JP6452119B2 - カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用 - Google Patents

Description

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ ｆａｍｉｌｙ）（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））に属し、エンベロープを有する、部分的に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウイルスである。そのゲノムは４種類の重複するリーディングフレーム、即ち、プレコア／コア遺伝子と；ポリメラーゼ遺伝子と；３種類のエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子と；Ｘ遺伝子とを含有する。

感染すると、部分的に二本鎖ＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシド形成後、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。

ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部で流行を引き起こし、中国では局地流行している。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、肝硬変および肝細胞癌の極めて高い発症リスクと相関がある。

Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露により起こり、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。

有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接作用型の処置選択肢は、現在、インターフェロンおよび以下の抗ウイルス剤、即ち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。

さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルで、ＨＢＶ阻害剤の１種として確認された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。

２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有するスルファモイル−アリールアミドに関する。

２０１３年６月２６日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有する化合物に関する。

ＨＢＶ直接作用型抗ウイルス剤が直面し得る問題には、毒性、変異原性、選択性の欠如、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および合成が困難なことがある。

これらの欠点のうち少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは広い安全域（ｓａｆｅｔｙ ｗｉｎｄｏｗ）などのその他の利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤が求められている。

本発明は、式（Ｉ）

［式中：

は

を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒｈは水素であり、
Ｒｉは水素であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ^７は水素を表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明は、医薬品として使用される、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、式（Ｉ）の化合物にも関する。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と別のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。

定義
基または基の一部としての「Ｃ_１〜_３アルキル」またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルという用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ_１〜３アルキルが別の基に結合している場合、それは式Ｃ_ｎＨ_２ｎを指す。Ｃ_１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ_１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどを含む。

基または基の一部としてのＣ_１〜４アルキルとは、Ｃ_１〜３アルキルについて定義された基、およびブチルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。

基または基の一部としてのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキルおよびＣ_３〜６アルキルとは、Ｃ_１〜４アルキルについて定義された基、ならびにペンチル、ヘキシルおよび２−メチルブチルなどの、１〜６個の炭素原子、もしくは２〜６個の炭素原子、もしくは３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。

本明細書で使用する場合、「３〜７員飽和環」という用語は、３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、またはＣ_３−、Ｃ_４−、Ｃ_５−、Ｃ_６−もしくはＣ_７−シクロアルキルの総称である。

このような飽和環は、Ｎ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で少なくとも１個の炭素原子が置き換えられるように、任意選択により１個以上のヘテロ原子を含有してもよい。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１，１−ジオキシドおよびピロリジニルが挙げられる。３個または４個の炭素原子と１個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。

ハロおよびハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。好ましいハロゲンは、フルオロおよびクロロである。

定義に使用されている任意の分子部分における基の位置は、化学的に安定である限り、このような部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。

で示される結合は、分子の主構造への、指定された断片の結合を表す。

フェニルにおいて示される位置（例えば、オルト、メタ、および／またはパラ）は、フェニルを主構造につないでいる結合を基準として示される。Ｒ^１の位置に関する例では、いずれの位置も、主構造に結合している窒素（^＊）を基準として示される。

任意の変数（例えばハロゲンまたはＣ_１〜４アルキル）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各定義は独立している。

治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の製造または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物が形成可能な、薬学的に許容されるまたは生理学的に容認される付加塩の形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；およびリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などを用いて簡便に製造することができる。

逆に、前記酸付加塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。

「塩」という用語は、本発明の化合物が形成可能な水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物およびアルコラートなどである。

本化合物は、その互変異性体として存在する場合もある。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。

上記で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性形態という用語は、本発明の化合物が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を全て含有し得る。本発明の化合物の立体化学的異性形態は全て、純粋な形態であってもまたは互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲内に包含されるものとする。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他の鏡像異性体またはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（即ち、１種の異性体が最低９０％と他の可能な異性体が最高１０％）から立体異性体過剰率１００％（即ち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）以下の化合物または中間体、より特定的には、立体異性体過剰率９０％から１００％以下、さらにより特定的には立体異性体過剰率９４％から１００％以下、最も特定的には、立体異性体過剰率９７％から１００％以下の化合物または中間体に関する。「鏡像異性体として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当技術分野で既知の手順を適用することによって得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）がある。あるいは、鏡像異性体は、クロマトグラフ法により、キラル固定相を使用して分離することができる。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるのが好ましいであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

式（Ｉ）のジアステレオマーの形態は、従来の方法で別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。

本発明はまた、本化合物に存在する原子の同位体を全て含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定されるものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。

「式（Ｉ）

の化合物」という用語もしくは「本化合物」または類似の用語を以下で使用する場合は常に、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、これらの塩、立体異性形態およびラセミ混合物または任意のサブグループを含むものとする。

