JP2022511819A - ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びｂ型肝炎感染症を治療する方法 - Google Patents

Abstract

ＨＢＶ感染の治療を必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物、その医薬組成物、及び対象中のＨＢＶ感染を阻害、抑制、又は予防する方法が本明細書で提供される。

Description

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、重要な世界規模の健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個体）に影響を及ぼしている。

予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、発展途上国のほとんどの部分における次善の治療選択肢及び維持された新規感染の割合により、慢性ＨＢＶ感染の負担は、重大ないまだ対処されていない世界規模の医療問題であり続けている。現行の治療は、治癒を提供せず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンα及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており、薬剤耐性、低い有効性、及び認容性の問題がそれらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶ ＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は予防することにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルス生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つ更にゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。

当技術分野において、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解又は予防することができる治療剤が必要とされている。単剤療法として又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。

ＨＢＶの治療における使用のためのヘテロアリールジヒドロピリミジンに関する背景技術としては、国際公開第２０１５／１３２２７６号パンフレット、同第２０１３／１０２６５５号パンフレット、及び同第９９／５４３２６号パンフレットが挙げられる。

本明細書では、必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物が提供される。したがって、一態様では、本明細書では、その重水素化異性体、立体異性体、若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉの化合物が提供され：

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立してＨ、ハロゲン、及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４はＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^５は、フッ素及びＣ１～３アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるチアゾリル又はピリジルであり、
Ｒ^６は、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルであり、
ｍは１であり、
ｒは１であり、
ｎは０又は１の整数であり、
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、又はＳＯ_２であり、
ＹはＮＲ^７であり、
Ｒ^７は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキル－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（Ｒ^１１Ｒ^１２）－Ｒ^８、及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－Ｒ^８からなる群から選択され、
Ｒ^８は、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、テトラゾリル、及びカルボン酸生物学的等価体からなる群から選択され、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、これらが結合している炭素原子と共に、任意選択的にヘテロ原子を含有する３～７員の飽和環を形成し、このヘテロ原子はＲ^９で置換された酸素又は窒素であり、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、及び任意選択的にヘテロ原子を含有する３～７員の飽和環からなる群から選択され、このヘテロ原子はＲ^９で置換された酸素又は窒素であり、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、又はＣ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルであり、
ｐは、０、１、２、又は３の整数であり、
ＺはＣＨ_２又はＣ（＝Ｏ）である。

別の態様では、薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書で提供される。

別の態様では、薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも１つの本開示の化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。

別の態様では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。

別の態様では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。

一実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれも、本明細書で更に定義されるＨＢＶ阻害剤類からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含み得る。

対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用である、例えば、Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。

いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶ集合及びＨＢＶの複製又は感染性粒子の生成に必要な他ＨＢＶコアタンパク質の機能を調節又は破壊し、且つ／又はＨＢＶカプシド集合を破壊して、大幅に低減された感染性又は複製能力を有する空のカプシドをもたらし得ると考えられている。言い換えると、本明細書で提供される化合物は、カプシド集合調節剤として作用し得る。

本明細書で提供される化合物は、潜在的な抗ウイルス活性を有し、有利な代謝特性、組織分布、安全性及び医薬プロファイルを呈し、且つヒトにおける使用に好適である。開示される化合物は、通常のウイルスカプシド集合又は解体を調節し得るか（例えば、促進するか、遅らせるか、阻害するか、破壊するか又は減少させる）、カプシドに結合し得るか又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変え得る。調節は、カプシドタンパク質が成熟するとき又はウイルス感染性（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ）中に起こり得る。開示される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法に使用され得る。

一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単剤療法に好適であり、且つ自然又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に対して耐性のあるＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法における使用に好適である。

定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。

本明細書で使用する場合、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。更に、用語「含んでいる」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる」などの他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書で使用する場合、用語「約」は、当業者により理解されることになり、用いられる文脈によりある程度変化することになる。量、時間の長さなどの測定可能な値に言及する場合に本明細書で使用される用語「約」は、開示される方法を実施するためにそのような変動が適切であるように、指定される値から±５％、±１％及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を包含することを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟中）又は通常のカプシド解体（例えば、感染性中）を破壊するか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨害するか、若しくは遅らせるか、若しくは減少させるか、若しくは変更するか、又はカプシド安定性を不安定化し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシド集合又は解体を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングなどを変更するか又は妨害する）、それによりカプシド集合又は解体を破壊する。更に別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、解体する、基質に結合する、好適な立体構造にフォールドするなどのＣＡの能力）における不安定化をもたらし、これによりウイルス感染性を減弱するか又はウイルスに対して致死性となる。

本明細書で使用する場合、用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼす目的を伴って、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、すなわち開示される化合物を（単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて）適用若しくは投与すること又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療剤の（例えば、診断若しくは生体外適用のための）適用若しくは投与として定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。

本明細書で使用するとき、用語「予防する」又は「予防」は、障害若しくは疾患の発症が生じていなかった場合には、障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、又は既に障害若しくは疾患の発症が生じていた場合には、更なる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。更に、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。

本明細書で使用する場合、用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

本明細書で使用するとき、用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。そのような結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減又は緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において適切な治療量が、当業者によって通常の実験を用いて決定され得る。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る）。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分を変換することにより修飾されて、その塩形態になる。薬学的に許容可能な塩の例としては、以下に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られ、その各々の全体が参照により本明細書に援用される。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１種の化合物と薬学的に許容可能な担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与が挙げられるがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の手法が存在する。

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内で又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、このような構築物は、身体のある臓器又は一部分から、身体の別の臓器又は一部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、配合物の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；カンテン；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含の水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬配合物に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な担体」にはまた、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容可能な担体」は、更に、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容可能な塩を含み得る。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は、当技術分野において既知であり、且つ例えば参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で説明されている。

本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、１～４個の炭素を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態としては、一般的にはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、例えばＣ_１～Ｃ_６アルキルなど、例えばＣ_１～Ｃ_４アルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素の直鎖又は分枝鎖を意味する（すなわち、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル又はＣ_２～４アルケニルは、２～４～８個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、Ｃ_４～Ｃ_８アルケニル又はＣ_４～８アルケニルは４つの炭素原子を有するアルケニルを意味する）。アルケニルの実施形態としては、一般的に、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、例えばＣ_２～Ｃ_４アルケニル、例えばＣ_２～Ｃ_３アルケニルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「３～７員の飽和環」は、単環式非芳香族飽和基を指し、環を形成する原子の各々（すなわち、骨格原子）は、こうした環が１つ以上のヘテロ原子を含有しない（そのように更に定義される場合）限りは、炭素原子である。３～７員の飽和環は、３～７個の環原子を有する基を含む。単環式３～７員の飽和環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、３～７員の飽和環は、任意選択的にヘテロ原子を含有することができ、上記のヘテロ原子は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、又はＣ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルで置換される酸素、又は窒素である。

