JP2022533462A - Ｂ型肝炎ウイルスのオキサラミド置換三環系阻害剤 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルスのオキサラミド置換三環系阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤である化合物に関する。本発明の化合物は、単独で又はHBV感染及び関連状態を処置、寛解、予防若しくは治癒するための他の薬剤と組み合わせて有用である。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤である化合物に関する。本発明の化合物は、単独で又はHBV感染及び関連状態を処置、寛解、予防若しくは治癒するための他の薬剤と組み合わせて有用である。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、感染した血液及び体液との接触によって広がり、重症度の変動する急性及び慢性壊死性炎症性肝臓疾患を引き起こす、ヘパドナウイルス科のエンベロープ型の、部分的に二本鎖DNA(dsDNA)のウイルスである(Guidotti LG、Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23～61頁)。HBV脂質エンベロープは、3つのインフレームウイルスエンベロープタンパク質(大、中及び小)を含有し、その各々は、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)決定基を有する(Seeger C、Mason WS. Virology. 2015年5月; 479-480:672～86頁)。このエンベロープは、コアタンパク質の240のモノマーから構成されるタンパク質シェル又はカプシドを封入し、各モノマーは、B型肝炎ウイルスコア抗原(HBcAg又はCp)決定基を有する。カプシドは、今度は、ウイルスゲノムの部分的に二本鎖の、弛緩した環状DNA(rcDNA)形態並びにウイルスポリメラーゼの分子を封入する。大エンベロープタンパク質の、肝細胞膜上の特異的受容体との相互作用によって感受性細胞(すなわち、肝細胞)に侵入すると、カプシドが細胞質中に放出され、核膜で輸送される。次いで、rcDNAが核中に放出され、細胞ポリメラーゼによって、ウイルス転写鋳型を表す共有結合閉環状DNA(cccDNA)と呼ばれるエピソーム「ミニ染色体」に修復される。ウイルスDNAのマイナス鎖は、ウイルスの構造的(エンベロープ及びコア)及び非構造的(ポリメラーゼ、プレコア及びX)タンパク質に翻訳される3.5、2.4、2.1及び0.7kbのmRNA種をコードする。細胞質への輸送後、3.5kbのRNA(プレゲノムRNAと呼ばれる)のうちの1つが、その対応するmRNAから翻訳されているコア及びポリメラーゼタンパク質と相互作用することによって新生カプシド中に選択的にパッケージングされる。これらのカプシド内で、ウイルスポリメラーゼは、プレゲノムRNAを単一のマイナス(-)鎖DNA分子に逆転写し、これは、ウイルスポリメラーゼ媒介性DNAプラス(+)鎖合成のための鋳型として働き、線形DNA中間体の付着構造によって、それらは弛緩した環状二本鎖分子に変換される。これらのHBV DNAを含有する「成熟した」カプシドの画分は、核に輸送されて戻され、ここで第2鎖合成が完了し、両鎖の末端がライゲーションされ、cccDNAのプールの増幅につながる。カプシドの別の画分は、独立に翻訳され、小胞体(ER)様構造の膜に転位置されているウイルスエンベロープタンパク質に結合する。結合後、エンベロープ型カプシドは、ERのルーメン中に出芽し、感染性ビリオンとして細胞を出て、感染の新規サイクルを開始する。
したがって、HBVコアタンパク質及び関連カプシドは、HBVライフサイクルの必須成分及び調節因子である。全長コアタンパク質Cp183又はそのN末端ドメインCp149は集合して、主にT=4の正二十面体カプシドとなる。カプシド集合、プレゲノムRNAパッケージング及びcccDNA維持におけるその決定的な役割のために、HBVコアタンパク質及び関連カプシドが、関心の高い抗ウイルス標的として広く認識されていることは驚くべきことではない(Durantel D、Zoulim F; J Hepatol. 2016年4月;64(付録1):S117-S131)。
世界保健機関(WHO)統計によれば、HBV感染は私たちの時代の主要な医学的災難の1つである。静脈内薬物乱用によっても、誕生時に母から乳児へも伝達される性行為感染症として、世界人口の3分の1が、人生のある時点でHBVに感染している(Burns GS、Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 2014年10月 30;4(12))。これらの人々のほとんどは、ウイルスの除去に成功しているが、2億5000万人を超える人々は持続的に感染したままであり、これらの個人のうちおよそ900,000人が、慢性感染の合併症(すなわち、硬変及び/又は肝細胞癌腫)のために毎年死亡する。HBV感染は、サハラ以南のアフリカ、太平洋、特にアジアで非常に風土性である。慢性HBV感染率が高い地域には、中東、インド亜大陸、南及び中央アメリカ並びに東ヨーロッパの南部及び中央ヨーロッパの地域も含まれる。近年、主に流行地からの移民の流入により、西欧諸国でも慢性キャリアの数が着実に増加している。更に、HBVは、肝炎デルタウイルス(HDV)に対するヘルパーウイルスとして作用し、留意すべきは、HBVとHDVに同時感染した1500万人を超える人々は、硬変及び肝代償不全への急速な進行の増大したリスクを有するということである(Hughes、S.A.ら Lancet 2011、378、73～85頁)。
HBsAgに対する中和抗体を誘発する良好な耐容性を示すワクチンは、新たなHBV感染を効率的に予防するが、既に持続的に感染している数百万人にとっては治療的可能性はない(Zoulim, Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 2015年4月 1;5(4))。これらの個体の治療は、主に、ウイルス生成を抑制するが、肝臓からHBVを根絶せず、生涯の処置を必要とする、直接作用性抗ウイルス(DAA)薬(例えば、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル又はテルビブジン)に依存している。患者のコホートは、ペグ化インターフェロン-α(PEG-IFN-α)に基づく治療を依然として受け取るが、これは、制限された処置期間及びより高いHBsAg血清転換率の利点を有するが、より大きな副作用の重大な欠点を有する。そのため、PEG-IFN-αを受け取っている患者の数は、漸減している。
HBVのカプシド形成プロセスを標的化する、種々の化学的クラスの阻害剤(カプシド集合モジュレーター又はCAMとも呼ばれる)が開発中であり、それらには、ヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAP)及びスルファモイルベンズアミド(SBA)が含まれる。例えば、Novira Therapeutics社は最近、HBV感染のヒト化マウスモデルを利用して、CAM及びPEG-IFN-αの組合せが、DAAを用いてこれまでに観察されたものよりも高い抗ウイルス活性を有することを示した。NVR3-778、このクラスのCAMの第1のメンバーは、第1b相の概念実証臨床研究において、HBV DNA及び血清HBV RNAの両方において有意な低減を示した。この化合物は、最近製造中止となった。Janssenによって開発された化合物JNJ-56136379(又はJNJ-6379)は、強力な抗ウイルス活性を最近実証し、現在、第2相臨床試験に入っている。
2013年1月10日に公開されたWO2013/006394は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染の処置にとって有用な一般式A:
Figure 2022533462000001
を有するスルファモイル-アリールアミドのサブクラスに関する。
2013年6月26日に公開されたWO2013/096744は、HBVに対して活性の式B:
Figure 2022533462000002
のスルファモイル-アリールアミドに関する。
2014年7月3日に公開されたWO2014/106019は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連状態の処置のためのHBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤を含む、排他的ではないが特に、ウイルスの処置のためのヌクレオカプシド集合阻害剤として有用である式Cの化合物:
Figure 2022533462000003
に関する。
2014年10月9日に公開されたWO2014/165128、2015年7月23日に公開されたWO2015/109130、2015年10月1日に公開されたUS2015274652はすべて、HBVに対して活性なスルファモイル-アリールアミド化合物に関する。
2015年8月13日に公開されたWO2015/120178は、HBV感染の処置のためにペグインターフェロンアルファ-2a又は別のインターフェロン類似体を用いる併用療法において使用されるスルファモイル-アリールアミド化合物に関する。
2016年6月9日に公開されたWO2016/089990は、HBV処置のためのスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物に関する。
2016年6月30日に公開されたUS2016185748は、HBV処置のためのピリジルリバーススルホンアミドに関する。
2016年6月2日に公開されたUS2016151375は、HBV処置のためのスルフィドアルキル化合物に関する。
2017年1月5日に公開されたWO2017/001655A1は、構造:
Figure 2022533462000004
を有する環化スルファモイルアリールアミド誘導体に関する。
HBV直接抗ウイルス剤が遭遇する可能性がある課題の中には、毒性、変異原性、選択性の欠如、不十分な有効性、不十分なバイオアベイラビリティ、低い溶解度及び/又はオフターゲット活性があり、今日までに、上記で同定された構造クラスのいずれにもHBV患者の処置のための薬物として承認されている化合物はない。
WO2013/006394 WO2013/096744 WO2014/106019 WO2014/165128 WO2015/109130 US2015274652 WO2015/120178 WO2016/089990 US2016185748 US2016151375 WO2017/001655A1 US2018/0222918 WO2010/016005 WO2020030781
Guidotti LG、Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23～61頁 Seeger C、Mason WS. Virology. 2015年5月; 479-480:672～86頁 Durantel D、Zoulim F; J Hepatol. 2016年4月;64(付録1):S117-S131 Burns GS、Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 2014年10月 30;4(12) Hughes、S.A.ら Lancet 2011, 378, 73～85頁 Zoulim、Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 2015年4月 1;5(4) Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857～866頁 「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard、Elsevier編、1985 E.L. Eliel及びS.H. Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119～1190頁 Bergら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977:66:1～19頁 J. Org.Chem. 2003、68、8739～8741頁 J. Med.Chem. 2007, 50、5493～5508頁 Org. Biom. Chem.、2004、2、2763～2776頁 Ladnerら、Antimicrob Agents Chemother、1997、41、1715～20頁 J Virol. 2010、84、3879～88頁(https://doi.org/10.1128/JVI.02528-09) Viruses 2020、12、353、doi:10.3390/v12030353 Antiviral Research 144 (2017) 205～215頁、http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.06.016
これらの欠点のうち少なくとも1つを克服することができる、又は効力の増大、バイオアベイラビリティの増大若しくは安全ウィンドウの増大などの更なる利点を有する更なるHBV阻害剤が必要である。
本発明は、公知のスルファモイルアリールアミド誘導体の化学修飾によって得られた小分子薬を提供する。特に、本発明の化合物は、ピロール環を含み、縮合三環性コアの特定の位置にオキサラミド置換基を有する縮合三環系コア構造を特徴とする。本発明において発見された化学種は、改善された薬物動態特性、良好な動態学的溶解度、マウス及びヒト肝細胞における安定性、低いin vivoクリアランス及び正の肝臓対血漿中濃度を有する極めて強力なHBV阻害剤をもたらす。代謝調節における肝臓の重要な役割及びB型肝炎疾患によって影響を受ける主要な組織であるという事実を考慮すると、肝選択的分布プロファイルを有するHBV阻害剤を設計することは、安全な薬物候補の開発における重要な戦略である(Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857～866頁)。本発明の化合物は、汎遺伝子型活性が更に与えられ、したがって、遺伝子型A～Eにわたる抗HBV活性において最小の変動しか示さず、野生型HBVに対して、及び他のCAMに対して耐性である可能性があるいくつかのバリアントに対して活性である。
本発明の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤である。
したがって、本発明の目的は、一般式(I):
Figure 2022533462000005
[式中、
Cyは、アリール又はヘテロアリールであり、
Aは、C-R3又はNであり、
Xは、O、S、NH、SO、SO2又は単結合であり、
Y、Y'、Y''及びY'''は各々独立に、各々1つ若しくは複数のR4で置換されてもよい、C1～6アルカンジイル若しくはC2～7アルケンジイル、又は単結合であり、
R1は、H又はC1～6アルキルであり、
R2は、H、OH、ハロゲン及びC1～6アルキルから選択され、
R3は、H、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、ハロC1～6アルキル及びハロゲンから選択され、
R4は、H、OH、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのジェミナルR4は、それらが結合している原子と一緒に、スピロ-C3～8シクロアルキル若しくはスピロ-C3～8ヘテロシクロアルキルを形成し、
R5は、H若しくはC1～6アルキルであり、
又はR2及びR5は一緒になって、C1～6アルカンジイル架橋を形成し、
R6は、H、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール及びC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルから選択され、前記C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール又はC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルの各々は、OH、ハロゲン、ハロC1～6アルキル、シアノ及びNH2から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよく、
R7及びR8の各々は、
－ 水素、
－ OH、ハロゲン、CN、NH2、NH(R9)、N(R9)2、ハロC1～6アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～7員の飽和環及び5～7員の部分飽和環からなる群から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよいC1～12アルキルであって、前記飽和若しくは部分飽和環の各々は、O、N及びSからなる群から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有してもよく、前記アリール、ヘテロアリール、3～7員の飽和環若しくは5～7員の部分飽和環の各々は、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシから各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、C1～12アルキル、
－ アリール若しくはヘテロアリールであって、前記アリール若しくはヘテロアリールの各々が、OH、ハロゲン、ハロC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシから各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、アリール若しくはヘテロアリール、並びに
－ O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有してもよい、3～8員の飽和若しくは部分飽和環式若しくは二環式環であって、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、C(O)OR9、C(O)R9、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシからなる群から各々独立に選択される1つ、2つ若しくはそれより多い置換基で置換されてもよい、3～8員の飽和若しくは部分飽和環式若しくは二環式環
から独立に選択され、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択される環状アミンを形成し、前記環状アミンの各々は、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシからなる群から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよく、
Ra、Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OR9、C(O)R9、NH2、NH(R9)、N(R9)2、C(O)N(R9)2、SO2N(R9)2、NHCON(R9)2からなる群から各々独立に選択され、
各R9は、H、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール及びC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルから独立に選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体である。
特定の実施形態では、R2は、H、OH及びC1～6アルキルから選択され、Ra、Rb、Rc及びRdは各々独立に、水素、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OR9、C(O)R9、NH2、NH(R9)及びN(R9)2からなる群から選択され、各R9は、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール及びC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルから独立に選択される。
好ましくは、Cyはアリールである。好ましくは、Xは、O又はSである。好ましくは、Yはメタンジイルであり、Y'及びY''は、メタンジイル又はエタンジイルであり、Y'''は単結合である。
好ましくは、R2は、H、C1～6アルキル又はOHであり、R3は、H又はC1～6アルキル又はハロゲンである。
一実施形態では、本発明は、式(I-A):
Figure 2022533462000006
又は式(I-B):
Figure 2022533462000007
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体に関する。特に、式I-Aでは、R2は、H又はC1～6アルキルであり、R3は、H、C1～6アルキル又はハロゲンであり、残りの置換基は、上記で定義される通りである。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式(II-A)、(III-A)又は(III-B):
Figure 2022533462000008
[式中、
Xは、O、S、NH、SO、SO2であり、
R2は、H、C1～6アルキル又はOHであり、
R3は、H、C1～6アルキル又はハロゲンであり、
各R4は独立に、H、OH、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのR4は、それらが結合している原子と一緒に、スピロ-C3～8シクロアルキル若しくはスピロ-C3～8ヘテロシクロアルキルを形成し、
残りの置換基は、上記で定義される通りである]
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体を有する。
本発明の更なる実施形態は、式(II-B):
Figure 2022533462000009
[式中、
Figure 2022533462000010
は、単結合又は二重結合を表し、
R2は、H又はC1～6アルキルであり、
R3は、H、C1～6アルキル又はハロゲンである]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体に関する。
式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)の化合物における、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体における更に好ましい実施形態では、Cyはフェニルであり、R1はCH3であり、R3はH、メチル、塩素又は臭素であり、R5は水素又はメチルであり、R6は水素である。
本発明の別の実施形態は、R7が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2022533462000011
からなる群から選択され、並びに/又は
R8が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2022533462000012
からなる群から選択される、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)の化合物に、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体に関する。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、Cyはアリール(特に、フェニル)である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、AはC-R3である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、Xは、O又はSである。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)又は(I-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、YはC1～6アルカンジイル(特に、メタンジイル)である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、Y'及び/又はY''は、C1～6アルカンジイル(特に、メタンジイル)である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、Y'''は単結合である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、Y、Y'、Y''は、C1～6アルカンジイル(特に、メタンジイル)であり、Y'''は単結合である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、R1はC1～6アルキル(特に、メチル)である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、R2は、H又はC1～6アルキル(特に、メチル)である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、R3は、H、メチル、臭素、フッ素又は塩素であり、より好ましくは、R3は、H、メチル又は塩素である。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、R5は、H又はC1～6アルキル(特に、メチル)であり、
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、R6はHである。
好ましくは、上記で定義されるような、式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物のいずれかでは、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、R7及びR8は、
－ 水素、
- ハロゲン(特に、フッ素)、ハロC1～6アルキル(特に、トリフルオロメチル)及び酸素原子を含有してもよい3～7員の飽和環(特に、オキセタニル、シクロプロピル又はシクロブチル)から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、C1～12アルキル(特に、C1～4アルキル、好ましくは、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル又はi-ブチル)、並びに
- C1～6アルキル(特に、メチル)、ハロゲン(特に、フッ素)及びハロC1～6アルキル(特に、トリフルオロメチル)から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、酸素原子を含有してもよい3～8員の飽和若しくは部分飽和環式若しくは二環式環(特に、オキセタニル、シクロプロピル又はシクロブチル)
から独立に選択され、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1つ若しくは複数のハロゲン(特に、フッ素)で置換されてもよいアゼチジンを形成する。
好ましくは、上記で定義されるような化合物のいずれか又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体では、Ra、Rb、Rc及びRdは各々独立に、水素、ハロゲン(特に、フッ素又は塩素)、C1～6アルキル(特に、メチル)及びCNからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、本発明は、
Cyが、アリール(特に、フェニル)であり、
AがC-R3であり、
Xが、O又はSであり、
Y、Y'、Y''が、C1～6アルカンジイル(特に、メタンジイル)であり、
Y'''が単結合であり、
R1が、C1～6アルキル(特に、メチル)であり、
R2が、H又はC1～6アルキル(特に、メチル)であり、
R3が、H、メチル又は塩素であり、
R5が、H又はC1～6アルキル(特に、メチル)であり、
R6がHであり、
R7及びR8が、
- 水素、
- ハロゲン(特に、フッ素)、ハロC1～6アルキル(特に、トリフルオロメチル)及び酸素原子を含有してもよい3～7員の飽和環(特に、オキセタニル、シクロプロピル又はシクロブチル)から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、C1～12アルキル(特に、C1～4アルキル、好ましくは、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル又はi-ブチル)並びに
- C1～6アルキル(特に、メチル)、ハロゲン(特に、フッ素)及びハロC1～6アルキル(特に、トリフルオロメチル)から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、酸素原子を含有してもよい3～8員の飽和若しくは部分飽和環式若しくは二環式環(特に、オキセタニル、シクロプロピル又はシクロブチル)
から独立に選択され、
又はR7及びR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1つ若しくは複数のハロゲン(特に、フッ素)で置換されてもよいアゼチジンを形成し、
Ra、Rb、Rc及びRdが各々独立に、水素、ハロゲン(特に、フッ素又は塩素)、C1～6アルキル(特に、メチル)、ハロC1～6アルキル(特に、CF3又はCHF2)及びCNからなる群から選択される、
上記で定義されるような一般式(I)の化合物を提供する。
更に好ましくは、本発明の化合物は、
- cis-2-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(2-(イソブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-(シクロブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- cis-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- Trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- Trans-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-6-ブロモ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
- trans-8-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-8-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-7-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-7-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
- (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;及び
- (3aS,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-10a-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体からなる群から選択される。
好ましくは、上記で定義されるような化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体は、医学的使用のためのものである。更に好ましくは、上記で定義されるような化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体は、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は予防における使用のためのものである。好ましくは、前記HBV感染と関連する状態は、慢性B型肝炎、HBV/HDV同時感染、HBV/HCV同時感染、HBV/HIV同時感染、HBV感染からの炎症、壊死、硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝傷害からなる群から選択される。
いっそうより好ましくは、上記で定義されるような化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体は、それを必要とする個体におけるHBV感染の処置、根絶、低減、減速若しくは阻害における、並びに/又は、それを必要とする個体におけるHBV感染と関連するウイルス負荷の低減における、並びに/又は、それを必要とする個体におけるHBV感染の再発の低減における、並びに/又は、それを必要とする個体におけるHBV感染からの肝傷害の緩解の誘導における、並びに/又は、潜在性HBV感染を患う個体におけるHBV感染の予防的処置における使用のためのものである。
好ましくは、前記HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態は、遺伝子型A、B、C、D又はEを含む任意の遺伝子型のHBVによって引き起こされ、及び/又は前記HBV感染若しくは状態が、薬物耐性HBV突然変異体又はバリアントによって引き起こされる。
好ましい化合物は、試験濃度(1.0マイクロモル～0.1マイクロモルの範囲)で50%を超えるHBV阻害及び/又は0.5マイクロモル未満の本明細書において以下に定義されるようなEC50を示す。HBV阻害は、HBV発現及び複製の阻害を示す。本発明の化合物の阻害活性は、本明細書において以下に記載されるように測定できる。好ましくは、本発明の化合物は、HBVコアタンパク質を標的とし、カプシド集合を誤って指示し、ひいては、カプシド集合モジュレーター/阻害剤(CAM)として作用し、HBV複製及びビリオン生成の抑制を引き起こす。
好ましくは、上記で定義されるような化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体は、少なくとも1種の更なる治療剤と組み合わせて使用するためのものである。好ましくは、前記の組合せでの使用は、少なくとも1つの更なる治療剤の投与を含む。
本発明の目的は、上記で定義されるような化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体を単独で、又は少なくとも1つの更なる治療剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物である。
好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、治療用ワクチン、RNA干渉治療剤/アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節物質、STINGアゴニスト、RIG-Iモジュレーター、NKTモジュレーター、ILアゴニスト、インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質、治療用及び予防用ワクチン、免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤、HBV侵入阻害剤、cccDNAモジュレーター、HBVタンパク質発現(espression)の阻害剤、HBV RNAを標的化する薬剤、カプシド集合阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、インターフェロン若しくは修飾インターフェロン、別個の若しくは未知の機序のHBV抗ウイルス剤、シクロフィリン阻害剤、sAg放出阻害剤、HBVポリメラーゼ阻害剤、ジヌクレオチド、SMAC阻害剤、HDV標的化剤、ウイルス成熟阻害剤、逆転写酵素阻害剤、HBV RNA不安定化剤若しくはHBVタンパク質発現の別の小分子阻害剤、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
好ましくは、治療用ワクチンは、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944 (INO-1800)、TG-1050、FP-02 (Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBV MVA及びPepTcellから選択される。
好ましくは、RNA干渉治療剤は、siRNA、ddRNA又はshRNAである。好ましくは、RNA干渉治療剤は、TKM-HBV (ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から選択される。
好ましくは、免疫調節物質は、TLRアゴニストである。好ましくは、TLRアゴニストは、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストである。好ましくは、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストは、RG7795(RO-6864018)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD 8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びARB-1598から選択される。
好ましくは、RIG-Iモジュレーターは、SB-9200である。好ましくは、ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質は、INO-9112又は組換えIL12である。好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤は、BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペムブロリズマブである。好ましくは、HBV侵入阻害剤は、Myrcludex B、IVIG-Tonrol又はGC-1102である。
好ましくは、cccDNAモジュレーターは、直接cccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持の阻害剤、cccDNAエピジェネティックモディファイヤー及びcccDNA転写の阻害剤から選択される。
好ましくは、カプシド集合阻害剤/モジュレーター(CAM)、コア若しくはXタンパク質標的化剤、直接cccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持の阻害剤又はcccDNAエピジェネティックモディファイヤーは、BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、EP-027367及びRO7049389から選択される。
好ましくは、インターフェロン若しくは修飾インターフェロンは、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b XL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI 101(AOP2014としても公知)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから選択される。ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a及びペグインターフェロンラムダ-1が、特に好ましい。より詳しくは、ペグインターフェロンアルファ-2aが好ましい。
