JP2022513297A - ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びｂ型肝炎感染を治療する方法 - Google Patents

ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びｂ型肝炎感染を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物、その医薬組成物、及び対象におけるＨＢＶ感染を阻害、抑制、又は予防する方法が提供される。

Description

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重要な世界規模の健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個体）に影響を及ぼしている。
予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、発展途上国のほとんどの部分における次善の治療選択肢及び維持された新規感染の割合により、慢性ＨＢＶ感染の負担は、重大ないまだ対処されていない世界規模の医療問題であり続けている。現行治療は治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており；薬剤耐性、低い有効性、及び忍容性の問題は、それらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも一部には、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶ ＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルに低減させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は予防することにある。
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環の間に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つさらにゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び解体の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。
当技術分野において、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。
ＨＢＶの治療における使用のためのヘテロアリールジヒドロピリミジンに対する背景技術は、国際公開第２０１５／１３２２７６号パンフレット、国際公開第２０１３／１０２６５５号パンフレット及び国際公開第９９／５４３２６号パンフレットを含む。
本明細書では、必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物が提供される。したがって、ある態様において、本明細書では、式Ｉの化合物：
Figure 2022513297000001
であって、重水素化異性体、その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物（式中：
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、及びＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル、チオフェニル、ピリジル、及びピリドニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ３は、フッ素、及びＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたチアゾリル、ピリジル、及びオキサゾリルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ及び－ＣＯＯＨからなる群から独立して選択され；
Figure 2022513297000002
（すなわち、ＸとＹの間の結合）は、単結合又は二重結合であり；
Ｘ及びＹが、単結合によって連結されるとき、Ｘは、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、Ｃ（＝ＣＨＲ７）及びＣＨＲ８からなる群から選択され、且つＹはＮＲ９であり；
Ｘ及びＹが、二重結合によって連結されるとき、Ｘは、Ｃ－ＳＲ９又はＣ－ＯＲ９であり、且つＹはＮ原子であり；
Ｚは、ＣＨ２及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ６は、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮであり；
Ｒ８は、ＣＦ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｒ１０、－Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－Ｒ１０及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｑ－Ｒ１０からなる群から選択され；
ｐは、０、１、２、又は３の整数であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、任意選択によりヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素又は窒素であり、窒素は、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル及び－Ｃ１～６アルキルカルボニルで置換される）を含有する３～７飽和員環を形成し；
Ｑは、任意選択によりヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素又は窒素であり、窒素は、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル及び－Ｃ１～６アルキルカルボニルで置換される）を含有するアリール、ヘテロアリール、及び３～７員飽和環からなる群から選択され；
Ｒ１０は、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、テトラゾリル及びカルボン酸バイオアイソスターから選択される）が提供される。
別の態様において、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの開示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかはさらに、本明細書でさらに定義されるとおりのＨＢＶ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを含み得る。
本明細書では、対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用である、例えば、Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶ集合及びＨＢＶの複製又は感染性粒子の生成に必要な他のＨＢＶコアタンパク質の機能を調節又は破壊し、且つ／又はＨＢＶカプシド集合を破壊して、大幅に低減された感染性又は複製能力を有する空のカプシドをもたらし得ると考えられている。言い換えると、本明細書で提供される化合物は、カプシド集合調節剤として作用し得る。
本明細書で提供される化合物は、潜在的な抗ウイルス活性を有し、有利な代謝特性、組織分布、安全性及び医薬プロファイルを呈し、且つヒトにおける使用に好適である。開示される化合物は、通常のウイルスカプシド集合又は解体を調節し得るか（例えば、促進するか、遅らせるか、阻害するか、破壊するか又は減少させる）、カプシドに結合し得るか又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変え得る。調節は、カプシドタンパク質が成熟するとき又はウイルス感染性中に起こり得る。開示される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法において使用され得る。
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は単剤療法に好適であり、且つ自然又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に対して耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組合せ療法における使用に好適である。
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合に別途限定されない限り、個々に又は大きい群の一部として本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとき、これらの用語に適用される。
別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における検査法は、当技術分野においてよく知られており且つ一般に利用されるものである。
本明細書で使用する場合、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は、限定するものではない。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、当業者により理解されることになり、用いられる文脈によりある程度変化することになる。量、時間の長さなどの測定可能な値に言及する場合に本明細書で使用される用語「約」は、開示される方法を実施するためにそのような変動が適切であるように、指定される値から±５％、±１％及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を包含することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟中）又は通常のカプシド解体（例えば、感染性中）を破壊するか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨害するか、若しくは遅らせるか、若しくは減少させるか、若しくは調節するか、又はカプシド安定性を不安定化し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。ある実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシド集合又は解体を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングなどを調節するか又は妨害する）、それによりカプシド集合又は解体を破壊する。さらに別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、解体する、基質に結合する、好適な立体構造にフォールドするなどのＣＡの能力）における不安定化をもたらし、それによりウイルス感染性を減弱するか又はウイルスに対して致死性である。
本明細書で使用する場合、用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼす目的を伴って、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染症の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、すなわち開示される化合物を（単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて）適用若しくは投与すること又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療剤の（例えば、診断若しくは生体外適用のための）適用若しくは投与として定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。
本明細書で使用する用語「予防する」又は「予防」は、障害若しくは疾患の発症が生じていなかった場合には、障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、又は既に障害若しくは疾患の発症が生じていた場合には、さらなる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。さらに、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。そのような結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減又は緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個別の場合において適切な治療量が、当業者によって通常の実験を用いて決定され得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る）。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分を変換することにより修飾されて、その塩形態になる。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られ、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのようなコンストラクトは、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；カンテン；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含の水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」はさらに、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は当技術分野において知られ、且つ例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において記載される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１～４個の炭素を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態としては、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を含み、指定された炭素原子の数を有する炭化水素の直鎖又は分岐鎖を意味する（すなわち、Ｃ２～Ｃ４アルケニル又はＣ２～４アルケニルは、２から４～８個の炭素原子を有するアルケニルを意味する）。Ｃ４～Ｃ８アルケニル又はＣ４～８アルケニルは、４個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。アルケニルの実施形態としては一般に、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、例えば、Ｃ２～Ｃ３アルケニルなどのＣ２～Ｃ６アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「３～７員飽和環」は、単環式非芳香族飽和基を指し、環を形成する原子の各々（すなわち、骨格原子）は、そのような環が、１個以上のヘテロ原子（そのようにさらに定義される場合）を含有しない限り、炭素原子である。３～７員飽和環は、３～７個の環原子を有する基を含む。単環式３～７員飽和環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、３～７員飽和環は、任意選択により、ヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロ原子は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキルで置換された酸素、又は窒素である。
本明細書で使用する場合、用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、すなわち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いるが、特に明記しない限り、１つ以上の環（典型的には１、２、又は３つの環）を含有する炭素環芳香族系を意味し、ここで、このような環は、ペンダント様式で合わせて結合されてもよいし（ビフェニルなど）、縮合されてもよい（ナフタレンなど）。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ６－アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ１２－アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は６～１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６～１２個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ６～Ｃ１２－アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ６－アリール）。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、芳香族性を有する複素環を指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数により定義してもよく、例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含有される炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールは追加の１～４個のヘテロ原子を含むことになる。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１つ以上の環を含み得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－及び４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－及び５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、１－及び５－イソキノリルを含む）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－及び５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル及び５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、原子又は原子の基が、別の基に結合した置換基として水素を置換していることを意味する。
本明細書で使用する場合、用語法「から選択される」（例えば、「Ｒ４は、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」）は、用語法「からなる群から選択される」（例えば、「Ｒ４は、Ａ、Ｂ及びＣからなる群から選択される」）に対応するものとして理解される。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、カルボン酸バイオアイソスターは、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＮ、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、又は３－ヒドロキシ－４－メチルシクロブタ－３－エン－１，２－ジオンである。これは、以下の構造：
Figure 2022513297000003
を指す。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｒ２は、メチル又はエチルである。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｒ３は、チアゾリルである。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｘは、Ｃ（＝Ｓ）である。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｚは、ＣＨ２である。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｒ９は、－Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－Ｒ１０又は－（ＣＨ２）ｐ－Ｑ－Ｒ１０である。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｑはフェニルであるか、又はＱは、Ｃ３～６シクロアルキルであるか、又はＱは、酸素を含有する３～６飽和員環である。
ある実施形態は、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物に関し、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｃ３～６シクロアルキルを形成するか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、酸素を含有する３～６飽和員環を形成する。
ある実施形態は、以下の式：
Figure 2022513297000004
Figure 2022513297000005
Figure 2022513297000006
Figure 2022513297000007
Figure 2022513297000008
Figure 2022513297000009
Figure 2022513297000010
を満たす化合物からなる群から選択される化合物に関する。
ある実施形態は、以下の式：
Figure 2022513297000011
Figure 2022513297000012
Figure 2022513297000013
Figure 2022513297000014
を満たす化合物からなる群から選択される化合物に関する。
ある実施形態は、以下の式：
Figure 2022513297000015
Figure 2022513297000016
Figure 2022513297000017
Figure 2022513297000018
Figure 2022513297000019
を満たす化合物からなる群から選択される化合物に関する。
開示される化合物は、１つ以上の立体中心を有する場合があり、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。いくつかの化合物に関して、示される中心での立体化学的配置は、絶対立体化学が決定されていないとき、「Ｒ＊」、「Ｓ＊」として割り当てられてきたが、化合物それ自体は、単一の立体異性体として単離されており、且つエナンチオマー的／ジアステレオマー的に純粋である。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される治療的に有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体及び立体異性体又はそれらの組み合わせを包含することが理解されるべきである。
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性の出発材料からの合成、キラル合成又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む任意の好適な方法において達成される。ある実施形態では、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される開示化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別再結晶、蒸留及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。
化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学が決定できないとき、それは、クロマトグラフィーカラム、溶離液などにより決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間によって同定され得る。
ある実施形態では、開示される化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載される化合物は、同位体標識化合物も含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書に記載される化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減）がもたらされる。
さらに別の実施形態では、陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。
本明細書に記載される化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術及び材料並びに当業者に知られる技術を使用して合成される。本明細書に記載される化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。
本明細書に記載される化合物は、市販の供給源から入手可能であるか、又は本明細書に記載される手順を使用して調製される化合物から開始する任意の好適な手順を使用して合成される。
本出願の化合物はまた、
Figure 2022513297000020
Figure 2022513297000021
Figure 2022513297000022
Figure 2022513297000023
Figure 2022513297000024
などの任意のその塩を含む中間体化合物を含む。
方法
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
また、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を根絶する方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を減少させる方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
さらに、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を減少させる方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させる方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
ある種の態様では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、インビトロ又はインビボ（例えば、細胞内、組織内、臓器内（例えば、肝臓内）、生体内など）においてＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ ＤＮＡ（すなわち、線状及び／又は共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））及び／又はＨＢＶ ＲＮＡ（すなわち、プレゲノムＲＮＡ及び／又はサブゲノムＲＮＡ）を含有し得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子としては、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ＨＰＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（すなわち、デーン粒子）及び非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（すなわち、ＨＢＶ管状粒子及び／又はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ及びＨＢＶゲノムを欠く。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られる。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管状粒子は、中型、小型及び大型ＨＢＶ表面タンパク質も含む。
ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状又は分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、ＨＢＶの活発な複製のマーカーとして働く。
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的悪影響を減少させる方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
また、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を減少させるか、遅らせるか、又は阻害する方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染に由来する肝傷害の回復を誘導する方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期間の抗ウイルス療法の生理的影響を減少させる方法であって、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、その個体が潜在性のＨＢＶ感染に苦しめられており、治療有効量の開示される化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。
ある実施形態では、個体は、ＨＢＶ薬の他の治療クラス（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はそれらの組合せ）に抵抗性である。別の実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染症に罹患している個体において、ウイルス量を、ＨＢＶ薬の他の治療クラスが個体においてウイルス量を減少させる程度と比較してより大きい程度まで又はより速い速度で減少させる。
ある実施形態では、開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成することが要求される少なくとも１つの追加の治療剤の単独での投与と比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤を投与することが可能になる。
ある実施形態では、開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物の投与と比較してより大きな程度まで又はより速い速度で個体におけるウイルス量を減少させる。
ある実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を減少させるため、より少ない用量又は組合せ療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。
ある実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ薬の他のクラスと比較して、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期間の療法が可能になり、且つ治療レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。
ある実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの組合せからなる群から選択される化合物の投与よりウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させる。
ある実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、又は検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、既存の治療レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用する場合、「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる期間を指す。
ある実施形態では、開示される方法は、健康な状態を増大させるか若しくは常態化するか若しくは回復させるか、健康な状態の完全な回復を誘発するか、寿命を回復させるか、又は必要とする個体においてウイルス感染を消散させる。
ある実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子の数を消失させるか又は減少させるため、開示される化合物の治療効果を増強させるか、遷延させるか、又は増大させる。
ある実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それにより長期間若しくは生涯にわたる治療の必要性をなくすか、又は治療期間を短くするか、又は他の抗ウイルス剤の投薬の低減を可能にする。
別の実施形態では、開示される方法はさらに、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。
したがって、ある実施形態において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
したがって、ある実施形態において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態では、方法はさらに、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを含む場合があり、その方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような一定期間実施される。
組合せ療法
開示される化合物は、ＨＢＶ感染、又はＨＢＶ関連性若しくはＨＢＶ誘導性疾患、又は肝疾患を治療するために有用な１つ以上の追加の化合物との組合せにおいて有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の開示される化合物及び／又はＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ関連性若しくはＨＢＶ誘導性疾患若しくは肝疾患の症状又は作用を治療するか、予防するか、又は低減することが知られる化合物を含み得る。
特に、ある態様では、必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における同時、別々又は順次の使用のために組み合わせられた製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物が提供され、前記第１の化合物は、前記第２の化合物と異なり、前記第１の化合物は、本出願の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は本出願の医薬組成物であり、且つ前記第２の化合物は、ＨＢＶ組合せ薬剤、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤トール様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロヒリン（ｃｙｃｌｏｈｉｌｉｎ）阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルンソイド（ｆａｒｎｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、ヌセロプロテイン（ｎｕｃｅｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び（他の）抗ＨＢＶ薬剤からなる群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である。
１つ以上の追加の化合物は、例えば、インターフェロン（例えば、インターフェロン－アルファ－２ａは、ペグ化インターフェロン－アルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である）、ヌクレオシド若しくはヌクレオチド又は非ヌクレオシド（ヌクレオチド）ポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤（例えば、とりわけＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、－ベータ、及び－ガンマ並びにＴＮＦ－アルファ）、ＴＬＲアゴニスト、ｓｉＲＮＡ及びアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択され得る。
別の実施形態では、開示される化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は同時配合される。さらに別の実施形態では、開示される化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は同時投与される。
本明細書に記載される任意の組合せ療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）及びｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ方程式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの好適な方法を使用して計算され得る。上で言及した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物の組合せの効果を評価する助けとしてもよい。上で言及した方程式に関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線及び組合せ指数曲線である。
本明細書で提供される組合せ療法を施す方法のいずれかの実施形態では、方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリング又は検出することをさらに含む場合があり、その方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。
投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物中での活性成分の実際の投与量レベルを、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療応答を得るのに有効な活性成分の量を得るように変化させてもよい。
特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び以前の病歴、並びに医学分野で知られる同様の要因などの種々の因子に依存することになる。
特定の実施形態では、化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のための投与単位剤形で製剤化される。本明細書で使用する投与単位剤形は、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し；各単位は、要求される薬剤溶媒と関連して所望の治療効果を生じるように計算された開示される化合物の所定量を含有する。本発明の投与単位剤形は、（ａ）開示される化合物の特有の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのこのような開示される化合物の配合／製剤化の技術に固有の制限により規定され、且つ直接的に依存する。
ある実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、開示される化合物の用量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物中で使用される開示される化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、及びそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。
ある実施形態では、本発明は、治療有効量の開示される化合物を、単独で又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器；及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療するか、予防するか、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物を目的とする。
本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下又は局所が挙げられる。本発明における使用のための化合物は、任意の好適な経路、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入及び局所投与などによる投与のために製剤化され得る。
好適な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、軟膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻腔又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用のための組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。
経口適用に関して、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当技術分野で知られる任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に好適な不活性で無毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよいか、又はそれらは、簡潔さ若しくは活性成分の放出を遅延させるための既知の技術によりコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
非経口投与のために、開示される化合物は、注射又は注入、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注射又は注入、或いはボーラス用量での投与又は持続注入のために製剤化され得る。懸濁剤、安定剤又は分散剤などの他の製剤に関連する薬剤を任意選択により含有する油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液又はエマルジョンを使用し得る。
当業者は、通例の実験だけを使用して、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識することになるか又は確認することがきできるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であり、且つ添付の特許請求の範囲によって包含されるものとして見なされた。例えば、当技術分野において認められる代替法を用いて、通例の実験のみを使用する、反応条件（反応時間、反応サイズ／体積及び実験試薬、例えば溶媒、触媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気及び還元剤／酸化剤などを含むが、これらに限定されない）における変更形態が本願の範囲内であることが理解されるべきである。