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）

［式中：

は

を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒｈは水素であり、
Ｒｉは水素であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ^７は水素を表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

または式（ＩＩＩ）

［式中：
ｎは１または２の整数を示し、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素またはメチルから選択され、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ^７は水素を表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

第１の実施形態では、Ｒ^６が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が提供される。

一実施形態では、Ｒ^１が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３またはメチルから選択される本発明の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち少なくとも２個がフルオロ、クロロまたはブロモである。別の実施形態では、Ｒ^１は水素ではない。

別の実施形態では、Ｒ^４はメチルである。

さらに別の実施形態では、Ｒ^６が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、このような３〜７員飽和環がメチルで任意選択により置換されている、本発明による化合物が示される。好ましくは、Ｒ^６は１個の酸素を含有する４員または５員の飽和環であり、このような４員または５員の飽和環はメチルで任意選択により置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

原子（^＊）の立体化学的配置が次のとおり

である、本発明による好ましい化合物が提供される。

本発明の別の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載するそのいずれかのサブグループに関する：
（ａ）

は

を表し、Ｒ^６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。
（ｂ）

は

を表し、Ｒ^２は水素またはフルオロである。
（ｃ）Ｒ^１およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択される。
（ｄ）Ｒ^２は水素またはフルオロであり、Ｒ^１およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロおよび−ＣＮからなる群から選択される。
（ｅ）Ｒ^６は１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ_３〜Ｃ_６アルキルを含むか、またはＲ^６はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを含み、ここで、このようなＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている。

実施形態のいずれかの別の組合せも本発明の範囲にある。

本発明による好ましい化合物は、表１に記載する化合物１〜３５またはその立体異性体もしくは互変異性体である。

別の態様では、本発明は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関する予防有効量とは、感染するリスクがある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物の製造方法に関し、本方法は、薬学的に許容される担体を、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物と均質混合することを含む。

したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与するために様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油、およびアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用してもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体を使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用懸濁剤も製造することができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液状の製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤が任意選択により少量配合されていてもよい浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含んでもよく、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪影響を及ぼすものではない。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、経口吸入または通気法により、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することもできる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤など、ならびにそれらを複数に分割したものがある。

式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤としての活性があり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患の処置および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連疾患には進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。

式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは、抗ウイルス特性、特に抗ＨＢＶ特性を有するため、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの処置、およびＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを処置する方法に関し、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。

したがって、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を処置または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または処置方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ易感染性の対象に、ＨＢＶ感染に伴う症状を抑制するのに有効な量またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含む。

本発明は、ＨＢＶ感染を処置または予防する医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。

一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を２、３、または４以上の部分用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、または約１〜約３００ｍｇ、または約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化してもよい。

本発明は、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ剤との併用にも関する。「併用」という用語は、ＨＢＶ感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）上記の式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を処置することができる他の少なくとも１種の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ剤と称される）とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。

抗ＨＢＶ剤という用語は、免疫調節によってＨＢＶ感染を処置することができる化合物も含む。免疫調節剤の例としては、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグインターフェロン−α、またはＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストなどの自然免疫系の賦活剤がある。本発明の一実施形態は、本明細書に記載する式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと、免疫調節性化合物、より特定するとＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストとの併用に関する。

インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグインターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル、またはこれらの組合せなどの以前から知られている抗ＨＢＶ剤と、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループとの併用を、併用治療における医薬として使用することができる。

一般的な合成：
この一般的な合成の項で、Ｒ^{１、２、３}、Ｒ^７またはＲ^６で表される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく、本発明による任意のＲ^{１、２、３}またはＲ^６置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。

一般式（Ｉ）の化合物の考え得る合成をスキーム１に記載する。例えば、化合物（ＩＶ）の混合物に、アニリン（Ｖ）および非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、ＤＭＦ）中カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）を、有機塩基（例えばトリエチルアミン）とともに添加することにより、一般式（ＩＶ）のＮ保護した（この場合Ｐｇが保護基である）アミノカルボン酸を一般式（Ｖ）のアニリンと選択的に反応させて、化合物（ＶＩ）を得ることができる。続いて、保護基（Ｐｇ）を、既知の方法（例えばｂｏｃ基の場合、脱保護はＨＣｌのような強酸を添加するというものである。ベンジル保護基は当業者に公知の方法による接触水素化によって除去される）に従って脱保護してアミン塩を形成することができ、溶媒を除去し、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）を添加してからこのアミン塩を非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中低温のクロロオキソ酢酸エチルとワンポットでさらに反応させて、タイプ（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。次いで、（ＶＩＩＩ）のエステル基を既知の方法（例えば塩基水溶液の添加）で加水分解する。ワンポットで、ｐＨを低下させ、溶媒を減圧留去した後に、新形成の酸が生成する。非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、ＤＭＦ）中カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）を、有機塩基（例えばトリエチルアミン）およびアミン（ＩＸ）とともに使用して、この酸官能基をアミド官能基に変換すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、化合物（ＶＩＩＩ）のエステル官能基を、密閉容器中で、または任意選択によりＴＨＦのような溶媒中０℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、アミン（ＩＸ）と反応させることによって、アミドに変換することができる。