好ましくは、別個の若しくは未知の機序のHBV抗ウイルス剤は、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、その類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択される。
好ましくは、シクロフィリン阻害剤は、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から選択される。
好ましくは、前記HBVポリメラーゼ阻害剤は、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブシン、ベシホビル、アデホビル(hepsera)、テノホビルから選択される。好ましくは、テノホビルは、塩形態である。好ましくは、テノホビルは、フマル酸テノホビルジソプロキシル(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩(CKD-390)、AGX-1009及びCMX157から選択される塩形態である。
好ましくは、ジヌクレオチドは、SB9200である。好ましくは、SMAC阻害剤は、ビリナパントである。好ましくは、HDV標的化剤は、ロナファミブである。
好ましくは、HBVタンパク質発現のHBV RNA不安定化剤又は他の小分子阻害剤は、RG7834又はAB-452である。
好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、B型肝炎の処置及び予防において有用な薬剤である。好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗HDV剤、抗HCV剤及び/又は抗HIV剤である。
好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、BAY 41-4109、逆転写酵素阻害剤、TLR-アゴニスト、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT-130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)及びそれらの組合せからなる群から選択され、HBVポリメラーゼ阻害剤は、好ましくは、ラミブジン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、テルビブジン、クレブジンのうち少なくとも1つであり、TLRアゴニストは、好ましくは、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD 8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びそれらの組合せからなる群から選択される。
上記の更なる治療剤のいずれかの組合せが、本発明における使用のために企図される。
好ましくは、本発明の化合物は、上記で定義されるような1つ、2つ又はそれより多い更なる治療剤と組み合わせて使用するためのものである。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、上記で定義されるような1つ、2つ又はそれより多い更なる治療剤を含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は予防において使用するためのものであり、前記のHBV感染と関連する状態は、好ましくは、慢性B型肝炎、HBV/HDV同時感染、HBV/HCV同時感染、HBV/HIV同時感染、HBV感染からの炎症、壊死、硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝傷害からなる群から選択される。いっそうより好ましくは、前記医薬組成物は、それを必要とする個体におけるHBV感染の処置、根絶、低減、減速若しくは阻害において、並びに/又は、それを必要とする個体におけるHBV感染と関連するウイルス負荷の低減において、並びに/又は、それを必要とする個体におけるHBV感染の再発の低減において、並びに/又は、それを必要とする個体におけるHBV感染からの肝傷害の緩解の誘導において、並びに/又は、潜在性HBV感染を患う個体におけるHBV感染の予防的処置において使用するためのものである。
好ましくは、上記で定義されるような使用のための医薬組成物において、前記HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態は、遺伝子型A、B、C、D又はEを含む任意の遺伝子型のHBVによって引き起こされ、及び/又は前記HBV感染若しくは状態が、薬物耐性HBV突然変異体若しくはバリアントによって引き起こされる。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の、若しくは本発明の医薬組成物の1若しくは複数の用量を含有する少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル若しくは容器及び任意選択で、a)哺乳類におけるその使用のための使用説明書及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含有する点滴バッグ若しくは容器を含むキットを提供する。
本発明の更なる目的は、本発明の説明に含まれる合成スキームに従って一般式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)又は(III-B)の化合物を合成する方法である。特に、本発明は、AがC-R3であり、Y'及びY''が両方ともメタンジイルであり、Y'''が単結合であり、R1がメチルであり、R6がHであり、Cy、X、Y、R2、R5、R7、R8、Ra、Rb、Rc及びRdが上記で定義の通りである、上記で定義されるような式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体を合成する方法を提供し、前記方法は、以下の工程:
Figure 2022533462000013
－ m及びnが各々独立に1又は2である式(5a)の化合物を、式(8a)の化合物と、又は式(8b)の化合物と反応させる工程、
Figure 2022533462000014
－ m及びnが各々独立に1又は2である式(6)の化合物を、式NHR7R8のアミンと反応させる工程、
Figure 2022533462000015
－ m及びnが各々独立に1又は2である式(7)の化合物を、式NHR7R8のアミンと反応させる工程
のうち少なくとも1つを含み、
以下の工程:
－ 式(5a)の化合物を、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチルと反応させて、式(6)の化合物を得る工程、
－ 塩基の存在下で式(6)の化合物を加水分解して、式(7)の化合物を得る工程、
Figure 2022533462000016
－ ジクロロメタンのような溶媒中で、m及びnが各々独立に1又は2であり、R3=Hである式(9)の化合物を、二塩化スルフリルと反応させて、R3=Clである式(9)の化合物を得る工程、
－ クロロホルムのような溶媒中で、m及びnが各々独立に1又は2であり、R3=Hである式(9)の化合物を、N-ブロモスクシンイミドと反応させて、R3=Brである式(9)の化合物を得る工程
のうち少なくとも1つを更に含んでもよい。
次いで、本発明はまた、すべての置換基が上記で定義の通りである式(9)の化合物、式(9')又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する:
Figure 2022533462000017
好ましい実施形態では、本発明の化合物を合成する方法は、以下の工程:
- 2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピンのようなアミンの存在下、エタノールのような溶媒中で、RaがCl、F、CHF2、CF3及びCH3からなる群から選択される式(5b)の化合物を、メチル(R)-2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセテートと反応させて、式(9a)の化合物:
Figure 2022533462000018
を得る工程、
- ジクロロメタンのような溶媒中で、R3がHであり、Raが、Cl、F、CHF2、CF3及びCH3からなる群から選択される式(9a)の化合物を、二塩化スルフリルと反応させて、式(9b)の化合物:
Figure 2022533462000019
を得る工程
のうち少なくとも1つを含む。
本発明の更なる目的は、1つ又は複数の上記で定義されるような化合物の有効量の又はその薬学的に許容されるプロドラッグを、単独で、又は他の活性化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物である。
好ましい実施形態では、本発明は、Cyがフェニルである式(I)の化合物に関する。更に好ましくは、本発明は、XがO又はSである式(I)の化合物に関する。
本発明は、その範囲内に上記の式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)又は式(II-B)の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)又は式(II-B)の化合物の機能的誘導体となり、必要な式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物にin vivoで容易に変換可能である。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard、Elsevier編、1985年に記載されている。
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で形質転換を必要とする、また親薬物分子を上回る改善された送達特性を有する生物活性物質(「親薬物」又は「親分子」)の薬理学的に不活性な誘導体でありうる。in vivoでの形質転換は、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化などのいくつかの代謝プロセスの結果としてでありうる。
本発明はまた、本開示の化合物のすべての好適な同位体のバリエーションを含む。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどの同位体が挙げられる。本開示のある特定の同位体のバリエーション、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。更に、重水素2Hなどの同位体を用いる置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点を提供しうる。本開示の化合物の同位体のバリエーションは、一般に、例示的方法によってなどの従来の手順によって、又は好適な試薬の適当な同位体のバリエーションを使用して本明細書において以下に実施例において記載される調製によって調製できる。
本発明は、その範囲内に、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)又は式(II-B)の化合物の、又は関連塩の溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなどを含む。
更に、本明細書において開示される化合物は、互変異性体として存在する場合があり、1つの互変異性体構造のみが示されているとしても、すべての互変異性体形態が本発明の範囲によって包含されるものとする。
化合物は、異なる異性体形態で存在する場合があり、それらのすべてが本発明によって包含される。例えば、本発明の特定の化合物は、シス及びトランス幾何異性体として存在する場合があり、すべてが本発明によって包含される。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有する場合があり(E.L. Eliel and S.H. Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119～1190頁に記載の通り)、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、光学異性体を含むすべてのありうる異性体及びその混合物、を有し、このような立体異性体のすべてが本発明に含まれる。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性形態は、技術分野で公知の手順の適用によって得ることができ、本発明の範囲によって包含されるものとする。特に、「純粋な立体異性形態」又は「立体異性的に純粋」は、少なくとも80%の、好ましくは、少なくとも85%の立体異性的に過剰な化合物を示す。例えば、鏡像異性体は、そのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって互いに分離できる。純粋な立体異性的な異性体形態はまた、反応物が立体異性的に生じるという条件で、適当な出発材料の対応する純粋な立体異性的異性体形態から導くことができる。「鏡像異性的に純粋な」という用語は、鏡像異性体比を考慮して同様に解釈されるべきである。
任意の成分において任意の変数(例えば、R1及びR2など)が、1回よりも多く生じる場合、各出現でのその定義は、すべての他の出現で独立している。また、置換及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。置換基から環構造中に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかと結合している可能性があることを表す。環構造が多環性である場合には、結合は、近位環の好適な炭素原子のいずれかとのみ結合されるということが意図される。
容易に入手可能な出発材料から化学的に安定である、当技術分野で公知の技術並びに以下に示される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者によって選択できるということは理解される。置換基がそれ自体が2つ以上の基で置換される場合には、安定な構造が結果として生じる限り、これらの基は同一炭素上である場合も異なる炭素上である場合もあるということが理解される。「置換されてもよい」という語句は、「非置換であるか又は1つ若しくは複数の置換基で置換されている」という語句と同等であるととられるべきであり、このような場合には、好ましい実施形態は、0～3つの置換基を有する。より詳しくは、0～2つの置換基がある。
「1つ又は複数の置換基」及び「1つ、2つ又はそれより多い置換基」という表現は、特に、1、2、3、4又はそれより多い置換基、特に、1、2、3又は4つの置換基、より特には、1、2又は3つの置換基を指す。
本明細書で使用される場合、「Yは単結合である」は、一般式(I)、式(I-A)及び式(I-B)において、XがR2を有する炭素原子に単結合によって直接連結されることを示し、「Y'は単結合である」は、一般式(I)において、R5を有する炭素原子が、Nに単結合によって直接連結されることを示し、「Y''は単結合である」は、一般式(I)において、NがR2を有する炭素原子に単結合によって直接連結されることを示し、「Y'''は単結合である」は、一般式(I)において、R5を有する炭素原子が、R2を有する炭素原子に単結合によって直接連結されることを示す。「Xは単結合である」は、一般式(I)において、Yがピロール又はピラゾールに単結合によって直接連結されることを示す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「C1～12アルキル」は、直鎖又は分岐配置で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素を有する基を含むと定義され、具体的に言えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。別の例として、「C1～6アルキル」は、直鎖又は分岐配置で1、2、3、4、5又は6個の炭素を有する基を含むと定義され、具体的に言えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。好ましくは、「C1～12アルキル」及び「C1～6アルキル」とは、「C1～4アルキル」又は「C1～3アルキル」を指す。「C1～4アルキル」は、直鎖又は分岐配置で1、2、3又は4個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1～4アルキル」は、具体的に言えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチルなどを含む。「C1～3アルキル」は、直鎖又は分岐配置で1、2又は3個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1～3アルキル」は、具体的に言えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルなどを含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、i-プロピル、t-ブチル又はi-ブチルである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「アルコキシ」はしたがって、上記のアルキルの定義を包含する。C1～6アルコキシ基は、好ましくは、直鎖又は分岐C1～4アルコキシ基、より好ましくは、C1～3アルコキシ基、更により好ましくは、C1～2アルコキシ群である。好適なアルコキシ基の例として、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ又はt-ブトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ及びt-ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロC1～6アルキル」及び「ハロC1～6アルコキシ」は、1個又は複数(特に、1～3個)の水素原子がハロゲン原子、特に、フッ素又は塩素原子によって置き換えられているC1～6アルキル又はC1～6アルコキシ基を意味する。ハロC1～6アルコキシ基は、好ましくは、直鎖又は分岐ハロC1～4アルコキシ基、より好ましくは、ハロC1～3アルコキシ基、更により好ましくは、ハロC1～2アルコキシ基、例えば、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2又はOCH2CF3、及び最も特には、OCF3又はOCHF2である。ハロC1～6アルキル基は、好ましくは、直鎖又は分岐ハロC1～3アルキル基、より好ましくは、ハロC1～2アルキル基、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3又はCH(CH3)CF3、及び最も特には、CF3、CHF2又はCH(CH3)CF3である。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシC1～6アルキル」という用語は、1個又は複数(特に、1～3個)の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているC1～6アルキル基を意味する。同様に、「ヒドロキシC1～4アルキル」という用語は、1個又は複数(特に、1～2個)の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているC1～4アルキル基を意味する。例示的例として、それだけには限らないが、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH及びCHOHCH2OHが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香環を意味する。示される場合には、このような芳香環は、1個又は複数のヘテロ原子を含む場合があり、ひいては、「ヘテロアリール」とも呼ばれ、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1～3個のヘテロ原子、好ましくは、窒素を含みうる。当業者には周知であろうが、ヘテロアリール環は、すべての炭素の対応物よりもより少ない芳香族特徴を有する。したがって、本発明の目的上、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特徴のみを有する必要がある。アリール基の例示的例として、置換されてもよいフェニルがある。本発明に従うヘテロアリール基の例示的例として、置換されてもよいチオフェン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びピリジンが挙げられる。したがって、1個又は複数のヘテロ原子、例えば、1個又は2個のヘテロ原子を含有してもよい単環式アリールの例として、5又は6員のアリール又はヘテロアリール基、例えば、それだけには限らないが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリルがある。1個又は複数のヘテロ原子、例えば、1個又は2個のヘテロ原子を含有してもよい多環式芳香環の例として、8～10員のアリール又はヘテロアリール基、例えば、それだけには限らないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、ナフチル、ナフチリジニル及びフタラジニルがある。本発明に従う好ましいアリールは、フェニルである。本発明に従う好ましいヘテロアリールは、ピリジルである。
複素環、複素環式化合物又は環構造又はヘテロシクロアルキルは、その環のメンバーとして少なくとも2個の異なる元素の原子を有する環状化合物である。
飽和、部分飽和又は不飽和複素環上の置換基は、任意の置換可能位置で結合されうる。
本明細書で使用される場合、基又は基の一部としての「C1～6アルカンジイル」という用語は、1～6個の炭素原子を有する二価直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。C1～6アルカンジイル基は、好ましくは、C1～4アルカンジイル基、C1～3アルカンジイル又はより好ましくは、C1～2アルカンジイルである。例として、それだけには限らないが、メタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル(butanenediyl)、ペンタンジイル及びヘキサンジイルが挙げられる。メタンジイル、エタンジイル及びプロパンジイルが好ましい。
本明細書で使用される場合、基又は基の一部としての「C2～7アルケンジイル」という用語は、2～7個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分岐鎖(炭素数の制限が許容される)不飽和炭化水素基を定義する。C2～7アルケンジイルの制限されない例として、-C=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CH-CH2-がある。
本明細書で使用される場合、「C3～8シクロアルキル」という用語又は「3～8員の飽和環」という用語は、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素(シクロアルキル)を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルオクチルの総称である。環の寸法に応じて、ビサイクル(bicycle)[3.1.0]ヘキサン、ビサイクル(bicycle)[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロペンタレンなどといった二環式構造のものでありうる。本発明の特定の実施形態では、「3～8員の飽和環」は、「3～7員の飽和環」に制限される。前記飽和環は、少なくとも1個の炭素原子が、N、O及びSから、特に、N及びOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられるように、1個又は複数のヘテロ原子(ヘテロシクリル又は複素環式環又はヘテロシクロアルキルとも呼ばれる)を含有してもよい。特定の実施形態では、「C3～8ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有する3～8員の飽和又は部分飽和非芳香族単環式又は二環式環構造である。例として、それだけには限らないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チイオモルホリニル、チアゾリジニル、チオラン1,1-ジオキシド、ピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキサゾカニル及びヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン系が挙げられる。3又は4又は5個の炭素原子及び1個の酸素又は1個の窒素原子を有する飽和環状炭化水素が好ましい。例として、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル又はピロリジニルが挙げられる。好ましい3～7員の飽和環として、オキセタニル、シクロプロパル及びシクロブチルがある。
本明細書で使用される場合、「3～8員の部分飽和環」という表現は、3～8個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を含有する環を示す。環の寸法に応じて、環式又は二環式構造のものでありうる。本発明の特定の実施形態では、「3～8員の部分飽和環」は、「5～7員の部分飽和環」に制限される。上記の環の各々は、少なくとも1個の炭素が、N、O及びSから、特に、N及びOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられるように、1個又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。例として、それだけには限らないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ-1,4-ジエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピタニル、ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラニルなどが挙げられる。
種々の複素環の異なる異性体が、本明細書を通じて使用されるような定義内に存在しうることに留意されたい。例えば、ピロリルは、lH-ピロリル又は2H-ピロリルでありうる。
また、定義において使用される任意の分子部分上のラジカルの位置は、化学的に安定である限りこのような部分上のいずれの場所でもよいということも留意されたい。例えば、ピリジルは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルを含む。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、そのうちフッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において定義されるような環構造又は飽和骨格中の炭素又は水素以外の原子を指す。通常のヘテロ原子は、N(H)、O、Sを含む。
「C1～6アルキルアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、C1～6アルキルラジカルに付加された1つ又は複数のアリール基を示す。本明細書において、「C1～6アルキルヘテロアリール」という用語は、C1～6アルキルラジカルに付加された1つ又は複数のヘテロアリール基を示す。本明細書において、「C1～6アルキル-C3～8シクロアルキル」という用語は、C1～6アルキルラジカルに付加された1つ又は複数のC3～8シクロアルキル基を示す。
「スピロ-C3～8シクロアルキル」又は「スピロ-C3～8ヘテロシクロアルキル」という用語はそれぞれ、1個だけの原子によって接続された環を有する二環式有機化合物を形成する、C3～8シクロアルキル又はC3～8ヘテロシクロアルキルを示す。環は、天然に異なっている場合も、同一である場合もある。接続する原子はまた、スピロ原子と呼ばれ、ほとんどの場合、第四級炭素(「スピロ炭素」)である。
式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物の遊離塩基並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体が、本発明に含まれる。本明細書において例示される具体的な化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。1個又は複数のN原子を含有する式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物は、N原子のうち任意の1個、一部又はすべてでプロトン化されうる。「遊離塩基」という用語は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書において記載される具体的な化合物について例示された塩だけでなく、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物の遊離形態の通常の薬学的に許容される塩も含む。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当技術分野で公知の技術を使用して単離されうる。例えば、遊離形態は、希薄な塩基水溶液、例えば、希薄なNaOH、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウム水溶液を用いて処置することによって再生できる。遊離形態は、ある特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中での溶解度において幾分かそのそれぞれの塩形態とは異なる場合があるが、酸及び塩基塩はそうでなければ、本発明の目的上、そのそれぞれの遊離形態と薬学的に同等である。
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は産生部分を含有する本発明の化合物から、従来の化学法によって合成できる。一般に、塩基性化合物の塩は、好適な溶媒又は溶媒の種々の組合せ中でイオン交換クロマトグラフィーによって、又は遊離塩基を化学量論量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1つの酸性プロトンを有し、例えば、適当な塩基との反応によって対応するナトリウム又はカリウム塩が形成されうる。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の本化合物を、無機若しくは有機酸と、又は酸性化合物を、無機若しくは有機塩基と反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸から導かれたもの並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、 グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などといった有機酸から調製された塩が挙げられる。従来の非毒性塩として、無機塩基、例えば、カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム又はカルシウムから導かれるもの並びにエチレンジアミン、リジン、トロメタミン、メグルミンなどといった有機塩基から調製された塩が更に挙げられる。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物の1当量及び無機又は有機酸又は塩基の1、2又は3当量を含有する。より詳しくは、本発明の薬学的に許容される塩として、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩がある。
本発明の化合物が酸性である場合には、好適な「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から導かれた塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩は特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から導かれた塩として、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、N,N1-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
上記の薬学的に許容される塩及び他の通常の薬学的に許容される塩の調製は、Bergら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977:66:1～19頁により十分に記載されている。
生理学的条件下で、化合物中の脱プロトン化酸性部分、例えば、カルボキシル基が陰イオン性である場合があり、次いで、この電子電荷が、プロトン化又はアルキル化塩基性部分、例えば、第四級窒素原子の陽イオン電荷に対して内部で平衡が失われる場合があるので、本発明の化合物は、潜在的に内部塩又は双性イオンであるということも留意される。
本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための種々の適用において使用を見出す。本発明の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤である。
本発明の文脈では、HBVは、HBVの任意の公知の単離菌、遺伝子型、株などでありうる。
特に、B型肝炎ウイルスは、8つの主な遺伝子型(A～Hと名付けられた)に分類されており、2つの更なる遺伝子型(I及びJ)が暫定的に提案された。HBV遺伝子型は、全ヌクレオチド配列において4.0～7.5%異なるいくつかの亜遺伝子型に更に分けられている。HBV遺伝子型は、多数のウイルス学的及びおそらくはいくつかの臨床パラメータにおいて実質的に異なるが、感染の進化におけるHBV遺伝子型の正確な役割には、議論の余地がある。地理的分布のために、世界のほとんどの地域において、2又は3つのHBV遺伝子型のみが共循環し、それによって、遺伝子型比較が制限されている。
本発明の化合物は、HBV感染の処置及び/又は予防にとって有用なB型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤である。特に、本発明の化合物は、HBV感染の処置及び/又は予防にとって有用なB型肝炎ウイルス(HBV)コア(HBc)タンパク質の阻害剤である。
本明細書において提供される化合物、組成物及び方法は、慢性B型肝炎、HBV/HDV同時感染、HBV/HCV同時感染、HBV/HIV同時感染、HBV感染からの炎症、壊死、硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝傷害を含む、HBV感染及び関連状態の処置、寛解又は予防にとって特に有用であると思われる。
本発明では、「HBV感染」という表現は、それだけには限らないが、B型肝炎、好ましくは、慢性B型肝炎、HBV/HDV同時感染、HBV/HCV同時感染、HBV/HIV同時感染を含む、HBVによる感染に起因するありとあらゆる状態を含む。
HBV感染は、広範な肝臓合併症につながり、これらのすべては、HBV感染と関連した状態として意図される。本明細書で使用される場合、「HBV感染と関連する状態」は、好ましくは、慢性B型肝炎、HBV/HDV同時感染、HBV/HCV同時感染、HBV/HIV同時感染、HBV感染からの炎症、壊死、硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝傷害からなる群から選択される。
「HBV感染を処置、根絶、低減、減速又は阻害すること」のような表現は、HBV感染、HBV感染の症状又はHBV感染を発症する可能性を治療、治癒、軽減、緩和、変更、治療(remedy)、改善、好転する、又は影響を及ぼすことを目的として、HBV感染、HBV感染の症状又はHBV感染を発症する可能性を有する患者への治療剤、すなわち、本発明の化合物(単独又は別の医薬品と組み合わせた)の適用若しくは投与、又は患者から得た摘出組織若しくは細胞系統(例えば、診断又はex vivo適用のために)への治療剤の適用若しくは投与を示すために使用される。このような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて、具体的に目的に合わせる又は修飾することができる。
処置の有効性は、HBeAg、HBsAg、HBV DNAレベル、ALT活性レベル、血清HBVレベルなどの測定などによって、ウイルス負荷の定量化又は他の感染の証拠を使用して決定でき、それによって、処置用量、処置頻度及び処置の長さの調整が可能になる。
HBeAgは、B型肝炎e-抗原を表す。この抗原は、ウイルスが活発に複製しているときに感染した血液中を循環するB型肝炎ウイルスに由来するタンパク質である。
ALTは、アラニントランスアミナーゼを表し、アミノ酸アラニンからアルファ-ケトグルタル酸へのアミノ基の転移に関与して、グルタミン酸及びピルビン酸を生成する酵素である。ALTは、主に肝臓及び腎臓に局在し、心臓及び骨格筋中により少ない量を有する。ALTは一般的に、肝臓機能検査の一部として臨床的に測定される。
本発明の化合物は、HBV感染を患っている個体においてウイルス負荷を低減できる。限定されない実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする個体において治療の際にウイルス負荷の低減を、最小で1又は2ログ減少から最大で約8ログ減少をもたらす。
本明細書で使用される場合、「HBV感染からの肝傷害の緩解」という表現は、ウイルス抗原が臓器から消失した(及び免疫系がもはや肝臓細胞を攻撃しない)という事実によって、慢性壊死性炎症性肝臓疾患が停止されたことを意味する。
本明細書で使用される場合、「予防的に処置すること」という用語は、何も生じていない場合には障害若しくは疾患発生がないこと、又は障害若しくは疾患の発生が既にある場合には、更なる障害若しくは疾患発生がないことを意味する。また、障害又は疾患と関連する症状の一部又はすべてを予防する能力が考慮される。予防的処置の一例は、肝臓移植片に感染する(慢性感染患者における肝臓移植の場合には)又は新生児に感染する(分娩時にウイルスに感染させる慢性感染母体の場合には)リスクの低減の必要性も示しうる。
本明細書で使用される場合、「HBV感染の再発を低減すること」とは、患者が数年の静止状態後にHBV複製の再活性化及びHBV感染と関連する状態、例えば、肝炎の増悪を有しうることを示す。これらの患者は、HBV感染と関連する状態を発生する、例えば、肝細胞癌腫発生のリスクに依然としてある可能性がある。抗ウイルス療法はまた、HBsAg陽性である患者並びにHBV再活性化の中程度～高度のリスクを有すると予測される、免疫抑制療法を用いる治療を必要とする、HBsAg陰性であり、B型肝炎コア抗体陽性である患者のための予防として推奨される。
本発明の化合物は、標準的薬学のプラクティスに従って、単独で、又は医薬組成物中で薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与されうる。一実施形態では、本発明の化合物は、動物に投与されうる。化合物は、経口的又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所経路の投与を含む非経口的に投与されうる。