本明細書で使用する場合、用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、即ち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。

本明細書で使用するとき、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、別段の指示がない限り、１個以上の環（典型的には、１個、２個、又は３個の環）を含有する炭素環式芳香族系を意味し、これらの環はビフェニルのようにペンダント式に互いに結合されるか、又はナフタレンなどのように融合していてよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ_６－アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ_１２－アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は６～１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６～１２個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_６～Ｃ_１２－アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_６アリール）。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、芳香族性を有する複素環を指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数によって定義することができ、例えば、Ｃ_１～Ｃ_９－ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含有される炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_９－ヘテロアリールは追加で１～４個のヘテロ原子を含むことになる。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１つ以上の環を含み得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－及び４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－及び５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。

多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、１－及び５－イソキノリルを含む）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－及び５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル及び５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。

本明細書で使用するとき、用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換したことを意味する。

本明細書で使用するとき、用語法「から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」）は、用語法「からなる群から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」）に等しいものとして理解される。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、ここでカルボン酸生物学的等価体は、－Ｓ（＝Ｏ）_２（ＯＨ）、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＮ、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、又は３－ヒドロキシ－４－メチルシクロブタ－３－エン－１，２－ジオンである。これは、以下の構造を指す。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ^４はメチル又はエチルである。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ^５はチアゾリルである。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、ＸはＣ（＝Ｏ）である。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ^６はＣ_１～６アルキルである。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、ｍは１、ｎは０、及びｒは１である。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、ＺはＣＨ_２である。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ^７は－ＣＯＯＨで置換されたＣ_１～６アルキルであるか、又はＲ^７は（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－ＣＯ_２Ｈである。

一実施形態は、本明細書で定義される式Ｉの化合物に関し、式中、Ｑはフェニルであるか、又は式中、ＱはＣ_３～６シクロアルキルであるか、又はＱは酸素を含有する３～６飽和員環である。

一実施形態は、以下の式に適合する化合物からなる群から選択される化合物に関する。

一実施形態は、以下の式に適合する化合物からなる群から選択される化合物に関する。

一実施形態は、以下の式に適合する化合物からなる群から選択される化合物に関する。

開示される化合物は、１つ以上の立体中心を持つ場合があり、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。いくつかの化合物では、絶対立体化学が未決定であるときは、指定された中心における立体化学的構造は、“Ｒ＊”、“Ｓ＊”、“＊Ｒ”、又は（＊Ｓ）として割り当てられるが、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、また、エナンチオマー的／ジアステレオマー的に純粋である。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載される治療的に有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体又はそれらの組み合わせを包含することが理解されたい。

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む任意の好適な方法において達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される開示化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。

化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学が決定できないとき、それは、クロマトグラフィーカラム、溶離液などにより決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間によって同定され得る。

一実施形態では、開示される化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

本明細書に記載される化合物は、同位体標識化合物も含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書に記載の化合物に含むのに適した同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減）がもたらされる。

更に別の実施形態では、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。

一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。

本明細書に記載される化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術及び材料並びに当業者に知られる技術を使用して合成される。本明細書に記載される化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。

本明細書に記載の化合物は、市販の供給源から入手可能である、又は本明細書に記載される手順を使用して調製される化合物から開始する任意の好適な手順を使用して合成される。

本願の化合物は、以下のものなどの、その任意の塩を含む中間体化合物も含む。

方法
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

また、本明細書では、ＨＢＶ感染の根絶を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の減少を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

更に、本明細書では、ＨＢＶ感染の再発の減少を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は減少を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

特定の態様では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、インビトロ又はインビボ（例えば、細胞内、組織内、臓器内（例えば、肝臓内）、生体内など）でＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ ＤＮＡ（すなわち線状及び／若しくは共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））並びに／又はＨＢＶ ＲＮＡ（すなわちプレゲノムＲＮＡ及び／若しくはサブゲノムＲＮＡ）を含有し得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子としては、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子が挙げられる。

本明細書で使用するとき、「ＨＰＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（すなわち、デーン粒子）及び非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（すなわち、ＨＢＶ管状粒子及び／又はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質、及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ、及びＨＢＶゲノムを欠く。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られる。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管状粒子は、中型、小型及び大型ＨＢＶ表面タンパク質も含む。

ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状又は分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、これはＨＢＶの活性複製のマーカーとしての役割を果たす。

本明細書では、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の減少を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

また、本明細書では、ＨＢＶ感染の減少、遅延、又は阻害を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に由来する肝損傷の逆転の誘導を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理的影響の減少を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染の予防的な治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、その個体は、潜在性のＨＢＶ感染を患っており、方法は、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む、方法が提供される。

一実施形態では、個体は、ＨＢＶ薬の他の治療クラス（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はそれらの組合せ）に抵抗性である。別の実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体において、ウイルス量を、ＨＢＶ薬の他の治療クラスが個体においてウイルス量を減少させる程度と比較してより大きい程度で又はより速い速度で減少させる。

一実施形態では、開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ＨＢＶ感染を予防的に治療する際にそれを必要とする個体において同様の結果を達成することが必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤の単独での投与と比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤を投与することが可能になる。

一実施形態では、開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物の投与と比較してより大きな程度で又はより速い速度で個体におけるウイルス量を減少させる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を減少させるため、より少ない用量又は併用療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ薬の他のクラスと比較して、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期間の療法が可能になり、且つ治療レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。

一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの組合せからなる群から選択される化合物の投与よりウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染への、又は検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、現行の治療レジメンのそれを超えて上昇させる。本明細書で使用するとき、「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる期間を指す。

一実施形態では、開示される方法は、それを必要とする個体において、健康な状態を増大させるか若しくは常態化するか若しくは回復させるか、健康な状態の完全な回復を誘発するか、寿命を回復させるか、又はウイルス感染を消散させる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子の数を消失させるか又は減少させるため、開示される化合物の治療効果を増強させるか、長引かせるか、又は増大させる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それにより長期間若しくは生涯にわたる治療の必要性をなくすか、又は治療期間を短縮するか、又は他の抗ウイルス剤の投薬の低減を可能にする。

別の実施形態では、開示される方法は更に、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

したがって、一実施形態において、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

したがって、一実施形態において、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の表１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態では、方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを更に含む場合があり、その方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような期間実施される。

