila C2-5, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênios e SO2Me, alquenila C2-3 substituída por halogênios e mais particularmente um ou mais flúores, anéis saturados monocíclicos com 3 a 6 membros, em que os anéis saturados monocíclicos com 3 a 6 membros contêm opcionalmente um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores, anéis saturados policíclicos com 3 a 9 membros, em que os anéis saturados policíclicos com 3 a 9 membros contêm opcionalmente um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores; R6 é H; R7 é selecionado do grupo consistindo em fenila, fenila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, piridila, piridila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, pirimidila, pirimidila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, pirazinila, pirazinila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, piridazinila, piridazinila substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4, heterociclos insaturados com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, heterociclos insaturados com 5 membros contendo um a 4 heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênios, CN, CF3, CF2H, CH2F, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4; e X é CR8; e R8 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, CN, Oalquila C1-4, cicloalquila C3-6, alquenila C2-3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais F e OCH3 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Q ser um anel saturado monocíclico com 3-6 membros contendo um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e em que Q está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH, C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Q ser um anel saturado monocíclico com 3-6 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e em que Q está substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, oxo, OH,
C(=O)NHCH3 e alquila C1-4 opcionalmente substituída por um ou mais flúores.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R7 ser um heterociclo insaturado com 5 membros contendo um a quatro heteroátomos, os heteroátomos sendo cada um independentemente selecionado de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, CN, CF3, CF2H, CHF2, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, OH e Oalquila C1-4.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por cada um de R1 e R2 ser H, R3 ser metila, cloro ou ciano, e R4 ser F.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por representar fenila carregando substituintes em uma posição meta e na posição para, por meio do que um substituinte é flúor e o outro substituinte é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano e metila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a ciclobutila ser substituída por um ou mais flúores, mais particularmente 3,3-difluorociclobutila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Q ser ciclobutila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Q ser alquila C2-5, particularmente etila ou isopropila.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e que compreende adicionalmente pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou de uma doença induzida pelo HBV em mamífero com sua necessidade.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento da hepatite B crônica.
14. Método de tratamento de uma infecção pelo HBV ou uma doença induzida pelo HBV em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado por compreender administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10.
15. Produto caracterizado por compreender um primeiro composto e um segundo composto como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV ou de uma doença induzida pelo HBV em mamífero com sua necessidade, em que o referido primeiro composto é diferente do referido segundo composto, em que o referido primeiro composto é o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, e em que o referido segundo composto é um outro inibidor do HBV.
16. Processo para a preparação de um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por compreender a reação entre um composto da Fórmula (II), em que a Fórmula (II) é , e um composto da Fórmula (III), em que a Fórmula (III) é , na presença de uma base, mais particularmente DIPEA, e um reagente de acoplamento, mais particularmente HATU, para formar um composto da Fórmula (I), e em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
17. Processo para a preparação da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 10, caracterizado por compreender combinação de uma quantidade eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em mistura com adição íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável.
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