本発明はまた、1つ又は複数の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ若しくはエリキシルのような経口使用に好適な形態でありうる。経口使用用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製でき、このような組成物は、薬学的に洗練された、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、造粒及び崩壊剤、例えば、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン又はアラビアガム並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は、コーティングされない場合もあり、又は薬物の不快な風味をマスクするために、若しくは消化管における崩壊及び吸収を遅延し、それによって、長期間にわたって持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされる場合もある。例えば、水溶性の風味マスキング材料、例えば、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース又は時間遅延材料、例えば、エチルセルロース、酪酸酢酸セルロースが使用されうる。
経口使用用製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール若しくはオイル媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤として提示されうる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。このような賦形剤として、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムがあり、分散又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール又はエチレンオキシドの、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又はエチレンオキシドの、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物の縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。水性懸濁液はまた、1種又は複数の保存料、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピル、1種又は複数の着色剤、1種又は複数の香味剤及び1種又は複数の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテームを含有しうる。
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油に、又は鉱油、例えば、流動パラフィンに有効成分を懸濁することによって製剤化できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含有しうる。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤、例えば、上記で示されるもの及び香味剤を添加できる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ-トコフェロールの添加によって保存できる。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ又は複数の保存料との混合物中で有効成分を提供する。好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されたものによって例示されている。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存できる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でありうる。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物でありうる。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズレシチン及び脂肪酸由来のエステル又は部分エステル及びヘキシトール無水物、例えば ソルビタンモノオレエート及び前記部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、保存料及び抗酸化物質を含有しうる。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤化できる。このような製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤及び抗酸化物質を含有しうる。
医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態でありうる。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。
滅菌注射用製剤はまた、有効成分が油性相に溶解されている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでありうる。例えば、有効成分をまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解することができる。次いで、油溶液を水及びグリセロール混合物中に入れ、マイクロエマルジョン(microemulstion)を形成するように処理する。
局所ボーラス注射によって、注射用溶液又はマイクロエマルジョンを患者の血流中に入れることができる。或いは、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利でありうる。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用できる。このようなデバイスの一例として、Deltec社 CADD-PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプがある。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でありうる。この懸濁液は、上記で言及された好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。更に、溶媒又は懸濁媒体として滅菌硬化油が従来使用される。この目的のために、合成モノ-又は次グリセリドを含む任意の無菌性硬化油を使用できる。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射用物質の調製において用途がある。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与できる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸中で融解して、薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料として、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー剤、溶液又は懸濁液などが使用される。(本出願の目的のために、局所適用は、マウスウォッシュ及び含嗽剤を含まなければならない)
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル及び送達デバイスの局所使用によって、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路によって鼻腔内形態で投与できる。経皮送達システムの形態で投与するために、もちろん、投与される投与量は、投与レジメンを通じて断続的よりも連続となる。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物などの基剤を使用する坐剤として送達できる。
本発明の化合物は、化合物を標的とするように設計された、リポソーム又は他のマイクロ粒子又は他のナノ粒子中で提示できる。許容されるリポソームは、中性である、負電荷を有する、又は正電荷を有する場合があり、電荷は、リポソーム成分の電荷及びリポソーム溶液のpHの関数である。リポソームは、普通、リン脂質及びコレステロールの混合物を使用して調製できる。好適なリン脂質として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールが挙げられる。リポソームの血液循環時間を改善するためにポリエチレングリコールを添加できる。 許容されるナノ粒子として、アルブミンナノ粒子及び金ナノ粒子が挙げられる。
本発明の化合物がヒト対象中に投与される場合には、1日投与量は、普通、処方医師によって決定され、投与量は、一般に、年齢、体重、性別及び個々の患者の応答並びに患者の症状の重症度に従って変わる。
1つの例示的適用では、化合物の好適な量が、抗HBV処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は、一般に、1日あたり約0.01mg/体重1kg～約100mg/体重1kgの間の量、好ましくは、1日あたり約0.01mg/体重1kg～約60mg/体重1kgの間、好ましくは、1日あたり約0.1mg/体重kg～約50mg/体重kgの間、好ましくは、1日あたり約0.5mg/体重kg～約40mg/体重1kgの間で生じる。
本化合物はまた、同時、別個又は逐次投与のための公知の治療剤組み合わせて有用である。
一実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1つ又は複数の更なる治療剤、特に、抗HBV剤と組み合わせて使用できる。
本発明の化合物がHBV感染の処置及び/又は予防において使用するためのものであることを示すことは、化合物が、HBV感染の処置、根絶、低減、減速又は阻害のために有効であることを示す。
治療剤は、HBV感染又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は予防及び/又は寛解においてよく使用される任意の薬剤である。治療剤は、当技術分野で公知である。
「抗HBV剤」又はより簡単に「HBV抗ウイルス剤」という用語はまた、その天然形態又は化学的に修飾された及び/若しくは安定化されたもののいずれかの治療用核酸、抗体又はタンパク質である化合物を含む。少なくとも1つの抗HBV剤に対して耐性であるB型肝炎ウイルス(HBV)株は、薬物耐性として定義される。治療用核酸という用語は、それだけには限らないが、ヌクレオチド及びヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含み、そのうちの制限されない例として、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNA、siRNA、shRNA、治療用ベクター及びDNA/RNA編集成分が挙げられる。
抗HBV剤という用語はまた、免疫調節によってHBV感染を処置可能である化合物、すなわち、免疫調節物質又は免疫調節性化合物を含む。免疫調節物質の例として、インターフェロン-α(IFN-α)、ペグ化インターフェロン-α又は自然免疫系の刺激物質、例えば、Toll様受容体7及び/又は8アゴニスト並びに治療用又は予防用ワクチンが挙げられる。本発明の一実施形態は、本明細書に詳述されるような式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物又はその任意の亜群の、免疫調節性化合物、より詳しくは、Toll様受容体7及び/又は8アゴニストとの組合せに関する。
更なるHBV抗ウイルス剤は、例えば、治療用ワクチン、RNA干渉治療剤/アンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA、ddRNA、shRNA)、免疫調節物質(例えば、TLRアゴニスト(例えば、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニスト)、STINGアゴニスト、RIG-Iモジュレーター、NKTモジュレーター、ILアゴニスト、インターロイキン又は他の免疫活性タンパク質、治療用及び予防用ワクチン及び免疫チェックポイントモジュレーター、HBV侵入阻害剤、cccDNAモジュレーター(例えば、直接cccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持の阻害剤、cccDNAエピジェネティックモディファイヤー、cccDNA転写の阻害剤など)、HBVタンパク質発現の阻害剤、HBV RNAを標的化する薬剤、カプシド集合阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、インターフェロン若しくは修飾インターフェロン、別個の若しくは未知の機序のHBV抗ウイルス剤、シクロフィリン阻害剤、sAg放出阻害剤、HBVポリメラーゼ阻害剤、ジヌクレオチド、SMAC阻害剤、HDV標的化剤、ウイルス成熟阻害剤、逆転写酵素阻害剤、HBV RNA不安定化剤及びHBVタンパク質発現の別の小分子阻害剤から選択できる。
特に、以前から公知である抗HBV剤、例えば、インターフェロン-α(IFN-α)、ペグ化インターフェロン-α、3TC、テノホビル、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン及びアデホビル又はそれらの組合せと、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)又は(II-B)の化合物又はその任意の亜群との組合せを、併用療法において医薬として使用できる。本発明の化合物と組み合わせることができる更なる治療剤の更なる例として、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ddAエムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンが挙げられる。
このようなHBV抗ウイルス剤の特定の例として、それだけには限らないが:
- RNA干渉(RNAi)治療剤:TKM-HBV(ARB-1467としても公知)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404、
- HBV侵入阻害剤:Myrcludex B、IVIG-Tonrol、GC-1102、
- HBVカプシド阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、直接cccDNA 阻害剤、cccDNA形成若しくは維持の阻害剤又はcccDNAエピジェネティックモディファイヤー、BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4(W28Fとしても公知)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102としても公知)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、RO7049389、
- HBVポリメラーゼ阻害剤:エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブシン、ベシホビル、アデホビル(hepsera)、テノホビル(特に、フマル酸テノホビルジソプロキシル(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(TAF))、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩(DA-2802としても公知)、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩(CKD-390としても公知)、AGX-1009及びCMX157)、
- HBVタンパク質発現のHBV RNA不安定化剤及び他の小分子阻害剤:RG7834、AB-452、
- シクロフィリン阻害剤:OCB-030(NVP-018年も公知)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32、
- ジヌクレオチド:SB9200、
- 別個の若しくは未知の機序の化合物、例えば、それだけには限らないが、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)及び同様の類似体;REP-9AC(REP-2055としても公知)、REP-9AC'(REP-2139としても公知)、REP-2165及びHBV-0259、
- TLRアゴニスト(TLR7、8及び/又は9):RG7795(RO-6864018としても公知)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)及びAZD 8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)、ARB-1598、
- RIG-Iモジュレーター:SB-9200、
- SMAC阻害剤:ビリナパント、
- 免疫チェックポイント阻害剤:BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))、KEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)、
-治療用ワクチン:HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110Eとしても公知)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800としても公知)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557 HBV MVA、PepTcell、
- ILアゴニスト及び免疫作用タンパク質:INO-9112、組換えIL12、
- インターフェロン:インターフェロンアルファ(IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b XL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI 101(AOP2014としても公知)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA、インターフェロンアルファバイオベター、特に、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-la及びペグインターフェロンラムダ-1、より特に、ペグインターフェロンアルファ-2a、
- HDV標的化剤:ロナファミブ
が挙げられる。
本発明の化合物に関連して「投与」という用語及びその変形(例えば、化合物を「投与すること」)とは、化合物又は化合物のプロドラッグを処置を必要とする動物の系の中に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、1つ又は複数の他の活性薬剤(例えば、細胞傷害性薬剤など)と組み合わせて提供される場合には、「投与」及びその変形は、化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び逐次導入を含むように各々理解される。
一部の実施形態では、パルス投与は、総パルス用量が、同一組成物の連続投与から予測されるものよりも低いことが多いので連続処置よりも有効である。各パルス用量を低減でき、処置の経過にわたって投与される薬物の総量は、最小化される。個々のパルスを患者に、数時間の期間、例えば、約2、4、6、8、10、12、14又は16時間にわたって、又は数日、例えば、2、3、4、5、6若しくは7日にわたって連続的に送達できる。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物並びに指定の量の指定の成分から直接的又は間接的に結果として生じた任意の生成物を包含するように意図される。
「治療上有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
本発明を以下の限定されない例によって説明し、生物学的データを提示する。
材料及び方法
化学
一般
特に断りのない限り、市販の試薬及び溶媒(HPLC等級)を更に精製することなく使用した。
具体的には、実験方法の説明において以下の略語が使用されている場合がある:
NMR:核磁気共鳴、1H:プロトン、MHz:メガヘルツ、Hz:ヘルツ、CDCl3:クロロホルム-d、HPLC:高性能液体クロマトグラフィー、LC-MS:液体クロマトグラフィー質量分析、m/z:質量対電荷比、s:秒、min:分、h:時間、mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、mmol:ミリモル、nm:ナノモル、μM:マイクロモル、M:容積モル濃度又はモル濃度、Rt:分での保持時間、sat.aq.:飽和水溶液、MW:マイクロ波、Boc:tert-ブチルオキシカルボニル保護基、DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DCM:ジクロロメタン、DMF:ジメチルホルムアミド、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMSO:ジメチルスルホキシド、EtOAc:酢酸エチル、LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、MeOH:メタノール、MeCN:アセトニトリル、PE:石油エーテル、PMB:p-メトキシベンジル保護基、PyBop:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、TFA:トリフルオロ酢酸、eq.:当量、RT:室温、THF:テトラヒドロフラン、pTSA:パラ-トルエンスルホン酸、TBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート。
別に示される場合を除き、すべての温度は、℃(摂氏度)又はK(ケルビン)で表されている。
1H-NMRスペクトルは、Avance II 300 MHz Brukerスペクトロメーターを用いて得た。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表されている。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で表されており、開裂パターンは、s(一重線)、bs(広いシグナル)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)として記載されている。
LC-MS分析は、SQDスペクトロメーター、シングル四重極質量検出器、及びTUV検出器を備えたUPLC Acquity Waters Systemによって、カラム1:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP18(2.1×50mm、id=1.7μM)、カラム2:ACQUITY UPLC HSS T3、RP18(2.1×50mm、id=1.8μM)及びカラム3:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP18(2.1×100mm、id=1.7μM)を使用して実施した。カラム温度40℃。サンプル温度25℃。相Aは、水(HiPerSolv Chromanorm水 VWR HPLC-MS用)+0.05%トリフルオロ酢酸によって構成され、相Bは、CH3CN(HiPerSolv ChromanormアセトニトリルSuperGradient VWR、UPLC/UHPLC機器に適している)+0.05%トリフルオロ酢酸によって構成され、流速:0.5mL/分、UV検出(DIODEアレイ)200nm、100～1000m/zの範囲におけるESI+及びESI-検出。
方法1:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%B～100%B+0.2分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法2:カラム2、実行時間:4分、実行勾配:3.5分で0%B～45%B+0.05分で45%B～100%B+0.45分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法3:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:1分で5%B～100%B+1分間の100%B、平衡化時間:2分。
方法4:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%B～50%B+0.2分で50%B～100%B+0.8分間の100%B、平衡化時間:2分、イオン化モード:ESI+。
方法5:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%B～100%B+0.2分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法6:カラム2、実行時間:4分、実行勾配:3.5分で0%B～45%B+0.05分で45%B～100%B+0.45分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法7:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%B～100%B+1分間の100%B、平衡化時間:2分、イオン化モード:ESI+。
方法8:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%B～50%B+0.2分で50%B～100%B+0.8分間の100%B、平衡化時間:2分、イオン化モード:ESI+。
方法9:カラム1、実行時間:4分、実行勾配:3分で5%B～100%B+1分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法10:カラム1、実行時間:4分、実行勾配:3分で5%B～100%B+1分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法11:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で40%B～100%B+0.2分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法12:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で25%B～70%B+1分間の100%B、平衡化時間:2分、フロー:0.5mL/分、イオン化モード:ESI+。
方法13:カラム2、実行時間:4分、実行勾配:3.5分で0%B～60%B+0.05分で60%B～100%B+0.45分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法14:カラム2、実行時間:4分、実行勾配:3.5分で0%B～30%B+0.05分で30%B～100%B+0.45分間の100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化モード:ESI+。
方法15:カラム3、実行時間:10分、実行勾配:9分で5%B～100%B+1分間の100%B、平衡化時間:2分、イオン化モード:ESI+。
合成
本発明の更なる態様によれば、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)の化合物又はその塩を調製する方法が提供される。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するために使用できる合成スキームの例である。以下のスキームでは、十分に確立された技術に従って、保護基を用いて反応性基を保護でき、脱保護できる。以下のスキームでは、特に断りのない限りR1、R2、R3、R5、R7、R8、X、Y、Y'、Y''、Y'''、Cy、Ra、Rb、Rc、Rdは、式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)の各々において上記で本明細書において定義される通りである。
標準化学法に従って本発明のある特定の化合物を本発明の他の化合物に変換できるということは、当業者によって理解されるであろう。本発明の化合物は、以下のスキーム1:
Figure 2022533462000020
において示された一般的な経路に従って調製できる。
R1=CH3及びR3=Hである、スキーム1において化合物(1)として示される、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを、WO2017/001655に記載される手順に従って調製した。スキーム1によれば、求核性－XH置換基を有する第一級アミン誘導体(2)を、適当な塩基の存在下で化合物(1)と反応させて、対応するスルホンアミド生成物(3)を得る。テトラヒドロフラン(tethrahydrofuran)のような溶媒中での、強力な非求核性塩基、例えば、LiHMDSの存在下での、アリールアミン又はヘテロアリールアミンとの(3)の反応は、エチルカルボキシレートをアリールアミド誘導体(4)に変換する。フッ素上のXHの分子内求核攻撃によるその後の環化ステップによって、化合物(5)の三環性コアが得られる。化合物(5)中の特定の保護基(PG、スキーム1において示されるような)に応じて、生成物を脱保護及び/又は更なる官能化ステップによって更に精緻化できる。特に、窒素がN-Boc誘導体であるような場合には、酸性処置によってBocを除去することができ、得られたNHを、例えば、カルバメート、尿素、スルホンアミド、スルホニル尿素誘導体に更に変換することができる、又は例えば、還元アミノ化化学を介してアルキル化することができる。本発明の特定の実施形態では、一般式(5)の化合物では、保護された窒素は、N-COOEt又はN-PMBであり、保護基は、標準化学、例えば、エチルカルバメートに対するトリメチルシリルヨージド及びp-メトキシベンジル基(PMB)に対する水素化を介して切断できる。本発明の更なる実施形態では、一般化合物(2)、(3)又は(4)中の求核性基-XHを、保護及び異なる求核試薬との置き換えを介して更に精緻化できる。更に注目に値するのは、スキーム1に示されたステップの特定の順序を変更して、合成戦略の効率を最適化できるということである。
スキーム1に示された化合物(5)を脱保護すると、一般構造(5a)の高度な中間体が得られ、スキーム2に示されるように更に反応させて、本発明の化合物を得る。
Figure 2022533462000021
化合物5a、6、7及び9における好ましい実施形態では、m及びnは各々独立に、1又は2である。R3がHである式(9)の化合物を、ハロゲン化条件下で更に反応させて、R3がハロゲンである式(9)の化合物を得ることができる。例えば、ジクロロメタン中での、R3がHである式(9)の化合物の、二塩化スルフリルとの反応によって、対応する塩素付加誘導体(すなわち、R3がClである)が得られる。
スキーム1のある特定のアミン誘導体(2)を、スキーム3、4及び5に概説される合成戦略に従って調製した。スキーム中の手順を、以下に示される化合物の合成のために使用でき、適当な立体化学的配置を有する出発材料を選択することによって、単一ジアステレオ異性体及び/又は鏡像異性体としての化合物の合成のために同様に使用できる。
Figure 2022533462000022
Figure 2022533462000023
Figure 2022533462000024
別に示されない場合には、出発材料及び/又は中間体は、市販の供給源から入手したか、又は化学文献において公知の合成手順を介して得ることができた。試験手順の記載においてある特定の化合物の市販の供給源を示すことは、提供される場合には、単に熟練した化学者にとっての容易な参照のためであり、その特定の市販の化合物のみを使用するために示すものと解釈されるべきではない。
以下の段落では、記載1～53は、本発明の化合物及びその塩を作製するために使用される中間体の調製を例示する。実施例は、本発明の化合物及びその塩の調製を例示する。化合物が1つより多いキラル中心を有する場合には、ジアステレオ異性体の混合物として、又は単一の異性体として存在しうることが理解される。ラセミ及びキラル化合物の両方とも、本発明の範囲内にある。示された手順は、単に熟練した化学者への補助のために提供される。出発材料は、言及される記載又は実施例のバッチから必ずしも調製されていない場合もある。
記載D1:エチル(3aR,6aR)-1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(D1)
Figure 2022533462000025
エチルアリル(2-オキソエチル)カルバメート(US2018/0222918において報告されたように調製された)及び(R)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-フェニルエタン-1-オル(WO2010/016005において報告されたように調製された)から出発して、J. Org.Chem. 2003、68、8739～8741頁に報告された手順に従って調製された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.87 (dd, J=8.89, 4.40 Hz, 1 H) 3.06 - 3.56 (m, 5 H) 3.57 - 3.75 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 - 4.11 (m, 3 H) 4.27 (br t, J=8.12 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 5 H). 方法3; Rt=2.18分. m/z=307.32 (M+H)+.
記載D2:エチル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートヒドロクロリド(D2)
Figure 2022533462000026
化合物D1(2.9g、9.47mmol)をメタノール(150mL、3.703mol)に溶解し、水酸化パラジウム(II)(3.06g、4.35mmol)を添加し、1気圧、室温で16時間懸濁液に水素付加した。酢酸(15.16mL、265.05mmol)を付加し、反応物を15分間撹拌し、次いで、紙上で濾過し、メタノール(およそ70mL)を用いて洗浄した。溶液を蒸発させ(30℃)、残渣を1M HCl(20mL)で処置し、次いで、更に蒸発させた。残渣を水(10mL)に溶解し、pHを1M HCl(3mL)を用いて調整し、DCMを用いて洗浄し、水層を更に蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させて、微量の酢酸を除去し、標題化合物D2(1.6g、7.12mmol)を灰白色の粉末として得た(収率=75%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.18 (t, J=7.06 Hz, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 3.17 - 3.66 (m, 6 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 8.10 (br s, 3 H). 方法13; Rt=1.02分; m/z=189.15 (M+H)+.
記載D3:エチル(2,2-ジメトキシエチル)(2-メチルアリル)カルバメート(D3)
Figure 2022533462000027
手順1
エチル(2,2-ジメトキシエチル)カルバメート(334125、Fluorochem社、CAS:71545-60-3)(1.73g、9.74mmol)を、20mLバイアル中に詰めた。バイアルを密閉し、排気した。THF中の1M NaHMDS(13.45mL、13.45mmol)を一度に添加した。反応物を室温で40分間撹拌した。3-クロロ-2-メチルプロパ-1-エン(0.47mL、4.64mmol)(094695、Fluorochem社、CAS:563-47-3)を一度に添加し、反応物を室温で30～40分間撹拌し、次いで、DMF(2mL、0.026mol)の存在下でマイクロ波照射によって60℃で30分間、次いで70℃で4時間加熱した。反応物を水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、直接(drirect)フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤石油エーテル/EtOAc)によって精製して、D3(0.5g、2.16mmol、収率22%)を無色の油状物として得た。
手順2
トルエン(4mL)中のエチル(2,2-ジメトキシエチル)カルバメート(0.64g、3.61mmol)(334125、Fluorochem社、CAS:71545-60-3)の溶液を、水酸化カリウム(1.04g、18.53mmol)及びN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド(14.92mg、0.08mmol)(146562、Sigma Aldrich社、CAS 56-37-1)を用いて処置した。バイアルを密閉し、混合物を15分間撹拌して、桃色の懸濁液を得た。3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(0.461mL、4.44mmol)(067665、Fluorochem社、CAS:1458-98-6)をトルエン(0.4mL)に溶解し、1分かけて滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、紙上で濾過し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣(0.25g)を、直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤石油エーテル/EtOAc)によって精製して、D3(0.64g、2.9mmol、収率80%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (br d, J=6.42 Hz, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.15 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 6 H), 3.74 - 3.91 (m, 2 H), 4.05 (br d, J=6.60 Hz, 2 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.63 - 4.78 (m, 1 H), 4.79 - 4.91 (m, 1 H). 方法9; Rt: 1.79-1.82分. m/z: 254.22 (M+Na)+.