併用療法
本開示の化合物は、ＨＢＶ感染、若しくはＨＢＶ関連若しくはＨＢＶ誘導性疾患、又は肝疾患を治療するために有用な１つ以上の追加の化合物と併用した場合に有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の本開示の化合物、及び／又は、ＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ関連若しくはＨＢＶ誘導性疾患若しくは肝疾患の症状若しくは作用を治療する、予防する、若しくは低減させることが知られている化合物を含み得る。

具体的には、一態様では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療を必要とする哺乳動物における前記ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療において、同時に、個別に、又は順次使用するために組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、上記の第１の化合物は上記の第２の化合物とは異なり、上記の第１の化合物は、本願の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩、又は本願の医薬組成物であり、記の第２の化合物は、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロヒリン（ｃｙｃｌｏｈｉｌｉｎ）阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短鎖干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファーンソイド（ｆａｒｎｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質（ｎｕｃｅｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びに（他の）抗ＨＢＶ薬からなる群から選択される、別のＨＢＶ阻害剤である、生成物が提供される。

１つ以上の追加の化合物は、例えば、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ－２ａはペグインターフェロンアルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である）、ヌクレオシド若しくはヌクレオチド又は非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤（とりわけ、例えばＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、－ベータ、及び－ガンマ、並びにＴＮＦ－アルファ）、ＴＬＲアゴニスト、ｓｉＲＮＡｓ、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択され得る。

別の実施形態では、開示される化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は同時配合される。更に別の実施形態では、開示される化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は同時投与される。

本明細書に記載される任意の併用療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ＆Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ方程式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの好適な方法を使用して計算することができる。上記で引用した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物併用の効果の評価を補助することができる。上記で引用した方程式に付随する対応のグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせインデックス曲線である。

本明細書で提供される併用療法を施す方法のいずれかの実施形態では、方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリング又は検出することを更に含む場合があり、その方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

投与／投与量／配合物
別の態様では、本明細書では、薬学的に許容可能な担体と合わせて、少なくとも１つの開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成、及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である量の活性成分を得るように変動し得る。

特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び以前の病歴並びに医学分野で知られる同様の要因などの種々の因子に依存することになる。

特定の実施形態では、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、化合物は投薬単位形態で配合される。本明細書で使用する投薬単位形態は、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し；各単位は、要求される薬剤溶媒と関連して所望の治療効果を生じるように計算された開示される化合物の所定量を含有する。本発明の投薬単位形態は、（ａ）開示される化合物の特有の特徴及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのこのような開示される化合物の配合／製剤化の技術に固有の制限により規定され、且つ直接的に依存する。

一実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を使用して配合される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む。

いくつかの実施形態では、開示される化合物の用量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物中で使用される開示される化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。

一実施形態では、本発明は、治療有効量の開示される化合物を、単独で又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器；及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療するか、予防するか、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物を目的とする。

本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下又は局所が挙げられる。本発明における使用のための化合物は、任意の好適な経路、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入及び局所投与などによる投与のために配合され得る。

好適な組成物及び投薬形態としては、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、トローチ剤、クリーム剤、ペースト、軟膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻又は経口投与用液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化配合物、膀胱内投与用組成物及び配合物などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用となる配合物及び組成物は、本明細書に記載される特定の配合物及び組成物に限定されないことを理解されたい。

経口適用に関して、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット、及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。そのような賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又はそれらは、エレガンスさのため、若しくは活性成分の放出を遅延させるための既知の技術によりコーティングされ得る。経口使用のための配合物は、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても提供され得る。

非経口投与のために、開示される化合物は、注射又は注入、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下注射若しくは注入又はボーラス用量での投与若しくは持続注入のために配合され得る。懸濁剤、安定剤又は分散剤などのその他の配合剤を任意選択的に含有する油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンを使用しすることができる。

当業者であれば、日常的な実験を行なうだけで、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び例の多数の均等物を、認識又は確認することができよう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象となると見なされた。例えば、当技術分野において認知された代替法を用いて、日常的な実験だけを使用し、反応時間、反応サイズ／容積、及び例えば溶媒、触媒などの実験試薬、圧力、例えば窒素雰囲気などの大気条件、並びに還元剤／酸化剤などを含むが、これらに限定されない反応条件における改変が本出願の範囲内であることを理解すべきである。

本明細書において値及び範囲が提供される場合には必ず、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が本発明の範囲内に包含されるものとすることを理解されたい。更に、これらの範囲内に入る全ての値並びに値の範囲の上限又は下限も本願により意図される。

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義である用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はオープンエンドであり更なる列挙されていない要素、成分、又は方法工程を除外しないが、これに対して、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」はクローズドタームであり、明示的に列挙されていない任意の更なる要素、工程、又は成分を除外する。

用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、部分的なオープンタームであり、更なる列挙されていない要素、工程、又は成分を除外しない（これらの更なる要素、工程、又は成分が、本発明の基本的及び新規な特性に実質的に影響しない限り）。

したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）、並びに用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的になる「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を含む。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、本願では、特に、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）、及び用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的になる「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を包含するものとして意味する。

本願の読者を助けるため、明細書は様々なパラグラフ又はセクションに分割されている。これらの分割は、パラグラフ又はセクションの内容を、別のパラグラフ又はセクションの内容から切り離すものと見なされるべきではない。反対に、本明細書は、企図され得る様々なセクション、パラグラフ、及び文の全ての組み合わせを包含する。

本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み入れられる。以下の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。

次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を生成することになるように、出発物質が好適に選択され得ることを当業者は理解するであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてもよく、且つ適宜、所望の置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義されるとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、溶媒の通常の還流温度より高い温度の密閉圧力容器内でも実施され得る。

調製用の実施例
別段の指摘がない限り、ＬＣＭＳ及びＮＭＲは下記の一般法のうちの１つを用いることにより実施された。

ＬＣＭＳ及びＮＭＲの一般法
基本手順Ａ：
ＬＣＭＳ測定を、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別段の指摘がない限り４０℃に設定）、及び以下の方法のそれぞれに明示されたカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ製システムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳ及びＵＶスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を備えて構成された。質量スペクトルは、１．０６秒／サイクルで１００から１０００までスキャンすることによって取得した。キャピラリー電圧は、正イオン化モードで３ｋＶ、負イオン化モードで２．５ｋＶであり、供給源温度を１００℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