本明細書において値及び範囲が提供される場合は必ず、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されるものとすることを理解されたい。さらに、これらの範囲内に入る全ての値、並びに値の範囲の上限又は下限も本出願により意図される。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義である用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はオープンエンドであり、且つさらなる列挙されていない要素、成分、又は方法工程を除外しないが、これに対して、用語「からなる」はクローズドタームであり、明示的に列挙されていない任意のさらなる要素、工程、又は成分を除外する。
用語「から本質的になる」は、部分的なオープンタームであり、さらなる列挙されていない要素、工程、又は成分を除外しない（これらのさらなる要素、工程、又は成分が、本発明の基本的及び新規な特性に実質的に影響しない限り）。
したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）、並びに用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的になる「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を含む。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、本出願では、特に、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）、及び用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）を包含するものとして意味する。
本出願の読者を助けるため、明細書は様々な段落又は節に分割されている。これらの分割は、段落又は節の内容を、別の段落又は節の内容から切り離すものと見なされるべきではない。反対に、本明細書は、考えられ得る様々な節、段落、及び文の全ての組合せを包含する。
本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み込まれる。以下の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を生成することになるように、出発材料が好適に選択され得ることを当業者は理解するであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてもよく、且つ適宜、所望の置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義されるとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施され得る。
調製用の実施例
別段の指示がない限り、ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、以下の一般的な方法の１つを使用することによって実施された。
ＬＣＭＳ及びＮＭＲの一般的な方法
一般的手順Ａ
ＬＣＭＳ測定は、脱気装置を備えた二成分ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別段の指示がない限りは４０℃に設定）及び以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔシステムを使用して実施された。カラムからの流れを分割して、ＭＳ及びＵＶスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源とともに構成される。質量スペクトルは、１．０６秒／サイクルで１００～１０００のスキャニングによって取得された。キャピラリー電圧は、ポジティブイオン化モードに関して３ｋＶ及びネガティブイオン化モードに関して２．５ｋＶであり、源の温度は１００℃で維持された。窒素がネブライザーガスとして使用された。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで実施された。
方法１
一般的手順Ａに加えて：品質管理のための逆相ＬＣＭＳは、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００によって実施され、１．５ｍｌ／分の流速にてＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）上で実行された。２つの移動相（移動相Ａ１：水中の０．０２％酢酸アンモニウム；移動相Ａ２：水中の０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ１：アセトニトリル）が、４．０分で９５％Ａ１又はＡ２及び５％Ｂから５％Ａ１又はＡ２及び９５％Ｂになる勾配条件を実行するために利用された。１～１０μｌの注入体積が使用された。
方法２
一般的手順Ａに加えて：反応をモニターするための逆相ＬＣＭＳは、可変波長検出器（ＶＷＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０によって実施され、２．０ｍｌ／分の流速にてＤｉｋｍａ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実行された。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０２％酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ；移動相Ａ２：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：アセトニトリル）が、１．４分で９５％Ａ１又はＡ２及び５％Ｂから５％Ａ１又はＡ２及び９５％Ｂになる勾配条件を実行するために利用された。１～５μｌの注入体積が使用された。
方法３
一般的手順Ａに加えて：反応をモニターするための逆相ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０（固定相 Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ、３．０ｘ３０ｍｍ。移動相：水中の０．０１％ＦＡ溶液、及びＡＣＮ、２．５分で５％ＡＣＮから９５％の勾配及び１分間の９５％）によって実施された。
一般的手順Ｂ
ＬＣＭＳ測定は、脱気装置を備えた四成分ポンプ、オートサンプラー、光ダイオードアレイ検出器（ＰＡＤ）及び下記のそれぞれの方法で指定されるとおりのカラムを含むＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施され、カラムは４０℃の温度で保持された。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源とともに構成される。質量スペクトルは、０．２５秒／サイクルで１００～１０００のスキャニングによって取得された。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、源温度は１２０℃で維持された、コーン電圧は、ポジティブイオン化モードに関して３０Ｖ及びネガティブイオン化モードに関して３０Ｖであった。窒素がネブライザーガスとして使用された。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ－Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施された。
逆相ＵＰＬＣは、０．５ｍｌ／分の流速にてＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実行された。２つの移動相（移動相Ａ：９５％（Ｈ２Ｏ＋０．０２％酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：９５％（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ）が、１分で９５％Ａ又はＣ及び５％Ｂから５％Ａ又はＣ及び９５％Ｂになる勾配条件を実行するために利用された。０．５μｌの注入体積が使用された。
一般的手順Ｃ
逆相調製は、脱気装置を伴わない２ユニットのポンプ、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器及び下のそれぞれの方法において指定されるとおりのカラムを含むシステムを使用して実施された。カラムからの流れを分割して、ＵＶスペクトロメーターに送った。
方法１
一般的手順Ｃに加えて：分取逆相ＬＣは、１５～２０ｍｌ／分の流速にてオートサンプラー、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ上で実行された。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ２Ｏ（０．１％炭酸水素アンモニウム）；移動相Ａ２：Ｈ２Ｏ（水酸化アンモニウム）；移動相Ａ３：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル）は、９５％Ａ１又はＡ２又はＡ３及び５％Ｂから２０％Ａ１又はＡ２又はＡ３及び８０％Ｂになる勾配条件を実行するために利用された。データ取得は、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣデータシステムで実施された。
方法２
一般的手順Ｃに加えて：逆相調製は、３０～１００ｍｌ／分の流速とともに逆相ＳＷ－５２３１ Ｃ１８カラム（４０～６０μｍ、１２０Å、１８ｇ、４０ｇ、１３０ｇ）によりＬｉｓｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．からの自動中圧フラッシュ分離－Ｃｏｍｐａｃｔ精製装置上で実行された。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ２Ｏ（０．１％炭酸水素アンモニウム）；移動相Ａ２：Ｈ２Ｏ（水酸化アンモニウム）；移動相Ａ３：Ｈ２Ｏ（０．１％塩酸）；移動相Ａ４：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル）は、９５％Ａ１又はＡ２又はＡ３又はＡ４及び５％Ｂから５％Ａ１又はＡ２又はＡ３又はＡ４及び９５％Ｂになる勾配条件を実行するために利用された。データ取得は、Ｃｏｍｐａｃｔデータシステムで実施された。
方法３
一般的手順Ｃに加えて：分取逆相ＬＣは、２０ｍｌ／分の流速にてオートサンプラー、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９＊１５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ上で実行された。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％炭酸水素アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル）は、９５％Ａ及び５％Ｂから５０％Ａ及び５０％Ｂになる勾配条件を実行するために利用された。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘデータシステムで実施された。
一般的手順Ｄ
キラル測定は、オートサンプラー、カラムオーブン（他に記載されない限りは周囲温度に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むシステムを使用して実施された。カラムからの流れを分割して、ＵＶスペクトロメーターに送った。ＬＣスペクトルは、１．２ｎｍのスリット幅を使用する重水素ランプによる１９０ｎｍ～４００ｎｍ及びタングステンランプによる４０１ｎｍ～８００ｎｍの走査によって取得された。Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｈｉｎａ）Ｌｔｄ．からのキラルｃｈｉｒａｌｐａｋ又はｃｈｉｒａｌｃｅｌカラムは、異なる充填材に応じて２つの型に分割される：型１：ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ；型２：ＡＤ－Ｈ、ＡＳ－Ｈ、ＯＤ－Ｈ、ＯＪ－Ｈ。
方法１：
一般的手順Ｄに加えて：キラルＨＰＬＣは、脱気装置、キラル分析のための１．０ｍｌ／分の流速によるキラルカラム（５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ）又はキラル調製のための１０～２０ｍｌ／分の流速によるキラルカラム（５ｕｍ、２０＊２５０ｍｍ）を備えた四成分ポンプを有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ上で実行された。移動相は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈｅｘ、ＩＰＡなどの間で異なる比である。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓデータシステムで実施された。
方法２：
一般的手順Ｄに加えて：キラル分析は、２～３ｍｌ／分の流速を有するカラムオーブン（４０℃）を備えたＷａｔｅｒｓ－ＴｈａｒＳＦＣ上で実行され、データ取得は、ＴｈａｒＳＦＣ Ｃｈｒｏｍ Ｓｃｏｐｅデータシステムで実施された。キラル調製は、４５～６０ｍｌ／分の流速によりＷａｔｅｒｓ－ＳＦＣ－８０上で実行され、データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ－ＴｈａｒＳＦＣ ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍデータシステムで実施された。移動相はＣＯ２及びＭｅＯＨであり、ＥｔＯＨは、共溶媒として使用され得る。
一般的手順Ｅ
下のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し且つＺ－勾配を有するＢＢＯ ４００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍ；４００ＭＨｚのためのＰＬＵＳ（２Ｈ、１Ｈ、ＢＢＦ）プローブヘッド及び３００ＭＨｚのためのＤＵＬ ３００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍ Ｚ－勾配（２Ｈ、１Ｈ、１３Ｃ）プローブヘッドを備えたＮＭＲスペクトロメーターを周囲温度で使用して実行された。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告される。
方法１：
一般的手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。
方法２：
一般的手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。
方法３：
一般的手順Ｅに加えて：ＺＫＮＪ ＢＩＸＩ－１ ３００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。
方法４：
一般的手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物は、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明されることになる。
一般的スキーム
Figure 2022513297000025
化合物Ｉの調製は、上の一般的スキームにおいて示される。
化合物Ｉ－１は、ＮａＯＡｃなどの塩基の存在下でのアルデヒドＩＩ、アセト酢酸塩ＩＩＩ及びアミジンＩＶの縮合によって調製され得る。化合物Ｉ－２は、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどのブロム化試薬を使用して化合物Ｉ－１から調製された。トリエチルアミンなどの塩基の存在下での化合物Ｉ－２及び化合物Ｖのカップリングにより、化合物Ｉが得られる。
４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ１）の調製
Figure 2022513297000026
イソプロパノール（４０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（８．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）、３－オキソブタン酸エチル（７．２４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４７３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物に、チアゾール－２－カルボキシミドアミド（６．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を室温で１５分間かけて加えた。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。それを室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１（５．４５ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ 実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｓ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ１）のキラル分離
ラセミ混合物の４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルＨ１（５．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、キラル分離（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．３ ２８ｍＬ／分、温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体としてＨ１－Ａ（２．５ｇ、１ＨＮＭＲからの９０％純度、収率４６％、１００％ ｅｅ）及びＨ１－Ｂ（２．４８ｇ、１ＨＮＭＲからの９０％純度、収率４６％、９２．１％ ｅｅ）を得た。
Ｈ１－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．８８６分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ 実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．４３８分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
Ｈ１－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．８８７分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ 実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝６．９０３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ１－１Ａ）（単一のエナンチオマー）の調製
Figure 2022513297000027
四塩化炭素（５ｍＬ）中の４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルＨ１－Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（Ｈ１－１Ａ）（２４０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８５２分、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４５６．９、ｍ／ｚ 実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１．７Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．３Ｈ），６．１７（ｓ，０．７Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
同じ手順を使用して、以下の中間体が調製された。
Figure 2022513297000028
Figure 2022513297000029
Figure 2022513297000030
Figure 2022513297000031
Figure 2022513297000032
Figure 2022513297000033
中間体Ｈ２：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ２は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，０．８Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，０．４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１．２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１．８Ｈ），５．８３（ｓ，０．８Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２．４Ｈ），２．４５（ｓ，１．２Ｈ），２．４４（ｓ，１．２Ｈ），２．４１（ｓ，０．３Ｈ），２．４０（ｓ，０．３Ｈ），２．３７（ｓ．０．６Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ２は、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３ １５ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体としてＨ２－Ａ及びＨ２－Ｂを得た。
中間体Ｈ２－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；ＲＴ＝７．２５１分）。Ｈ２－Ａを遠心分離して、報告されるデータと一致する以下の化学的分割により絶対Ｓ立体化学を得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（８），ｐｐ３３５２－３３７１）。旋光度：［ａ］Ｄ ２０－２４ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。
中間体Ｈ２－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝９．０７２分）。旋光度：［ａ］Ｄ ２０＋３５ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。
中間体Ｈ２－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル
中間体Ｈ２－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ２－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８４分、Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４３７．０、ｍ／ｚ 実測値４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，０．４Ｈ），７．４４（ｓ，０．６Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２．５Ｈ），６．９６－６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，０．６Ｈ），５．９３（ｓ，０．４Ｈ），４．９２－４．７７（ｍ，１．６Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１．７Ｈ），２．４１（ｓ，１．３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．旋光度：［ａ］Ｄ ２０＋０．０９３ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。
中間体Ｈ３：４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（ラセミ）
中間体Ｈ３は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７０分、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３６５．０４、ｍ／ｚ 実測値３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８３（ｍ，０．９Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，０．８Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，０．６Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，０．７Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．０５（ｓ，０．３Ｈ），３．６３（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ）．
ラセミＨ３（２０ｇ、純度９５％、５１．９ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７０：３０ ５５ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ３－Ａ（９．４６ｇ、ＮＭＲからの９５％純度、収率４７％、１００％ ｅｅ）及びＨ３－Ｂ（９．５ｇ、ＮＭＲからの９５％純度、収率４８％、９８．０％ ｅｅ）を得た。
中間体Ｈ３－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６９分、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ 実測値３６６．０。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝５．５９３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，０．７Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６３（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ）．
中間体Ｈ３－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６８分、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ 実測値３６６．０。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝６．８２７分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５０（ｓ，２．２Ｈ）．
中間体Ｈ３－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ３－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ３－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８０２分、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ 実測値４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１．４Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６７（ｓ，２．１Ｈ），３．６５（ｓ，０．９Ｈ）．
中間体Ｈ４：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（ラセミ）
中間体Ｈ４は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１．８Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，０．１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９０（ｓ，０．１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，５．８Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ）．
４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチルＨ４（１．３０ｇ、純度９５％、３．５８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５ １５ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色油として標題の化合物（Ｈ４－Ａ）（６１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率４４％、１００％立体的に純粋）及び（Ｈ４－Ｂ）（５２０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率４０％、９７．７％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ４－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝５．２４７分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，０．９Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９１（ｓ，０．１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｈ４－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝９．０４９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ４－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ４－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ４－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ５：４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ５は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，０．９Ｈ），６．０９（ｓ，０．１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
ラセミＨ５（１．１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ５－Ａ（４５０ｍｇ、収率４１％、１００％立体的に純粋）及びＨ５－Ｂ（４５０ｍｇ、収率４１％、９９．８％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ５－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝６．４５７分）。
中間体Ｈ５－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．６４１分）。
中間体Ｈ５－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ５－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ５－Ａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，０．５Ｈ），６．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６４（ｓ，１．５Ｈ），３．６２（ｓ，１．５Ｈ）．
中間体Ｈ６：４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ６は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８分、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値３６３．３、ｍ／ｚ 実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ）．
ラセミＨ６（１．００ｇ、純度９０％、２．４８ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体として所望の生成物Ｈ６－Ａ（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＨ６－Ｂ（４００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率４２％、９９．９％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ６－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６＊１５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝４．８０９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｈ６－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝７．０１８分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｈ６－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ６－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ６－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｓ，２１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｈ７：４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル、
中間体Ｈ７は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６３分、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４２３．０、ｍ／ｚ 実測値４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，０．９Ｈ），５．８９（ｓ，０．１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２．７Ｈ），２．３９（ｓ，０．３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ７（５５．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：ＯＺ－Ｈ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝７０：３０ ６０ｍＬ／分；温度：３８℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ７－Ａ（３０．０ｇ、純度１００％、９９．２％ ｅｅ、収率５６％）及び淡褐色油としてＨ７－Ｂ（２７．０ｇ、純度１００％、９９．５％ ｅｅ、収率５０％）を得た。
中間体Ｈ７－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６分、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４２３．０、ｍ／ｚ 実測値４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝８．２５９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１．３Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，０．７Ｈ），６．０５（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５２（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．旋光度：［ａ］Ｄ ２５－３６ｏ（ｃ ０．３０、ＭｅＯＨ）。
中間体Ｈ７－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６５分、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４２３．０、ｍ／ｚ 実測値４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝１０．４８５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５－７．７９（ｍ，１．７Ｈ），７．５７－７．４３（ｍ，１．３Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，０．７Ｈ），６．０５（ｓ，０．３Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ７－１Ａ：４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ７－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ７－Ａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．３Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ８：４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ８は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３－７．８１（ｍ，１．８Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１．２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．８Ｈ），６．０８（ｓ，０．２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．５Ｈ），２．５１（ｓ，２．５Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ８（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）は、キラル分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体として所望の化合物Ｈ８－Ａ（３５３ｍｇ、収率３５％、９８．１％立体的に純粋）及びＨ８－Ｂ（３２１ｍｇ、収率３２％、９９．８％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ８－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝５．９０１分）。
中間体Ｈ８－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝６．９１４分）。
中間体Ｈ８－１：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ８－１は、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ８から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，０．３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１．５Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，２．２Ｈ），６．１９－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７２（ｍ，０．４Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，０．６Ｈ），４．１３－４．１１（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ８－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ８－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ８－Ａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，０．３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４７ －７．４５（ｍ，０．９Ｈ），７．２２－７．００（ｍ，２．２Ｈ），６．１９（ｓ，０．４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｈ９：４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ９は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７８分、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７７．４、ｍ／ｚ 実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－ ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ９（１．２０ｇ、純度９０％、２．８６ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体として所望の化合物Ｈ９－Ａ（５８０ｍｇ、純度９０％、収率４８％、９７．８％ ｅｅ）及び黄色固体としてＨ９－Ｂ（５００ｍｇ、純度９０％、収率４２％、９９．４％ ｅｅ）を得た。