記載D4:エチル(2-メチルアリル)(2-オキソエチル)カルバメート(D4)の合成
Figure 2022533462000028
アセトン(2mL)及び水(1.5mL)中のD3(0.25g、1.08mmol)の溶液を、水(25μL、0.025mmol)中の1Mピリジン4-メチルベンゼンスルホネートの存在下でマイクロ波照射によって80℃で加熱した。1時間後、水(100μL、0.1mmol)中の1Mピリジン4-メチルベンゼンスルホネートを更に添加し、反応物をマイクロ波照射によって100℃で15分間(×3回実行)加熱した。アセトンを真空で除去し、反応混合物をDCM(4×3mL)を用いて抽出し、D4(0.158mg、収率79%)を無色の油状物として得、これを次のステップにおいて何らかの精製をすることなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.28 (m, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.91 - 4.17 (m, 4 H), 4.63 - 4.80 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 9.48 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 方法1; Rt: 1.04-1.54分. m/z: 186.24 (M+H)+.
記載D5:cis-エチル1-ベンジル-3a-メチルテトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(D5)の合成
Figure 2022533462000029
トルエン(5mL)中のD4(0.5g、2.7mmol)及びN-ベンジルヒドロキシルアミン(0.366g、2.97mmol)を、マイクロ波照射下、50℃で30分間、次いで、更に、100℃で1時間加熱した。反応物を分液漏斗中に注ぎ入れ、5%クエン酸の水溶液(3mL)及びブライン(5mL)を用いて洗浄した。溶媒を除去し、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤石油エーテル/EtOAc)によって精製した。純粋画分を合わせて、D5(0.2g、0.689mmol、収率25%)を黄色を帯びた油状物として得た。方法9;Rt:1.78。m/z:291.31(M+H)+。
記載D6:cis-エチル4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D6)の合成
Figure 2022533462000030
手順1
40mLのチューブに、メタノール(24mL)中のD5(0.4g、1.38mmol)の溶液を詰め、ギ酸アンモニウム(0.434g、6.89mmol)を、続いて、10% Pd/C(146.6mg)を添加した。チューブを密閉し、黒色の反応懸濁液を70℃で1.5時間加熱した。反応物を紙上で濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、D6(230mg、1.137mmol、収率82%)を得、次のステップにおいて何らかの精製をすることなく使用した。
手順2
エタノール(11.4mL)及び水(1.2mL)中のD5(0.176g、0.61mmol)の溶液を、10% Pd/C小型カートリッジ(THS01111、ThalesNano社)を備えたH-CUBE装置(ThalesNano社(登録商標))によって、以下の条件:圧力H2:10バール;流動:T=80℃で1mL/分を使用して水素付加した。溶媒を除去して、D6(0.11g、0.54mmol、収率88%)を無色の油状物として得た。生成物を次のステップにおいて何らかの精製をすることなく使用した。方法9;Rt:0.68。m/z:203.26(M+H)+。
記載D7:N-(4-メトキシベンジル)プロパ-2-エン-1-アミン(D7)
Figure 2022533462000031
炭酸カリウム(3.2g、22.82mmol)を、丸底フラスコ(50mL)中に詰め、プロパ-2-エン-1-アミン (12mL、159.75mmol)を添加した(ニート条件で反応を実施した)。p-アニシルクロリド(2.6mL、19.18mmol)(270245、Sigma Aldrich社、CAS:824-94-2)を50分かけて添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発によってアリルアミンを除去し、残渣を水(10mL)及びEtOAc(10mL)に溶解した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、D7(3.45g、19.47mmol)を無色の油状物として得た(定量的収量)。方法9;Rt:0.90分。m/z:178.13(M+H)+。
記載D8:1-(アリル(4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オン(D8)
Figure 2022533462000032
D7(2.27g、16.21mmol)の混合物を、MeCN(1mL)中に懸濁し、クロロアセトン(0.87mL、10.81mmol)を用いて一度に処置した。混合物を密閉バイアル中で、従来の加熱によって70℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去した。残渣を水(15mL)とEtOAc(15mL)の間で分配し、有機層を蒸発させ、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)によって精製して、D8(1.5g、6.43mmol、収率:59%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 (s, 3 H), 3.11 - 3.24 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 5.16 - 5.27 (m, 2 H), 5.90 (ddt, J=17.02, 10.30, 6.42, 6.42 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H). 方法9; Rt: 0.96分; m/z: 234.14 (M+H)+.
記載D9:1-(アリル(4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オンオキシム(D9)
Figure 2022533462000033
D8(1.5g、6.43mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、ヒドロキシルアミンクロリド(0.89g、12.86mmol)及び酢酸ナトリウム(1.07g、12.86mmol)の混合物に添加した。得られた白色の懸濁液を室温で一晩3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(15mL)に溶解し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。有機層を蒸発させ、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)によって精製して、D9(1.6g、6.43mmol、定量的収量)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.98 (m, 2 H), 2.13 - 2.40 (m, 4 H), 4.05 (br d, J=7.52 Hz, 2 H), 4.46 (br dd, J=13.02, 2.57 Hz, 3 H), 4.82 (br d, J=14.12 Hz, 3 H), 6.95 (dd, J=11.88, 0.87 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 10.95 (br s, 1 H), 11.91 (br s, 1 H). 方法9; Rt: 1.01分. m/z: 249.21 (M+H)+.
記載D10:cis-5-(4-メトキシベンジル)-6a-メチルヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾール(D10)
Figure 2022533462000034
150mL密閉容器中で、D9(1.6g、6.44mmol)をo-キシレン(70mL、0.574mol)に溶解し、130℃で32時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc/MeOH)によって精製して、不純な標題生成物(700mg)を得、これを、第2の直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM/MeOH)によって更に精製して、D10(0.55mg、収率34%)を得た。方法9;Rt:0.81分。m/z:249.27(M+H)+。
記載D11:cis-(4-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メタノール(D11)
Figure 2022533462000035
D10(0.479g、1.91mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、20mLバイアル中に移し、単一部分の亜鉛(0.505g、7.72mmol)で処置した。バイアルを密閉し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、濾過し、蒸発させ、トルエンで(3回)ストリッピングした。残渣(0.6g)を、水(6mL)中のNaHCO3(0.45g)の溶液に溶解した。有機層を分け、収集した。水層を、1M NaOH(10mL)を用いて更に塩基性化し、DCM(5mL×3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、D11(0.479g、1.913mmol)を黄色を帯びた油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 1.47 - 2.19 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 2.44 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 2.66 (t, J=8.94 Hz, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 - 5.32 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.62 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.44 Hz, 2 H). 方法2; Rt: 1.40分; m/z: 251.25 (M+H)+.
記載D12:cis-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-3-アミン(D12)
Figure 2022533462000036
DCM(0.2mL)及びDMF(1mL)中のD11(0.170g、0.68mmol)の溶液を、DMF(1mL)中の1H-イミダゾール(0.108mg、1.58mmol)の溶液で処置した。反応物をドライアイス/アセトン浴で冷却し、次いで、DMF(1mL)中のtert-ブチルクロロジメチルシラン(0.114mg、0.76mmol)の溶液を、2分かけて滴加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水(4mL)及びEtOAc(10mL)を用いて希釈し、10分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れ、EtOAc(5mL×3)を用いて水層を抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2mL)及びブライン(2mL)を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、残渣(200mg)を得た。直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc/MeOH)によって精製を実施して、D12(0.127mg、収率51%)を黄色を帯びた油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 - 0.04 (m, 6 H), 0.76 - 0.88 (m, 9 H), 1.07 - 1.24 (m, 3 H), 1.52 (br s, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 3 H), 6.84 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.44 Hz, 2 H). 方法2; Rt: 1.56分; m/z: 365.26 (M+H)+.
記載D13:エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D13)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000037
ステップ1:
無水MeCN(24mL)中のD2(1351.61mg、7.18mmol)の溶液に、DIPEA(2.5mL、14.36mmol)を添加し、次いで、無水MeCN(12mL)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1936.57mg、7.18mmol)の溶液を10分かけて滴加した。反応物を室温で90分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、EtOAc(130mL)で希釈し、5%クエン酸溶液(40ml)及びブライン(20ml)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM/AcOEt)によって精製して、エチル4-(N-((3R,4R)-1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2,9g、収率=91%)を白色の固体として得た。方法1:Rt=1.44分;m/z=422.41(M+H)+。
ステップ2:
無水THF(50mL)中の、ステップ1で調製されたエチル4-(N-((3R,4R)-1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.7g、6.43mmol)及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(0.845g、6.75mmol)(006273、Fluorochem社、CAS:452-69-7)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中、1M)(3.33mL、20mmol)を室温で滴加した。60分後、反応物を水を用いてクエンチし、DCMで希釈し、5%クエン酸水溶液及びブラインを用いて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、D13を褐色の泡状物質として得、これを更に精製することなく使用した。方法1:Rt=1.81分;m/z=501.16(M+H)+。
記載D14:エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D14)
Figure 2022533462000038
無水DCM(27mL)中のD13(623mg、1.24mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.35mL、2.49mmol)及びDMAP(15.2mg、0.12mmol)を逐次添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.13mL、1.62mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で5分、次いで、室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液及びブラインを用いて2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物D14をほとんど定量的収率で(721mg)得、これを次のステップにおいて更に精製することなく使用した。方法1;Rt=1.98分;m/z=579.14(M+H)+。
記載D15:エチル(3R,4R)-3-((アセチルチオ)メチル)-4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(D15)
Figure 2022533462000039
無水DMF(7.6ml)中のD14(257mg、0.44mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(634mg、5.55mmol)を添加した。暗赤色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤石油エーテル/EtOAc)によって精製して、D15(170mg、y=68.5%)を灰白色の泡状物質として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.90 (m, J=7.50 Hz, 2 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.81 (s, 4 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.04 - 8.30 (m, 1 H), 9.84 - 10.17 (m, 1 H). 方法1; Rt = 2.12分; m/z = 559.18 (M+H)+.
記載D16:エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(メルカプトメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D16)
Figure 2022533462000040
メタノール(3.7mL)中のD15(443mg、0.79mmol)の溶液に、1N NaOH溶液(1.52mL、1.52mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応物を水で希釈し、1N HClを用いてpH=3まで酸性化し(白色の固体が沈殿した)、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、396mgの淡黄色の泡状物質(目的生成物及びS-S二量体、比1:1を含有する)を得た。残渣を酢酸(9mL)に溶解し、亜鉛(1037mg、15.86mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、DCMで洗浄し、真空下で濃縮して、粗D16(431mg)を白色の泡状物質として得、これを次のステップにおいて更に精製することなく使用した。方法1;Rt=2.09分;m/z=517.17(M+H)+
記載D17:cis-エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D17)の合成
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000041
ステップ1:
D6(110mg、0.54mmol)をMeCN(2mL)に溶解し、0℃に冷却し、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(146.7mg、0.54mmol)を用いて、次いで、DIPEA(0.21mL、1.2mmol)を用いて処置した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM及びNaHCO3の飽和溶液の間で分配し、有機層を蒸発させ、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー(直接相、溶出剤石油エーテル/EtOAc)によって精製して、cis-エチル4-(N-(1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を白色の固体として得た。方法1;Rt:1.64;m/z:436.19(M+H)+。
ステップ2:
THF(1.45mL)中の、ステップ1で調製されたcis-エチル4-(N-(1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(30.2mg、0.24mmol)の溶液を、室温で単一部分のTHF(1.16mL、1.16mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて処置した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を5%クエン酸で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、残渣を得、これをFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)によって精製した。ステップ2によってD17(100mg、0.194mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 2.16 (d, J=1.28 Hz, 3 H), 2.49 - 2.70 (m, 1 H), 2.82 (br t, J=10.22 Hz, 1 H), 3.05 (br s, 1 H), 3.27 - 3.54 (m, 4 H), 3.67 - 3.80 (m, 3 H), 3.84 - 4.05 (m, 2 H), 4.55 - 4.78 (m, 1 H), 7.05 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.42 (br d, J=4.40 Hz, 2 H), 7.53 (br d, J=6.69 Hz, 1 H), 7.77 (br d, J=8.62 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H). 方法9; Rt: 1.91; m/z: 515.21 (M+H)+.
記載D18:cis-エチル4-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D18)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000042
ステップ1:
D6(110mg、0.54mmol)を、MeCN(2mL)に溶解し、0℃に冷却し、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(146.7mg、0.54mmol)を用いて、次いで、DIPEA(0.21mL、1.2mmol)を用いて処置した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM及びNaHCO3の間で分配し、有機層を蒸発させ、残渣を直接フラッシュクロマトグラフィー(直接相、溶出剤石油エーテル/EtOAc)によって精製して、cis-エチル4-(N-(1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を白色の固体として得た。方法1;Rt:1.64;m/z:436.19(M+H)+。
ステップ2:
THF(1mL)中の、ステップ1から得た中間体化合物(55mg、0.13mmol)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(20.44mg、0.14mmol)(002064、Fluorochem社、CAS:163733-96-8)の混合物を、室温でTHF(0.632mL、0.632mmol)中の単一部分の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて処置した。得られた褐色の混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水及びEtOAcの間に分配し、有機層をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、D18(30mg、0.056mmol)を得、これを次のステップにおいて何らかの更なる精製をすることなく使用した。方法9:Rt.2.04;m/z;537.36(M+H)+。
記載D19:cis-3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-(N-(4-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D19)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000043
ステップ1:
窒素雰囲気下で0℃に冷却した、無水DMF(125mL)中のエチル3-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(12.5g、79.6mmol)(231254、Fluorochem社、CAS:168102-05-4)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60重量%、3.7g、92.5mmol)を30分かけて少しずつ添加した。反応混合物を更に20分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(5.8mL、93.2mmol)を30分かけて滴加した。混合物を同じ温度で更に30分間撹拌し、次いで、2N HCl(20mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、水(120mL)及びトルエン(650mL)中に投入し、混合物を10分間激しく撹拌した。2相を分離し、有機相を水(250mL)及びブライン(250mL)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過した。エチル3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13.6g)を淡黄色の油状物として得、溶媒を蒸発させた後、更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H).
ステップ2:
ステップ1において調製されたエチル3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13.6g、79.5mmol)及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(10.3g、82.3mmol)を、無水トルエン(50mL)に溶解した。LiHMDS(140mL、トルエン中、1M、140mmol)を30分かけて滴加し、反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、2N HCl(200mL)を用いてゆっくりクエンチし、水(200mL)及びトルエン(200mL)を用いて希釈し、室温で20分間撹拌した。2相を分離し、有機相を、飽和NaHCO3(200mL)及びブライン(200mL)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過した。溶媒蒸発後に3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19.8g)を淡褐色の固体として得、更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H).
ステップ3:
窒素雰囲気下で0℃に冷却された無水DCM(90mL)中のステップ2において調製された3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19.8g、79.5mmol)の溶液に、無水DCM(120mL)中に溶解したクロロスルホン酸(5.7mL、85.6mmol)を90分かけて滴加した。反応混合物を同一温度で更に30分間撹拌し、次いで、形成された沈殿を濾過し、Et2Oで数回洗浄した。淡灰色の固体として得られた4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホン酸(23.1g、3ステップにわたって88%収率)を真空下で一晩乾燥させ、更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
ステップ4:
塩化チオニル(112mL)中の、ステップ3において調製された4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホン酸(14.9g、45.1mmol)の懸濁液に、無水DMF(0.35mL、4.51mmol)を添加した。反応混合物を75℃に加熱し、同一温度で45分間撹拌した。褐色の溶液をRTに冷却し、トルエン(200mL)で希釈し、激しい撹拌下で、トルエン(200mL)及び氷(500mL)の混合物中にゆっくりと注ぎ入れた。二相系を20分間撹拌し、2相を分離し、有機相を氷水(200mL)及びブライン(200mL)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(溶出剤石油(Pethroleum)エーテル/AcOEt 勾配)で精製して、4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロリド(13.9g、88%収率)をベージュ色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H).
ステップ5:
DCM(1.29mL)中のD12(0.1g、0.27mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.16mL、0.92mmol)の溶液を、ステップ4で調製された4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロリド(0.112mg、0.29mmol)に一度に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をDCM(2mL)で希釈し、分液漏斗中に注ぎ入れ、水(2mL)で洗浄した。有機層を蒸発させ、6N HCl(5mL)、MeOH(3mL)及びMeCN(2mL)を用いて処置した。得られた混合物を室温で1時間撹拌して、溶液を得た。反応物を分液漏斗中に注ぎ入れ、DCM(5mL×3)で抽出した。有機層をNaHCO3(飽和溶液、10mL)で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、残渣(0.2g)を得た。直接フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤5%MeOH/EtOAc)によって精製を実施して、D19(0.075g、0.133mmol、収率49%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 3 H), 1.84 - 2.06 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 (br dd, J=4.22, 2.29 Hz, 1 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 - 7.21 (m, 3 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 9.86 - 10.07 (m, 1 H). 方法9; Rt: 1.64分; m/z: 563.30 (M+H)+.
記載D20:エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D20)
Figure 2022533462000044
DMF(14.5mL)中の粗D16(0.793mmol)の溶液に、炭酸セシウム(646mg、1.98mmol)を添加し、反応混合物を135℃で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水(×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM/MeOH)によって、次いで、分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1% HCOOH)によって精製して、凍結乾燥後にD20(280mg、収率=71%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (q, J=6.82 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.87 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.44 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 4 H), 3.88 - 4.13 (m, 2 H), 4.59 - 4.85 (m, 1 H), 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 1 H), 8.01 - 8.25 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H). 方法3; Rt = 3.47分; m/z = 497.24 (M+H)+.
記載D21:エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート 5,5-ジオキシド(D21)
Figure 2022533462000045
圧力容器中で、D13(3.13g、6.25mmol)を無水DMF(120mL)に溶解し、炭酸セシウム(5.3g、16.26mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物を140℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcを用いて取り入れ、水(×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた淡褐色の泡状物質をEt2Oで処置して、残存溶媒を除去し、D21(2.8g、収率=93%)を淡褐色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.27 (m, 3 H), 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H), 2.92 - 3.16 (m, 2 H), 3.41 (br d, J=10.91 Hz, 2 H), 3.64 - 4.10 (m, 7 H), 4.32 - 4.69 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.39 - 7.67 (m, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H). 方法1: Rt= 2.00分; m/z = 481.24 (M+H)+.
記載D22:エチル(3aR,10aR)-8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D22)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000046
ステップ1及びステップ2を、ステップ2において、4-フルオロ-3-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-フルオロアニリン(001682、Fluorochem社、CAS:367-21-5)を使用して、化合物D13の合成について記載された手順に従って実施した。ステップ3は、化合物D21について記載されたように実施した。方法1:Rt=2.09分;m/z=501.30、503.39(M+H)+。
記載D23:エチル(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D23)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000047
ステップ1及びステップ2を、ステップ2において4-フルオロ-3-メチルアニリンの代わりに3,4,5-トリフルオロアニリンを使用して、化合物D13の合成について記載された手順に従って実施した。ステップ3は、化合物D21について記載されたように実施して、D23を得た。方法1:Rt=2.08分;m/z=503.19(M+H)+。
記載D24:エチル(3aR,10aR)-8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D24)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000048
ステップ1及びステップ2を、ステップ2において4-フルオロ-3-メチルアニリンの代わりに3-シアノ-4-フルオロアニリン(013105、Fluorochem社、CAS:53312-81-5)を使用して、化合物D13の合成について記載された手順に従って実施した。ステップ3は、化合物D21について記載されたように実施して、D24を得た。方法1:Rt=1.92分。m/z=492.45(M+H)+。
記載D25:cis-エチル7,10a-ジメチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D25)
Figure 2022533462000049
DMF(1.4mL)中のD18(30mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(45.55mg、0.14mmol)の混合物を、マイクロ波照射によって130℃で5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を水及びEtOAcに溶解し、得られた混合物を分液漏斗中に注ぎ入れた。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の残渣(30mg)を得た。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ TFA)によって精製して、D25(10mg、0.019mmol、収率32%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 3.06 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.28 - 3.44 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 3 H), 3.84 - 4.14 (m, 5 H), 4.30 (br t, J=10.82 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.54 - 7.71 (m, 2 H), 8.38 - 8.54 (m, 1 H), 9.67 (br s, 1 H). 方法3: Rt= 3.71分; m/z = 517.37 (M+H)+.
記載D26:cis-エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7,10a-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D26)
Figure 2022533462000050
D17から出発し、D21の合成について記載された同一手順に従って調製して、D26を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.07 (d, J=10.73 Hz, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 3.84 - 4.16 (m, 5 H) 4.31 (s, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.36 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.67 (m, 1 H) 8.31 - 8.57 (m, 1 H) 9.24 - 9.45 (m, 1 H). 方法3: Rt= 3.56分. m/z= 495.35 (M+H)+.
記載D27:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(4-メトキシベンジル)-3a,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(D27)
Figure 2022533462000051
DMF(2.68mL)中のD19(0.075mg、0.13mmol)の溶液を、炭酸セシウム(0.109g、0.33mmol)で処置し、マイクロ波照射によって130℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させて、D27(0.062g、0.114mmol、収率86%)を得、次のステップにおいて何らかの精製をすることなく使用した。方法1;Rt:1.55分;m/z:543.37(M+H)+。
記載D28:(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロヨージド(D28)
Figure 2022533462000052
密閉バイアル中で、D20(54mg、0.11mmol)を、無水DCM(1mL)に溶解した。トリメチルシリルヨージド(0.08mL、0.55mmol)を添加し、反応混合物を還流(50℃)で3時間加熱した。混合物を0℃でメタノールの添加によってクエンチし、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をEt2Oを用いてトリチュレートして、粗D28(62mg)を橙色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=1.37分;m/z=425.25(M+H)+。
記載D29:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロヨージド(D29)
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000053
ステップ1:
無水アセトニトリル(2mL)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(70mg、0.260mmol)及びcis-エチル3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、(Enamine社、カタログ番号EN300-754530)(56.2mg、0.299mmol)の懸濁液に、無水DIPEA(0.1mL、0.574mmol)を室温で添加した。1.5時間後、混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、cis-エチル4-(N-(1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを淡黄色の固体(162mg)として得た。化合物は、ピロリジン環でシスラセミ化合物である(3S,4S及び3R,4Rのラセミ化合物)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt)によって精製して、白色の固体(101mg)を得た。方法1:Rt=1.52分、m/z=422(M+H)+。
ステップ2:
無水THF(2mL)中のステップ1から得た化合物及び4-フルオロ-3-メチルアニリンの溶液に、THF(5当量)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド1Mを室温で添加した。反応完了及び標準後処理の際に、中間生成物cis-エチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、更に反応させた。方法1:Rt=1.83分、m/z=501(M+H)+。
ステップ3は、化合物D21の合成についてのように実施した。ステップ4は、D28の合成について記載されたように実施して、D29を得た。方法1:Rt=1.36分;m/z=409.17(M+H)+。
記載D30:(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D30)
Figure 2022533462000054
手順1
D21から出発して化合物D28について記載されたように同様に調製して、D30を得た。方法1:Rt=1.36分;m/z=409.37(M+H)+。
手順2
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000055
ステップ1～6は、2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(094452、Fluorochem社、CAS:22483-09-6)及びベンジルクロロホルメートから出発して、J. Med.Chem. 2007、50、5493～5508頁において報告された手順に従って実施して、(±)ベンジル3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.90 - 8.02 (br s, 2 H). 方法2; Rt=1.81分. m/z=251.25 (M+H)+.