方法１
基本手順Ａに加えて：品質管理のための逆相ＬＣＭＳを、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００によって実施し、これは流速１．５ｍｌ／分のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ１：水中０．０２％酢酸アンモニウム；移動相Ａ２：水中０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ１：アセトニトリル）を採用して、４．０分で９５％Ａ１又はＡ２及び５％Ｂから５％Ａ１又はＡ２及び９５％Ｂまでの勾配条件を実行した。１～１０μｌの注入容量を用いた。

方法２
基本手順Ａに加えて：反応を監視するための逆相ＬＣＭＳを、可変波長光検出器（ＶＷＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０によって実施し、これは流速２．０ｍｌ／分のＤｉｋｍａ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×３０ｍｍ）上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ_２Ｏ＋０．０２％酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ；移動相Ａ２：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：アセトニトリル）を採用して、１．４分で９５％Ａ１又はＡ２及び５％Ｂから５％Ａ１又はＡ２及び９５％Ｂまでの勾配条件を実行した。１～５μｌの注入容量を用いた。

方法３
基本手順Ａに加えて：反応を監視するための逆相ＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０によって実施した（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ；移動相：水及びＡＣＮ中０．０１％ＦＡ溶液、２．５分で５％ＡＣＮから９５％までの勾配、９５％で１分間維持）。

基本手順Ｂ
ＬＣＭＳ測定を、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）、及び下記の各方法で指定されるカラムを備え、カラムが４０℃の温度に保持される、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を備えて構成された。質量スペクトルは、０．２５秒／サイクルで１００から１０００までスキャンすることによって取得した。キャピラリー針電圧３ｋＶであり、供給源温度を１２０℃に維持した。コーン電圧は、正イオン化モードで３０Ｖ、負イオン化モードで３０Ｖであった。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ－Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

逆相ＵＰＬＣを、流速０．５ｍｌ／分のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いて実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％（Ｈ_２Ｏ＋０．０２％酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ））；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：９５％（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ）を採用して、１分で９５％Ａ又はＣ及び５％Ｂから５％Ａ又はＣ及び９５％Ｂまでの勾配条件を実行した。０．５μＬの注入容量を用いた。

基本手順Ｃ
逆相の調製を、脱気装置を有さない２つのユニットポンプ、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、及び下記の各方法で指定されるカラムを備えるシステムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＵＶスペクトロメーターに送った。

方法１
基本手順Ｃに加えて：分取逆相ＬＣを、オートサンプラー、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ上で、流速１５～２０ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ_２Ｏ（０．１％重炭酸アンモニウム）；移動相Ａ２：Ｈ_２Ｏ（水酸化アンモニウム）；移動相Ａ３：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル）を採用して、９５％Ａ１又はＡ２又はＡ３及び５％Ｂから２０％Ａ１又はＡ２又はＡ３及び８０％Ｂまでの勾配条件を実行した。Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

方法２
基本手順Ｃに加えて：逆相調製を、自動媒体圧力フラッシュ分離－逆相ＳＷ－５２３１ Ｃ１８カラム（４０～６０μｍ、１２０Å、１８ｇ、４０ｇ、１３０ｇ）を備えたＬｉｓｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．製Ｃｏｍｐａｃｔ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ上で、流速３０～１００ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ_２Ｏ（０．１％重炭酸アンモニウム）；移動相Ａ２：Ｈ_２Ｏ（水酸化アンモニウム）；移動相Ａ３：Ｈ_２Ｏ（０．１％塩酸）；移動相Ａ４：Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル）を採用して、９５％Ａ１又はＡ２又はＡ３又はＡ４及び５％Ｂから５％Ａ１又はＡ２又はＡ３又はＡ４及び９５％Ｂまでの勾配条件を実行した。Ｃｏｍｐａｃｔデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

方法３
基本手順Ｃに加えて：分取逆相ＬＣを、オートサンプラー、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μｍ、１９＊１５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ上で流速２０ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％重炭酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル）を採用して、９５％Ａ及び５％Ｂから５０％Ａ及び５０％Ｂまでの勾配条件を実行した。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

基本手順Ｄ
キラル測定は、オートサンプラー、カラムオーブン（他に記載されない限りは周囲に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及び下記の各方法で指定されるカラムを含むシステムを用いて実施した。カラムからの流れを分割して、ＵＶスペクトロメーターに送った。ＬＣスペクトルは、１．２ｎｍのスリット幅を用い、重水素ランプによって１９０ｎｍから４００ｎｍまでスキャンし、且つタングステンランプによって４０１ｎｍから８００ｎｍまでスキャンすることによって取得した。Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｈｉｎａ）Ｌｔｄ．からのキラルｃｈｉｒａｌｐａｋ又はｃｈｉｒａｌｃｅｌカラムは、異なる内容物に基づいて２つのタイプに分類する：タイプ１：ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ；タイプ２：ＡＤ－Ｈ、ＡＳ－Ｈ、ＯＤ－Ｈ、ＯＪ－Ｈ。

方法１：
基本手順Ｄに加えて：キラルＨＰＬＣを、脱気装置を備えるクォータナリポンプ、キラル分析のための流速１．０ｍｌ／分のキラルカラム（５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ）、又はキラル調製（ｃｈｉｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）のための流速１０～２０ｍｌ／分のキラルカラム（５μｍ、２０＊２５０ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ１２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ上で実施した。移動相は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈｅｘ、ＩＰＡなどの間で異なる比率である。Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

方法２：
基本手順Ｄに加えて：キラル分析を、流速２～３ｍｌ／分のカラムオーブン（４０℃）を備えるＷａｔｅｒｓ－ＴｈａｒＳＦＣ上で実施し、ＴｈａｒＳＦＣ Ｃｈｒｏｍ Ｓｃｏｐｅデータシステムを用いてデータ取得を実施した。キラル調製（Ｃｈｉｒａｌ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を、流速４５～６０ｍｌ／分のＷａｔｅｒｓ－ＳＦＣ－８０上で実施し、ＴｈａｒＳＦＣ ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍデータシステムを用いてデータ取得を実施した。移動相はＣＯ_２であり、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨを共溶媒として使用することができる。

基本手順Ｅ
下記のＮＭＲ実験を、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、４００ＭＨｚに対してはＺ勾配を有するＢＢＯ４００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍ；ＰＬＵＳ（^２Ｈ，^１Ｈ，ＢＢＦ）プローブヘッド、及び３００ＭＨｚに対してはＺ勾配を有するＤＵＬ３００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍ（^２Ｈ，^１Ｈ，^１３Ｃ）プローブヘッドを装備したＮＭＲスペクトロメーターを用いて実施した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。