中間体Ｈ９－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝７．５５０分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２．５Ｈ），２．５５（ｓ，０．５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ９－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、ＲＴ＝８．４９５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ９－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ９－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ９－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８５分、Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値４５５．０、ｍ／ｚ 実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，０．６Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ９－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ９－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ９－Ｂから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８５分、Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値４５５．０、ｍ／ｚ 実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９２－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１０：４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ１０は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９－７．７５（ｍ，１．７Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，０．３Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，０．７Ｈ），６．０３（ｓ，０．３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
ラセミＨ１０（１．８０ｇ、純度９０％、３．９５ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０ｍｍ＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７５：２５ ５０ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１０－Ａ（８５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４７％、９９．６％ ｅｅ）及びＨ１０－Ｂ（８５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４７％、９９．４％ ｅｅ）を得た。
中間体Ｈ１０－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１７分、Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４０９．０、ｍ／ｚ 実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７５：２５ ３ｇ／分；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ；背圧：１００ｂａｒ；ＲＴ＝３．９２分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，０．７Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｈ１０－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１３分、Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４０９．０、ｍ／ｚ 実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７５：２５ ３ｇ／分；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ；背圧：１００ｂａｒ、ＲＴ＝４．９２分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，０．７Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｈ１０－１Ａ：４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ１０－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１０－Ａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１０－１Ｂ：４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ１０－Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１０－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１１：４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル、
中間体Ｈ１１は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｓ，０．８Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６２（ｓ，０．６Ｈ），３．６０（ｓ，２．４Ｈ），２．５８（ｓ，０．６Ｈ），２．５１（ｓ，２．４Ｈ）．
ラセミＨ１１（３．００ｇ、純度９５％、７．７９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３ １８ｍＬ／分、温度：３０℃、波長：２３０ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１１－Ａ（８２０ｍｇ、純度９６％、収率２８％、１００％立体的に純粋）及びＨ１１－Ｂ（８００ｍｇ、純度９７％、収率２７％、９９．２％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ１１－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８７分、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ 実測値３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２ １ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１０．８０８分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｈ１１－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８４分、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ 実測値３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２ １ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１２．４８２分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５６（ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，０．６Ｈ），２．５２（ｓ，２．４Ｈ）．
Ｈ１１－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Ｈ１１－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１１－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６９５分、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ 実測値４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
Ｈ１１－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Ｈ１１－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１１－Ｂから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７７分、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ 実測値４４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
Ｈ１２：４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ１２は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ 実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１．４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１５－１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ１２（１．００ｇ、純度９０％、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １０ｍＬ／分、温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１２－Ａ（４００ｍｇ、純度９８．１％、収率４４％、１００％ ｅｅ）及びＨ１２－Ｂ（４０５ｍｇ、純度９８．６％、収率４０％、９９．７％ ｅｅ）を得た。
中間体Ｈ１２－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．２９５分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ 実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．６６３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１２－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５７８分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ 実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝９．４７１分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１２－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１２－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１２－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８０分、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値４５７．０、ｍ／ｚ 実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ１２－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１２－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１２－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，０．２Ｈ），７．８５－７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，２．６Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．３Ｈ），６．１２（ｓ，０．７Ｈ），４．９４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７３（ｍ，０．３Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，０．７Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１３：２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル、
中間体Ｈ１３は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ１３（５００ｍｇ、純度９０％、１．１６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７５：２５ ５５ｇ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１３－Ａ（１４０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率２８％、１００％立体的に純粋）及びＨ１３－Ｂ（２００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４０％、９６．２％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ１３－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５分、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３８９．１、ｍ／ｚ 実測値３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５ ３ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、ＲＴ＝３．１５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１３－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５分、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３８９．１、ｍ／ｚ 実測値３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５ ３ｇ／分；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、ＲＴ＝３．７４分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１３－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１３－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１３－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８０分、Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値４６７．１、ｍ／ｚ 実測値４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１３－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１３－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１３－Ｂから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７９分、Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値４６７．１、ｍ／ｚ 実測値４６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，０．８Ｈ），５．９８－５．９０（ｍ，０．２Ｈ），５．０２－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１４：４－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ１４は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ１４（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１４－Ａ（４５０ｍｇ、収率４５％、１００％立体的に純粋）及びＨ１４－Ｂ（４２０ｍｇ、収率４２％、９９．８％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ１４－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．００９分）。
中間体Ｈ１４－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝８．２５５分）。
Ｈ１４－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１４－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１４－Ａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１．５Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
Ｈ１４－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１４－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１４－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１．４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，０．６Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
Ｈ１５：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ１５は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，０．８Ｈ），８．９４（ｓ，０．２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，０．８Ｈ），５．６７（ｓ，０．２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ１５（１．０ｇ、純度９０％、２．４６０ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２ １８ｍＬ／分、温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１５－Ａ（４６１ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率４６％、１００％立体的に純粋）及び黄色固体としてＨ１５－Ｂ（４６６ｍｇ、ＮＭＲからの９５％純度、収率４７％、９９．０％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ１５－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６６分、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３の質量計算値３５７．１、ｍ／ｚ 実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２ １ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１０．６８６分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，５Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１５－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６６分、Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３の質量計算値３５７．１、ｍ／ｚ 実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２ １ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１３．２２２分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，５Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１５－１Ａ：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１５－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１５－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５７分、Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ３の質量計算値４３５．０、ｍ／ｚ 実測値４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１５－１Ｂ：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１５－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１５－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１６：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ１６は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，０．９Ｈ），５．８７（ｓ，０．１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
ラセミＨ１６（２７０ｍｇ、純度９５％、０．７４７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９８：２：０．３ １３ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１６－Ａ（５５ｍｇ、純度９９．９％、収率２１％、１００％立体的に純粋）及びＨ１６－Ｂ（５０ｍｇ、純度９９．９％、収率１９％、９６．１％立体的に純粋）を得た。
Ｈ１６－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．１８５分、Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の質量計算値、３４３．１、ｍ／ｚ 実測値３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９８：２：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝１４．１０８分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，０．９Ｈ），５．８５（ｓ，０．１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
Ｈ１６－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．１８６分、Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の質量計算値、３４３．１、ｍ／ｚ 実測値３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９８：２：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝１７．９８３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，５．２Ｈ），２．５２（ｓ，３．８Ｈ）．
Ｈ１６－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Ｈ１６－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１６－１Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏ３の質量計算値４２２．３、ｍ／ｚ 実測値４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｓ，０．４Ｈ），７．６６（ｓ，０．６Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，０．４Ｈ），５．８６（ｓ，０．６Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｈ１７：４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ１７は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７７９分、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値３７７．０、ｍ／ｚ 実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，０．８Ｈ），８．８０（ｓ，０．２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，０．８Ｈ），５．８７（ｓ，０．２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，０．５Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，５．５Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ１７（１２．７ｇ、純度９９％、３２．９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５ ２０ｍＬ／分、温度：３０℃、波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物Ｈ１７－Ａ（５．２８ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＨ１７－Ｂ（５．３７ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率４１％、９７．５％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ１７－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５４１分、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値３７７．１、ｍ／ｚ 実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝８．５９３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，０．８Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．２Ｈ），８．３５（ｓ，０．８Ｈ），８．３４（ｓ，０．２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，０．８Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，０．５Ｈ），２．４６（ｓ，５Ｈ），２．３７（ｓ，０．５Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１７－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５３８分、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値３７７．１、ｍ／ｚ 実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１０．４１２分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，０．８Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．２Ｈ），８．３５（ｓ，０．８Ｈ），８．３４（ｓ，０．２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，０．８Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，０．５Ｈ），２．４６（ｓ，５Ｈ），２．３７（ｓ，０．５Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１７－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１７－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１７－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８８７分、Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値４５５．０、４５７．０ ｍ／ｚ 実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１８：４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
中間体Ｈ１８は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ 実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，０．６Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，０．８Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，０．６Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．６Ｈ），５．９９（ｓ，０．４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，１．２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，４．８Ｈ）．
Ｈ１８－２：６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）ピリミジン－１，５（６Ｈ）－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル
Ｈ１８－２は、Ｂｏｃ２Ｏ及びＤＩＰＥＡにより５０℃で処理することによってＨ１８から調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８５３分、Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の質量計算値４６３．１、ｍ／ｚ 実測値４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ラセミＨ１８－２（１５．２ｇ、純度９０％、２９．５ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２ ３０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体としてＨ１８－２Ａ（６．５８ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、９９．５％ ｅｅ、収率４６％）及び黄色固体としてＨ１８－２Ｂ（５．７６ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、９７．９％ ｅｅ、収率４０％）を得た。
中間体Ｈ１８－２Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７２分、Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の質量計算値４６３．１、ｍ／ｚ 実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝１０．３２７分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｈ１８－２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７２分、Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の質量計算値４６３．１、ｍ／ｚ 実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝１１．７９３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
Ｈ１８－Ａ：４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Ｈ１８－Ａは、ＴＦＡで処理することによってＨ１８－２Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１７分、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ 実測値３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｓ，０．７Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，０．６Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，０．７Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．７Ｈ），５．９９（ｓ，０．３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，０．９Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，５．１Ｈ）．
Ｈ１８－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Ｈ１８－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１８－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７６分、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ３の質量計算値４４１．０、ｍ／ｚ 実測値４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．
Ｈ１９：４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１－ヒドロ－４－ジュウテロピリミジン－５－カルボン酸エチル
中間体Ｈ１９は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１．７Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ１９（４８．０ｇ、純度９０％、１２０ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．３ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体として所望の化合物Ｈ１９－Ａ（１９．０ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＨ１９－Ｂ（１７．８ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率３７％、９９．９％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｈ１９－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝９．４５７分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｈ１９－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．３１１分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｈ１９－１Ｂ：６－（ブロモメチル）－４－ジュウテロ－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ１９－１Ｂは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ１９－Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，０．６Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３（ｓ，０．４Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９２－ ４．７６（ｍ，１．６Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１．６Ｈ），２．４１（ｓ，１．４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
Ｈ２０：４－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル、
中間体Ｈ２０は、Ｈ１に関するものと同じ条件を使用して調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２分、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓの質量計算値３６０．１、ｍ／ｚ 実測値３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ラセミＨ２０をキラル分離して、Ｈ２０－Ａ及びＨ２０－Ｂを得た。
Ｈ２０－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０分、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓの質量計算値３６０．１１、ｍ／ｚ 実測値３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析（１００％立体的に純粋、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０ １ｍＬ／分；温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝５．７７３分）。
Ｈ２０－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１分、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓの質量計算値３６０．１１、ｍ／ｚ 実測値３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析（９９．９％立体的に純粋、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０ １ｍＬ／分；温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝６．７２４分）。
Ｈ２０－１Ａ：６－（ブロモメチル）－４－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Ｈ２０－１Ａは、Ｈ１－１Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ２０－Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７０分、Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＮ４Ｏ２Ｓの質量計算値４３８．０、ｍ／ｚ 実測値４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２－８．１８（ｍ，０．４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，０．７Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ジュウテリド－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒドの調製：
Figure 2022513297000034
３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル：
メタノール（５００ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル安息香酸（５０．０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（２５ｍＬ）を室温で加えた。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して、無色油として標題の化合物を得た（５２．１ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ジジュウテロ（３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノール：
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル安息香酸メチル（５２．１ｇ、純度９０％、２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（１３．６ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び乾燥硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｐｈａｔ）（５５ｇ）により０℃でクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物を得た（４９．２ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの８０％純度、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ジュウテリド－３－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド：