ステップ7:
アセトン(16mL)中のステップ6から得た化合物、(±)ベンジル3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(11.52g、46.02 mmol)の溶液に2-メトキシプロペン(8.81mL、92.02mmol)(174645、Sigma Aldrich社、CAS:116-11-0)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。粗生成物(13.38g、46.08.05mmol)を無水アセトン(115mL)に取り入れ、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(7.011g、46.08mmol)(046847、Fluorochem社、CAS:17199-29-0)を用いて処置した。混合物を、-5℃に冷却し、12時間撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過し、60mLの無水アセトンで3回洗浄し、-5℃で冷却して、ベンジル(4aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサジン-6(4H)-カルボキシレート[(S)-マンデレート]を白色の固体(6.2g、y=30%)として得た。
ステップ8:
ステップ7から得たベンジル(4aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサジン-6(4H)-カルボキシレート[(S)-マンデレート](500mg、1.13mmol)を、1mlの無水エタノール及びH2SO4(5%溶液、0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を2M NaOH(1mL)溶液で処置し、エタノールを減圧下で除去した。水性残渣をAcOEt(3×20ml)で抽出した。ベンジル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(245mg、y=87%)を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法2;Rt=1.81分。m/z=251.25(M+H)+
ステップ9:
ステップ8から得た化合物の溶液に、5mlの無水MeCN中のベンジル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(217mg、0.870mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.6mL、3.47mmol)及び4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロリド(302.36mg、0.870mmol)を逐次添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(直接相、溶出剤DCM/EtOAc)によって精製して、ベンジル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(420mg、y=86%)を白色の泡状物質として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.29 - 3.51 (m, 4 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.92 (m, 4 H) 5.04 (d, J=4.22 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.21 - 7.41 (m, 5 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=7.00 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H). 方法4; Rt=2.04分. m/z= 563 (M+H)+.
キラルHPLCによって標題化合物の鏡像異性体比(ee>99%)を決定した(HPCL条件:DIACEL CHIRALPACK IG COLUMN;溶出剤:相A:H2O ウルトラグレード0.05% TFA、MeCNウルトラグレード0.05% TFA;流速、1.0ml/分、UV、270nM);(S,S)の保持時間、30分;及び(R,R)の保持時間、45分。
ステップ10:
密閉バイアル中で、無水DMF(2ml)中のステップ9から得た化合物(415mg、0.740mmol)の溶液に、炭酸セシウム(604.58mg、1.84mmol)を添加し、得られた混合物を135℃に加熱し、4時間撹拌した。水(10mL)及びトルエン(40mL)を添加し、混合物を5分間激しく撹拌し、有機相を収集し、水(20mL)及びブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗ベンジル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(397mg、クリスピーな(crispy)灰白色の固体)を更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.87 - 3.22 (m, 2 H) 3.37 - 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 1 H) 4.98 - 5.20 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.45 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.41 (br s, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 方法4; Rt=2.22 分. m/z= 543.24 (M+H)+.
ステップ11:
ステップ10から得た化合物(960mg、1.77mmol)の溶液に、無水MeCN(12mL、0.230mol)中に溶解した。トリメチルシリルヨージド(0.53mL、3.72mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を、0℃でメタノール(1.2mL)の添加によって処置し、同一温度で10分間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をEt2O/DCMの5:1混合物(17mL)を用いて取り入れ、次いで、濾過し、固体をEt2Oを用いて多数回洗浄して、粗D30(833mg、y=87.8%)を淡黄色の固体として得、これを、更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法4;Rt=1.35分。m/z=409.24.25(M+H)+。
記載D31:(3aR,10aR)-8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D31)
Figure 2022533462000056
D22から出発して、化合物D28について記載されたように同様に調製して、D31を得た。方法1:Rt=1.44分;m/z=429.30、431.39(M+H)+。
手順2
化合物を以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000057
ステップ1:
2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(094452、Fluorochem社、CAS:22483-09-6)から出発して、J. Med.Chem. 2007、50、5493～5508頁において報告された手順に従って、(±)ベンジル3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.90 - 8.02 (br s, 2 H). 方法2; Rt=1.81分. m/z=251.25 (M+H)+.
アセトン(16mL)中の化合物(11.52g、46.02mmol)を、2-メトキシプロペン(8.81mL、92.02mmol)(174645、Sigma Aldrich社、CAS:116-11-0)を用いて処置した。溶液を室温で1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。粗生成物(13.38g、46.08.05mmol)を無水アセトン(115mL)に取り入れ、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(7.011g、46.08mmol)(046847、Fluorochem社、CAS:17199-29-0)を用いて処置した。混合物を-5℃に冷却し、12時間撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過し、60mLの無水アセトンで3回洗浄し、-5℃で冷却して、ベンジル(4aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサジン-6(4H)-カルボキシレート[(S)-マンデレート]を白色の固体(6.2g、y=30%)として得た。
ステップ2:
ステップ1から得たベンジル(4aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-d][1,3]オキサジン-6(4H)-カルボキシレート[(S)-マンデレート](500mg、1.13mmol)を1mlの無水エタノール及びH2SO4(5%溶液、0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を2M NaOH(1mL)溶液で処置し、エタノールを減圧下で除去した。水性残渣をAcOEt(3×20ml)で抽出した。ベンジル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(245mg、y=87%)を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法2;Rt=1.81分。m/z=251.25(M+H)+
ステップ3:
MeCN(40ml)中のベンジル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.83g、11.3mmol)及びDIPEA(4mL、22.96mmol)の懸濁液に、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを(3.05g、11.3mmol)を少量ずつ添加した。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、EtOAc(100mL)を用いて希釈し、5%クエン酸水溶液(×2)及びNaHCO3飽和水溶液を用いて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM/AcOEt:5:5から100% EtoAcへの勾配)によって得られた粗物質精製して、エチル4-(N-((3R,4R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.05g、y=74%)を灰白色の泡状物質として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.27 (q, J=6.60 Hz, 3 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 1 H) 3.27 - 3.48 (m, 4 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.67 - 3.94 (m, 4 H) 4.13 - 4.38 (m, 2 H) 4.92 - 5.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.44 (m, 5 H) 7.56 (d, J =4.58 Hz, 1 H) 7.99 (br d, J =7.90 Hz, 1 H). 方法1; Rt=1.80分. m/z= 484.4 (M+H)+.
ステップ4:
無水THF(1.8mL)中のエチル4-(N-((3R,4R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(110.mg、0.230mmol)及び3-クロロ-4-フルオロアニリン(0.03mL、0.250mmol)の溶液に、トルエン(1.15mL、1.15mmol)中の1Nのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを室温で1時間添加した。UPLC-MS分析によって、完全変換が示された。反応物をトルエンで希釈し、0℃で冷却し、2M HCl水溶液を用いてクエンチし、次いで、室温で10分間撹拌した。2相を分離し、有機相を2M HCl水溶液及び飽和NaHCO3を用いて洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗材料を、更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=2.11分。m/z=583.29(M+H)+。
ステップ5:
無水DMF(4mL)中の、ステップ4から得た粗ベンジル(3R,4R)-3-((5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(142.92mg、0.250mmol)の溶液に、炭酸セシウム(199.68mg、0.610mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物を135℃に加熱し、同一温度で4時間撹拌した。EtOAc及び水を添加し、有機相を水(×2)を用いて再度洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤100% DCMからDCM/EtOAc 70/30への勾配)によって精製して、所望の化合物を得た。方法1;Rt=2.30分。m/z=563.30(M+H)+。
ステップ6:
ステップ5から得たベンジル(3aR,10aR)-8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート 5,5-ジオキシド(100mg、0.180mmol)を、無水MeCN(2.5mL、0.048mol)に溶解した。トリメチルシリルヨージド(80mL、0.370mmo)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃でメタノール(1mL)の添加によってクエンチし、同一温度で10分間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた粗D31を、更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1:Rt=1.44分;m/z=429.30(M+H)+。
記載D32:(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D32)
Figure 2022533462000058
D23から出発して、化合物D28について記載されたように同様に調製して、D32を得た。方法1:Rt=1.46分;m/z=431.39(M+H)+。
記載D33:(3aR,10aR)-8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D33)
Figure 2022533462000059
D24から出発して、化合物D28について記載されたように同様に調製して、D33を得た。方法1:Rt=1.31分;m/z=420.38(M+H)+。
記載D34:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロヨージド(D34)
Figure 2022533462000060
D26から出発して、化合物D28について記載されたように同様に調製して、D34を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.97 - 3.27 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 4.34 (d, J=11.65 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.42 (d, J=9.72 Hz, 1 H), 9.15 (br s, 2 H), 9.37 (s, 1 H). 方法1: Rt = 1.41分; m/z=422.14 (M+H)+.
記載D35:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロクロリド(D35)
Figure 2022533462000061
D27(0.062mg、0.11mmol)をMeOH(15mL)に溶解し、10% Pd/C小型カートリッジ(THS01111、ThalesNano社)を備えたH-CUBE装置(ThalesNano社(登録商標))を使用し、25℃でH2圧:10バール、流動:0.8mL/分を使用して水素付加した。カートリッジは、MeOH及びMeOH中0.5NのHClを用いて十分に洗浄した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をMeOH中3NのHCl(3mL)を用いて処置した。蒸発後、D35(0.052g、0.113mmol、定量的収量)。方法1;Rt:1.27分;m/z:423.22(M+H)+。
記載D36:メチル2-((3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-5,5-ジオキシド-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソアセテート(D36)
Figure 2022533462000062
無水MeCN(10mL)中のD30(500mg、0.930mmol)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.229mL、1.28mmol)を添加した。溶液を0℃で冷却し、無水MeCN(1mL)に先に溶解した2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.930mmol、0.344mL)(151440、Sigma Aldrich社、CAS:5781-53-3)を滴加した。反応物を同一温度で15分間撹拌し、次いで、5%クエン酸(1mL)を添加することによってクエンチし、DCM及び水を用いて希釈した。有機相を1N HCl及びブラインを用いて更に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗物質をDCMを用い、最後に石油(Pethroleum)エーテルを用いてストリッピングして、D36(390mg、y=85%)を黄色の固体として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.98-3.12 (m, 1H), 3.13-4.12 (m, 11H), 4.44-4.68 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 1H), 8.47 (br d, J=9.72 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). 方法1: Rt=1.85分, m/z=495 (M+H)+.
記載D37:2-((3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-5,5-ジオキシド-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソ酢酸(D37)
Figure 2022533462000063
無水THF(1mL、0.012mol)中のD36(337mg、0.680mmol)の溶液に、水(1mL、0.056mol)中の水酸化ナトリウム(81.78mg、2.04mmol)の先に調製した溶液を室温で滴加した。5分後、UPLC/MSによって反応物をモニタリングし、完全変換が観察された。溶液を0℃で冷却し、HCl 4Mを添加することによってクエンチし、白色の沈殿が形成された。反応物をAcOEtで希釈し、2相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、D37(320mg、収率=97.7%)を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の合成ステップにおいて使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.96-3.10 (m, 1H), 3.11-4.11 (m, 8H), 4.43-4.69 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 1H), 8.48 (dd, J=9.81, 1.65 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 14.06 (br s, 1H). 方法1: Rt=1.61分, m/z=481.24 (M+H)+.
記載D38:メチル2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセテート(D38)
Figure 2022533462000064
DCM(2mL、0.031mol)中の、3-メチル-3-オキセタンアミン(206mg、2.36mmol)(318252、Fluorochem社、CAS:874473-14-0)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.41mL、2.36mmol)の溶液に、0℃で2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.22mL、2.36mmol)を滴加した。反応物を同一温度で30分間撹拌し、次いで、氷を用いてクエンチした。有機相を相分離器を用いて分離し、次いで、1N HCl(2mL)及びブラインを用いて洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してD38(278mg、1.61mmol)を淡黄色の固体として得、これを次の合成ステップにおいてそのようなものとして使用した。方法2:Rt=1.21分、m/z=174.14(M+H)+。
記載D39:ナトリウム2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセテート(D39)
Figure 2022533462000065
THF(2mL、0.025mol)中のD38(507mg、2.93mmol)の溶液に、室温で水(1mL)中に溶解した水酸化ナトリウム(117.11mg、2.93mmol)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌し、白色の沈殿が形成された。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を真空ポンプ下で1時間乾燥させて、D39を白色の粉末として得た。母液のUPLC/MS分析によって、標題生成物の存在が示された。母液を蒸発させ、ジエチルエーテルで処置し、濾過して、粗生成物D39の第2のバッチ(300mg、1.66mmol、収率=56.6%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.55 (m, 3 H), 4.26 (d, J=6.51 Hz, 2 H), 4.63 (d, J=6.24 Hz, 2 H), 8.65 (br s, 1 H). 方法14: Rt = 0.87分; m/z=160.06 (M+H)+.
記載D40:メチル(R)-2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセテート(D40)
Figure 2022533462000066
DCM無水(3mL、0.047mol)中の(2R)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミンヒドロクロリド(1:1)(500mg、3.34mmol)(U23940、AurumPharmacuticals社、CAS:177469-12-4)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.16mL、6.69mmol)の溶液に、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.31mL、3.34mmol)を0℃、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、氷及び水を用いてクエンチした。有機相を1N HCl(3×20mL)及びブラインを用いて洗浄した。有機相をNa2SO4(無水)で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、D40(567mg、収率=85%)を無色の固体として得、これをそのようなものとして次の合成ステップにおいて使用した。 方法1:Rt=1.12分、m/z=200.15(M+H)+。
記載D41:ナトリウム(R)-2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセテート(D41)
Figure 2022533462000067
THF(2mL、0.025mol)中のD40(567mg、2.85mmol)の溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(113.89mg、2.85mmol)の溶液を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、トルエン(30mL)で希釈し、減圧下で蒸発させて、白色の粉末を得た。生成物を真空ポンプ下で一晩更に乾燥させて、D41(562mg、収率=95%)を白色の粉末として得た。方法13:Rt=1.25分、m/z=130.08(M+H)+。
記載D42:メチル2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセテート(D42)
Figure 2022533462000068
DCM(15mL、0.18mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.05mL、17.5mmol)中のシクロプロパンアミン(1.46mL、21mmol)の溶液に、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(1.61mL、17.5mmol)を、0℃窒素雰囲気下で滴加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで、氷を用いてクエンチした。有機相を1N HCl(2mL)及びブラインを用いて洗浄し、Na2SO4無水で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセテートを淡黄色の固体として得た。水相のUPLC/MS分析によって。標題生成物の存在が示された。水相から生成物を回収するために、濃縮乾固し、酢酸エチルで抽出して、メチル2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセテートの第2のバッチを得た。2つのバッチを合わせて、D42(1.869g、収率=73%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.69 (m, 3H), 2.74 (br d, J=3.94 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 8.95 (br s, 1H). 方法1: Rt=0.66分, m/z=143.96 (M+H)+.
記載D43:ナトリウム2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセテート(D43)
Figure 2022533462000069
THF(4mL、0.049mol)中のD42(1.21g、8.44mmol)の溶液に、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(337.55mg、8.44mmol)の溶液を室温で添加した。反応物を同一温度で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。固形残渣を取り入れ、超音波処理し、トルエンでトリチュレートした。生成物を真空ポンプ下で1時間乾燥させて、D43(984mg、6.51mmol)を白色の粉末として得た。方法13:Rt=0.78分;m/z=130.11(M+H)+。
記載D44:cis-メチル2-(8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-5,5-ジオキシド-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソアセテート(D44)
Figure 2022533462000070
D29から出発して、化合物D36について記載されたように同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.97-3.25 (m, 2H), 3.26-4.09 (m, 10H), 4.44-4.68 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.58 (br s, 1H), 8.47 (br d, J=9.72 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). 方法3: Rt= 1.85分. m/z = 495.22(M+H)+.
記載D45:cis-メチル2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソアセテート(D45)
化合物は、以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000071
ステップ1～4:
cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロヨージドを、D29の合成の手順のステップ1及び4に示された通りであるが、4-フルオロ-3-メチルアニリンの代わりに3,4,5-トリフルオロアニリンを使用して調製した。方法3:Rt=1.50分。m/z=431.39(M+H)+。
ステップ5
ステップ1～4に従って合成された粗化合物(237mg、0.420mmol)を、11mlの無水MeCNに溶解し、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.227mL、1.28mmol)を添加した。溶液を0℃で冷却し、2mlの無水MeCNに溶解した2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.039mL)を滴加した。反応物を0℃で20分間撹拌し、次いで、5mlの5%クエン酸を添加することによってクエンチし、水(5mL)及びEtOAc(20mL)を用いて希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体を得、これを何らかの更なる精製をすることなく使用した。方法3:Rt=1.95分。m/z=517.10(M+H)+。
記載D46:trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロクロリド(D46)
化合物は、以下のスキームに従って調製した:
Figure 2022533462000072
ステップ1:
窒素雰囲気下、0℃に冷却した無水DMF(125mL)中のエチル3-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(12.5g、79.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、3.7g、92.5mmol)を30分かけて少しずつ添加した。反応混合物を更に20分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(5.8mL、93.2mmol)を30分かけて滴加した。混合物を同一温度で更に30分間撹拌し、次いで、2N HCl(20mL)を用いてクエンチした。反応混合物を水(120mL)及びトルエン(650mL)中に投入し、混合物を10分間激しく撹拌した。2相を分離し、有機相を水(250mL)及びブライン(250mL)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過した。溶媒蒸発後、エチル3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13.6g)を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H).
ステップ2:
ステップ1において調製したエチル3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13.6g、79.5mmol)及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(10.3g、82.3mmol)を、無水トルエン(50mL)に溶解した。LiHMDS(140mL、トルエン中1M、140mmol)を30分かけて滴加し、反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、2N HCl(200mL)を用いてゆっくりとクエンチし、水(200mL)及びトルエン(200mL)を用いて希釈し、室温で20分間撹拌した。2相を分離し、有機相を飽和NaHCO3(200mL)及びブライン(200mL)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過した。溶媒蒸発後、3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19.8g)を淡褐色の固体として得、更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H).
ステップ3:
窒素雰囲気下0℃に冷却された無水DCM(90mL)中のステップ2において調製された3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19.8g、79.5mmol)の溶液に、無水DCM(120mL)中に溶解したクロロスルホン酸(5.7mL、85.6mmol)を90分かけて滴加した。反応混合物を同一温度で更に30分間撹拌し、次いで、形成された沈殿を濾過し、Et2Oで数回洗浄した。淡灰色の固体として得られた4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホン酸(23.1g、3ステップにわたる収率88%)を真空下で一晩乾燥させ、更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
ステップ4:
無水DMF(0.35mL、4.51mmol)を、塩化チオニル(112mL)中のステップ3において調製された4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホン酸(14.9g、45.1mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を75℃に加熱し、同一温度で45分間撹拌した。褐色の溶液を室温に冷却し、トルエン(200mL)で希釈し、激しく撹拌しながらトルエン(200mL)及び氷(500mL)の混合物中にゆっくりと注ぎ入れた。2相系を20分間撹拌し、2相を分離し、有機相を氷-水(200mL)及びブライン(200mL)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(溶出剤石油(Pethroleum)エーテル/AcOEt勾配)で精製して、4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロリド(13.9g、88%収率)を灰白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H).
ステップ5:
MeCN(1mL)中のtrans-1-tert-ブチル-3-エチル-4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(200mg、0.77mmol)(Fluorochem社、317896、CAS:362489-56-3)の溶液に、DIPEA(0.27mL、1.55mmol)、続いてステップ4において調製された4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロリド(270mg、0.77mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc及び5%クエン酸の間で分配した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、trans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(450mg、0.789mmol)を白色の固体として得、次のステップにおいて何らかの精製をすることなく使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.23 (m, 3 H), 1.38 (br s, 9 H), 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.92 - 3.18 (m, 2 H), 3.19 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 - 4.11 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 8.26 (br d, J=7.24 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H). 方法1; Rt: 2.26分; m/z: 571.13 (M+H)+.
ステップ6:
ステップ5から得た中間体(370mg、0.7 mmol)をTHF(5mL)に溶解し、THF(946μL、0.946mmol)中の1M LiAlH4を用いて処置し、約200μLの部分で5分かけて添加した。15分後、水(2mL)をゆっくりと添加することによって反応を停止させ、10分間撹拌した。ロッシェル塩(酒石酸カリウムナトリウム四水和物)の飽和溶液(10mL)を、続いて、EtOAc(20mL)を添加し、反応混合物を更に20分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、水層をEtOAcを用いて1回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、最後に真空で蒸発させて、trans-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(370mg、0.7mmol)を白色の固体として得た。方法1;Rt:2.26分;m/z:529.19(M+H)+。
ステップ7:
ステップ6において得られた中間体(0.13g、0.25mmol)をDMF(2.46mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.24g、0.74mmol)を一度に用いて処置し、マイクロ波照射によって130℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM/EtOAc)によって精製し、DEE/DCM中でトリチュレートして、trans-tert-ブチル 8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(55mg、0.106mmol)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 1 H), 3.73 - 3.90 (m, 4 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 4.22 (br dd, J=11.14, 4.45 Hz, 1 H), 6.88 - 6.89 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.56 - 7.70 (m, 2 H), 9.51 (br s, 1 H). 方法3: Rt= 3.74分; m/z=509.28.
ステップ8:
DCM(1mL)中のステップ7において調製された中間体(44mg、0.08mmol)の溶液を、MeOH中の3M HCl(0.45mL、1.35mmol)を一度に用いて処置し、得られた黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を除去して、定量的収量でD46(37mg、0.083mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 2.23 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.07 (br d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.12 - 4.33 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H) 8.85 - 9.11 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H) 方法1; Rt: 1.32分. m/z: 409.24 (M+H)+
記載D47:メチル2-((3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-5,5-ジオキシド-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソアセテート(D47)
Figure 2022533462000073
MeCN(5mL)中のD28(230mg、0.42mmol)の溶液に、DIPEA(0.15mL、0.83mmol)を添加した。溶液を0℃で冷却し、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチル(0.04mL、0.42mmol)を滴加した。反応物を同一温度で30分間撹拌し、次いで、5%クエン酸溶液の添加によってクエンチし、DCMで希釈した。有機相を5%クエン酸溶液を用いて2回更に洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗D47(197mg)を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=1.87分。m/z=511.23(M+H)+。
記載D48:2-((3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-5,5-ジオキシド-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソ酢酸(D48)
Figure 2022533462000074
THF(3mL)中のD47(158mg、0.31mmol)溶液に、1N NaOH溶液(0.77mL、0.77mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、1N HCl溶液を用いてpH=3まで酸性化し、EtOAcを用いて2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗D48(160mg)を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=1.67分。m/z=497.18(M+H)+。
記載D49:エチル2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセテート(D49)
Figure 2022533462000075
DCM(4mL)中の3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(100.2mg、0.77mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.49mmol)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で塩化エトキサリル(0.08mL、0.70mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、氷及び水を用いてクエンチし、DCMで希釈した。有機相を1N HCl溶液を用いて2回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、D49(113mg)を淡橙色の固体として得、これをそのようなものとして次の合成ステップにおいて使用した。方法2;Rt=2.40。m/z=194.12(M+H)+。
記載D50:エチル(S)-2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセテート(D50)
Figure 2022533462000076
3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドの代わりに(2S)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミンヒドロクロリドを使用して、化合物D49について記載されたように同様に調製して、D50エチル(S)-2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセテートを無色の油状物として得た。方法2;Rt=2.84分。m/z=214.34(M+H)+。
記載D51:(3aR,10aR)-8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D51)
Figure 2022533462000077
3-クロロ-4-フルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して、化合物D31(手順2)について記載されたように同様に調製して、D51を暗黄色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=1.34分。m/z=413.36(M+H)+。
記載D52:(3aR,10aR)-8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D52)
Figure 2022533462000078
3-クロロ-4-フルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して、化合物D31(手順2)について記載されたように同様に調製して、D52を固体として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=1.31分。m/z=445.37(M+H)+。
記載D53:(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨージド(D53)
Figure 2022533462000079
3-クロロ-4-フルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、化合物D31(手順2)について記載されたように同様に調製して、D53を固体として得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。方法1;Rt=1.51分。m/z=463.41(M+H)+。
記載D54:エチル2-((3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-6,7-ジメチル-5,5-ジオキシド-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソアセテート(D54)
Figure 2022533462000080
ステップ1:
DCM(5ml)中のD30(509.mg、0.950mmol)及びトリエチルアミン(0.32mL、2.28mmol)の懸濁液に、5mlのDCMに溶解したジ-tert-ブチルジカーボネート(270.mg、1.24mmol)を添加した。淡黄色の溶液を室温で12時間撹拌した(白色の沈殿が形成された)。反応物をDCM(30ml)で希釈し、0.5M HCl(20ml)、水(20ml)及びブライン(20ml)を用いて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシドを白色の泡状物質として得、更に精製することなく使用した。方法1;Rt=2.19分。m/z=509(M+H)+。
ステップ2:
DCM/MeCNの8:1(18ml)の混合物中の、ステップ1から得た中間体(450mg、0.880mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(189.0mg、1.06mmol)を添加し、橙色の溶液を、淡黄色になるまで室温で4時間撹拌し、次いで、DCM(20ml)及びNaHCO3の飽和溶液(30ml)を用いて希釈し、室温で30分間撹拌した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をシリカ、溶出剤DCM/EtOAc9:1から8:2への勾配でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル(3aR,10aR)-6-ブロモ-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシドを白色の泡状物質として得た。方法1; Rt=2.28分. m/z= 587.4 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.21 - 2.28 (m, 3 H) 2.72 - 2.99 (m, 1 H) 3.06 (q, J=9.17 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.54 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.99 (br t, J=10.73 Hz, 1 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 0.00 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.55 (br s, 1 H) 9.62 (br s, 1 H).