方法１：
基本手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用してＮＭＲ実験を測定した。

方法２：
基本手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用してＮＭＲ実験を測定した。

方法３：
基本手順Ｅに加えて：ＺＫＮＪ ＢＩＸＩ－１ ３００ＭＨｚスペクトロメーターを使用してＮＭＲ実験を測定した。

方法４：
基本手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用してＮＭＲ実験を測定した。

ここで、本発明の方法で有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。

一般的スキーム

一般式Ｉの化合物の一般的な合成を一般的スキームに記載する。中間体Ｉ－１は、アルデヒドＩＩと、アセトアセテートＩＩＩと、アミジンＩＶとを、ＮａＯＡｃなどの塩基の存在下で縮合することから調製することができる。ラセミ化合物Ｉは、ＳＦＣによって分離して２つのエナンチオマーを得ることができる。Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を用いて化合物Ｉ－１を化合物Ｉ－２に変換した。トリエタノールアミンなどの塩基の存在下における化合物Ｉ－２と化合物Ｖとのカップリングにより、化合物Ｉが生成される。

中間体Ｈ１：エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

イソプロパノール（４０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（８．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）、エチル３－オキソブタノエート（７．２４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４７３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、室温で１５分間にわたり混合物にチアゾール－２－カルボキシイミドアミド（６．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体として表題の化合物（５．４５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｓ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

ラセミ混合物のエチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ１（５．４５ｇ、純度９５％、１３．７ｍｍｏｌ）を、キラル分離により分離し（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．３（２８ｍＬ／分、温度：３０℃、波長：２５４ｎｍで））、黄色固体として表題の化合物Ｈ１－Ａ（２．５ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４６％、１００％ｅｅ）及びＨ１－Ｂ（２．４８ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４６％、９２．１％ｅｅ）を得た。

Ｈ１－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８８６分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．４３８分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ１－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８８７分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９０３分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

中間体Ｈ１－１Ａ：（Ｒ＊）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

四塩化炭素（５ｍＬ）中（Ｒ＊）－エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ１－Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）、黄色固体として表題の化合物（２４０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８５２分、Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５６．９、ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２６（ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１．７Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．３Ｈ），６．１７（ｓ，０．７Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｈ２：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

メタノール（５０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、エチルアセトアセテート（３．７７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、及びチアゾール－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩（４．７４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で酢酸ナトリウム（２．３７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で終夜撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）、黄色固体として表題の化合物（６．００ｇ、収率５８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８６（ｓ，０．８Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，０．４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１．２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１．８Ｈ），５．８３（ｓ，０．８Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２．４Ｈ），２．４５（ｓ，１．２Ｈ），２．４４（ｓ，１．２Ｈ），２．４１（ｓ，０．３Ｈ），２．４０（ｓ，０．３Ｈ），２．３７（ｓ．０．６Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

中間体Ｈ２をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（１５ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍで））、黄色固体として中間体Ｈ２－Ａ及び中間体Ｈ２－Ｂを得た。

中間体Ｈ２－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．２５１分で））。Ｈ２－Ａは、報告されたデータと一致する以下の化学的分解によって絶対Ｓ立体化学に対して証明された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（８），ｐｐ３３５２－３３７１）。旋光度：［α］_Ｄ ^２０＝２４^ｏ（ｃ ０．１０，ＭｅＯＨ）。

中間体Ｈ２－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．０７２分で））。旋光度：［α］_Ｄ ^２０＝３５^ｏ（ｃ ０．１０，ＭｅＯＨ）。

中間体Ｈ２－１Ａ：（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

室温の窒素雰囲気下で、四塩化炭素（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－Ａ（１０ｇ、純度９９％、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温の大気下で終夜還流した後、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に希釈して、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、続いて合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で２回、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）、黄色固体として表題の化合物（６．５ｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８４分、Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４３７．０、ｍ／ｚ実測値４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２２（ｓ，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，０．４Ｈ），７．４４（ｓ，０．６Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２．５Ｈ），６．９６－６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，０．６Ｈ），５．９３（ｓ，０．４Ｈ），４．９２－４．７７（ｍ，１．６Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１．７Ｈ），２．４１（ｓ，１．３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０ ＋ ０．０９３^ｏ（ｃ ０．１０，ＭｅＯＨ）．

中間体Ｈ３：メチル４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

室温の窒素雰囲気下で、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３－オキソブタノエート（１．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１．７５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、及びチアゾール－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．４１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（７０６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で終夜撹拌した後、混合物を室温まで冷却してから濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１０：１：１）、続いてＣ１８カラムにより更に精製して（アセトニトリル：水＝２０％～９５％）、黄色固体として表題の化合物（１．８０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９－７．７５（ｍ，１．７Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，０．３Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，０．７Ｈ），６．０３（ｓ，０．３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．

メチル４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ３（１．８０ｇ、純度９０％、３．９５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０ｍｍ＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７５：２５（５０ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、黄色固体として表題の化合物Ｈ３－Ａ（８５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４７％収率、９９．６％ｅｅ）及びＨ３－Ｂ（８５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４７％、９９．４％ｅｅ）を得た。

Ｈ３－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７１７分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４０９．０、ｍ／ｚ実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７５：２５（３ｇ／分；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ；背圧：１００ｂａｒ；Ｒ_Ｔ＝３．９２分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，０．７Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．

Ｈ３－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７１３分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４０９．０、ｍ／ｚ実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７５：２５（３ｇ／分；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ；背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝４．９２分）で）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，０．７Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．

中間体Ｈ３－１Ａ：（Ｒ＊）－メチル４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

室温の窒素雰囲気下で、ペルクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ＊）－メチル４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ３－Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１２９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）、黄色固体として表題の化合物（２１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１の調製

中間体Ｓ１－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－１，３－ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
－７８℃の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１（３．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、Ｃａｓ＃２１２６６９０－４０－０）の溶液に、ＴＨＦ（１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加し、この温度で１時間撹拌した。ヨードメタン（４．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を滴下して反応混合物を急冷した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）黄色油として表題の化合物（２．６１ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６５３分、Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値３９７．２、ｍ／ｚ実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２９－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．

中間体Ｓ１－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－１，３－ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ１－２（２．６１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃～５℃で三フッ化ホウ素エーテラート（１６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５℃～１０℃で１０分間にわたりゆっくりと１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０℃の窒素雰囲気下で更に１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び３重量％の炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～７：３）、無色油として表題の化合物（６６０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６３０分、Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ実測値３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．
ラセミのＳ１－３（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離し（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ、移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝６０：４０（１８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍで））、白色固体として表題の化合物Ｓ１－３Ａ（２１０ｍｇ、１００％ｅｅ）、及び白色固体として表題の化合物Ｓ１－３Ｂ（２２０ｍｇ、１００％ｅｅ）を得た。