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のジジュウテロ（３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノール（４９．２ｇ、純度８０％、２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジヒドロ－１，１，１－トリアセトキシ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１ｈ）－オン（２６４ｇ、６２２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して、無色油として標題の化合物を得た（４４．１ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの８５％純度、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１Ａ：３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000035
２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸（中間体Ｓ１）の調製
Figure 2022513297000036
中間体Ｓ１－１：（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）
テトラヒドロフラン（１０６ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６４ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（９．１６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：１）により精製して、無色油として標題の化合物Ｓ１－１（１４．８ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０５６分、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５の質量計算値３５０．２、ｍ／ｚ 実測値３７３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．７９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１－２：２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２種のエナンチオマーの混合物）
無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の無水ジメチルスルホキシド（３８．５ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（５７．８ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。窒素雰囲気下にて－７８℃で１．５時間撹拌した後、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－１（２８．８ｇ、純度９０％、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、続いてトリエチルアミン（６０．９ｇ、６０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸塩水溶液で中和してｐＨ６～７にし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色油として標題の化合物Ｓ１－２を得た（２８．８ｇ、収率８９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６８分、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の質量計算値３４８．２、ｍ／ｚ 実測値２９３．１［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１－３：２－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２種のエナンチオマーの混合物）
メタノール（２００ｍＬ）中の３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン酸エチル塩酸塩（１７．７ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．８６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温の窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した後、メタノール（１００ｍＬ）中の２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－２（２９．５ｇ、純度８０％、６７．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．８４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して、淡黄色油として標題の化合物Ｓ１－３（２９．６ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．５３３分、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ６の質量計算値４７７．３、ｍ／ｚ 実測値４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８３－５．７７（ｍ，０．７Ｈ），５．６７－５．６２（ｍ，０．３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｓ１－４：３－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２種のエナンチオマーの混合物）
エタノール（３００ｍＬ）中の２－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－３（１７．６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％ｗｔ．水酸化パラジウム炭素（８．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。別の２０％水酸化パラジウム炭素（５００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加え、６０ｐｓｉの水素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌を続けた。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物Ｓ１－４（１１．７ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６２分、Ｃ１７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の質量計算値３４３．２、ｍ／ｚ 実測値３４４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１－５：２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－４（３．７０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のチオホスゲン（１．４８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～１００％）により精製して、白色固体として標題の化合物Ｓ１－５を得た（２．１ｇ、収率５７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３８０分、Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８５．２、ｍ／ｚ 実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－チオキソヘキサ
ヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－５（７．３ｇ、純度９０％、１７．０ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．３ １５ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、白色固体として標題の化合物Ｓ１－５Ａ（４．３８ｇ）及び白色固体としてＳ１－５Ｂ（１．８９ｇ）を得た。
Ｓ１－５Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８５．２、ｍ／ｚ 実測値３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝９．７１０分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６７９（ｍ，１Ｈ），３．６１０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
Ｓ１－５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８５．２、ｍ／ｚ 実測値３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．３９７分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１－６Ａ：３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－５Ａ（４．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、混合物に水酸化ナトリウム（７００ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。次に、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を、クエン酸飽和水溶液でｐＨ３～４まで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として標題の化合物Ｓ１－６Ａ（３．６ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６１２分、Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３５７．２、ｍ／ｚ 実測値３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１－６Ｂ：３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－５Ｂ（８１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２６３ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、混合物に水酸化ナトリウム（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。次に、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた水相を、クエン酸飽和水溶液でｐＨ３～４まで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として標題の化合物Ｓ１－６Ｂ（６５０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６５４分、Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３５７．２、ｍ／ｚ 実測値３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１－Ａ：２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ１－６Ａ（３．６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中の３Ｍ塩酸塩（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で５時間撹拌し、完了した反応物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（２．９ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５１３分、Ｃ１１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値２９３．１、ｍ／ｚ 実測値２５８．１［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１－Ｂ：２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
（Ｒ）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ１－６Ｂ（６５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中の３Ｍ塩酸塩（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌し、完了した反応物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物中間体Ｓ１－Ｂ（５３０ｍｇ、１ＨＮＭＲからの９０％純度、収率９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８２分、Ｃ１１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値２９３．１、ｍ／ｚ 実測値２５８．１［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
化合物の調製
化合物１Ａ：３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 2022513297000037
テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩中間体Ｓ１－Ａ（１．８７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（２．５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で２．５時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．０５％塩酸塩）＝４５％～５０％）により精製して、淡黄色固体として所望の化合物（１．６９ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝８．３２５分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１４．８、ｍ／ｚ 実測値６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＴＦＡ＝５０：５０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１１．０６３分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，０．９Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，０．９Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，０．１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，０．１Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１．９Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．８Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．２Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
化合物１Ｂ：３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000038
化合物１Ｂは、化合物１Ａのための条件下でＨ２－１Ａ及びＳ１－Ｂを使用して調製され、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～７５％（％Ｂ））により精製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．９１５分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１４．２、ｍ／ｚ 実測値６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１９．０２９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，０．９Ｈ），５．７６（ｓ，０．１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２：３－（３－（シアノイミノ）－７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000039
中間体Ｓ２：３－（３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の調製
Figure 2022513297000040
中間体Ｓ２－１：３－（シアノイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－４（３．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノカルボイミドジチオ酸ジメチル （１．３０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。還流まで加熱し、一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗生成物（４．００ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６２分、Ｃ１９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の質量計算値３９３．２、ｍ／ｚ 実測値３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ２－２：３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ－［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（５０ｍＬ）中の３－（シアノイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ２－１（４．６８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。４０℃で一晩撹拌した後、方法を除去し、残留している水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｍ塩酸塩溶液によってｐＨ約３まで酸性化し、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として粗生成物（２．６０ｇ、純度８６％、収率９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６分、Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の質量計算値３６５．２、ｍ／ｚ 実測値３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ２－３：３－（シアノイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ２－２（２．６０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（１．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝５％～４５％）により精製して、白色固体として標題の化合物（２．４０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６０分、Ｃ１９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の質量計算値３９３．２、ｍ／ｚ 実測値３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ２－４：３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ－［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（２０ｍＬ）中の３－（シアノイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ２－３（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。４０℃で一晩撹拌した後、メタノールを除去し、残留している水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、２Ｍ塩酸塩水溶液によってｐＨ約３まで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として粗生成物（４００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２１分、Ｃ１７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の質量計算値３６５．２、ｍ／ｚ 実測値３６４．２［ＭーＨ］＋。
中間体Ｓ２：３－（３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩
酢酸エチル中の３Ｍ塩酸塩（６ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中の３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ２－４（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、白色固体として所望の生成物（１２０ｍｇ、収率９９％）を得た。粗生成物を、次の工程のために直接的に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８７分、Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値３０１．１、ｍ／ｚ 実測値２６６．２［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋。
化合物２：３－（３－（シアノイミノ）－７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000041
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（３－（シアノイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩Ｓ２（１２０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエタノールアミン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、塩水（５０ｍＬ）によって２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～４５％）によって精製して、黄色固体として標題の化合物（４８ｍｇ、純度９７．４％、収率１８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６７７分、Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４Ｓの質量計算値６２２．３、ｍ／ｚ 実測値６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０－９．５２（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
化合物３Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000042
化合物３Ａは、化合物３Ｂに関するものと同じ条件を使用してＨ１－１Ａ及び中間体Ｓ１－Ｂから調製された。
化合物３Ａ：分取ＨＰＬＣ（カラム：ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１０～７０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として標題の化合物（３０ｍｇ、純度９９．６％、収率３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．２６２分、Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３４．２、ｍ／ｚ 実測値６３５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｓ，０．９７Ｈ），６．００（ｓ，０．０３Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３Ｂ：３－（７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000043
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩中間体Ｓ１－Ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（２３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ１－１Ａ）（１５７ｍｇ、純度９０％、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。４０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～６０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として標題の化合物３Ｂ（３４．８ｍｇ、収率１７．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５４２分、Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３４．２、ｍ／ｚ 実測値６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000044
化合物４Ａを、化合物４Ｂに関するものと同じ条件を使用して中間体Ｓ１－Ｂ及び中間体Ｈ３－１Ａから調製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：０５～９５％（％Ｂ））により精製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６５８分、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２０．１、ｍ／ｚ 実測値６２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｂｒ ｓ，０．９Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，０．１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，０．９７Ｈ），５．９３（ｓ，０．０３Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
化合物４Ｂ：３－（７－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000045
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩中間体Ｓ１－Ａ（８０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（１８４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｒ）－メチル（Ｈ３－１Ａ）（１２２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。４０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～５５％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として標題の化合物（６．１ｍｇ、純度９９．３％、収率４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７５４分、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２０．１、ｍ／ｚ 実測値６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
化合物５：１－（（７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000046
中間体Ｓ３の調製：
Figure 2022513297000047
中間体Ｓ３－１：２－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（５０ｍＬ）中の１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩（２．０４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温の窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した後、エタノール（１０ｍＬ）中の２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－２（３．１０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、続いて真空下でエタノールを除去した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝６５％～９５％）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．００ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７６７分、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ６の質量計算値４７５．３、ｍ／ｚ 実測値４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．２７－３．９３（ｍ，６Ｈ），３．０５－２．６６（ｍ，７Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，５Ｈ），０．８１－０．６８（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｓ３－２：３－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－メチル）アミノ）－メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（８０ｍＬ）中の２－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－メチル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ３－１）（１．８０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（２．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。次に、触媒を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油として所望の化合物（１．１０ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７４分、Ｃ１７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の質量計算値３４１．２、ｍ／ｚ 実測値３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．４３（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，４．６Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，１．４Ｈ）．
中間体Ｓ３－３：２－（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）アミノ）－メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ３－２）（１．１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のチオホスゲン（５５０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して粗生成物を得て、これをさらに、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝４５％～９５％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（６５０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７０１分、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ 実測値３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，５Ｈ）．
中間体Ｓ３－３Ａ及びＳ３－３Ｂ：
２－（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ３－３（４００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．３ １８ｍＬ／分；温度：３５℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｓ３－３Ａ（９０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率２３％、１００％立体的に純粋）及びＳ３－３Ｂ（２０４ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率５１％、９９．２％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｓ３－３Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１分、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ 実測値３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１５．７７８分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，７Ｈ）．
中間体Ｓ３－３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１分、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ 実測値３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１８．４４９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，７Ｈ）．
中間体Ｓ３－４：１－（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ３－３）（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を３５℃で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９０％）により精製して、淡黄色固体として所望の化合物（８８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４分、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３５５．２、ｍ／ｚ 実測値３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ３－４Ａは、Ｓ３－４に関するものと同じ条件を使用してＳ３－３Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２１分、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３５５．２、ｍ／ｚ 実測値３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ３－４Ｂは、Ｓ３－４に関するものと同じ条件を使用してＳ３－３Ｂから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４分、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３５５．２、ｍ／ｚ 実測値３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ３：１－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１－（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（Ｓ３－４）（８８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中の４Ｍ塩酸塩（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、白色固体として標題の化合物（６３ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．６７－４．６３（ｍ，０．５Ｈ），４．６２－４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｓ３Ａは、中間体Ｓ３に関するものと同じ条件を使用してＳ３－４Ａから調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１－１２．１３（ｍ，１Ｈ），１０．１４－９．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，２．４Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，０．６Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｓ３Ｂは、中間体Ｓ３に関するものと同じ条件を使用してＳ３－４Ｂから調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７７－１２．０５（ｍ，１Ｈ），１０．１６－９．６４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２．４Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，０．６Ｈ），３．４７－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物５：１－（（７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000048
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ１－１Ａ）（１１０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（Ｓ３）（６３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で２．５時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２４．２ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７２３分、Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３２．１、ｍ／ｚ 実測値６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，０．４Ｈ），６．１２（ｓ，０．６Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ，０．６Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，０．４Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１．２Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，０．８Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，０．４Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，０．６Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，１．５Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，５Ｈ）．
化合物６：３－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－チオキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 2022513297000049
中間体Ｓ４の調製：
（Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（６－チオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（２Ｈ，６Ｈ，８Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
Figure 2022513297000050
中間体Ｓ４－１：（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）エタノール