ステップ3:
ステップ2から得た中間体(100mg、0.170mmol)、パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(29.5mg、0.030mmol)及び炭酸セシウム(195.3mg、0.600mmol)を秤量してバイアル中に入れ、窒素雰囲気下で5分間密閉した。次いで、ジオキサン(3mL)、水(0.3mL)及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(0.1mL、0.680mmol)を添加し、混合物を130℃で3時間撹拌した。反応物をトルエン(30ml)及びNaHCO3の飽和溶液(20ml)を用いて希釈し、30分間撹拌した。2相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってDCM/EtOAc9:1から出発して6:4への溶出剤を用いて精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-6,7-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシドを無色の油状物として得た。方法1;Rt=2.22分。m/z=523.31(M+H)+。
ステップ4:
DCM(3mL)中のステップ3から得た中間体(63.35mg、0.120mmol)の溶液に、室温でMeOH(0.8mL、2.42mmol)中の3N HClをゆっくりと添加した。淡黄色の溶液を、4%のSMが検出されるまで室温で3時間撹拌し、次いで、溶液を減圧下で濃縮して、D54を淡黄色の固体として得た。方法1;Rt=1.38分。m/z=423(M+H)+。
記載D55:ナトリウム2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセテート(D55)
Figure 2022533462000081
D49から出発して化合物D43について記載されたように同様に調製した。方法6;Rt=0.92分。
記載D56:ナトリウム(S)-2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセテート(D56)
Figure 2022533462000082
D50から出発して化合物D43について記載されたように同様に調製した。方法6;Rt=1.34分。
記載D57:エチル2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセテート(D57)
Figure 2022533462000083
シクロプロパンアミンの代わりに2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリドを使用して、化合物D42について記載されたように同様に調製して、エチル2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセテートD57を白色の固体として得、これをそのようなものとして次の合成ステップにおいて使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 3.83 - 4.08 (m, 2 H) 4.27 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 9.35 - 9.70 (m, 1 H). 方法6; Rt=2.32分. m/z=200.2 (M+H)+.
記載D58:ナトリウム2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセテート(D58)
Figure 2022533462000084
D57から出発して化合物D43について記載されたように同様に調製した。方法6;Rt=1.22分。m/z=172.1(M+H)+。
記載D59:エチル2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセテート(D59)
Figure 2022533462000085
シクロプロパンアミンの代わりに2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルアミンヒドロクロリドを使用して、化合物D42について記載されたように同様に調製して、エチル2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセテートD59を無色の油状物として得、これをそのようなものとして次の合成ステップにおいて使用した。方法6;Rt=3.54分。m/z=228.13(M+H)+。
記載D60:ナトリウム2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセテート(D60)
Figure 2022533462000086
D59から出発して、化合物D43について記載されたように同様に調製した。方法6;Rt=1.07分。m/z=200.15(M+H)+。
記載D61:tert-ブチル(3R,4R)-1-ベンジル-4-(ベンジル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-3-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(D61)
Figure 2022533462000087
マグネチックスターラ及び温度計を備えた2口丸底フラスコ(100mL)を窒素によって排気し、(S)-(-)-N-ベンジル-1-フェニルエチルアミン(0.64mL、3.07mmol)を詰めた。THF(25mL、0.308mol)を窒素雰囲気下、室温で添加し、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。黄色の溶液をドライアイス/アセトン浴を使用して-78℃に冷却した。温度を-70℃未満に維持しながら、n-ブチルリチウム(1.9mL、3.04mmol)を30分かけて添加した。紫色の溶液を-78℃で1時間及び15分撹拌した。内部温度を-73℃未満に維持しながら、THF(5mL、0.062mol)中のtert-ブチル1-(フェニルメチル)-2,5-ジヒドロピロール-3-カルボキシレート(Org. Biom. Chem.、2004、2、2763～2776頁)(500mg、1.93mmol)の予め形成された溶液を2時間かけて添加した。得られた橙色溶液をこの温度で3時間撹拌した。THF(1mL)中のヨードメタン(187.24μL、3.01mmol)の溶液を15分かけて添加し、内部温度を-70℃未満であった。10分後、冷却浴を取り除き、反応物を約20分で-30℃に加温し、次いで、NH4Cl(飽和溶液)によって停止させ、Na2SO4無水で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗残渣(約500mg)を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル)によって精製して、D61(500mg、1.0316mmol)を得た。方法15;Rt=6.58分。m/z=485.19(M+H)+。
記載D62:ジ-tert-ブチル(3R,4R)-4-アミノ-3-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(D62)
Figure 2022533462000088
メタノール(40mL、0.987mol)中のtert-ブチル(3R,4R)-3-メチル-4-[[(1S)-1-フェニルエチル]-(フェニルメチル)アミノ]-1-(フェニルメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(D61、377mg、0.780mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(169.76mg、0.780mmol)の混合物を、H-CUBE装置(カートリッジ小型(tipe)10% Pd/C、5バール、流動0.7mL/分、T=25℃)によって水素付加した。10気圧で作業すると、完全脱保護は極めて遅い。溶媒を除去し、機器をエタノールで洗浄した。基質を9/1のEtOH/H2O(40mL)に溶解し、50℃で、10気圧で、UPLCによって完了まで(約3回の実行)更に水素付加して、化合物D62(200mg、0.67mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.19 (s, 3 H) 1.27 (s, 9 H) 1.31 (s, 9 H) 2.85 - 3.11 (m, 1 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.41 - 3.73 (m, 3 H) 8.12 (br s, 2 H) 11.28 (br s, 3 H)
記載D63:(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロクロリド(D63)
Figure 2022533462000089
ステップ5において、trans-1-tert-ブチル-3-エチル-4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレートの代わりに中間体D62を使用して、中間体D46について報告されたように得た。方法10; Rt=1.35分。m/z=423.42(M+H)+
記載D64:tert-ブチル(3S,4S)-1-ベンジル-4-(ベンジル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-3-フルオロピロリジン-3-カルボキシレート(D64)
Figure 2022533462000090
tert-ブチル1-(フェニルメチル)-2,5-ジヒドロピロール-3-カルボキシレート(Org.Biom.Chem.、2004、2、2763～2776頁;500mg、1.928mmol)から出発し、ヨウ化メチルの代わりにTHF(7.9mL)中のN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンイミド(Sigma Aldrich社、カタログ番号392715;960mg、3.0mmol)の溶液を使用して、D61について報告されたように合成して、D64(250mg、0.512mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 2.32 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=7.70 Hz, 1 H) 2.80 - 3.15 (m, 2 H) 3.21 - 3.54 (m, 3 H) 3.77 (ddd, J=25.03, 10.18, 6.51 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 4.19 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 15 H). 19F NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -142 (s, 1 F). 方法1; Rt=2.07分. m/z= 489.61 (M+H)+.
記載D65:ジ-tert-ブチル(3S,4S)-4-アミノ-3-フルオロピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(D65)
Figure 2022533462000091
D64(480mg、0.982mmol)から出発して、D62について報告されたように合成して、D65(140mg、0.460mmol)を得た。方法1;Rt=1.33分。m/z=305.28(M+H)+。
記載D66:(3aS,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-10a-ヒドロキシ-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロクロリド(D66)
Figure 2022533462000092
ステップ5においてtrans-1-tert-ブチル-3-エチル-4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレートの代わりにD65(179mg、0.29mmol)を使用して、D46について報告されたように合成した。反応によって、D66(17.5mg、0.038mmol)を得た。方法1;Rt=1.32分。m/z=447.33(M+Na)+
(実施例E1)
cis-2-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E1)
Figure 2022533462000093
cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヒドロヨージド(25mg、0.054mmol)、N,N-ジメチルオキサミン酸(7.0mg、0.060mmol)(Fluorochem社、カタログ番号023520)及びHATU(22.5mg、0.059mmol)を無水DMF(0.5mL)に溶解した。無水DIPEA(0.025mL、0.144mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、褐色の固体を得、これを分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1% TFA)(13.02mg)を用いて精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.83 - 2.96 (m, 6 H), 2.99 - 3.25 (m, 2 H), 3.33 - 3.55 (m, 2 H), 3.76 - 4.00 (m, 5 H), 4.45 - 4.69 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 2 H), 8.47 - 8.59 (m, 1 H), 9.63 - 9.69 (m, 1 H). 方法3: Rt = 3.09分; m/z=530.47 (M+H)+.
(実施例E2)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E2)
Figure 2022533462000094
DMF(1.5mL、0.019mol)中の、D29(29mg、0.050mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(20.56mg、0.050mmol)及びD39(14.69mg、0.080mmol)の混合物に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.03mL、0.160mmol)を、室温、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を同一温度で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、少量の水(7×5mL)、5%クエン酸(2×15mL)及びブラインを用いて洗浄した。有機相を、Na2SO4(無水)で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1% HCOOH)を用いて精製して、E2(2.03mg、0.004mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J=6.14 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.91-3.13 (m, 1H), 3.14 - 3.66 (m, 2H), 3.74 - 4.14 (s, 6H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.57-4.73 (m, 3H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 8.41 (br s, 1 H), 9.23 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 9.35 (br d, J=5.23 Hz, 1H). 方法3: Rt = 3.03分; m/z = 550.40 (M+H)+.
(実施例E3)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E3)
Figure 2022533462000095
D30及びD39から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質を、Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E3(92.16mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.24 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.20 (br t, J=11.10 Hz, 1 H), 3.42 - 3.66 (m, 2 H), 3.74 - 4.14 (m, 6 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 9.22 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.35 (d, J=5.04 Hz, 1 H). 方法3: Rt= 3.03分; m/z=550.40 (M+H)+.
(実施例E4)
(3aR,10aR)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E4)
Figure 2022533462000096
D32及びD39から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E4(22mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.33 Hz, 3 H), 2.88 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 - 3.68 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.15 (m, 3 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.60 - 7.83 (m, 2 H), 8.34 - 8.53 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 9.67 (d, J=3.58 Hz, 1 H). 方法3; Rt = 3.20分; m/z = 572.35 (M+H)+.
(実施例E5)
(3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E5)
Figure 2022533462000097
D31及びD39から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E5を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.42 Hz, 3 H), 2.84 - 3.13 (m, 1 H), 3.41 - 3.68 (m, 2 H), 3.72 - 4.19 (m, 6 H), 4.24 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.71 (m, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 - 7.77 (m, 1 H), 7.89 - 8.06 (m, 1 H), 8.29 - 8.64 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.24 Hz, 1 H), 9.57 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.17分; m/z = 570.39; 572.35 (M+H)+.
(実施例E6)
(3aR,10aR)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E6)
Figure 2022533462000098
D33及びD39から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した、粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E6を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.42 Hz, 3 H), 2.86 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.69 (m, 1 H), 3.48 (br s, 2 H), 3.72 - 4.18 (m, 7 H), 4.23 - 4.38 (m, 2 H), 4.41 - 4.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 3 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.95 - 8.11 (m, 1 H), 8.19 (ddd, J=5.64, 4.54, 2.75 Hz, 1 H), 8.27 - 8.59 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 9.68 (d, J=4.13 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 2.88分; m/z=561.34 (M+H)+.
(実施例E7)
(3aR,10aR)-2-(2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E7)
Figure 2022533462000099
無水DMF(2.5mL、0.032mol)中の、D37(30mg、0.060mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(30.38mg、0.070mmol)、DIPEA(25μL、0.140mmol)の溶液に、tert-ブチルアミン(0.02mL、0.190mmol)を室温で添加し、反応混合物を同一条件で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25mL)及び20mlの水+1mlの1N HClを用いて希釈した。相分離後、有機層をブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をFraction-Lynx (H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E7を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.70 Hz, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.09 (m, 1 H), 3.12 - 3.65 (m, 2 H), 3.71 - 4.08 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.61 (br dd, J=11.10, 3.85 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=14.12 Hz, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 1 H), 9.34 (d, J=5.41 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.44分; m/z=536.42 (M+H)+.
(実施例E8)
(3aR,10aR)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E8)
Figure 2022533462000100
tert-ブチルアミンの代わりにシクロプロパンアミンを使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製して、E8を得た。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、15.69mgの灰白色の固体を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.70 (m, 4 H), 2.21 - 2.27 (m, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 2.91 - 3.11 (m, 1 H), 3.14 - 3.64 (m, 2 H), 3.73 - 4.13 (m, 6 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (dd, J=9.90, 2.66 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=9.90, 4.95 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=3.94 Hz, 1 H). 方法3: Rt=3.12分; m/z = 520.26 (M+H)+.
(実施例E9)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E9)
Figure 2022533462000101
tert-ブチルアミンの代わりに(2R)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミンヒドロクロリド(Fluorochem社、カタログ番号093835)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E9を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=6.88 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.92 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.09 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.55 - 4.73 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.37 - 8.53 (m, 1 H), 9.21 - 9.31 (m, 1 H), 9.31 - 9.39 (m, 1 H). 方法3: Rt = 3.48分; m/z = 576.33 (M+H)+.
(実施例E10)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E10)
Figure 2022533462000102
THF(0.76mL、1.52mmol)中の、D44(50mg、0.1mmol)及びメタンアミン2Mの混合物を、50℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E10を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.57 - 2.75 (m, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 1 H), 3.20 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 4.11 (m, 6 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 9.34 (d, J=3.40 Hz, 1 H). 方法3: Rt=2.94分; m/z = 494.21 (M+H)+.
(実施例E11)
cis-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E11)
Figure 2022533462000103
メタンアミンの代わりにNH3(MeOH中、7N溶液)を使用して、化合物E10について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E11を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.92 - 3.10 (m, 1 H) 3.19 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 4.11 (m, 6 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.69 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 7.97 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.42 (br s, 1 H) 9.34 (d, J=3.58 Hz, 1 H). 方法3: Rt=2.81分. m/z=480.29 (M+H)+.
(実施例E12)
cis-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E12)
Figure 2022533462000104
D45から出発し、THF中、メタンアミン2Mを使用して、化合物E10について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E12を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (dd, J=7.11, 4.91 Hz, 3 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 3.19-3.67 (m, 2 H), 3.79 - 4.08 (m, 6 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 8.42 (br s, 1 H), 8.61 (br t, J=5.55 Hz, 1 H), 9.64 - 9.69 (m, 1 H). 方法3: Rt = 3.14分; m/z = 516.09 (M+H)+.
(実施例E13)
cis-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E13)
Figure 2022533462000105
D45から出発し、NH3(MeOH中の、溶液7N)を使用して、化合物E10について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E13を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.18 - 3.61 (m, 2 H), 3.79 - 4.11 (m, 6 H), 4.49 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 3 H), 7.97 (br d, J=5.14 Hz, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.67 (s, 1 H). 方法3: Rt = 3.01分; m/z = 502.18 (M+H)+.
(実施例E14)
(3aR,10aR)-2-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E14)
Figure 2022533462000106
tert-ブチルアミンの代わりに3,3-ジフルオロシクロブタンアミンヒドロクロリド(Fluorochem社、カタログ番号091836)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E14を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.28 (m, 3 H), 2.63 - 3.12 (m, 6 H), 3.15 - 3.70 (m, 2 H), 3.73 - 4.21 (m, 6 H), 4.40 - 4.70 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (dt, J=6.74, 3.32 Hz, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 9.23 (t, J=6.65 Hz, 1 H), 9.35 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.41分; m/z = 570.25 (M+H)+.
(実施例E15)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E15)
Figure 2022533462000107
tert-ブチルアミンの代わりに(2S)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミンヒドロクロリド(Fluorochem社、カタログ番号093836)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E15を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=5.59 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.95 - 3.13 (m, 1 H), 3.16 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.13 (m, 6 H), 4.62 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.21 - 9.32 (m, 1 H), 9.32 - 9.38 (m, 1 H). 方法3: Rt = 3.51分; m/z = 576.13 (M+H)+.
(実施例E16)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(2-(イソブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E16)
Figure 2022533462000108
tert-ブチルアミンの代わりに2-メチルプロパン-1-アミンを使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E16を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=6.56 Hz, 6 H), 1.77 (dd, J=13.75, 6.88 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.95 (br d, J=7.89 Hz, 3 H), 3.20 - 3.67 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 3 H), 3.83 - 4.13 (m, 3 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.56 - 4.70 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (dt, J=6.79, 3.39 Hz, 1 H), 8.32 - 8.55 (m, 1 H), 8.64 (dt, J=9.40, 6.17 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=7.15 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.45分; m/z = 536.21 (M+H)+.
(実施例E17)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E17)
Figure 2022533462000109
tert-ブチルアミンの代わりに2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミンヒドロクロリド(180386、Sigma Aldrich社、CAS:373-88-6)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E17を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.90 - 3.15 (m, 1 H), 3.20 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.16 (m, 5 H), 4.36 - 4.78 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 9.13 - 9.50 (m, 2 H). 方法3: Rt=3.41分. m/z=562.15 (M+H)+.
(実施例E18)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E18)
Figure 2022533462000110
tert-ブチルアミンの代わりに1-メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド(092116、Sigma Aldrich社、CAS:88887-87-0)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E18を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.73 (m, 4 H), 1.29 (d, J=7.06 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.89 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.60 (m, 2 H), 3.74 - 4.09 (m, 6 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 8.80 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=4.68 Hz, 1 H). 方法3; Rt = 3.25分; m/z = 534.26 (M+H)+.
(実施例E19)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E19)
Figure 2022533462000111
tert-ブチルアミンの代わりに1-トリフルオロメチル-シクロプロピルアミンヒドロクロリド(093841、Sigma Aldrich社、CAS:112738-67-7)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E19を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.19 (m, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.86 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.13 (m, 3 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.31 - 8.49 (m, 1 H), 9.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 9.47 (d, J=13.57 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.51分; m/z = 588.19 (M+H)+.
(実施例E20)
(3aR,10aR)-2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E20)
Figure 2022533462000112
tert-ブチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミン(Sigma Aldrich社、カタログ番号08460)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E20を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 (br t, J=4.81 Hz, 2 H), 0.39 (br t, J=6.05 Hz, 2 H), 0.89 - 1.05 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.99 (q, J=6.85 Hz, 3 H), 3.12 - 3.66 (m, 2 H), 3.76 - 4.16 (m, 6 H), 4.48 (br d, J=5.32 Hz, 1 H), 4.61 (dt, J=11.55, 5.59 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (br d, J=6.05 Hz, 1 H), 8.67 - 8.77 (m, 1 H), 9.34 (d, J=5.69 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.34分; m/z=534.26 (M+H)+.
(実施例E21)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E21)
Figure 2022533462000113
tert-ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミン(Sigma Aldrich社、カタログ番号471291)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E21を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=6.65 Hz, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 3.18 - 3.63 (m, 2 H), 3.78 - 4.09 (m, 7 H), 4.49 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.38 - 8.51 (m, 2 H), 9.34 (d, J=5.69 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.25分; m/z = 522.23 (M+H)+.
(実施例E22)
(3aR,10aR)-2-(2-(シクロブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E22)
Figure 2022533462000114
tert-ブチルアミンの代わりにシクロブチルアミンヒドロクロリド(Sigma Aldrich社、カタログ番号59271)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E22を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 2 H), 1.99 - 2.19 (m, 4 H), 2.20 - 2.28 (m, 3 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.19 - 3.75 (m, 2 H), 3.77 - 4.08 (m, 6 H), 4.23 (dt, J=16.99, 8.42 Hz, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.53 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.89 (t, J=8.30 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=5.50 Hz, 1 H). 方法3: Rt = 3.37分; m/z = 534.26 (M+H)+.
(実施例E23)
(3aR,10aR)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E23)
Figure 2022533462000115
D28及びD43から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E23を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 0.46 - 0.59 (m, 2 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.57 - 2.81 (m, 2 H), 2.95 - 3.61 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 4.09 (m, 2 H), 4.68 - 4.88 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 2 H), 7.66 (br d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.08 - 8.24 (m, 1 H), 8.67 (dd, J=15.50, 4.95 Hz, 1 H), 10.33 (d, J=2.38 Hz, 1 H)..方法3; Rt = 3.17分; m/z=536.18 (M+H)+.
(実施例E24)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E24)
Figure 2022533462000116
D28及びD41から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E24を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.30 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.60 - 2.79 (m, 1 H), 3.02 - 3.44 (m, 2 H), 3.46 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 4.09 (m, 2 H), 4.47 - 4.71 (m, 1 H), 4.71 - 4.87 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 2 H), 7.66 (br d, J=6.79 Hz, 1 H), 8.11 - 8.30 (m, 1 H), 9.24 (t, J=9.81 Hz, 1 H), 10.33 (d, J=4.49 Hz, 1 H). 方法3; Rt = 3.59分; m/z = 592.13 (M+H)+.
(実施例E25)
cis-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E25)
Figure 2022533462000117
D34及びD43から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E25を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 0.48 - 0.74 (m, 4 H), 1.27 (d, J=4.95 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.65 - 2.84 (m, 1 H), 3.27 (br d, J=7.52 Hz, 1 H), 3.49 - 4.30 (m, 8 H), 4.36 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 8.46 (dd, J=9.49, 3.71 Hz, 1 H), 8.71 (t, J=4.40 Hz, 1 H), 9.33 (d, J=4.86 Hz, 1 H). 方法3; Rt = 3.30分; m/z = 534.23 (M+H)+.
(実施例E26)
Cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E26)
Figure 2022533462000118
D34及びD41から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質を、Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E26を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.19 - 1.40 (m, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 3.18 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.88 (m, 5 H), 3.91 - 4.31 (m, 3 H), 4.37 (br d, J=11.55 Hz, 1 H), 4.48 - 4.80 (m, 1 H), 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.68 (m, 1 H), 8.35 - 8.64 (m, 1 H), 9.08 - 9.50 (m, 2 H). 方法3: Rt= 3.68分. m/z=590.19. (M+H)+.
(実施例E27)
Cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E27)
Figure 2022533462000119
D35及びD41から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質を、Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰ HCOOH)によって精製して、E27を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.09 - 1.34 (m, 4 H), 1.35 - 1.58 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.17 - 3.74 (m, 3 H), 3.75 - 4.00 (m, 4 H), 4.16 - 4.75 (m, 3 H), 7.10 (t, J=9.08 Hz, 1 H), 7.41 - 7.67 (m, 3 H), 8.03 - 8.21 (m, 1 H), 9.17 - 9.28 (m, 1 H), 9.28 - 9.41 (m, 1 H). 方法3: Rt = 3.58分; m/z=590.19 (M+H)+.
(実施例E28)
cis-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E28)
Figure 2022533462000120
D35及びD43から出発して、化合物E2について記載されたように同様に調製した。粗物質を、Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E28を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.71 (m, 4 H), 1.08 - 1.30 (m, 1 H), 1.33 - 1.49 (m, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 3 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 3.17 - 3.51 (m, 1 H), 3.54 - 3.78 (m, 2 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 - 4.65 (m, 2 H), 7.09 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.10 (d, J=2.48 Hz, 1 H), 8.65 (t, J=4.36 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=4.86 Hz, 1 H). 方法3; Rt= 3.18分; m/z=534.23.