中間体Ｓ１－３Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６３４分、Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ実測値３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．７２１分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１－３Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．２０５分で））。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６６０分、Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ実測値３８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１－４：３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ１－３（２４０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水層を３Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ３～４まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（Ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として表題の化合物（１８０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．１６１分、Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３５５．２、ｍ／ｚ実測値３５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．

中間体Ｓ１－４Ａ：３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Ｓ１－４Ａは、Ｓ１－４と同じ条件を用いてＳ１－３Ａから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．１７５分、Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３５５．２、ｍ／ｚ実測値３５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１：２，２－ジメチル－３－（８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
酢酸エチル（４ｍＬ）中の２Ｍ塩酸塩中の３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ１－４（１８０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体として表題の化合物（１２０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝０．２３８分、化学式Ｃ_１２Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_３の質量計算値２９１．１、ｍ／ｚ実測値２５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．９３－９．９０（ｍ，１Ｈ），９．６０－９．４４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１－Ａ：２，２－ジメチル－３－（８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
Ｓ１－Ａは、Ｓ１と同じ条件を用いてＳ１－４Ａから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２－Ａの調製
（Ｓ＊）－３－（８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩

中間体Ｓ２－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－１，３－ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
－７８℃の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１（２ｇ、純度９０％、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを添加し、この温度で１時間撹拌した。ヨードエタン（１．５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を滴下して反応混合物を急冷した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）、続いてＣ－１８（アセトニトリル：水＝３０％～６０％）により更に精製して、黄色油として表題の化合物（９２０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－１，３－ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ２－１（１．６５ｇ、純度９０％、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃～５℃で三フッ化ホウ素エーテラート（１０３ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５℃～１０℃で１０分間にわたりゆっくりと１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体（７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５℃の窒素雰囲気下で更に２０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び３重量％の炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で１０℃未満に急冷し、３０分間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～４：１）、続いてＣ－１８（アセトニトリル：水＝３０％～５５％）により更に精製して、無色油として化合物（２１０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率１３．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６８６分、Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３９７．５、ｍ／ｚ実測値３９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２－２Ａ及びＳ２－２Ｂ：
（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート、及び
（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ２－２（３２０ｍｇ、純度９０％、０．７２５ｍｍｏｌ）のラセミを、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝６０：４０（１５ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍで））、白色固体として表題の化合物Ｓ２－２Ａ（１５０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４６．９％、１００％ｅｅ）、及び白色固体として表題の化合物Ｓ２－２Ｂ（１３０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４０．６％、９９．８％ｅｅ）を得た。

中間体Ｓ２－２Ａ：
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７２１分、Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３９７．３、ｍ／ｚ実測値３９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝６０：４０（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．６１１分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２－２Ｂ：
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７２６分、Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３９７．３、ｍ／ｚ実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝６０：４０（１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１１．９６分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２－３Ａ：（Ｒ＊）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（４ｍＬ）中の（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ２－２Ａ（１５０ｍｇ、純度９０％、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で６時間撹拌した後、真空下で反応混合物を水（２０ｍＬ）及び濃縮メタノールで希釈し、続いて酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水層を３Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ３～４まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として表題の化合物（１３０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率９３．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２３９分、Ｃ_１８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３６９．２、ｍ／ｚ実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２－Ａ：（Ｓ＊）－３－（８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩
酢酸エチル（４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸塩中の（Ｒ＊）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ２－３Ａ（１３０ｍｇ、純度９０％、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体として表題の化合物（８０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率７４．３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝ １２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３－Ａの調製

中間体Ｓ３－２：１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の無水ジメチルスルホキシド（１．２０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で二塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃の窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した後で、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートＳ３－１（９００ｍｇ、純度９０％、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、続いてトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ６～７に中和した。その後に、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色油として表題の化合物（６９４ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７３分、Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３６２．２、ｍ／ｚ実測値３６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１４－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．０６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３－４：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートＳ３－２（６３７ｍｇ、純度９０％、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（ｔｒａｎｓ）－メチル４－アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩Ｓ３－３（８１８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素保護しながら２０分間撹拌した後、酢酸（４４７ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（２．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３７ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（約１０ｍＬ）でｐＨが８になるまで塩基性化した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣ１８カラムによって精製して（アセトニトリル：水水（ｗａｔｅｒ ｗａｔｅｒ）（＋０．０２％酢酸アンモニウム）＝２０％～９５％）、白色固体として表題の化合物（３８３ｍｇ、純度９６％、収率５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８分、Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３９５．２、ｍ／ｚ実測値３４０．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．８８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３－４Ａ及びＳ３－４Ｂ：（ｔｒａｎｓ）－（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート、及び（ｔｒａｎｓ）－（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ３－４のラセミ混合物（３００ｍｇ、純度９６％、０．７２８ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離し（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ、移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１３ｍＬ／分、温度：３０℃、波長：２１４ｎｍで））、黄色固体として表題の化合物Ｓ３－４Ａ（１０７ｍｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率３５％、１００％立体的に純粋）、及びＳ３－４Ｂ（８０ｍｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率２６％、９９．８％立体的に純粋）を得た。

化合物Ｓ３－４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８分、Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３９５．２、ｍ／ｚ実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．８８７分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．８７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．

化合物Ｓ３－４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８分、Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値３９５．２、ｍ／ｚ実測値３４０．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１１．２６１分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．８７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３－Ａ：（ｔｒａｎｓ）－メチル４－（（Ｓ＊）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１，４－ジオキサン中６Ｍ塩酸塩（ｇ）溶液（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ３－４Ａ（１０７ｍｇ、純度９５％、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、続いて混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として化合物（８６ｍｇ、純度９４％、収率９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝０．２１９分、Ｃ_１５Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_３の質量計算値３３１．２、ｍ／ｚ実測値２９６．２［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］^＋。

中間体Ｓ４－Ａの調製

中間体Ｓ４－２：ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中のエチル３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノエート塩酸塩Ｓ４－１（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１０分間撹拌した後に、１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートＳ３－２（３７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸（３滴）を混合物に添加し、これを７５℃で２時間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣ１８カラムによって精製し（アセトニトリル：水＝５％～１００％）、黄色油として表題の化合物（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，６Ｈ）．

中間体Ｓ４－３：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレートＳ４－２（４００ｍｇ、純度９０％、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液に１０重量％の水酸化パラジウム－活性炭素（２００ｍｇ）を添加した。５０℃の水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で３時間撹拌した後に、反応混合物を濾過して濃縮し、黄色油として表題の化合物（２６０ｍｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．１６（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ４－４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリホスゲン（１２６ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートＳ４－３（２６０ｍｇ、純度９０％、０．７３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し（ｆｉｔｔｅｒｅｄ）、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、茶色油として表題の化合物（１６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４４－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，９Ｈ）．