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－ベンジルピペラジン－２－イル）エタノール（１．５０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、ｃａｓ＃４７７２２０－３３－０）の溶液に、１０％パラジウム炭素ｗｔ．（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて室温で一晩撹拌した。次に、それを濾過し、濃縮して、白色無色油として標題の化合物（９００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．３１分、Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏの質量計算値１３０．１、ｍ／ｚ 実測値１３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２．３Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，４．１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，０．６Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｓ４－２：３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）エタノール二塩酸塩Ｓ４－１（７５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６６０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６５４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。次に、混合物を０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を蒸発させて残渣を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物（８００ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９分、Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の質量計算値２３０．２、ｍ／ｚ 実測値２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ４－３：２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＳ４－２（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（７０９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、無色油として標題の化合物（７６０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８分、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の質量計算値３６４．２、ｍ／ｚ 実測値３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７－２．８３（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ４－４：２－（２－オキソエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（６１９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（５３３ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ４－３（７５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で加えた。－７８℃で３時間撹拌した後、トリエチルアミン（１．５０ｇ、１４．６ｍｏｌ）を滴下して加えて、反応をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物（７５０ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５９分、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５の質量計算値３６２．２、ｍ／ｚ 実測値３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ４－５：２－（２－（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）－エチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（５ｍＬ）中の３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン酸エチル塩酸塩（３７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で０．５時間撹拌した後、エタノール（５ｍＬ）中の２－（２－オキソエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ４－４（７５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、無色油として標題の化合物（６００ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８９分、Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ６の質量計算値４９１．３、ｍ／ｚ 実測値４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ４－６：３－（２－（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（１０ｍＬ）中の２－（２－（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチルＳ４－５（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で２０％水酸化パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。次に、触媒を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油として標題の化合物（４３０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６分、Ｃ１８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の質量計算値３５７．３、ｍ／ｚ 実測値３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ４－７：７－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－チオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（６Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－（２－（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＳ４－６（３３０ｍｇ、純度９０％、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチオホスゲン（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１３５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３分、Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９９．２、ｍ／ｚ 実測値４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４２－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，９Ｈ）．
中間体Ｓ４－８（Ｓ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－チオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（２Ｈ，６Ｈ，８Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－チオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（６Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルＳ４－７（１７０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。４０℃で一晩撹拌した後、反応物を濃縮して残渣を得て、これを水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸塩水溶液でｐＨ約３まで酸性化した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として所望の化合物（１３０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７分、Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３７１．２、ｍ／ｚ 実測値３７０．３［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４０－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４０－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｓ４：（Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（６－チオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（２Ｈ，６Ｈ，８Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－チオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（２Ｈ，６Ｈ，８Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ４－８（１３０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩酸塩を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、黄色固体として標題の化合物（１０２ｍｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５．５６－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
化合物６：３－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－チオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（２Ｈ，６Ｈ，８Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 2022513297000051
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（１０６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２，２－ジメチル－３－（６－チオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（２Ｈ，６Ｈ，８Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ４（７０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～５０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として標題の化合物（３０ｍｇ、純度９８．５％、収率２３％、９９．６％立体的に純粋）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７６４分、Ｃ３０Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２８．２、ｍ／ｚ 実測値６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝６０：４０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝８．６６８分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６Ａ：３－（（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－チオキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 2022513297000052
中間体Ｓ４Ａの調製：
Figure 2022513297000053
中間体Ｓ４Ａ－１：４－（ベンジル（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｒ）－メチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブタン酸（１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６．９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．８４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）及び２－（ベンジルアミノ）酢酸エチル（８．６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、無色油として標題の化合物（１７．３ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６分、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７の質量計算値４２２．２、ｍ／ｚ 実測値４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２５（ｍ，４．４Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，０．６Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．６Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，０．６Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，０．６Ｈ），３．７０（ｓ，１．８Ｈ），３．６９（ｓ，１．２Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３．６Ｈ），１．３４（ｓ，５．４Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
中間体 中間体Ｓ４Ａ－２：２－（４－ベンジル－３，６－ジオキソピペラジン－２－イル）酢酸（Ｒ）－メチル
ジクロロメタン（１６９ｍＬ）中の４－（ベンジル（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（Ｒ）－メチル中間体Ｓ４Ａ－１（１７ｇ、純度９５％、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３４ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをメタノール（１６９ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液をトリエチルアミンでｐＨ約８まで塩基性化した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中で溶解させ、水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１０ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９５％純度、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６分、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の質量計算値２７６．１、ｍ／ｚ 実測値２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２３（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．４Ｈ），
中間体Ｓ４Ａ－３：（Ｒ）－２－（４－ベンジルピペラジン－２－イル）エタノール
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２－（４－ベンジル－３，６－ジオキソピペラジン－２－イル）酢酸（Ｒ）－メチル中間体Ｓ４Ａ－２（９ｇ、純度９５％、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（９．８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を１時間かけて０℃で少しずつ加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液（９ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中で溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（５．４ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２分、Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏの質量計算値２２０．２、ｍ／ｚ 実測値２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２－７．２３（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｓ４Ａは、中間体Ｓ４と同様に調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），５．４１－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
化合物６Ａは、化合物６と同様に調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６０１分、Ｃ３０Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２８．２、ｍ／ｚ 実測値６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝６０：４０：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１０．５４９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７：３－（３－（シアノメチレン）－７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000054
中間体Ｓ５の調製：
Figure 2022513297000055
中間体Ｓ５－１：２－シアノアセトイミド酸エチル塩酸塩
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のマロノニトリル（３．００ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びエタノール（２．０９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の６Ｍ塩酸塩を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。それを濾過し、塊を冷却されたジエチルエーテル（２０ｍＬ）で２回洗浄し、続いてジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で懸濁させ、再度濾過し、続いて乾燥させて、白色固体として標題の化合物（６．１３ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの７０％純度、収率６４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ５－２：３－（シアノメチレン）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２－シアノアセトイミド酸エチル塩酸塩Ｓ５－１（７１０ｍｇ、３．３４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５０ｍｇ、４．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（（（２，２－ジメチル－３－オキソ－３－プロポキシプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－４（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２４４ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２分、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の質量計算値３９２．２、ｍ／ｚ 実測値３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，０．４Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，３．４Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，０．６Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，２．４Ｈ），３．２１－２．８１（ｍ，５．６Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｓ５－３：３－（３－（シアノメチレン）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル塩酸塩
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－（シアノメチレン）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ５－２（１２３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩酸塩（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、黄色固体として標題の化合物（９６ｍｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５分、Ｃ１５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値３２８．２、ｍ／ｚ 実測値２９３．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ５：６－（（３－（シアノメチレン）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（４Ｓ）－エチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３－（３－（シアノメチレン）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル塩酸塩Ｓ５－３（９６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝１０：１～５：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（７１ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８４分、Ｃ３３Ｈ４０ＦＮ７Ｏ４Ｓの質量計算値６４９．３、ｍ／ｚ 実測値６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．４８－９．４３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，０．６Ｈ），４．１８－３．８７（ｍ，６．４Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２．６Ｈ），２．９７－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，３．４Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７：３－（３－（シアノメチレン）－７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000056
エタノール（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の６－（（３－（シアノメチレン）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（４Ｓ）－エチルＳ５（７１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１５～４５％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として標題の化合物（４．９ｍｇ、純度９３．６％、収率８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５５４分、Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ７Ｏ４Ｓの質量計算値６２１．３、ｍ／ｚ 実測値６２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５９－９．５１（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，４．４Ｈ），３．７５（ｓ，０．６Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，１．４Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，９Ｈ）．
化合物８：（Ｓ）－３－（３－（アセチルイミノ）－７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000057
中間体Ｓ６の調製
Figure 2022513297000058
中間体Ｓ６－１：２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－イミノヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル臭化水素酸塩
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ１－４（１．６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のシアンブロミド（６６６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、残渣を石油エーテルで洗浄した。濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（１．６１ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３２分、Ｃ１８Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の質量計算値３６８．２、ｍ／ｚ 実測値３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ６－２：３－（アセチルイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３－イミノヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル臭化水素酸塩Ｓ６－１（２４５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（３５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油として標題の化合物（１９０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６０分、Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の質量計算値４１０．３、ｍ／ｚ 実測値４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，９Ｈ）．
中間体Ｓ６－３：３－（アセチルイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の３－（アセチルイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ６－２（１９０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、０．５Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ＝５まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物（１２０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６８分、Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の質量計算値３８２．２、ｍ／ｚ 実測値３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ６：３－（３－（アセチルイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩
１，４－ジオキサン中の３Ｍ塩酸塩（７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中の３－（アセチルイミノ）－２－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＳ６－３（１２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、茶色固体として標題の化合物（８０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．２２６分、Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の質量計算値２８２．２、ｍ／ｚ 実測値２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８：（Ｓ）－３－（３－（アセチルイミノ）－７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000059
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－（３－（アセチルイミノ）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸塩酸塩Ｓ６（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（６５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（６．７ｍｇ、純度９５．１％、収率７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５２２分、Ｃ３１Ｈ３８ＦＮ７Ｏ５Ｓの質量計算値６３９．３、ｍ／ｚ 実測値６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，０．３Ｈ），５．８６（ｓ，０．７Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１．５Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），２．１１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物９Ａ：１－（（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000060
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩Ｓ３－Ａ（５６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で２．５時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１９ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．９２４分、Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１２．２、ｍ／ｚ 実測値６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
化合物９Ｂ：１－（（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000061
この化合物は、９Ａに関するものと同じ条件下で中間体Ｈ２－１Ａ及びＳ３－Ｂから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．８９０分、Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１２．２、ｍ／ｚ 実測値６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
化合物１０Ｂ：３－（－７－（（６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000062
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（Ｈ４－１Ｂ）（１００ｍｇ、純度９０％、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ１－Ａ（６９ｍｇ、純度９０％、０．２１１ｍｍｏｌ）及びトリエタノールアミン（３４８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１０μｍ ５０＊２５０ｍｍ）；移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～６０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として所望の生成物（４２ｍｇ、純度９８．７％、収率３３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７６２分、Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６００．７、ｍ／ｚ 実測値６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000063
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ１－Ａ（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（Ｈ５－１Ａ）（８２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、続いて１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～６０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として標題の化合物（３２．０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５１２分、Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３８．１、ｍ／ｚ 実測値６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１２Ｂ：３－（７－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000064
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（Ｈ６－１Ｂ）（１００ｍｇ、純度９０％、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩中間体Ｓ１－Ａ（６６ｍｇ、純度９０％、０．２０３ｍｍｏｌ）及びトリエタノールアミン（３３４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中で溶解させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１０μｍ ５０＊２５０ｍｍ）；移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～８０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として所望の生成物（１８ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４７４分、Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１８．７、ｍ／ｚ 実測値６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，０．６Ｈ），３．９１（ｓ，０．４Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１３Ａ：３－（７－（（６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000065
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩中間体Ｓ１－Ａ（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ７－１Ａ）（２００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で一晩加熱した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。分離された有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～６０％（％Ｂ））により精製して、黄色固体として所望の生成物（７０ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．８６５分、Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６７８．１ ｍ／ｚ 実測値６７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１．６Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１．４Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４：３－（７－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２種のジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000066
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルＨ８－１（９５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ１－Ａ（５８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、トリエタノールアミン（９０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～４０％）により精製して、黄色固体として所望の化合物（３４．６ｍｇ、純度９８．８％、収率２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７４７分、Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６５２．２、ｍ／ｚ 実測値６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，０．５Ｈ），６．１６（ｓ，０．５Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，０．５Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，０．５Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１４Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000067
この化合物は、化合物１４に関するものと同じ条件下でＨ８－１Ａ及びＳ１－Ａから調製され、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～４０％）により精製して、黄色固体として所望の化合物（１９．９ｍｇ、純度９７．１％、収率１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４８１分、Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６５２．２、ｍ／ｚ 実測値６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１５Ａ：３－（７－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000068