(実施例E29)
(3aR,10aR)-2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E29)
Figure 2022533462000121
tert-ブチルアミンの代わりに3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(Fluorochem社、カタログ番号013896)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製して、E29を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.64 (m, 2 H), 3.74 - 4.08 (m, 6 H), 4.36 - 4.54 (m, 3 H), 4.56 - 4.80 (m, 3 H), 7.08 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 (br d, J=6.60 Hz, 1 H), 8.37 (br d, J=9.54 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H). 方法3; Rt = 3.31分; m/z = 556.20 (M+H)+.
(実施例E30)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E30)
Figure 2022533462000122
DMF(1mL)中のD46(21.5mg、0.050mmol)及びD41(15.01mg、0.07mmol)の混合物を、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(25.25μL、0.14mmol)を一度に用いて処置し、褐色の溶液を得た。PyBop(37.72mg、0.07mmol)を得、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3mL×3)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン及び5%クエン酸(水溶液)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)によって精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 3.94 - 4.39 (m, 4 H) 4.41 - 4.77 (m, 1 H) 7.01 - 7.16 (m, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 - 7.82 (m, 1 H) 9.25 (br dd, J=9.03, 2.80 Hz, 1 H) 9.51 (br d, J=9.63 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.46分. m/z: 576.33 (M+H)+.
(実施例E31)
trans-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E31)
Figure 2022533462000123
DMF(1mL、0.013mol)中のD46(21.5mg、0.050mmol)及びD43(10.95mg、0.070mmol)の混合物 を、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(25.25uL、0.140mmol)を一度に用いて処置し、褐色の溶液を得た。PyBop(37.72mg、0.070mmol)を一度に添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン及び5%クエン酸(水溶液)を用いて洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)によって精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.77 (m, 4 H) 2.24 (d, J=0.92 Hz, 3 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.97 - 3.67 (m, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.88 - 4.40 (m, 5 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.78 (m, 2 H) 8.68 (dd, J=7.06, 5.14 Hz, 1 H) 9.51 (d, J=8.53 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.06分. m/z: 520.21 (M+H)+.
(実施例E32)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E32)
Figure 2022533462000124
tert-ブチルアミンの代わりに2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルアミンヒドロクロリド(Fluorochem社、カタログ番号033026)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E32を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.53 (br d, J=6.14 Hz, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 2.89 - 3.65 (m, 3 H) 3.69 - 4.12 (m, 6 H) 4.41 - 4.73 (m, 2 H) 7.08 (br t, J=9.40 Hz, 1 H) 7.38 - 7.68 (m, 3 H) 8.35 - 8.54 (m, 2 H) 9.32 (br d, J=8.25 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.67分. m/z=590.31 (M+H)+.
(実施例E33)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E33)
Figure 2022533462000125
tert-ブチルアミンの代わりに1-トリフルオロメチル-シクロブチルアミン(Fluorochem社、カタログ番号075973)を使用して、化合物E7について記載されたように同様に調製した。粗物質をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E33を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.77 - 1.99 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.34 - 2.51 (m, 4 H) 2.89 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 - 4.10 (m, 6 H) 4.41 - 4.69 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 2 H) 8.41 (br t, J=10.18 Hz, 1 H) 9.22 (br d, J=12.29 Hz, 1 H) 9.35 (br d, J=8.16 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.67分. m/z=602.20 (M+H)+.
(実施例E34)
(3aR,10aR)-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E34)
Figure 2022533462000126
粗D47(21.1mg、0.04mmol)及びMeOH中の7N NH3(1mL、7.0mmol)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製し、凍結乾燥後にE34(15mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.74 - 4.09 (m, 2 H) 4.68 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 2 H) 7.95 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 8.19 (q, J=4.77 Hz, 1 H) 10.21 - 10.45 (m, 1 H). 方法3; Rt=2.88分. m/z=496.30 (M+H)+.
(実施例E35)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E35)
Figure 2022533462000127
D47から出発し、MeOH中の7N NH3の代わりにTHF中2MのNH2CH3を使用して、E34について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E35(13mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 4 H) 2.98 - 3.61 (m, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.73 - 4.09 (m, 2 H) 4.65 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 8.18 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 8.46 - 8.72 (m, 1 H) 10.21 - 10.45 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.00分. m/z=510.14 (M+H)+.
(実施例E36)
(3aR,10aR)-2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E36)
Figure 2022533462000128
エタノール(1mL)中のD28(35mg、0.06mmol)及びD49(14.8mg、0.08mmol)の懸濁液に、DBU(0.02mL、0.13mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N HCl溶液を白色の固体が沈殿するまで添加した。次いで、EtOAcを添加し、相を分離した。水層をEtOAcを用いて再度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製し、凍結乾燥後に、E36を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.28 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 2.99 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.74 - 4.07 (m, 2 H) 4.43 (q, J=12.29 Hz, 2 H) 4.56 - 4.87 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.33 Hz, 1 H) 8.05 - 8.30 (m, 1 H) 10.33 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.35分. m/z=572.21 (M+H)+.
(実施例E37)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E37)
Figure 2022533462000129
エチル2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセテートの代わりにD50を使用して、化合物E36について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E36(35mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.45 (m, 1 H) 2.59 - 2.82 (m, 1 H) 3.04 - 3.42 (m, 2 H) 3.43 - 3.61 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.08 (m, 2 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 4.73 - 4.91 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.69 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 9.25 (dd, J=25.40, 8.89 Hz, 1 H) 10.33 (br s, 1 H). 方法3; Rt=3.57分. m/z=592.27 (M+H)+.
(実施例E38)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E38)
Figure 2022533462000130
無水DMF(0.8mL)中のD48(30mg、0.060mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド(12.3mg、0.09mmol)を、続いて、N2雰囲気下で無水DIPEA(0.05mL、0.30mmol)を添加した。撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(40mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水及びEtOAcを添加し、次いで、有機層を5%クエン酸水溶液(×2)及び水を用いて洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質は、白色の固体としてのE38(19mg)であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.02 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.65 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.15 (m, 4 H) 4.68 - 4.90 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=9.63, 6.42 Hz, 1 H) 9.11 - 9.45 (m, 1 H) 10.32 (d, J=4.58 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.47分. m/z=578.22 (M+H)+.
(実施例E39)
(3aR,10aR)-2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E39)
Figure 2022533462000131
2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリドの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、化合物E38について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E39(26mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 0.05 - 0.26 (m, 2 H) 0.29 - 0.46 (m, 2 H) 0.82 - 1.06 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 3.04 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.61 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.74 - 4.08 (m, 2 H) 4.67 - 4.92 (m, 1 H) 7.09 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 8.18 (dd, J=9.90, 5.96 Hz, 1 H) 8.54 - 8.80 (m, 1 H) 10.32 (d, J=3.39 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.39分. m/z=550.19 (M+H)+.
(実施例E40)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E40)
Figure 2022533462000132
2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリドの代わりに1-メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドを使用して、化合物E38について記載されたように同様に調製した。粗物質を、分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E40(28mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 0.42 - 0.59 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H) 1.28 (d, J=7.61 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 3.20 (s, 2 H) 3.39 - 3.59 (m, 1 H) 3.62 - 4.05 (m, 5 H) 4.58 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.43 - 7.60 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.17 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=21.37 Hz, 1 H) 10.32 (d, J=3.03 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.31分. m/z=550.26 (M+H)+.
(実施例E41)
(3aR,10aR)-2-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E41)
Figure 2022533462000133
2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリドの代わりに3,3-ジフルオロシクロブタンアミンヒドロクロリドを使用して、化合物E38について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E41(24mg)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.62 - 2.98 (m, 5 H) 3.02 - 3.43 (m, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.22 (m, 3 H) 4.62 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.14 - 8.23 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=12.01, 7.34 Hz, 1 H) 10.32 (d, J=2.84 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.46分. m/z=586.33 (M+H)+.
(実施例E42)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E42)
Figure 2022533462000134
2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリドの代わりに3-メチル-3-オキセタンアミンを使用して、化合物E38について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E42を得た。方法1;Rt=1.79分。m/z=566.13(M+H)+。
(実施例E43)
(3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E43)
Figure 2022533462000135
粗D31(71.68mg、0.130mmol)及びエタノール(2mL)中のD40(33.2mg、0.160mmol)の溶液に、DBU(0.03mL、0.190mmol)を添加し、得られた黄色の溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E43を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1 H) 3.20 (br t, J =11.46 Hz, 1 H) 3.36 - 3.67 (m, 2 H) 3.81 - 4.09 (m, 5 H) 4.44 - 4.70 (m, 3 H) 7.41 (t, J =9.03 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.99 (ddd, J =6.79, 4.03, 2.66 Hz, 1 H) 8.49 (br d, J =8.80 Hz, 1 H) 9.28 (br d, J =7.43 Hz, 1 H) 9.57 (d, J =10.18 Hz, 1 H). 方法3; Rt= 3.67 分. m/z= 596.39 (M+H)+.
(実施例E44)
(3aR,10aR)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E44)
Figure 2022533462000136
D31の代わりにD51から出発して化合物E43について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E44を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.30 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.86 - 3.12 (m, 1 H) 3.14 - 3.68 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 4.12 (m, 3 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 7.30 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.75 - 7.95 (m, 1 H) 8.35 - 8.56 (m, 1 H) 9.16 - 9.33 (m, 1 H) 9.56 (d, J=9.72 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.51分. m/z=580.29 (M+H)+.
(実施例E45)
(3aR,10aR)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E45)
Figure 2022533462000137
D31の代わりにD52から出発して、化合物E43について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E45を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 2.90 - 3.13 (m, 1 H) 3.15 - 3.70 (m, 2 H) 3.78 - 4.09 (m, 6 H) 4.44 - 4.68 (m, 3 H) 6.97 - 7.40 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.79 (br dd, J =7.70, 3.58 Hz, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.45 (dd, J =16.87, 9.90 Hz, 1 H) 9.18 - 9.30 (m, 1 H) 9.60 (d, J =9.63 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.51分. m/z=612.39 (M+H)+.
(実施例E46)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E46)
Figure 2022533462000138
D31の代わりにD53から出発して、化合物E43について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E46を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.30 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.88 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.70 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 4.11 (m, 3 H) 4.43 - 4.55 (m, 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 7.36 - 7.62 (m, 2 H) 7.87 - 8.00 (m, 1 H) 8.14 - 8.25 (m, 1 H) 8.35 - 8.56 (m, 1 H) 9.17 - 9.32 (m, 1 H) 9.71 (d, J=9.45 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.75分. m/z=630.33 (M+H)+.
(実施例E47)
(3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E47)
Figure 2022533462000139
0℃に冷却した、DCM(2.1mL)中のE43(15mg、0.030mmol)の溶液に、DCM(0.4mL)中に事前に溶解した二塩化スルフリル(2.3μL、0.030mmol)を0℃で1分かけて滴加した。反応物を室温まで放置し、3時間撹拌した。UPLC/MSは、50%未満の変換を示した。DCM(0.4mL)に溶解した更なる二塩化スルフリル(2μL)を添加し、反応物を室温で更に2時間撹拌した。反応物を水(0.5mL)を用いてクエンチし、次いで、減圧下で濃縮し、分取HPLC (H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって直接精製して、E47を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 2.84 - 3.06 (m, 1 H) 3.17 - 3.70 (m, 2 H) 3.73 - 4.16 (m, 6 H) 4.26 - 4.50 (m, 2 H) 4.52 - 4.74 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 1 H) 7.88 - 8.10 (m, 1 H) 8.48 - 8.92 (m, 1 H) 9.11 - 9.54 (m, 1 H) 9.71 - 9.99 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.82. m/z: 630.63 (M+H)+.
(実施例E48)
(3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E48)
Figure 2022533462000140
E44から出発して、化合物E47について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E48を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 2.81 - 3.05 (m, 1 H) 3.33 (m, 2 H) 3.71 - 4.14 (m, 6 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 7.27 - 7.58 (m, 2 H) 7.68 - 7.96 (m, 1 H) 8.32 - 8.91 (m, 1 H) 9.27 (br s, 1 H) 9.82 (d, J=7.70 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.67. m/z: 614.42 (M+H)+.
(実施例E49)
(3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E49)
Figure 2022533462000141
E45から出発して、化合物E47について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E49を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ ppm 1.30 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.79 - 3.08 (m, 1 H) 3.14 - 3.72 (m, 2 H) 3.72 - 4.17 (m, 6 H) 4.34 - 4.51 (m, 2 H) 4.51 - 4.75 (m, 1 H) 6.91 - 7.49 (m, 2 H) 7.80 (br dd, J =7.93, 3.81 Hz, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 8.67 (dd, J =18.75, 9.86 Hz, 1 H) 9.24 (t, J =8.53 Hz, 1 H) 9.86 (d, J =8.25 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.66. m/z: 646.43 (M+H)+.
(実施例E50)
(3aR,10aR)-6-クロロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E50)
Figure 2022533462000142
E46から出発して、化合物E47について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E50を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 - 4.13 (m, 6 H) 4.34 - 4.53 (m, 2 H) 4.53 - 4.75 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 1 H) 8.13 - 8.26 (m, 1 H) 8.49 - 8.88 (m, 1 H) 9.19 - 9.41 (m, 1 H) 9.91 - 10.06 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.89. m/z: 664.46 (M+H)+.
(実施例E51)
(3aR,10aR)-6-クロロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E51)
Figure 2022533462000143
E9から出発して、化合物E47について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E51を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 2.33 - 2.38 (m, 3 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.29 - 3.77 (m, 2 H) 3.87 - 4.19 (m, 6 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 4.64 - 4.85 (m, 1 H) 7.23 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 9.32 - 9.48 (m, 1 H) 9.65 - 9.77 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.69. m/z: 610.44 (M+H)+.
(実施例E52)
(3aR,10aR)-6-ブロモ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E52)
Figure 2022533462000144
CHCl3(3.2ml)中のE9(97mg、0.170mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(32.11mg、0.180mmol)を添加し、無色の溶液を室温で一晩撹拌した。粗物質をDCM(20ml)及びNaHCO3の飽和溶液(20ml)で希釈し、室温で30分間撹拌した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E52を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.90 (td, J=9.28, 5.09 Hz, 1 H) 3.19 - 3.69 (m, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 3.96 - 4.12 (m, 2 H) 4.30 - 4.51 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 8.61 (br dd, J=18.94, 9.40 Hz, 1 H) 9.26 (br t, J=8.16 Hz, 1 H) 9.61 (d, J=7.52 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.71. m/z: 656.4 (M+H)+.
(実施例E53)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E53)
Figure 2022533462000145
D31の代わりにD54から出発して、化合物E43について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E53を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.84 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.63 (m, 2 H) 3.67 - 3.76 (m, 3 H) 3.78 - 4.09 (m, 3 H) 4.37 - 4.54 (m, 2 H) 4.63 (br s, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 8.36 - 8.60 (m, 1 H) 9.19 - 9.36 (m, 1 H) 9.36 - 9.47 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.58. m/z: 590.4 (M+H)+.
(実施例E54)
trans-8-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E54)
Figure 2022533462000146
無水DMF(0.5mL)中の、trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシドヒドロクロリド(WO2020030781に記載される通りに調製された;30mg、0.070mmol)、D43(10.97mg、0.080mmol)及びDIPEA(34.2μL、0.200mmol)の溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Sigma Aldrich社、カタログ番号226084;37.6mg、0.080mmol)を添加した。暗黄色の溶液を室温んで90分間撹拌し、UPLC/MSによってモニタリングした。反応混合物を水(400μL)で希釈し、ギ酸(50μL)で酸性化し、Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E54(21.6mg、0.04mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.56 (m, 2 H) 0.58 - 0.72 (m, 2 H) 1.40 - 1.66 (m, 1 H) 1.76 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.20 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.88 (m, 3 H) 4.20 - 4.46 (m, 3 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 8.05 (br t, J=8.90 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=9.63 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.01 分. m/z: 534 (M+H)+.
(実施例E55)
trans-8-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E55)
Figure 2022533462000147
D43の代わりにD55を使用して、化合物E54について記載されたように同様に調製した。粗物質を、分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E55を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.68 (m, 1 H) 1.80 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.63 - 2.91 (m, 1 H) 3.08 - 3.25 (m, 1 H) 3.69 - 3.96 (m, 5 H) 4.20 - 4.72 (m, 7 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 9.20 - 9.42 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.27 分. m/z: 570 (M+H)+.
(実施例E56)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E56)
Figure 2022533462000148
D43の代わりにD56を使用して、化合物E54について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E56を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.79 - 2.04 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=6.24 Hz, 3 H) 2.72 (s, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.60 - 3.79 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.47 (m, 2 H) 4.65 (br s, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.42 - 7.68 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.23 - 9.31 (m, 1 H) 9.36 - 9.47 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.38 分. m/z: 590 (M+H)+.
(実施例E57)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E57)
Figure 2022533462000149
D43の代わりにD58を使用して、化合物E54について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E57を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 - 1.70 (m, 1 H) 1.78 - 2.06 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=5.04 Hz, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 1 H) 3.17 (q, J=12.81 Hz, 1 H) 3.66 - 3.86 (m, 5 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 4.19 - 4.46 (m, 3 H) 7.11 (td, J=9.10, 6.46 Hz, 1 H) 7.42 - 7.66 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.27 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 9.42 - 9.55 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.28. m/z: 576 (M+H)+.
(実施例E58)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E58)
Figure 2022533462000150
D43の代わりにD60を使用して、化合物E54について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E58を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.68 (m, 7 H) 1.84 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 (d, J=7.43 Hz, 3 H) 2.63 - 2.84 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.18 - 4.52 (m, 3 H) 7.03 - 7.18 (m, 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 3 H) 8.08 (br s, 1 H) 8.82 - 8.92 (m, 1 H) 9.24 - 9.31 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.49. m/z: 604 (M+H)+.
(実施例E59)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E59)
Figure 2022533462000151
D43の代わりにD41を使用して、化合物E54について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E59を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.34 (m, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=6.24 Hz, 3 H) 2.66 - 2.86 (m, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 1 H) 3.59 - 3.79 (m, 2 H) 3.83 (d, J=2.66 Hz, 3 H) 4.22 (br s, 3 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.42 - 7.64 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.21 - 9.33 (m, 1 H) 9.36 - 9.49 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.38. m/z: 590 (M+H)+.
(実施例E60)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E60)
Figure 2022533462000152
無水DMF(0.7mL)中の、cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシドヒドロクロリド(WO2020030781に記載された通りに調製した)(33.mg、0.07mmol)、D41 (19.36mg、0.090mmol)及びDIPEA(37.57μL、0.22mmol)の溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Sigma Aldrich社、カタログ番号226084;41.34mg、0.09mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌して、UPLC/MSによってモニタリングした。反応混合物を、EtOAc及び水を用いて希釈し、有機層を5%クエン酸溶液(×2)及び水を用いて洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E60(31mg、0.052mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.39 - 1.68 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.16 (m, 1 H) 3.43 - 3.80 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.56 (m, 2 H) 4.57 - 4.85 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 8.15 (m, 1 H) 8.90 - 9.26 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.47. m/z: 590.4 (M+H)+.
(実施例E61)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E61)
Figure 2022533462000153
D41の代わりにD58を使用して、化合物E60について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E61を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.66 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.47 - 3.77 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.27 (m, 4 H) 4.27 - 4.60 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.90 - 8.19 (m, 1 H) 9.07 - 9.28 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.37分. m/z=576.4 (M+H)+.
(実施例E62)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E62)
Figure 2022533462000154
D41の代わりにD60を使用して、化合物E60について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E62を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.99 - 3.14 (m, 1 H) 3.46 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.57 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=5.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.80 - 8.15 (m, 1 H) 8.26 - 8.68 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.57分. m/z=604.4 (M+H)+.
(実施例E63)
cis-7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E63)
Figure 2022533462000155
D41の代わりにD55を使用して、化合物E60について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E63を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.65 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 3.47 - 3.73 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 4 H) 4.10 - 4.42 (m, 2 H) 4.43 - 4.59 (m, 3 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.95 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 8.22 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.31分. m/z=570.45 (M+H)+.
(実施例E64)
cis-7-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E64)
Figure 2022533462000156
D41の代わりにD43を使用して、化合物E60について記載されたように同様に調製した。粗物質を、分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E64を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.54 (m, 1 H) 0.54 - 0.78 (m, 3 H) 1.24 - 1.66 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.78 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.96 (m, 4 H) 4.01 - 4.21 (m, 1 H) 4.24 - 4.43 (m, 1 H) 4.43 - 4.58 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.69 (m, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.10分. m/z=534.39 (M+H)+ 正確な質量: 533.17
(実施例E65)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E65)
Figure 2022533462000157
D41の代わりにD56を使用して、化合物E60について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E65を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.70 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.78 (m, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.38 - 3.78 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 1 H) 4.27 - 4.55 (m, 2 H) 4.56 - 4.81 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.85 - 8.27 (m, 1 H) 8.92 - 9.26 (m, 1 H) 9.34 (br s, 1 H). 方法3; Rt=3.47分. m/z=590.38 (M+H)+.
(実施例E66)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E66)
Figure 2022533462000158
無水DMF(0.7mL)中の、trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシドヒドロクロリド(WO2020030781に記載される通りに調製した;30mg、0.065mmol)、D41(19.36mg、0.09mmol)及びDIPEA(0.035mL、0.20mmol)の溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Sigma Aldrich社、カタログ番号226084;38mg、0.086mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、UPLC/MSによってモニタリングした。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機層を5%クエン酸溶液(×2)及び水を用いて洗浄した。有機部分Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E66を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.59 (m, 4 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 1.99 - 2.17 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 3 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 - 3.73 (m, 2 H) 3.73 - 3.91 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.24 - 4.44 (m, 2 H) 4.55 - 4.76 (m, 1 H) 7.09 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 8.03 - 8.22 (m, 1 H) 9.22 - 9.44 (m, 2 H). 方法3; Rt=3.41分. m/z=590.4 (M+H)+.
(実施例E67)
trans-7-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E67)
Figure 2022533462000159
D41の代わりにD43を使用して、化合物E66について記載されたように同様に調製した。粗物質を、分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E67を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.58 (m, 2 H) 0.59 - 0.70 (m, 2 H) 1.47 (br d, J=3.85 Hz, 1 H) 1.76 (br d, J=11.55 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=5.78 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.57 - 2.75 (m, 2 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.45 (br t, J=10.36 Hz, 1 H) 3.66 - 3.88 (m, 4 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H) 4.22 - 4.40 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 (br d, J=6.79 Hz, 1 H) 8.09 - 8.20 (m, 1 H) 8.73 (dd, J=7.47, 4.45 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.04分. m/z=534.4 (M+H)+.
(実施例E68)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E68)
Figure 2022533462000160
D41の代わりにD58を使用して、化合物E66について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E68を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.58 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=10.73 Hz, 1 H) 2.07 (br d, J=6.14 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 (br t, J=11.92 Hz, 1 H) 3.08 (br d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.40 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.14 (m, 3 H) 4.25 - 4.41 (m, 2 H) 7.09 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.59 (m, 3 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.37 - 9.48 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.32分. m/z=576.4 (M+H)+.
(実施例E69)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E69)
Figure 2022533462000161
D41の代わりにD60を使用して、化合物E66について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E69を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.61 (m, 7 H) 1.75 (br d, J=12.75 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 3.06 (q, J=12.23 Hz, 1 H) 3.43 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.21 - 4.39 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 1 H) 8.77 - 8.85 (m, 1 H) 9.28 (d, J=3.94 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.54分. m/z=604.5 (M+H)+.