中間体Ｓ４－４Ａ及びＳ４－４Ｂ：
（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート、及び
（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート
（ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ４－４（１４０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＳＦＣによって分離し（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝８０：２０（５０ｇ／分；カラム温度：３０℃；波長：２３０ｎｍで））、黄色油として表題の化合物Ｓ４－４Ａ（６０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４３％、１００％ｅｅ）、及びＳ４－４Ｂ（５０ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率３６％、９９．２％ｅｅ）を得た。

Ｓ４－４Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝８０：２０（３．０ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝２．２５分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，１２Ｈ）．

Ｓ４－４Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝８０：２０（３．０ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝３．０１分で））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１２Ｈ）．

中間体Ｓ４－Ａ：（Ｒ＊）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３ｍＬ）中の（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートＳ４－４Ａ（６０ｍｇ、純度９０％、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。５０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空下で（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｏ）メタノールを除去した。残渣を１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ５～６まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として表題の化合物（４５ｍｇ、純度９７％、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２９０分、Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値３７１．２、ｍ／ｚ実測値３７２．２。

化合物１：３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

化合物１：
３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２つのジアステレオマーの混合物）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ１（１２０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（２７６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３０分間撹拌した後に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（１７０ｍｇ、純度９５％、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４０℃で１６時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１５～６０％（％Ｂ））、Ｃ１８によって更に精製して（アセトニトリル：水（０．１％重炭酸アンモニウム）＝２０％～５０％）、黄色固体として表題の化合物（５９．８ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２０８分、Ｃ_３０Ｈ_３７ＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６１２．３、ｍ／ｚ実測値６１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，０．５Ｈ），５．８８（ｓ，０．５Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，１．５Ｈ），１．５１（ｓ，１．５Ｈ），１．３９（ｓ，１．５Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，９Ｈ）．

化合物１Ｂ：
３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）

この化合物は、化合物１と同じ条件を用いてＳ１－Ａ及びＨ２－１Ａから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５５６分、Ｃ_３０Ｈ_３７ＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６１２．３、ｍ／ｚ実測値６１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，０．９Ｈ），５．７５（ｓ，０．１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１．５Ｈ），２．４４（ｓ，１．５Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，９Ｈ）．

化合物２Ａ：
（Ｓ＊）－３－（－７－（（（Ｒ＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＳ１－Ａ（６１ｍｇ、純度９０％、０．１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエタノールアミン（１１７ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を３５℃に加温し、３５℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のＨ１－１Ａ（８０ｍｇ、純度９０％、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）で急冷し、０．５Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨを５～６に酸性化させた。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、続いて合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＣ１８カラムによって精製し（アセトニトリル：水（０．１％重炭酸アンモニウム）＝３５％～９０％）、黄色固体として表題の生成物（９２．０ｍｇ、純度９９％、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５７２分、Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６３２．２、ｍ／ｚ実測値６３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３Ａ：
３－（（Ｓ＊）－７－（（（Ｒ＊）－６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＳ１－Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエタノールアミン（３６８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＨ３－１Ａ（２２０ｍｇ、純度９０％、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃の窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した後で、続いて室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラムによって精製し（アセトニトリル：水（０．１％重炭酸アンモニウム）＝０５％～７０％）、黄色固体として表題の化合物（９０．２ｍｇ、純度９９．７％、収率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２８５分、Ｃ_２８Ｈ_３２ＢｒＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６６２．１、ｍ／ｚ実測値６６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８２－９．２９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．

化合物４Ｂ：
３－（（Ｓ＊）－７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ＊）－３－（８ａ－エチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩Ｓ２－Ａ（８０ｍｇ、純度９０％、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（１７６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３０分間撹拌した後に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（１１６ｍｇ、純度９０％、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４０℃で１６時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮して、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：０５～７０％（％Ｂ））、黄色固体として表題の化合物（７５．６ｍｇ、純度９９．０％、収率５０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．４８９分、Ｃ_３１Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６２６．３、ｍ／ｚ実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，０．９Ｈ），５．７５（ｓ，０．１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，９Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物５Ａ：
（ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－７－（（（Ｓ＊）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸

中間体５Ａ－１：
（ｔｒａｎｓ）－（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（（Ｓ＊）－２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－メチル４－（（Ｓ＊）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩Ｓ３－Ａ（７５ｍｇ、純度９４％、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエタノールアミン（１５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃の窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、４０℃で（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温の窒素雰囲気下で１２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣ１８カラムによって精製して（アセトニトリル：水（０．１％重炭酸アンモニウム）＝２０％～９５％）、黄色固体として表題の化合物（１２２ｍｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８２６分、Ｃ_３３Ｈ_４１ＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６５２．２、ｍ／ｚ実測値６５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，７Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

化合物５Ａ：
（ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－７－（（（Ｓ＊）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（Ｓ＊）－２－（４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）－８ａ－メチル－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート５Ａ－１（１２２ｍｇ、純度９５％、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１Ｍ塩酸塩水溶液（約３ｍＬ）でｐＨ１～２まで酸性化させた。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣ１８カラムによって精製して（アセトニトリル：水（０．１％重炭酸アンモニウム）＝２０％～９５％）、黄色固体として表題の化合物（８０ｍｇ、純度９９．８％、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．７１７分、Ｃ_３２Ｈ_３９ＦＮ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６３８．２、ｍ／ｚ実測値６３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，０．１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，７Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６Ａ：
３－（（Ｒ＊）－７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

酢酸エチル（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中４Ｍ塩酸塩中の（Ｒ＊）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８ａ－メチル－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ４－Ａ（４５ｍｇ、純度９７％、０．１２ｍｍｏｌ）を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で希釈し、続いてトリエチルアミン（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（４３ｍｇ、純度９５％、０．０９８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。４０℃で３時間撹拌した後、混合物を２０℃で１４時間撹拌し、続いて０．０１Ｍ塩酸塩水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラムによって精製し（アセトニトリル：水（０．１％重炭酸アンモニウム）＝４５％～５０％）、黄色固体として表題の化合物（９．３ｍｇ、純度９９．３％、収率１５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８１０分、Ｃ_３０Ｈ_３７ＦＮ_６Ｏ_４Ｓ_２の質量計算値６２８．２、ｍ／ｚ実測値６２９．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，９Ｈ）．