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルＨ９－１Ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ１－Ａ（７４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を４０℃で２時間加熱した。次に、室温で一晩撹拌し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で溶解させ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１０μｍ ５０ｍｍ＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝３０％～８０％ １５ｍＬ／分；温度：３５℃；波長：２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として所望の生成物（３１ｍｇ、純度９７．９％、収率２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７１０分、Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３２．７、ｍ／ｚ 実測値６３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１５Ｂ：３－（７－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000069
この化合物は、化合物１５Ａに関するものと同じ条件を使用してＨ９－１Ｂ及びＳ１－Ａから調製され、分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１０μｍ ５０ｍｍ＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝３０％～８０％ １５ｍＬ／分；温度：３５℃；波長：２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として所望の生成物（３０ｍｇ、純度９８．２％、収率２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５３９分、Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３２．７、ｍ／ｚ 実測値６３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１６Ａ：３－（７－（（６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000070
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩Ｓ１－Ａ（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチルＨ１０－１Ａ（２１０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。分離された有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～９５％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３３ｍｇ、純度９９．７％、収率１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．０９５分、Ｃ２７Ｈ３０ＢｒＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６６４．１、ｍ／ｚ 実測値６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
化合物１６Ｂ：３－（７－（（６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000071
この化合物は、化合物１６Ａに関するものと同じ条件下でＨ１０－１Ｂ及びＳ１－Ａから調製され、分取ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３５～４５％（％Ｂ））により精製して生成物を得て、これをさらにＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～９５％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（４７ｍｇ、純度９９．４％、収率１８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．０９６分、Ｃ２７Ｈ３０ＢｒＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６６４．１、ｍ／ｚ 実測値６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
化合物１７：２－（（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000072
中間体Ｓ７の調製：
Figure 2022513297000073
中間体Ｓ７－１：２－（（（２－（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）－メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１－２）（１．１０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、２－（アミノメチル）ブタン酸エチル塩酸塩（５２８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９０％）により精製して、黄色油として標題の化合物（８００ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１２－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ７－２：３－（（（２－（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）メチル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（６０ｍＬ）中の２－（（（２－（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）メチル）－ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ７－１）（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（４００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下（バルーン）にて５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、無色油として標題の化合物（３３０ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ７－３：２－（２－（エトキシカルボニル）ブチル）－３－チオキソヘキサヒドロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のチオホスゲン（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－（（（２－（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）メチル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ７－２）（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。窒素雰囲気下にて－１０℃で３０分間、続いて３５℃で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～７０％）により精製して、黄色油として標題の化合物（１４０ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７７８分、Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８５．２、ｍ／ｚ 実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ７－４：２－（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－（２－（エトキシカルボニル）ブチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ７－３）（１４０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～５０％）により精製して、黄色油として標題の化合物（１００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３３分、Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３５７．２、ｍ／ｚ 実測値３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ７：２－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸塩酸塩
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸塩中の２－（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸（中間体Ｓ７－４）（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（８０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．４３９分、Ｃ１１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値２９３．１、ｍ／ｚ 実測値２５８．２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物１７：２－（（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000074
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸塩酸塩（中間体Ｓ７）（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（Ｈ２－１Ａ）（１１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～７０％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１２．１ｍｇ、純度９５．１％、収率８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６５２分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１４．２、ｍ／ｚ 実測値６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，３Ｈ）．
化合物１８Ｂ：１－（（７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000075
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（Ｈ１－１Ａ）（６０ｍｇ、純度９０％、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｓ３－Ｂ（４９ｍｇ、純度９０％、０．１５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で２．５時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２１ｍｇ、純度９７．５％、収率２７．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５８０分、Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３２．１、ｍ／ｚ 実測値６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，５Ｈ）．
化合物１９Ａ及び１９Ｂ：（ｔｒａｎｓ）－７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－チオキソオクタヒドロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－カルボン酸（単一の異性体）
Figure 2022513297000076
中間体Ｓ９の調製：
Figure 2022513297000077
中間体Ｓ９－１：２，３－ジブロモコハク酸（ｔｒａｎｓ）－ジエチル
ペルクロロメタン（２００ｍＬ）中のマレイン酸ジエチル（１０．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１０．６６ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、無色油として粗化合物（１６．４ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７５（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｓ９－２：１，４－ジベンジルピペラジン－２，３－ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－ジエチル
トルエン（６０ｍＬ）中の２，３－ジブロモコハク酸（ｔｒａｎｓ）－ジエチル（中間体Ｓ９－１）（２０．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２－ジベンジルエタン－１，２－ジアミン（１４．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で滴下して加えた。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（７．５０ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０－７．２０（ｍ，１０Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｓ９－３：ピペラジン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジエチル
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１，４－ジベンジルピペラジン－２，３－ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－ジエチル（中間体Ｓ９－２）（１８．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７．１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム炭素ｗｔ．（５．０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～８：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１４．０ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．２４－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，６Ｈ）．
中間体Ｓ９－４：（ｔｒａｎｓ）－１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（エトキシカルボニル）－ピペラジン－２－カルボン酸
エタノール（２５ｍＬ）中のピペラジン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジエチル（中間体Ｓ９－３）（５．６６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で滴下して加えた。５５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却させ、濃縮してエタノールを除去し、ｐＨ５まで２Ｍ塩酸塩水溶液（約２０ｍＬ）で酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（２．７０ｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９－５：３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（エトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（中間体Ｓ９－４）（２．３７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体（１４．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１Ｍ塩酸塩水溶液（約１０ｍＬ）でｐＨ３まで酸性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１．６０ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１８Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９－６：３－ホルミルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３８ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（６９５ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴下して加えた。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（中間体Ｓ９－５）（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴下して加えた。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物をトリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）により－７０℃でクエンチし、続いて室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として粗化合物（５５０ｍｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１－９．５７（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，１８Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９－７：３－（（メチルアミノ）メチル）－ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ホルミルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（中間体Ｓ９－６）（２．４４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（６２０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び２滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（４５０ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１８Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９－８：３－（（メチル（（４－ニトロフェノキシ）カルボノチオイル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３－（（メチルアミノ）メチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（中間体Ｓ９－７）（１．００ｇ、純度９０％、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリドチオ酸Ｏ－（４－ニトロフェニル）（１．１０ｇ、純度９０％、４．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１．４５ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，０．５Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１．５Ｈ），５．３８－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３１－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，１８Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９：２－メチル－３－チオキソオクタヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－カルボン酸（ｔｒａｎｓ）－エチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－（（メチル（（４－ニトロフェノキシ）カルボノチオイル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（中間体Ｓ９－８）（１５８ｍｇ、純度９０％、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸を除去するために濃縮して残渣を得て、これをジクロロメタン（５ｍＬ）中で溶解させた。溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（６８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの純度８５％、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８０分、Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値２４３．１、ｍ／ｚ 実測値２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９のキラル分離：
Figure 2022513297000078
中間体Ｓ９－９：２－メチル－３－チオキソヘキサヒドロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７，８（１Ｈ）－ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８分、Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３４３．２、ｍ／ｚ 実測値２８８．０［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１８－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
ラセミ中間体Ｓ９－９（１．３０ｇ、純度９０％、３．５７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物中間体Ｓ９－９Ａ（６００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４６％、１００％立体的に純粋）及び中間体Ｓ９－９Ｂ（６１０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４７％、９８．８％立体的に純粋）を得た。
中間体 中間体Ｓ９－９Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７分、Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３４３．２、ｍ／ｚ 実測値２８８．０［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１１．７３１分）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２９－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体 中間体Ｓ９－９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７分、Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３４３．２、ｍ／ｚ 実測値２８８．０［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１４．００６分）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２８－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ９－Ａ及びＳ９－Ｂは、それぞれＥＡ中の４Ｍ ＨＣｌ溶液で処理することによって中間体Ｓ９－９Ａ及びＳ９－９Ｂから得られた。揮発性物質を除去し、残渣を次の工程反応において直接的に使用した。
化合物１９Ａ－１及び１９Ｂ－１：（ｔｒａｎｓ）－７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－チオキソオクタヒドロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure 2022513297000079
化合物１９Ａ－１及び１９Ｂ－１は、化合物１８Ｂと同様にＨ１－１Ａと中間体Ｓ９－Ａ及びＳ９－Ｂのカップリングによって調製された。
化合物１９Ａ－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８４分、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２０．１、ｍ／ｚ 実測値６２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９Ｂ－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８３分、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２０．１、ｍ／ｚ 実測値６２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９Ａ及び１９Ｂは、化合物１９Ａ－１及び１９Ｂ－１を室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＬｉＯＨにより処理することによって得られた。
化合物１９Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６２４分、Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値５９２．１、ｍ／ｚ 実測値５９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６２０分、Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値５９２．１、ｍ／ｚ 実測値５９３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２０Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000080
化合物２０Ａは、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１１－１Ａ及びＳ１－Ａによって調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５１１分、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２０．１、ｍ／ｚ 実測値６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２１Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000081
化合物２１Ａは、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１２－１Ａ及びＳ１－Ａによって調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５２２分、Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３４．２、ｍ／ｚ 実測値６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，０．４Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，３．６Ｈ），３．９５（ｓ，０．６Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２．４Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２２Ａ：３－（７－（（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ－［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000082
化合物２２Ａは、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１３－１Ａ及びＳ１－Ａによって調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６４２分、Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓの質量計算値６４４．２、ｍ／ｚ 実測値６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２３：４－（７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000083
中間体Ｓ１０の調製：
Figure 2022513297000084
中間体Ｓ１０－１：４－ベンジル－３－（（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）－メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（５０ｍＬ）中の４－ベンジル－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、純度９０％、５．９１ｍｍｏｌ）及び４－アミノ安息香酸メチル（９００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（２ｇ、純度７８％、収率６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９０分、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の質量計算値４３９．２、ｍ／ｚ 実測値４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１０－２：３－（（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４０ｍＬ）中の４－ベンジル－３－（（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１０－２）（２ｇ、純度７８％、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）及び活性化炭酸塩（５００ｍｇ）を室温で加えた。６０ｐｓｉ水素雰囲気下にて４０℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色油として標題の化合物（２ｇ、純度５６％、収率９０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５１分、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の質量計算値３４９．２、ｍ／ｚ 実測値３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１０－３：２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－チオキソヘキサ－ヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－（（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１０－２）（２ｇ、純度５６％、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（５５０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝６８％～７５％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（５００ｍｇ、純度９４％、収率３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６８分、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９１．２、ｍ／ｚ 実測値３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１０－４：４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸
メタノール（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１０－３）（１００ｍｇ、純度９４％、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。３５℃で１６時間撹拌した後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２Ｍ塩酸塩水溶液（１ｍＬ）でｐＨ約５まで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体として標題の化合物（７５ｍｇ、収率８３％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５分、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３７７．１、ｍ／ｚ 実測値３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１０：４－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸塩酸塩
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩酸塩中の４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸（中間体Ｓ１０－４）（７５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体として標題の化合物（５０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率７２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ）．
化合物２３：４－（７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）安息香酸（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000085
化合物２３は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ２－１Ａ及びＳ１０から調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４５７分、Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６３４．２、ｍ／ｚ 実測値６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．１：０．１ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝９．１４５分（Ｒ、９．７４４５％）、１１．８１３分（Ｓ、９０．２５５５％））。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９３－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２４Ａ及び２４Ｂ：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000086
中間体Ｓ１１の調製：
Figure 2022513297000087
中間体Ｓ１１－１：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－カルボン酸（１Ｓ，３Ｒ）－メチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（７００ｍｇ、ＨＮＭＲからの９５％純度、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ヨードメタン（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で２回、塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物（７００ｍｇ、ＨＮＭＲからの９５％純度、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．００－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１．５Ｈ），１．５８－１．５６（ｍ，０．５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１－２：３－アミノシクロペンタンカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ）－メチル塩酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン－カルボン酸（１Ｓ，３Ｒ）－メチル（中間体Ｓ１１－１）（７００ｍｇ、純度９５％、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩酸塩（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（５４０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ｓ１１－３：２－（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の３－アミノシクロペンタンカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ）－メチル塩酸塩（中間体Ｓ１１－２）（５４０ｍｇ、純度９０％、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で０．５時間撹拌した後、メタノール（１０ｍＬ）中の２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１－２）（７５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～７０％）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（６４０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９５％純度、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．６８（ｍ，８Ｈ），２．１５－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１－４：３－（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－シクロペンチル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の２－（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル中間体Ｓ１１－３（６４０ｍｇ、純度９５％、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（３７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にて６０℃で３日間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物（３８０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１－５：２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）－アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１１－４）（３８０ｍｇ、純度９０％、１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のチオホスゲン（１８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝８０％～９０％）により精製して、褐色固体として標題の化合物（２８５ｍｇ、ＨＮＭＲからの純度９０％、収率６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３３－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ラセミ中間体Ｓ１１－５（４０５ｍｇ、純度９０％、０．９５０ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７０：３０ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物中間体Ｓ１１－５Ａ（１２０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率３０％、１００％立体的に純粋）及び中間体Ｓ１１－５Ｂ（１３０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率３２％、９８．３％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｓ１１－５Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６３分、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ 実測値３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＨＥＸ：ＩＰＡ＝７０：３０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１４．６６８分）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１．３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，０．７Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１－５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６３分、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ 実測値３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＨＥＸ：ＩＰＡ＝７０：３０ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１７．０２９分）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１－６Ａ：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）中の２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体Ｓ１１－５Ａ（１２０ｍｇ、純度９０％、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ４～５まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（１１０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１７－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１－６Ｂは、中間体Ｓ１１－６Ａと同様に中間体Ｓ１１－５Ｂから調製された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１８－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１１Ａ：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸中間体Ｓ１１－６Ａ（１１０ｍｇ、純度９０％、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の６Ｍ塩酸塩（３ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（９０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８－９．４１（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｓ１１Ｂは、中間体Ｓ１１Ａと同様に中間体Ｓ１１－６Ｂから調製された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３－９．４５（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，１Ｈ）．