(実施例E70)
trans-7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E70)
Figure 2022533462000162
D41の代わりにD55を使用して、化合物E66について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E70を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.57 (m, 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.79 (m, 1 H) 2.98 - 3.20 (m, 1 H) 3.34 - 3.59 (m, 1 H) 3.76 - 3.98 (m, 4 H) 4.13 (br d, J=5.41 Hz, 1 H) 4.20 - 4.71 (m, 6 H) 7.07 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.18 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.29分. m/z=570.3 (M+H)+.
(実施例E71)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E71)
Figure 2022533462000163
D41の代わりにD56を使用して、化合物E66について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E71を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.52 (m, 4 H) 1.77 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.66 (br t, J=11.78 Hz, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 1 H) 3.42 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.02 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.42 (m, 2 H) 4.56 - 4.72 (m, 1 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 8.05 - 8.22 (m, 1 H) 9.26 - 9.40 (m, 2 H). 方法3; Rt=3.42分. m/z=590.4 (M+H)+.
(実施例E72)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E72)
Figure 2022533462000164
無水DMF(0.5mL)中の、cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシドヒドロクロリド(WO2020030781に記載された通りに調製した;16mg、0.03mmol)、D41(9.39mg、0.050mmol)及びDIPEA(18μL、0.10mmol)の溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Sigma Aldrich社、カタログ番号226084;20.05mg、0.050mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、水(400μL)で希釈し、ギ酸(50μL)で酸性化し、Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)によって精製して、E72を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.34 (m, 3 H) 1.71 - 2.02 (m, 2 H) 2.23 (br d, J=3.76 Hz, 3 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.86 - 3.61 (m, 3 H) 3.78 - 4.07 (m, 5 H) 4.15 - 4.75 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 3 H) 8.28 - 8.37 (m, 1 H) 9.24 - 9.30 (m, 1 H) 9.32 - 9.42 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.41 m/z: 590.45 (M+H)+.
(実施例E73)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E73)
Figure 2022533462000165
D41の代わりにD58を使用して、化合物E72について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E73を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 2.31 (m, 4 H) 2.36 - 2.51 (m, 5 H) 2.82 - 3.67 (m, 3 H) 3.77 - 4.54 (m, 6 H) 7.07 (td, J=9.26, 5.59 Hz, 1 H) 7.42 - 7.60 (m, 2 H) 8.34 (br d, J=9.45 Hz, 1 H) 9.04 - 9.38 (m, 2 H) 9.38 - 9.49 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.31 m/z: 576.40 (M+H)+.
(実施例E74)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E74)
Figure 2022533462000166
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシドヒドロクロリドの代わりにD63を使用して、化合物E72について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E74を得た。方法3:Rt=3.68分。m/z=590.2(M+H)+。
(実施例E75)
(3aS,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-10a-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E75)
Figure 2022533462000167
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシドヒドロクロリドの代わりにD66を使用して、化合物E72について記載されたように同様に調製した。粗物質を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)によって精製して、E75を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.41 - 4.06 (m, 9 H) 4.18 - 4.96 (m, 6 H) 5.94 (br dd, J=16.23, 3.76 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.67 (m, 3 H) 8.02 - 8.59 (m, 1 H) 9.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.34 (br dd, J=17.65, 9.03 Hz, 1 H). 方法3; Rt= 3.41分; m/z=592.34. (M+H)+.
生物学
アッセイ
細胞及び培養条件
HepAD38細胞系統(Ladnerら、Antimicrob Agents Chemother、1997、41、1715～20頁)をHBV阻害アッセイのために使用した。HepAD38は、胆芽腫細胞系統HepG2(ATCC(登録商標)番号:HB-8065(商標))由来のサブクローンであり、TET-OFFシステム:ドキシサイクリン、テトラサイクリンのクラスに属する抗生物質の添加が、HBV複製を抑制し、一方でその除去が、細胞上清におけるHBVウイルス粒子放出を可能にするプロセスのスイッチをオンにする、においてテトラサイクリン応答性プロモーターの転写制御下でHBVゲノム(遺伝子型Dサブタイプayw)を発現する。HepAD38細胞株は、10%のウシ胎児血清、1%のグルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、0.4mg/mlのG418及び0,3μg/mlのテトラサイクリンを補給したDMEM/F12で維持される。HBV阻害アッセイのために、ビリオン生成を可能にするためにドキシサイクリン不含培地が使用される。
HBV遺伝子型及びコアバリアント阻害アッセイのためにHepG2細胞株を使用した。HepG2細胞株は、10%のウシ胎児血清、1%のグルタミン及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補給したDMEMで維持される。
抗HBV活性in vitro
HBV阻害活性in vitroを、96マルチウェルプレート実施した。最初の(一次)スクリーニングの際に、化合物を、0.02μM、0.1μM、0.5μM及び1μMの濃度で3連で最初に試験した。選択された化合物について、1:2段階希釈を使用して8点用量反応曲線を得た(一次スクリーニングの際に観察された阻害の程度に応じて0.01μM、0.1μM、0.4μM又は5μMから出発して)。用量反応曲線から、半数効果濃度(EC50)を算出できる(以下も参照されたい)。
より詳細には、通常、DMSO保存溶液に溶解された化合物を、100μlの上記の培地(ドキシサイクリンを有さない)中で2×の最終の所望の濃度に希釈し、3つの反復物で96ウェルプレートにプレーティングした。
同時に、HBV産生を誘導するためにドキシサイクリン不含培地で十分に予め洗浄されたHepAD38細胞を、100μlのドキシサイクリン不含培地中2*104個細胞で懸濁し、プレートの各ウェルに添加して、200μlの最終アッセイ容量を得た。
保存溶液及び化合物希釈のために使用されたDMSOは常に、0.5%の最終濃度でアッセイにおいて存在する。
プレートを37℃で96時間インキュベートし、次いで、細胞生存力アッセイ及び細胞外HBV定量化に付して、化合物の細胞傷害性能及び抗ウイルス剤活性の両方を評価した。
細胞毒性を、細胞生存力(Cell Titer Blue、Promega社)と直接関連する、細胞の代謝活性を測定する市販の蛍光アッセイによって評価した。各化合物について、細胞毒性を、その抗HBV活性を評価するために使用した同一濃度で評価した。抗HBV活性を、直接qPCRを用いた細胞外HBV DNAの定量化によって評価した。特に、上清を収集し、細胞片清澄化のために遠心分離し、溶解バッファー(1mM 1,4-ジチオトレイトール、0.2%ドデシル硫酸ナトリウム)の添加によってビリオンからウイルスDNAを抽出し、95℃で10分間インキュベートした。次いで、サンプルを1:40希釈し、リアルタイムPCR増幅を、SYBR緑色アッセイ(Power SYBR(商標) Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific社)及び特異的HBVプライマー(HBV-DF:5'-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3'(配列番号1)、HBV-DR:5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3'(配列番号2))を用いて実施した。
各化合物の抗ウイルス活性データは、EC50値として報告される(Table 1(表1)レジェンドを参照されたい)。データ精緻化及びEC50算出のために、Excel及びGraphpad Prismプログラムが通常使用される。
HBV A～E遺伝子型に対する抗ウイルス効果
HBV A～E遺伝子型に対する抗ウイルス効果については、HepG2細胞株及びA～Eの異なる遺伝子型のHBVゲノムを発現するDNAプラスミドを使用した。HepG2に、J Virol. 2010、84、3879～88頁(https://doi.org/10.1128/JVI.02528-09)に記載されるようにpcDNA3.1/Zeo(-)ベクターにクローニングされた各HBV遺伝子型A～Eの1.1マーのオーバーレングのゲノム配列を有するプラスミドDNAを一過性にトランスフェクトした。各プラスミドは、CMVプロモーターの制御下に1.1×HBVゲノムを含有する。使用したプラスミドのリストは以下である:pcDNA3.1-HBV1.1-A2(HBV遺伝子型A2)、pcDNA3.1-HBV1.1-B2(HBV遺伝子型B2)、pcDNA3.1-HBV1.1-C2(HBV遺伝子型C2)、pcDNA3.1-HBV1.1-D(上記の参考文献においてp26として記載される、HBV遺伝子型D)、pcDNA3.1-HBV1.1-E(HBV遺伝子型E)。プラスミドを生成する方法は、当技術分野で周知であり(例えば、Viruses 2020、12、353、doi:10.3390/v12030353; Antiviral Research 144 (2017) 205～215頁、 http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.06.016におけるような)、好適な方法の選択は、本発明の制限ではない。
HepG2細胞をポリリジンコーティングされた96マルチウェルプレート中に2*104個細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で一晩インキュベートした。翌日、Lipofectamine3000試薬(Thermo Fisher Scientific社)を使用し、製造業者の使用説明書に従って、細胞にHBVプラスミド(100ng/ウェル)をトランスフェクトした。5時間のトランスフェクション後、混合物を回収し、これまでに記載されたように、細胞を0.5% DMSOで段階希釈した化合物を用い、8点用量応答で処置した。化合物とともに37℃で96時間インキュベートした後、上清を収集し、細胞片清澄化のために遠心分離し、DNアーゼI増幅等級1ユニット/50μl(Sigma社)とともに37℃で1時間インキュベートして、プラスミドインプットの消化を可能にした。これまでに記載されたように、直接qPCRを用いて細胞外HBV DNAの定量化を実施した。HBVプラスミドの非特異的検出を避けるために、またプラスミド消化を確認するために、プラスミド骨格及びHBV配列をまたいで設計された特異的プライマーを対照として添加した(HBV-CNT-gt-F:5'-AACTCCGCCCCATTGACGCAAA-3'(配列番号3)、HBV-CNT-gt-R:5'-AAAGCCACCCAAGGCACAGCTT-3'(配列番号4))。各遺伝子型の抗ウイルス活性データは、EC50平均値として報告されている。更に、観察されたEC50と、参照遺伝子型(結果、Table 2(表2)レジェンドを参照されたい)として使用される遺伝子型DのEC50の間の比に対応して、EC50シフト値が示されている。データ精緻化及びEC50算出のために、Excel及びGraphpad Prismプログラムが通常使用される。
天然に生じるコアバリアントに対する抗ウイルス効果
HBVコアタンパク質バリアントに対する抗ウイルス効果の試験手順は、HBV A～E遺伝子型に対する抗ウイルス効果についてこれまでに記載されたものと同様であった。現在開発中のCAM(文献データ)の効力を低減するその能力に基づいて種々のコア点突然変異体(F23Y、F110I、I105T、L37Q、T33N、T33P、T128I、V124G、Y118F)を選択し、遺伝子型D(上記の、pcDNA3.1-HBV1.1-D)のHBVゲノムを含有するプラスミドに導入した。親プラスミドpcDNA3.1-HBV1.1-D(J Virol. 2010、84、3879～88頁におけるp26)の位置指定突然変異誘発によって、以下のプラスミドのリストを生成した:pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF23Y、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF110I、pcDNA3.1-HBV1.1-D-Core I105T、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreL37Q、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33N、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33P、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT128I、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreV124G、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreY118F(示されたコアアミノ酸置換に対するヌクレオチドコドンにおける点突然変異は以下である:F23YのTTC/TAC、F110IのTTT/ATT、I105TのATT/ACT、L37QのCTG/CAG、T33NのACC/AAC、T33PのACC/CCC、T128IのACT/ATT、V124GのGTG/GGG、Y118FのTAT/TTT)。各バリアントの抗ウイルス活性データは、野生型と比較した、EC50平均及びEC50シフト(結果、Table 1(表1)レジェンドを参照されたい)として報告されている。データ精緻化及びEC50算出のために、Excel及びGraphpad Prismプログラムが通常使用される。
結果
本明細書においてき際される例示された化合物を、上記のアッセイにおいて試験した。すべての化合物は、用量反応曲線のすべての濃度で有意な細胞毒性を示さなかった(化合物効力に依存する、0.01μM、0.1μM、0.4μM又は5μMのうち最大試験用量)。
HBV阻害の結果は、以下のTable 1(表1)に報告されている。
Figure 2022533462000168
Figure 2022533462000169
Figure 2022533462000170
Figure 2022533462000171
Figure 2022533462000172
Figure 2022533462000173
Figure 2022533462000174
Table 1(表1)のデータは、本発明の化合物がすべてHBV複製の極めて強力な阻害剤であることを実証し、常にナノモル範囲のEC50値を有する。
HBV A～E遺伝子型に対する抗ウイルス効果
HBV A～E遺伝子型に対する本発明の化合物のクラスの抗ウイルス活性を評価するための代表的な化合物として化合物E15を選択した。各遺伝子型の抗ウイルス活性データは、EC50平均値及び遺伝子型Dと比較されたEC50シフトとして報告されている。異なるHBV遺伝子型を有するプラスミドを用いるHepG2細胞の一過性トランスフェクションは、化合物E15が汎遺伝子型(AからE)抗HBV剤として挙動したことを示した。以下の表(Table 2(表2))においてEC50値及び遺伝子型Dからの相対EC50シフトによって示されるように、遺伝子型A～Eにわたって抗HBV活性の最小の変動が観察された。
Figure 2022533462000175
天然に生じるコアバリアントに対する抗ウイルス効果
公知のCAM(文献データ)に対してEC50シフト≧2を示す代表的な化合物E15を、HBVコアタンパク質の9つのバリアントのパネルに対して試験した。本発明の化合物は、最も耐性のバリアントT33N(他のCAMとの高い効力シフトと関連する)を含む各突然変異体に対して低/中ナノモルEC50を示した。すべてのHBVバリアントは、E15による阻害に対して感受性のままであり、野生型(遺伝子型D)から得られたものと比較して、0.7～29.5倍の範囲である平均EC50倍数変化を有していた。これらのデータは、本発明の化合物が広いスペクトルの活性を有し、野生型HBVに対して、及び他のCAMに対して耐性でありうるいくつかの変異体に対して活性であることを実証する。EC50値及び野生型に対する相対EC50シフトを示す結果は、Table 3(表3)中に含まれている。
Figure 2022533462000176

Claims (22)

  1. 一般式(I):
    Figure 2022533462000177
     [式中、
    Cyは、アリール又はヘテロアリールであり、
    Aは、C-R3又はNであり、
    Xは、O、S、NH、SO、SO2又は単結合であり、
    Y、Y'、Y''及びY'''は各々独立に、各々1つ若しくは複数のR4で置換されてもよい、C1～6アルカンジイル若しくはC2～7アルケンジイル、又は単結合であり、
    R1は、H又はC1～6アルキルであり、
    R2は、H、OH、ハロゲン及びC1～6アルキルから選択され、
    R3は、H、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、ハロC1～6アルキル及びハロゲンから選択され、
    R4は、H、OH、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのジェミナルR4は、それらが結合している原子と一緒に、スピロ-C3～8シクロアルキル若しくはスピロ-C3～8ヘテロシクロアルキルを形成し、
    R5は、H若しくはC1～6アルキルであり、
    又はR2及びR5は一緒になって、C1～6アルカンジイル架橋を形成し、
    R6は、H、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール及びC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルから選択され、前記C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、C3～8ヘテロシクロアルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール又はC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルの各々は、OH、ハロゲン、ハロC1～6アルキル、シアノ及びNH2から各々独立に選択される1つ又は複数の置換基で置換されてもよく、
    R7及びR8の各々は、
    － 水素、
    － OH、ハロゲン、CN、NH2、NH(R9)、N(R9)2、ハロC1～6アルキル、アリール、ヘテロアリール、3～7員の飽和環及び5～7員の部分飽和環からなる群から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよいC1～12アルキルであって、前記飽和若しくは部分飽和環の各々は、O、N及びSからなる群から選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有してもよく、前記アリール、ヘテロアリール、3～7員の飽和環若しくは5～7員の部分飽和環の各々は、OH、ハロゲン、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシから各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、C1～12アルキル、
    － アリール若しくはヘテロアリールであって、前記アリール若しくはヘテロアリールの各々が、OH、ハロゲン、ハロC1～6アルキル、CN、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシから各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよい、アリール若しくはヘテロアリール、並びに
    － O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有してもよい、3～8員の飽和若しくは部分飽和環式若しくは二環式環であって、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、C(O)OR9、C(O)R9、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシからなる群から各々独立に選択される1つ、2つ若しくはそれより多い置換基で置換されてもよい、3～8員の飽和若しくは部分飽和環式若しくは二環式環
    から独立に選択され、
    又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択される環状アミンを形成し、前記環状アミンの各々は、OH、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、ヒドロキシC1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ及びC1～6アルコキシからなる群から各々独立に選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されてもよく、
    Ra、Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、CN、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、ハロC1～6アルキル、ハロC1～6アルコキシ、C(O)OR9、C(O)R9、NH2、NH(R9)、N(R9)2、C(O)N(R9)2、SO2N(R9)2、NHCON(R9)2からなる群から各々独立に選択され、
    各R9は、H、C1～6アルキル、ハロC1～6アルキル、C1～6アルキルアリール、C1～6アルキルヘテロアリール及びC1～6アルキル-C3～8シクロアルキルから独立に選択される]
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  2. - Cyがアリールであり、及び/又は
    - Xが、O若しくはSであり、及び/又は
    - Yがメタンジイルであり、Y'及びY''が、メタンジイル若しくはエタンジイルであり、Y'''が単結合である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  3. R2が、H、C1～6アルキル又はOHであり、
    R3が、H、C1～6アルキル又はハロゲンである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  4. 式(I-A):
    Figure 2022533462000178
     の、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  5. 式(I-B):
    Figure 2022533462000179
     の、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  6. 式(II-A)、式(III-A)又は式(III-B):
    Figure 2022533462000180
     [式中、
    Xは、O、S、NH、SO、SO2であり、
    R2は、H、C1～6アルキル又はOHであり、
    R3は、H、C1～6アルキル又はハロゲンであり、
    各R4は独立に、H、OH、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのR4は、それらが結合している原子と一緒に、スピロ-C3～8シクロアルキル若しくはスピロ-C3～8ヘテロシクロアルキルを形成し、
    残りの置換基は、請求項1に規定の通りである]
    の、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  7. 式(II-B):
    Figure 2022533462000181
     [式中、
    Figure 2022533462000182
     は、単結合又は二重結合を表し、
    R2は、H又はC1～6アルキルであり、
    R3は、H、C1～6アルキル又はハロゲンであり、
    残りの置換基は、請求項1に規定の通りである]
    の、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  8. Cyがフェニルであり、R1がCH3であり、R3がH、メチル、塩素又は臭素であり、R5が水素又はメチルであり、R6が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  9. R7が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
    Figure 2022533462000183
     からなる群から選択され、並びに/又は
    R8が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
    Figure 2022533462000184
     からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  10. - cis-2-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(2-(イソブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-(シクロブチルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - cis-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3a,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - Trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - Trans-2-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-6-クロロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-6-ブロモ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    - trans-8-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-8-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-7-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-7-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-((1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-7-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(2-オキソ-2-(((S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
    - (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;及び
    - (3aS,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-10a-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-オキソ-2-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)アセチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
    からなる群から選択される、請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  11. 医学的使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  12. 前記使用が、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は予防における使用である、請求項11に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  13. 前記HBV感染と関連する状態が、慢性B型肝炎、HBV/HDV同時感染、HBV/HCV同時感染、HBV/HIV同時感染、HBV感染からの炎症、壊死、硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝傷害からなる群から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  14. 前記使用が、それを必要とする個体におけるHBV感染の処置、根絶、低減、減速若しくは阻害、並びに/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染と関連するウイルス負荷の低減、並びに/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染の再発の低減、並びに/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染からの肝傷害の緩解の誘導、並びに/又は潜在性HBV感染を患う個体におけるHBV感染の予防的処置における使用である、請求項10から13のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  15. 前記HBV感染及び/若しくはHBV感染と関連する状態が、遺伝子型A、B、C、D又はEを含む任意の遺伝子型のHBVによって引き起こされ、及び/又は前記HBV感染若しくは状態が、薬物耐性HBV突然変異体によって引き起こされる、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  16. 前記使用が、少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた使用である、請求項9から15のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  17. 前記少なくとも1つの更なる治療剤が、治療用ワクチン、RNA干渉治療剤/アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節物質、STINGアゴニスト、RIG-Iモジュレーター、NKTモジュレーター、ILアゴニスト、インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質、治療用及び予防用ワクチン、免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤、HBV侵入阻害剤、cccDNAモジュレーター、HBVタンパク質発現(espression)の阻害剤、HBV RNAを標的化する薬剤、カプシド集合阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、インターフェロン若しくは修飾インターフェロン、別個の若しくは未知の機序のHBV抗ウイルス剤、シクロフィリン阻害剤、sAg放出阻害剤、HBVポリメラーゼ阻害剤、ジヌクレオチド、SMAC阻害剤、HDV標的化剤、ウイルス成熟阻害剤、逆転写酵素阻害剤、HBV RNA不安定化剤若しくはHBVタンパク質発現の別の小分子阻害剤、又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  18. 前記治療用ワクチンが、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBV MVA及びPepTcellから選択され、前記RNA干渉治療剤が、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から選択され、前記免疫調節物質が、TLRアゴニストであり、前記RIG-IモジュレーターがSB-9200であり、前記ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質が、INO-9112又は組換えIL12であり、前記免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤が、BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペムブロリズマブであり、前記HBV侵入阻害剤が、Myrcludex B、IVIG-Tonrol又はGC-1102であり、前記cccDNAモジュレーターが、直接cccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持の阻害剤、cccDNAエピジェネティックモディファイヤー及びcccDNA転写の阻害剤から選択され、前記カプシド集合阻害剤/モジュレーター、コア若しくはタンパク質標的化剤、直接cccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持の阻害剤又はcccDNAエピジェネティックモディファイヤーが、BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、EP-027367及びRO7049389から選択され、前記インターフェロン若しくは修飾インターフェロンが、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b XL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI 101(AOP2014としても公知)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから選択され、前記の別個の若しくは未知の機序のHBV抗ウイルス剤が、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、その類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択され、前記シクロフィリン阻害剤が、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から選択され、前記HBVポリメラーゼ阻害剤が、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブシン、ベシホビル、アデホビル(hepsera)、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩(CKD-390)、AGX-1009及びCMX157から選択され、前記ジヌクレオチドがSB9200であり、前記SMAC阻害剤が、ビリナパントであり、前記HDV標的化剤が、ロナファミブであり、前記HBV RNA不安定化剤又はHBVタンパク質発現の他の小分子阻害剤が、RG7834又はAB-452である、請求項17に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体。
  19. 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体を、単独で、又は少なくとも1つの更なる治療剤及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  20. 前記の少なくとも1つの更なる治療剤が、請求項17及び/又は18において規定される、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. 請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための、請求項19又は20に記載の医薬組成物。
  22. AがC-R3であり、Y'及びY''が両方ともメタンジイルであり、Y'''が単結合であり、R1がメチルであり、R6がHであり、Cy、X、Y、R2、R5、R7、R8、Ra、Rb、Rc及びRdが、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物若しくは立体異性体を合成する方法であって、以下の工程:
    Figure 2022533462000185
     － m及びnが各々独立に1又は2である式(5a)の化合物を、式(8a)の化合物と、又は式(8b)の化合物と反応させる工程、
    Figure 2022533462000186
     － m及びnが各々独立に1又は2である式(6)の化合物を、式NHR7R8のアミンと反応させる工程、
    Figure 2022533462000187
     － m及びnが各々独立に1又は2である式(7)の化合物を、式NHR7R8のアミンと反応させる工程
    のうち少なくとも1つを含み、
    以下の工程:
    － 式(5a)の化合物を、2-クロロ-2-オキソ酢酸メチルと反応させて、式(6)の化合物を得る工程、
    － 塩基の存在下で式(6)の化合物を加水分解して、式(7)の化合物を得る工程、
    Figure 2022533462000188
     － ジクロロメタンのような溶媒中で、m及びnが各々独立に1又は2であり、R3=Hである式(9)の化合物を、二塩化スルフリルと反応させて、R3=Clである式(9)の化合物を得る工程、
    － クロロホルムのような溶媒中で、m及びnが各々独立に1又は2であり、R3=Hである式(9)の化合物を、N-ブロモスクシンイミドと反応させて、R3=Brである式(9)の化合物を得る工程
    のうち少なくとも1つを更に含んでもよい、方法。
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