実施例１：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ウイルスアッセイ
材料及び設備
１）細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、Ｓｅｌｌｓ，Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ａｃｓ １９８７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：１００５－１００９）に記載されているように、ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションによって生成することができ、ＨｅｐＧ２細胞株は、ＡＴＣＣ（登録商標）から番号ＨＢ－８０６５（商標）で入手可能である）。

２）試薬
ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１３３００３２）
ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ－１００９９－１４１）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ－Ｄ２６５０）
ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（ＨＹＣＬＯＮＥ－ＳＶ３００１０）
ＮＥＡＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１１４０５０）
Ｌ－グルタミン（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５０３００８１）
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択用抗生物質（Ｇ４１８、５００ｍｇ／ｍｌ）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１０１３１０２７）
トリプシナーゼ消化液（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５３０００６２）
ＣＣＫ８（ＢＩＯＬＯＴＥ－３５００４）
ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキット（１２）（ＱＩＡＧＥＮ－５１１６２）
ファストスタートユニバーサルプローブマストミックス（ＲＯＣＨＥ－０４９１４０５８００１）

３）消耗品
９６ウェル細胞培養プレート（ＣＯＳＴＡＲ－３５９９）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ９６ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ－４３０６７３７）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ３８４ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ）

４）設備
プレートリーダー（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ，ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ Ｍ２ｅ）
遠心分離器（ＢＥＣＫＭＡＮ，ＡＬＬＥＧＲＡ－Ｘ１５Ｒ）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ，ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ６）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ，７９００ＨＴ）

方法
１）抗ＨＢＶ活性及び細胞毒性の判定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を２％ＦＢＳ培養培地中の９６ウェルプレートに、ＨＢＶ阻害活性及び細胞毒性の判定のためにそれぞれ４０，０００細胞／ウェル及び５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした後、化合物を含有する培地で細胞を６日間処理し、培地及び化合物を３日間の処理後に交換した。各化合物を８つの異なる濃度での１：３段階希釈で３重に試験した。化合物の最高濃度は、抗ＨＢＶ活性アッセイの場合は１０ｕＭ又は１ｕＭであり、細胞毒性判定の場合は１００ｕＭであった。

細胞生存度はＣＣＫ－８アッセイによって判定した。６日間の化合物処理の後、細胞毒性アッセイプレートの各ウェルに２０μＬのＣＣＫ－８試薬を添加した。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２．５時間インキュベートした。基準として４５０ｎｍ波長の吸光度及び６３０ｎｍ波長の吸光度を測定した。

化合物によって誘起されたＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化を、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって評価した。要約すると、培養培地中のＨＢＶ ＤＮＡを、手引書に従いＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキットを用いて抽出し、続いて下記の表１中におけるプライマー及びプローブを用いてリアルタイムＰＣＲアッセイにより定量した。

２）データ解析
ＥＣ５０及びＣＣ５０値は、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭソフトウェアによって計算する。ＤＭＳＯ対照のＣＶ％が１５％未満であり、基準化合物が期待される活性又は細胞毒性を示す場合、このバッチの実験のデータは適格であると見なされる。

結果 下記の表２を参照されたい。

Claims (22)

1. その重水素化異性体、立体異性体、若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、式（Ｉ）の化合物であって、
   

   

   
   式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立してＨ、ハロゲン、及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^４はＣ_１～４アルキルであり、
   Ｒ^５は、フッ素及びＣ_１～３アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるチアゾリル又はピリジルであり、
   Ｒ^６は、ＯＨ及びＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されるＣ_１～４アルキルであり、
   ｍは１であり、
   ｒは１であり、
   ｎは０又は１の整数であり、
   ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、又はＳＯ_２であり、
   ＹはＮＲ^７であり、
   Ｒ^７は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキル－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（Ｒ^１１Ｒ^１２）－Ｒ^８、及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－Ｒ^８からなる群から選択され、
   Ｒ^８は、－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、テトラゾリル、及びカルボン酸生物学的等価体からなる群から選択され、
   Ｒ^１１及びＲ^１２は、これらが結合している炭素原子と共に、任意選択的にヘテロ原子を含有する３～７員の飽和環を形成し、前記ヘテロ原子はＲ^９で置換された酸素又は窒素であり、
   Ｑは、アリール、ヘテロアリール、及び任意選択的にヘテロ原子を含有する３～７員の飽和環からなる群から選択され、前記ヘテロ原子はＲ^９で置換された酸素又は窒素であり、
   Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、又はＣ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルであり、
   ｐは、０、１、２、又は３の整数であり、
   ＺはＣＨ_２又はＣ（＝Ｏ）である、化合物。
2. 前記カルボン酸生物学的等価体は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＮ、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、及び３－ヒドロキシ－４－メチルシクロブタ－３－エン－１，２－ジオンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^４はメチル又はエチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^５はチアゾリルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ＸはＣ（＝Ｏ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^６はＣ_１～６アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ｍは１であり、ｎは０であり、ｒは１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. ＺはＣＨ_２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^７は、－ＣＯＯＨで置換されたＣ_１～６アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^７は（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－ＣＯ_２Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｑはフェニルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. ＱはＣ_３～６シクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｑは酸素を含有する３～６飽和員環である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    の式を有する化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を更に含む、医薬組成物。
16. 薬剤として使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物。
17. ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療を必要とする哺乳動物における前記ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物。
18. 慢性Ｂ型肝炎の予防又は治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物。
19. ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療を必要とする哺乳動物における前記ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療において、同時に、個別に、又は順次使用するために組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、前記第１の化合物は前記第２の化合物とは異なり、前記第１の化合物は、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容可能な塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物であり、前記第２の化合物は、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロヒリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短鎖干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファーンソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びに抗ＨＢＶ薬からなる群から選択される、別のＨＢＶ阻害剤である、生成物。
20. ａ．
    

    

    
    である、式（ＩＩ）のアルデヒド、
    

    

    
    である、式（ＩＩＩ）のアセトアセテート、
    及び
    

    

    
    である、式（ＩＶ）のアミジンを、
    好ましくはＮａＯＡｃである塩基の存在下で縮合して、式（Ｉ－１）：
    

    

    
    の化合物を形成する工程と、
    ｂ．臭素化剤が好ましくはＮ－ブロモスクシンイミドである、式（Ｉ－１）の化合物を臭素化して、
    

    

    
    である、式（Ｉ－２）の化合物を形成する工程と、
    ｃ．式（Ｉ－２）の化合物を、
    

    

    
    である式（Ｖ）の化合物と、
    好ましくはトリエタノールアミンである塩基の存在下でカップリングして、式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
21. その任意の塩を含む、
    

    

    
    の構造を有する化合物。
22. その任意の塩を含む、
    

    

    
    の構造を有する化合物。