化合物２４Ａ及び２４Ｂは、それぞれ中間体Ｈ２－１Ａ並びに中間体Ｓ１１－Ａ及びＳ１１Ｂから調製された。
２４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．９８６分、Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ 実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＨＥＸ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝８．１６１分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９ －３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８ －３．１３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
２４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４６８分、Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ 実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＨＥＸ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝９．８９０分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２４Ｃ及び２４Ｄ：（１Ｒ，３Ｓ）－３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000088
化合物２４Ｃ及び２４Ｄは、化合物２４Ａ及び２４Ｂと同様に調製された。
化合物２４Ｃ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５１２分、Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ 実測値６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝５０：５０：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ＝１０．３１５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，１．５Ｈ），２．４６（ｓ，１．５Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２４Ｄ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７３５分、Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ 実測値６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝５０：５０：０．２ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝８．３２０分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，１．５Ｈ），２．４５（ｓ，１．５Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２５Ａ：３－（７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000089
化合物２５Ａは、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１４－１Ａ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．８２５分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１４．２、ｍ／ｚ 実測値６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，６Ｈ）．
化合物２６Ａ：３－（７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000090
化合物２６Ａは、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１５－１Ａ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．７３２分、Ｃ３０Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５Ｓの質量計算値６１２．２、ｍ／ｚ 実測値６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，０．９Ｈ），８．９２（ｓ，０．１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，０．９Ｈ），５．７０（ｓ，０．１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝１７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２７Ａ及び２７Ｂ：３－（（Ｓ）－７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000091
中間体Ｓ１２：２－メチル－３－（（Ｓ）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩の調製
Figure 2022513297000092
中間体Ｓ１２－１：２－メチル－３－オキソプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（６５．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で加えた。－７８℃で３０時間撹拌した後、ギ酸エチル（２５．２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃でさらに３０分間撹拌した後、混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。次に、水層を１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ４～５まで酸性化し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～８：１）により精製して、褐色油として標題の化合物（１２．２ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの３０％純度、収率２１％）を得た（アルデヒド形態及びエノール形態の混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），９．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，０．５Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，０．５Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２－２：２－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（２Ｒ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３０ｍＬ）中の３－（アミノメチル）－４－ベンジルピペラジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、純度９５％、２．７２ｍｍｏｌ）、２－メチル－３－オキソプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１２－２）（２．０ｇ、純度４０％、６．１５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）の混合物の溶液に、酢酸（５００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～７０％）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（１．２ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３４－３．７９（ｍ，４．４Ｈ），３．０７－２．３９（ｍ，８．６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２－３：３－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２０ｍＬ）中の２－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸（Ｒ）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１２－２）（１．２ｇ、純度９０％、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム活性炭ｗｔ．（６００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にて５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（６５０ｍｇ、純度２７％、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０６－３．８１（ｍ，１．６Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，０．４Ｈ），３．４８－３．２６（ｍ，０．６Ｈ），３．０８－２．４４（ｍ，１０．４Ｈ），２．２９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２－４：２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸（８ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１２－３）（６５０ｍｇ、純度２７％、０．４９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチオホスゲン（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝７０％～８０％）により精製して、褐色油として標題の化合物（１００ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９８％純度、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．
ラセミ中間体Ｓ１２－４（１５０ｍｇ、純度９５％、０．３５７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０＊２５０；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５ １８ｍＬ／分；温度：３５℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、黄色固体として標題の化合物中間体Ｓ１２－４Ａ（３５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９８％純度、収率２４％、１００％立体的に純粋）及び中間体Ｓ１２－４Ｂ（３５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９８％純度、収率２４％、９９．６％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｓ１２－４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８４５分、Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９９．２、ｍ／ｚ 実測値４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５ １ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝８．９２９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２－４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８３３分、Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９９．２、ｍ／ｚ 実測値４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５ １ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１０．１８９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２：２－メチル－３－（（Ｓ）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）プロパン酸塩酸塩
２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１２－４）（１００ｍｇ、純度９０％、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中の５Ｍ塩酸塩（３．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として標題の化合物（６５ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．２２分及び０．２６分、Ｃ１０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値２７９．１、ｍ／ｚ 実測値２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．７６（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２－Ａ及びＳ１２－Ｂは、それぞれ中間体Ｓ１２－４Ａ及び中間体Ｓ１２－４Ｂから調製された。
中間体Ｓ１２－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９ －４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１２－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，３Ｈ）．
化合物２７Ａ及び２７Ｂは、それぞれ中間体Ｈ２－１Ａ並びにＳ１２－Ａ及びＳ１２－Ｂから調製された。
２７Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６９５分、Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６００．２、ｍ／ｚ 実測値６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，６Ｈ）．
２７Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．２７８分、Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６００．２、ｍ／ｚ 実測値６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，６Ｈ）．
化合物２８：４－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2022513297000093
中間体Ｓ１４：２，２－ジメチル－４－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）ブタン酸の調製
Figure 2022513297000094
中間体Ｓ１４－１：２－（４－エトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％ ｗｔ．水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、４－ブロモ－２，２－ジメチルブタン酸エチル（５４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で３回、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～２：１）により精製して、無色油として標題の化合物（１６０ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６０分、Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ５の質量計算値３８３．２、ｍ／ｚ 実測値３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６０（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ１４－２：２－（４－エトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（１５ｍＬ）中の２－（４－エトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１４－１）（１６０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（１０１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、無色油として所望の化合物（６９ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３分、Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９９．２、ｍ／ｚ 実測値４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１４－３：４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸
メタノール（２．５ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の２－（４－エトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１４－２）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１Ｎ塩酸塩水溶液でｐＨ約４まで酸性化した。次に、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で３回、塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物（４４ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２分、Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３７１．２、ｍ／ｚ 実測値３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５０－４．０４（ｍ，３．４Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，３．６Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ１４：２，２－ジメチル－４－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）ブタン酸塩酸塩
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸中間体Ｓ１４－３（４４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸塩（３ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物（３７ｍｇ、純度９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．３１分、Ｃ１２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値２７１．２、ｍ／ｚ 実測値２７２．０［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
化合物２８は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ２－１Ａ及びＳ１４から調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６１２分、Ｃ３０Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２８．３、ｍ／ｚ 実測値６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２９Ｂ：１－（（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000095
中間体１５：１－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2022513297000096
中間体Ｓ１５－１：１－シアノシクロブタン－１－カルボン酸エチル
アセトン（２００ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（１０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジブロモプロパン（１７．０ｇ、８４，２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５６℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（７．００ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－２：１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブタン－カルボン酸エチル
エタノール（１０ｍＬ）中の１－シアノシクロブタンカルボン酸エチル（中間体Ｓ１５－１）（２．００ｇ、純度９０％、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．２０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）にて４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．３０ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－３：１－（アミノメチル）シクロブタンカルボン酸エチル塩酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（中間体Ｓ１５－２）（２．３０ｇ、純度９０％、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中の４Ｍ塩酸塩（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、白色固体として標題の化合物（１．５０ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－４：２－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロブチル）－メチル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の１－（アミノメチル）シクロブタンカルボン酸エチル塩酸塩（中間体Ｓ１５－３）（１．００ｇ、純度９０％、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、０．５時間撹拌し、続いて２－ホルミルピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１－２）（１．３０ｇ、純度９０％、３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２８ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～９５％）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（１．００ｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８８分、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ６の質量計算値４８９．３、ｍ／ｚ 実測値４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－５：３－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（１０ｍＬ）中の２－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）－アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－４）（１．００ｇ、純度９０％、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化パラジウム炭素ｗｔ．（６００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水素雰囲気下（バルーン）にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物（６９０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－６：２－（（１－（エトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－５）（６９０ｍｇ、純度９０％、１．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のチオホスゲン（３０１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３６０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５分、Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９７．２、ｍ／ｚ 実測値３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４８－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，６Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
ラセミ中間体Ｓ１５－６（３６０ｍｇ、純度９０％、０．８１５ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８０：２０ ５０ｇ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、黄色固体として中間体Ｓ１５－６Ａ（１１８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率３３％、９９．６％立体的に純粋）及び中間体Ｓ１５－６Ｂ（１３０ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率３６％、９７．７％立体的に純粋）を得た。
中間体Ｓ１５－６Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５分、Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９７．２、ｍ／ｚ 実測値３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８０：２０ ３ｇ／分；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、ＲＴ＝４．０９分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７５分、Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３９７．２、ｍ／ｚ 実測値３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８０：２０ ３ｇ／分；温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、ＲＴ＝５．３５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，６Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５－７：１－（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロブタンカルボン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－（（１－（エトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）－３－チオキソ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－６）（１１０ｍｇ、純度９０％、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１Ｍ塩酸塩水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝５まで酸性化し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として所望の化合物（８８ｍｇ、純度７２％、収率６９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６分、Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３６９．２、ｍ／ｚ 実測値３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１５－７は、中間体中間体Ｓ１５－６Ｂから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９分、Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３６９．２、ｍ／ｚ 実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１５：１－（（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロブタンカルボン酸塩酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１－（（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）メチル）シクロブタンカルボン酸（中間体Ｓ１５－７）（８８ｍｇ、純度７２％、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中の４Ｍ塩酸塩（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、白色固体として標題の化合物（５８ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｓ１５－Ｂは、中間体Ｓ１５－７Ｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ）．
化合物２９Ｂは、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ２－１Ａ及びＳ１５－Ｂから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６９２分、Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ 実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３０Ａ：３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000097
中間体Ｓ１５：３－メチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）ブタン酸エチルの調製
Figure 2022513297000098
中間体Ｓ１５－１：４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（３．３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（４．２ｇ、ＨＮＭＲからの９５％純度、収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６０分、Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の質量計算値３０６．２、ｍ／ｚ 実測値３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１５－２：４－ベンジル－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の二塩化オキサリル（３．３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（３．７ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－１）（４．２ｇ、純度９５％、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。－７８℃で１．５時間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１１ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、室温までさらに３０分間温めた。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として粗製の標題の化合物（４．３ｍｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率９８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の質量計算値３０４．２、ｍ／ｚ 実測値３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ｓ１５－３：４－ベンジル－３－（（（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２５ｍＬ）中の３－アミノ－３－メチル酪酸エチル塩酸塩（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、メタノール（５ｍＬ）中の４－ベンジル－３－ホルミルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－２）（１．５ｇ、純度９０％、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０℃で３時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（１．５ｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８９分、Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の質量計算値４３３．３、ｍ／ｚ 実測値４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ１５－４：３－（（（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３０ｍＬ）中の４－ベンジル－３－（（（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－３）（１．５ｇ、純度９０％、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム活性炭（０．５ｇ）を加えた。水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にて６０℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色油として標題の化合物（１ｇ、ＨＮＭＲからの９０％純度、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｓ１５－５：２－（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－（（（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－４）（１．０ｇ、純度９０％、２．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（０．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝７０％～８５％）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（４００ｍｇ、ＨＮＭＲからの９５％純度、収率３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７２分、Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８５．２、ｍ／ｚ 実測値３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
部分的ラセミ中間体Ｓ１５－５（１６０ｍｇ、純度９５％、０．３９４ｍｍｏｌ、比：３．７：１）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０ １８ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、無色油として中間体Ｓ１５－５Ａ（１１０ｍｇ、ＨＮＭＲからの９５％純度、収率６９％、１００％ ｅｅ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３分、Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値３８５．２、ｍ／ｚ 実測値３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０ １．０ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝７．９９５分）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｓ１５：３－メチル－３－（３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）ブタン酸エチル塩酸塩
酢酸エチル中の４Ｍ塩酸塩（５ｍＬ）中の２－（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｓ１５－５）（８０ｍｇ、純度９５％、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、白色固体として標題の化合物（６０ｍｇ、純度９８％、収率９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９５分、Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値２８５．２、ｍ／ｚ 実測値２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｓ１５－Ａは、中間体Ｓ１５－５Ａから調製された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８分、Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値２８５．２、ｍ／ｚ 実測値２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０Ａ－１：（４Ｓ）－６－（（２－（４－エトキシ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル
Figure 2022513297000099
化合物３０Ａ－１は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ２－１Ａ及びＳ１５－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９９分、Ｃ３１Ｈ３９ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６４２．３、ｍ／ｚ 実測値６４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，５Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１．５Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３０Ａ：３－（７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－３－メチルブタン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000100
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の化合物３０Ａ－１（７０ｍｇ、純度９５％、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ５～６まで酸性化し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～６５％）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２５ｍｇ、純度９９．１％、収率３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４８４分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１４．２、ｍ／ｚ 実測値６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３１Ａ：３－（７－（（６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000101
この化合物は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１６－１Ａ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝８．０５７分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５Ｓの質量計算値５９８．２、ｍ／ｚ 実測値５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
化合物３２Ａ及び３２Ｂ：３－（７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000102
化合物３２Ａ及び３２Ｂは、化合物２７Ａと同様に、それぞれ中間体Ｈ１５－１Ａ並びにＳ１２－Ａ及びＳ１２－Ｂから調製された。
化合物３２Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．５４６分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５Ｓの質量計算値５９８．７、ｍ／ｚ 実測値５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝１５．６６５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１．５Ｈ），１．２４（ｓ，１．５Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６９９分、Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５Ｓの質量計算値５９８．７、ｍ／ｚ 実測値５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝７０：３０：０．２ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、ＲＴ＝２１．４６６分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３３Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000103
この化合物は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１７－１Ａ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝８．７１６分、Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓの質量計算値６３２．２、ｍ／ｚ 実測値６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９６Ｈ），５．８９（ｓ，０．０４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３４Ａ：３－（７－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000104
この化合物は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１８－１Ａ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝９．３５０分、Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓの質量計算値６１８．２、ｍ／ｚ 実測値６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
化合物３５Ａ及び３５Ｂ：７－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－チオキソオクタヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－カルボン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000105
化合物３５Ａ及び３５Ｂは、化合物１９Ａと同様に、それぞれ中間体Ｈ２－１Ａ並びにＳ９－Ａ及びＳ９－Ｂから調製された。
化合物３５Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．３４０分、Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値５７２．２、ｍ／ｚ 実測値５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．３２１分、Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値５７２．２、ｍ／ｚ 実測値５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３６Ｂ：３－（７－（（６－ジュウテロ－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000106
この化合物は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ１９－１Ｂ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．３１１分、Ｃ２９Ｈ３４ＤＦＮ６Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１１．２、ｍ／ｚ 実測値６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３７：３－（７－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－チオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２（３Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のエナンチオマー）
Figure 2022513297000107
この化合物は、化合物１８Ｂと同様に中間体Ｈ２０－１Ａ及びＳ１－Ａから調製された。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４０９分、Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ７Ｏ４Ｓ２の質量計算値６１５．２、ｍ／ｚ 実測値６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，０．６Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１．４Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＧＬＳ４（国際公開第２００８１５４８１７号パンフレット、実施例５；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，２５，１０４２－１０５６、化合物８ｎ）が、参照１として選択され；別の化合物（国際公開第２０１５１３２２７６号パンフレット、実施例７６）が、参照２として選択された。両方の参照化合物の化学構造は、下に示された。
Figure 2022513297000108
実施例１：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ウイルスアッセイ
材料及び設備
１）細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、Ｓｅｌｌｓ，Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ａｃｓ １９８７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：１００５－１００９）に記載されるとおり、ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションによって生成することができ、ＨｅｐＧ２細胞株は、ＡＴＣＣ（登録商標）から番号ＨＢ－８０６５（商標）で入手可能である）。
２）試薬
ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１３３００３２）
ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ－１００９９－１４１）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ－Ｄ２６５０）
ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（ＨＹＣＬＯＮＥ－ＳＶ３００１０）
ＮＥＡＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１１４０５０）
Ｌ－グルタミン（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５０３００８１）
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択用抗生物質（Ｇ４１８、５００ｍｇ／ｍｌ）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１０１３１０２７）
トリプシナーゼ消化液（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５３０００６２）
ＣＣＫ８（ＢＩＯＬＯＴＥ－３５００４）
ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキット（１２）（ＱＩＡＧＥＮ－５１１６２）
ファストスタートユニバーサルプローブマストミックス（ＲＯＣＨＥ－０４９１４０５８００１）
３）消耗品
９６ウェル細胞培養プレート（ＣＯＳＴＡＲ－３５９９）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ９６ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ－４３０６７３７）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ３８４ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ）
４）設備
プレートリーダー（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ Ｍ２ｅ）
遠心分離器（ＢＥＣＫＭＡＮ、ＡＬＬＥＧＲＡ－Ｘ１５Ｒ）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ６）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、７９００ＨＴ）。
方法
１）抗ＨＢＶ活性及び細胞傷害性の決定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、２％ＦＢＳ培養培地中の９６ウェルプレートに、ＨＢＶ阻害活性及び細胞傷害性の決定のためにそれぞれ４０，０００細胞／ウェル及び５，０００細胞／ウェルの密度で蒔いた。３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後、細胞を、化合物を含有する培地で６日間処理し、処理の３日後に培地と化合物を一新した。各化合物を、三つ組の８種の異なる濃度で１：３の段階希釈において試験した。化合物の最も高い濃度は、抗ＨＢＶ活性アッセイに関して１０ｕＭ又は１ｕＭ及び細胞傷害性の決定に関して１００ｕＭであった。
細胞生存率は、ＣＣＫ－８アッセイによって決定された。化合物処理の６日後、２０μｌのＣＣＫ－８試薬を、細胞傷害性アッセイプレートの各ウェルに加えた。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２．５時間インキュベートした。４５０ｎｍ波長の吸光度及び参照としての６３０ｎｍ波長の吸光度が測定された。
化合物によって誘導されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化を、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって評価した。要約すると、培養培地中のＨＢＶ ＤＮＡを、手引書に従ってＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキットを使用して抽出し、続いて下の表１におけるプライマー及びプローブを使用してリアルタイム－ＰＣＲアッセイにより定量化した。
Figure 2022513297000109
２）データ分析
ＥＣ５０及びＣＣ５０値は、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭソフトウェアによって計算される。ＤＭＳＯ対照のＣＶ％が１５％未満であり、参照化合物が期待される活性又は細胞傷害性を示す場合、このバッチの実験のデータは、適格であると見なされる。
結果：下の表２を参照されたい。
Figure 2022513297000110
表２に示される効力データとして、これらの全ての化合物が、ＨＢＶ ＨｅｐＧ２．２．１５細胞に対して非常に強力なインビトロ活性を実証した。
実施例２：ヒト肝細胞における試験化合物の代謝安定性
材料及び試薬：下の表３を参照されたい。
Figure 2022513297000111
試験デザイン
１．冷凍保存されたヒト肝細胞を、３７℃の水浴中で解凍し、予め温められたインキュベーション培地で希釈して、１×１０＾６生存細胞／ｍＬの作業細胞密度にした。
２．１９８μＬの予め温められた肝細胞懸濁液に、９６ウェルプレート中において１．０μＭの最終濃度で２μＬの１００μＭの化合物又は参照化合物（ベラパミル）を添加した。プレートを３７℃、９００ｒｐｍでインキュベートした。全てのインキュベーションは、シングレットで実施されることになる。
３．ウェル含量の２５μＬの一定分量を、０、１５、３０、６０、９０及び１２０分の時点で回収した。反応を、内部標準とともに６倍体積の冷アセトニトリルの添加によって停止した。
４．３，２２０ｇで２５分間遠心分離した後、上清の１００μＬの一定分量を、１００μＬの超高純度のＨ２Ｏと混合し、続いてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。
データ分析
全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行された。ピーク面積は、抽出されたイオンクロマトグラムから決定された。親化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）を、親の消失パーセント対時間曲線の回帰分析によって決定する。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は、勾配値ｋから決定される：
インビトロｔ１／２＝０．６９３／ｋ
インビトロｔ１／２（分）からインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、μＬ／分／１０＾６細胞）への変換は、以下の方程式を使用してなされる：
インビトロＣＬｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベーション体積（０．２ｍＬ）；
Ｎ＝ウェル当たりの肝細胞の数（０．２×１０＾６細胞）。
インビトロｔ１／２（分）からスケールアップ固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ（肝臓）、ｍＬ／分／ｋｇ）への変換は、以下の方程式を使用してなされた：
ＣＬｉｎｔ（肝臓）＝ｋＶ／Ｎ×スケール因子。
Figure 2022513297000112
対照化合物のベラパミルは、アッセイに含まれることになる。指定の範囲内にない化合物の任意の値は却下され、実験を繰り返すことになる。
結果
Figure 2022513297000113
肝細胞代謝安定性試験は、インビトロで薬物及び他の生体異物の肝代謝及び毒性を評価するための「ゴールドスタンダード」になっている。表５に示されるヒト肝細胞安定性データとして、化合物１Ａ、３Ｂ、及び４Ｂは、参照１及び参照２と比較したとき、ヒト肝細胞における代謝安定性の向上を示した。
実施例３：冷凍保存されたヒト肝細胞におけるチトクロムＰ４５０（Ｃｙｐ４５０）誘導のインビトロ評価
材料：下の表６を参照されたい。
Figure 2022513297000114
設備：
Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ ＰＲＯマイクロプレートリーダー、Ｔｅｃａｎ
７５００ ＱＰＣＲシステム、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ。
試験デザイン
ヒト肝細胞の調製及びプレーティング
１．冷凍保存されたヒト肝細胞を、３７℃の水浴中で解凍し、０．５５×１０＾６細胞／ｍＬの播種密度まで培地をプレーティングすることによって希釈した。
２．１００μＬをコラーゲンＩでコーティングされた９６ウェルプレートの各ウェルに移す。インキュベーター中にプレートを置き、３７℃で４～６時間インキュベートする。
３．インキュベーションの後、細胞形態を観察し、プレートを撹拌し、細片をほぐし、培地を置き換える。インキュベーター中にプレートを置き、１８時間インキュベートする。
試験化合物とのインキュベーション
１．試験化合物及び陽性対照誘導物質を、３７℃で調製したインキュベーション培地で、それぞれの作業濃度に希釈して調製する（表１１）。処理群におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％になる。２５ｍＭクロルプロマジンをＤＭＳＯ中で調製し、細胞傷害性対照としてインキュベーション培地で１０００倍に希釈する。
Figure 2022513297000115
２．インキュベーターから肝細胞プレートを取り出す。細胞形態を観察する。適切なウェル中の培地を１２５μＬの毒性対照、ＤＭＳＯ対照、誘導物質、又は試験品溶液で、それぞれ３回に分けて交換する。
３．２４時間及び４８時間後、インキュベーターから肝細胞プレートを取り出し、細胞形態を観察する。培地を、ＤＭＳＯ原液から新たに希釈された試験品で一新する。プレートをインキュベーターに戻す。
３．細胞生存率評価
処理の７２時間後、インキュベーション培地を３７℃まで温める。インキュベーターから誘導プレートを取り出す。細胞形態を観察する。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｏｕｒ（商標）細胞生存率アッセイキットによって評価した。
４．ｍＲＮＡの調製及びＲＴ－ＰＣＲ
１．ｍＲＮＡを調製し、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔキットを使用して測定した。ＤＮａｓｅを溶解溶液に加える。
２．１５μＬの試料可溶化液を、最終の５０μＬの反応体積のために３５μＬの逆転写マスターミックス（２×ＲＴ緩衝液、２０×ＲＴ酵素ミックス及びヌクレアーゼフリー水を含有する）に加えた。
３．別々のＰＣＲカクテルをＣＹＰ３Ａ４のために調製した；ＣＹＰ特異的プローブセット及び内在性対照遺伝子としてのＡＣＴＢのプローブを含有する。典型的なＰＣＲカクテルは、ＴａｑＭａｎユニバーサルマスターミックス（２×）、Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイプローブ（２０×、ＣＹＰ、ＦＡＭ標識済み）、Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイプローブ（２０×、ＡＣＴＢ、ＶＩＣ標識済み）及びＲＮａｓｅフリー水を含有した。
４．４μＬのｃＤＮＡ試料又は細胞可溶化液を含まないＲＴミックス（陰性対照）をＰＣＲカクテルに加えて、２０μＬの最終体積を作製した。検量線のための鋳型は、最高濃度のそれぞれのリファンピシン誘導試料のｃＤＮＡ試料混合物の３倍段階希釈物から調製される。
５．反応は、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｙｏｓｉｓｔｅｍｓリアルタイムＰＣＲシステム（ＡＢ ７５００）上で分析された。各ＰＣＲは、三つ組で実施された。
データ分析
全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行される。
１）細胞生存率
細胞生存率パーセント（％）＝（Ｉ（試料）－Ｉ（バックグラウンド））／（Ｉ（溶媒）－Ｉ（バックグラウンド））×１００
式中、「Ｉ」は、蛍光強度を意味する。
２）ｍＲＮＡ定量化
ｍＲＮＡレベルの決定に関して、各ウェルにおけるｍＲＮＡ含量は、２Ｃｔ（ＡＣＴＢ）－Ｃｔ（ＣＹＰ）として表される。
誘導の倍率＝ｍＲＮＡ（誘導）／ｍＲＮＡ（溶媒）
３）調整された陽性対照のパーセントは：
陽性対照の％＝［（試験品の誘導倍率）／（陽性対照の誘導倍率）］＊１００
によって決定される。
結果
Figure 2022513297000116
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の誘導は、臨床上の薬物間相互作用の罹患率の増大と関連し、治療不全を引き起こす場合がある。ＣＹＰ３Ａ４は、圧倒的に豊富なアイソフォームであり、全ての市販薬物のＣＹＰ４５０関連代謝の大部分に関与する。化合物１ＡのＣＹＰ誘導活性は、溶媒対照に対して２倍よりはるかに少なく且つＣＹＰ３Ａ４アイソフォームの陽性対照に対して２０％よりはるかに少ない。化合物１Ａは、化合物参照２と比較したとき、ＣＹＰ誘導作用を示さず、したがって、ＣＹＰ誘導傾向を欠いている。
実施例４：雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける静脈内及び経口投与による化合物の薬物動態及び組織分布試験。
材料及び方法
２０～２５ｇの体重範囲を有する雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｈｕａ Ｆｕ Ｋａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）が使用された。動物は一晩絶食させられ、投与の４時間後には自由に食物を利用できるようにした。
試験化合物（補正率：１．００）は、静脈内（ＩＶ）製剤に関しては１ｍｇ／ｍｌの最終濃度及び経口（ＰＯ）製剤に関しては０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）中に溶解された。静脈内製剤は、２ｍｇ／ｋｇの用量を得るために２ｍｌ／ｋｇで投与された。経口製剤は、５ｍｇ／ｋｇの最終用量を得るために１０ｍｌ／ｋｇで投与された。
血液試料を、静注投与量の投与後の７及び２０分目、１、２、４、８及び２４時間目に採取した。血液及び肝臓試料を、経口投与量の投与後の３０分目、１、２、４、８、１２及び２４時間目に採取した。
およそ０．０２０ｍＬの血液が、各時点でＫ３－ＥＤＴＡを含有するＢＤ血液回収チューブ中に回収されることになる。試料を、即座に融氷上に置き、およそ４０００ｘｇでの４℃で５分間の遠心分離の後に血漿を得た。血漿試料を、リン酸によってｐＨ３～４に調整し、分析の前に－７５±１５℃で保管した。全体のプロセスは１時間以内に完了した。
肝臓試料を、採用された時点で回収し、組織試料を含有するバイアルを、早急に液体窒素中において急速冷凍し、分析の前に－７５±１５℃で維持した。全ての肝臓試料を秤量し、分析の前に肝臓重量（ｇ）対リン酸溶液体積（ｍＬ）比１：４によってリン酸溶液でホモジナイズした（ｐＨ３～４まで）。
血漿及び肝臓試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。血漿に関する定量下限（ＬＬＯＱ）は１．０ｎｇ／ｍｌであり、肝臓に関しては２．５ｎｇであった。「Ｌｉｎｅａｒ ｕｐ ｌｏｇ ｄｏｗｎ」則を使用するノンコンパートメント分析が、全てのデータのために使用された。限定的な薬物動態分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン６．１）を使用して実施された。
結果：血漿ＰＫ結果については下の表８、及びＰＯ肝臓ＰＫ結果については表９を参照されたい。
Figure 2022513297000117
Figure 2022513297000118
マウスインビボＰＫ試験は、薬物候補が前臨床薬理及び安全性試験において評価され得る適切なＰＫ特性を有することを保証するのに重要である。化合物参照１及び参照２と比較したとき、化合物１Ａ及び３Ｂは、血漿におけるはるかに遅いクリアランス、３倍を超える高さの用量補正ＡＵＣ及びバイオアベイラビリティの増大、並びに肝臓におけるはるかに増大した用量補正Ｃｍａｘ及び用量補正ＡＵＣｉｎｆを示した。
実施例５：雄ＳＤラットにおける静脈内及び経口投与後の試験化合物の薬物動態試験
材料及び方法
２５０～３００ｇの体重範囲を有する雄ＳＤラット（Ｓｉ Ｂｅｉ Ｆｕ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ、Ｃｈｉｎａ）が使用された。動物は一晩絶食させられ、投与の４時間後には自由に食物を利用できるようにした。
試験化合物（補正率：１．００）は、静脈内（ＩＶ）製剤に関しては１ｍｇ／ｍｌの最終濃度及び経口（ＰＯ）製剤に関しては０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）中に溶解された。
静脈内製剤は、２ｍｇ／ｋｇの用量を得るために２ｍｌ／ｋｇで投与された。経口製剤は、５ｍｇ／ｋｇの最終用量を得るために１０ｍｌ／ｋｇで投与された。
血液試料を、静注投与量の投与後の５、１５及び３０分目、１、２、４、８及び２４時間目に採取した。血液試料を、経口投与量の投与後の１５及び３０分目、１、２、４、８、１２及び２４時間目に採取した。
およそ０．２０ｍＬの血液が、各時点でフッ化ナトリウム（ＮａＦ）、シュウ酸カリウム（ＫｏＸ）及びＫ３－ＥＤＴＡを含有するＢＤ血液回収チューブ中に回収されることになる。試料を、即座に融氷上に置き、およそ４０００ｘｇでの４℃で５分間の遠心分離の後に血漿を得た。血漿試料を、リン酸によってｐＨ３～４に調整し、分析の前に－７５℃±１５℃で保管した。全体のプロセスは１時間以内に完了した。
血漿試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。血漿に関する定量下限（ＬＬＯＱ）は、１．０ｎｇ／ｍｌであった。
「Ｌｉｎｅａｒ ｕｐ ｌｏｇ ｄｏｗｎ」則を使用するノンコンパートメント分析が、全てのデータのために使用された。限定的な薬物動態分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン６．１）を使用して実施された。
結果：血漿ＰＫ結果については下の表１０を参照されたい。
Figure 2022513297000119
ラットインビボＰＫ試験は、薬物候補が前臨床薬理及び安全性試験において評価され得る適切なＰＫ特性を有することを保証するのに重要である。参照２化合物と比較したとき、化合物１Ａ、３Ｂ、及び４Ｂは、はるかに遅いクリアランス、２倍を超える高さの用量補正ＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ／用量）及びバイオアベイラビリティの増大（又は同等）（Ｆ（％））を示した。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022513297000120
    であって、重水素化異性体、その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物（式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン及びＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル、チオフェニル、ピリジル、及びピリドニルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ３は、フッ素及びＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたチアゾリル、ピリジル、及びオキサゾリルからなる群から選択され；
    ｎは、０又は１の整数であり；
    Ｒ４及びＲ５は、Ｈ及び－ＣＯＯＨから独立して選択され；
    Figure 2022513297000121
    は、単結合又は二重結合であり；
    Ｘ及びＹが、単結合によって連結されるとき、Ｘは、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ６）、Ｃ（＝ＣＨＲ７）及びＣＨＲ８からなる群から選択され、且つＹはＮＲ９であり、
    Ｘ及びＹが、二重結合によって連結されるとき、Ｘは、Ｃ－ＳＲ９又はＣ－ＯＲ９であり、且つＹはＮ原子であり；
    Ｚは、ＣＨ２及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
    Ｒ６は、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ７は、ＣＮであり；
    Ｒ８は、ＣＦ３であり；
    Ｒ９は、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｒ１０、－Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－Ｒ１０及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｑ－Ｒ１０からなる群から選択され；
    ｐは、０、１、２、又は３の整数であり；
    Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と合わせて、任意選択によりヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素又は窒素であり、前記窒素は、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル及び－Ｃ１～６アルキルカルボニルで置換される）を含有する３～７飽和員環を形成し；
    Ｑは、任意選択によりヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素又は窒素であり、前記窒素は、Ｈ、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル及び－Ｃ１～６アルキルカルボニルで置換される）を含有するアリール、ヘテロアリール、及び３～７飽和員環からなる群から選択され；
    Ｒ１０は、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、テトラゾリル、及びカルボン酸バイオアイソスターから選択される）。
  2. 前記カルボン酸バイオアイソスターが、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＮ、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、及び３－ヒドロキシ－４－メチルシクロブタ－３－エン－１，２－ジオンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、メチル又はエチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、チアゾリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ４及びＲ５が、Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｘが、Ｃ（＝Ｓ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｚが、ＣＨ２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ９が、－Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－Ｒ１０又は－（ＣＨ２）ｐ－Ｑ－Ｒ１０である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｑが、フェニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｑが、Ｃ３～６シクロアルキルであるか、又はＲ１１及びＲ１２が、それらが結合される炭素原子と合わせて、Ｃ３～６シクロアルキルを形成する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｑが、酸素を含有する３～６飽和員環であるか、又はＲ１１及びＲ１２が、それらが結合される炭素原子と合わせて、酸素を含有する３～６飽和員環を形成する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 以下の式：
    Figure 2022513297000122
    Figure 2022513297000123
    Figure 2022513297000124
    Figure 2022513297000125
    Figure 2022513297000126
    Figure 2022513297000127
    Figure 2022513297000128
    を有する化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含み、且つ少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物。
  15. 薬剤として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１５に記載の医薬組成物。
  16. 必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 慢性Ｂ型肝炎の予防又は治療における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における同時、別々又は順次の使用のために組み合わせられた製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、前記第１の化合物が、前記第２の化合物と異なり、前記第１の化合物が、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１４に記載の医薬組成物であり、且つ前記第２の化合物が、ＨＢＶ組合せ薬剤、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロヒリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルンソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、ヌセロプロテイン調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び抗ＨＢＶ薬剤からなる群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である、生成物。
  19. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
    ａ．塩基（前記塩基は、好ましくはＮａＯＡｃである）の存在下で式（ＩＩ）のアルデヒド（式（ＩＩ）は
    Figure 2022513297000129
    である）、式（ＩＩＩ）のアセト酢酸塩（式（ＩＩＩ）は、
    Figure 2022513297000130
    である）、及び式（ＩＶ）のアミジン（式（ＩＶ）は、
    Figure 2022513297000131
    である）を縮合して、式（Ｉ－１）：
    Figure 2022513297000132
    による化合物を形成する工程；
    ｂ．式（Ｉ－１）の化合物をブロム化して（ブロム化剤は、好ましくはＮ－ブロモスクシンイミドである）、式（Ｉ－２）による化合物を形成する工程（式（Ｉ－２）は、
    Figure 2022513297000133
    である）；
    ｃ．塩基（前記塩基は、好ましくはトリエチルアミンである）の存在下で式（Ｉ－２）の化合物を式（Ｖ）の化合物（式（Ｖ）は、
    Figure 2022513297000134
    である）とカップリングして、式（Ｉ）による化合物を形成する工程を含む、プロセス。
  20. 以下の式（その任意の塩を含む）：
    Figure 2022513297000135
    Figure 2022513297000136
    Figure 2022513297000137
    Figure 2022513297000138
    Figure 2022513297000139
    を有する化合物からなる群から選択される化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11639350B2 (en) 2017-06-27 2023-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
CN113227090A (zh) * 2018-12-20 2021-08-06 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
CN111825676B (zh) * 2019-04-15 2023-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2020255016A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
CA3140702A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators
TW202246269A (zh) 2021-01-29 2022-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 二氫嘧啶衍生物及其用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發的疾病之用途
EP4293022A4 (en) * 2021-02-09 2025-01-08 Shanghai Visonpharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound, preparation method therefor and application thereof
WO2022257942A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1210152A1 (en) * 2012-09-10 2016-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TW201512193A (zh) * 2013-05-17 2015-04-01 Hoffmann La Roche 用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶
SG11201607332UA (en) * 2014-03-07 2016-10-28 Hoffmann La Roche Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9771358B2 (en) * 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CR20170424A (es) * 2015-03-16 2018-01-26 Hoffmann La Roche Tratamiento combinado con un agonista de tlr7 y un inhibidor del ensamblaje de la cápsula del vhb
WO2017064156A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
AR107633A1 (es) * 2016-02-19 2018-05-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación del ácido 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxílico

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