スキーム２は、一般式Ｉの化合物の考え得る別の合成を表している。一般式Ｘの化合物をクロロオキソ酢酸エチルと反応させると一般式ＸＩの化合物が得られる。例えば、ＭｅＯＨ中０℃のＮａＯＨのような塩基の存在下で、選択的加水分解を行うと、化合物ＸＩＩが形成される。この化合物は、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、ＤＭＦ）中カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）の存在下で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）を伴って、一般式ＩＸのアミンとカップリングすることができる。あるいは、化合物ＸＩは、アミンＩＸと反応させて（例えばＩＸがイソプロピルアミンと等しい場合、ＥｔＯＨ中６０℃にて）一般式ＸＩＩＩの化合物に直接変換し、式ＸＩＩＩの化合物を選択的に形成することができる。ＸＩＩＩのエステル官能基を加水分解すると一般式ＸＩＶの化合物が得られ、これを、例えば非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、ＤＭＦ）中カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）の影響下にて、有機塩基（例えばトリエチルアミン）を伴って、一般式Ｖのアミンとカップリングすると、一般式Ｉの化合物を形成することができる。

一般式ＸＶＩの反応剤は、スキーム３に示すように、クロロオキソ酢酸エチルを一般式ＩＸのアミンと反応させることから出発し、次いでエステル加水分解を行って形成することができる。この反応剤ＸＶＩを、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、ＤＭＦ）中カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）の存在下で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）を伴って、例えばＶＩを脱保護して得られたアミンとカップリングすると、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

一般的手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の整数モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の測定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。

化合物は、その実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。

以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。

ＬＣＭＳ法
（流速はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。使用する機器はＷａｔｅｒｓ：Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ（登録商標）−ＤＡＤおよびＳＱＤとした。

化合物の合成：
化合物１：（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

工程１。（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成。
Ｎ−Ｂｏｃ−（３Ｓ）−１−ピロリジン−３−カルボン酸［ＣＡＳ １４０１４８−７０−５］（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン（０．９６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、２０ｍＬ）で分割した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製し、油を得た。次にＢｏｃ脱保護ＨＣｌ（イソプロパノール中６Ｍ、室温で１５時間）により、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を得て、これを、さらなる精製をせずにそのまま次の工程に使用した。

工程２。（Ｓ）−エチル２−（３−（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートの合成。
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１．８ｇ）とトリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中混合物を０oＣまで冷却した。この混合物に、エチルクロロオキソアセタート（０．６５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０oＣで１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を洗浄し（１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水）、硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製中間体を、さらなる精製をせずにそのまま次の工程に使用した。

工程３。
（Ｓ）−２−（３−（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸を、水酸化ナトリウムのエタノール溶液を使用して、対応するエチルエステルを室温で１５分間加水分解した後に得た。反応混合物を０oＣまで冷却した。ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）を添加して、この混合物をおよそｐＨ２にした。塩水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で分割した。有機層をプールし、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去して、標題化合物を油として得た。それ以上精製を行わなかった。

工程４。（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
（Ｓ）−２−（３−（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（４５０ｍｇ）と、ＨＡＴＵ（０．４９９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（４６３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）および塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。所望の画分をプールし、溶媒を減圧留去して、化合物１を白色の固体として得た。方法Ａ、Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４７０．０（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４７１．０、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．９６（ｍ，４Ｈ），４．５１−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．８０（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物２：（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド。

化合物２を、化合物１について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程４において、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、３−メチルオキセタン−３−アミンを使用した。方法Ａ、Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝４４４．０（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４４５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４６−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．３２（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．８６（ｍ，４Ｈ），９．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物３：（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物３を、化合物１について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、２−メチルプロパン−２−アミンを使用した。方法Ａ、Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４３１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２４−１．３６（ｍ，９Ｈ），１．９１−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３７−４．０１（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物４：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−｛［（１−メチルエチル）アミノ］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキサミド

工程１。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造。
Ｎ−Ｂｏｃ−（３Ｓ）−１−ピロリジン−３−カルボン酸ＣＡＳ［１４０１４８−７０−５］（２０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（１１．６３ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に室温で添加した。ＨＡＴＵ（４２．４ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、２０ｍＬ）で分割した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから酢酸エチルへの勾配を使用して精製し、油を得た。次にＢｏｃ−脱保護ＨＣｌ（イソプロパノール中６Ｍ、室温で１５時間）により、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を得て、これを、さらなる精製をせずにそのまま次の工程に使用した。

工程２。（Ｓ）−エチル２−（３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートの製造。
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．５ｇ）とトリエチルアミン（５８７ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中混合物を０oＣまで冷却した。この混合物に、クロロオキソ酢酸エチル（２９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０oＣで１時間２０分撹拌し、次いで、酢酸エチルを添加した。有機層を洗浄し（１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水）、硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製中間体を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。

工程３。（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−｛［（１−メチルエチル）アミノ］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
（Ｓ）−エチル２−（３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタート（３００ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、これに、イソプロピルアミン（２１１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中溶液として添加した。３時間後、イソプロピルアミン（１ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉容器中で室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８、１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。画分をプールし、溶媒を減圧留去して、化合物４を白色の固体として得た。方法Ａ、Ｒｔ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３３６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３３５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０２−１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．９３−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。示差走査熱量測定（１０℃／分で３０〜３００℃）、ピーク：１３７．９９℃。

化合物５：（Ｓ）−１−（２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。

化合物５を、化合物４について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程３において、イソプロピルアミンではなく、シクロペンチルアミン（１０当量）を使用し、室温での反応持続時間を３日ではなく２日にした。方法Ａ、Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３６１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３７−１．５６（ｍ，７Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。示差走査熱量測定（１０℃／分で３０〜３００℃）、ピーク：１６３．５０℃。

化合物６：（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物６を、化合物４について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程３において、イソプロピルアミンではなく、（Ｒ）−２−アミノプロパノール（１０当量）を使用し、室温での反応持続時間を３日ではなく２日とした。方法Ａ、Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３５１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９３−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物７：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物７を、化合物４について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程３において、イソプロピルアミンではなく、３−メチルオキセタン−３−アミン（２当量）を使用した。反応は、化合物４について説明したように室温で３日間ではなく、５０℃で１週間進行させた。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝３６４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３６３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．４９−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物８：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−［｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝（オキソ）アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物８を、化合物４について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程３において、イソプロピルアミンではなく、（Ｒ）−ブタン−２−アミン（２当量）を使用した。室温での反応持続時間を、化合物４について説明したように３日間ではなく、１８時間とした。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３４８．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３４９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７７−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．２２（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物９：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−｛オキソ［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ］アセチル｝ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物９を、化合物４について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程３において、イソプロピルアミンではなく、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（２当量）を使用した。反応は、化合物４について説明したように室温で３日間ではなく、５０℃で２．５日間進行させた。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３６３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１０：（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキサミド

工程１。（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートの製造。
標題化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．３０，ｐｐ．４３１１−４３１２，１９９２およびこの中で引用されている参考文献に記載されている方法に従って製造した。

工程２。（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシラートの製造。
（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート（５．９２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９０ｍＬ）中溶液に、酢酸（２．０７ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．６７ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３時間継続した。溶媒を減圧留去し、粗製物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で再構成し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和、水溶液）を添加した。この混合物を激しく撹拌した。有機層を除去し、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗製油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（１００／０〜７０／３０）を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去した。この油をヘプタンでトリチュレートして、白色の固体、即ち（２Ｓ、３Ｓ）−メチル２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシラートを得た。方法Ｃ、Ｒｔ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝２４８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：２４７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．３０，ｐｐ．４３１１−４３１２，１９９２に記載されているデータと一致している。

工程３。リチウム（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシラートの製造
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。これに、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の蒸留水（２００μＬ）溶液およびメタノール（５０μＬ）を添加すると、混合物が透明になった。得られた混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。

工程４。（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
４−フルオロ−３−メチルアニリン（２５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、リチウム（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシラート（４７２ｍｇ）と、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２中混合物に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に希釈し、有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去した。溶媒を減圧留去し、粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜７０／３０）の勾配を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去して、白色の固体、即ち（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。方法Ｃ、Ｒｔ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝３４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３４０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，７Ｈ），９．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

工程５。（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（３９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２３ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、２４時間撹拌した。水素を除去し、反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、残留物を減圧濃縮して無色の油を得、これを、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。

工程６。エチル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートの製造。
エチルオキサリルクロリド（０．２３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミド（２４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）との無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気にて室温で滴加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ（０．５Ｍ、水溶液）を反応混合物に添加した。有機層を除去し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液、飽和）および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減少下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜３０／７０）の勾配を使用して精製し、標題化合物を油として得て、これを５０℃で２時間真空乾燥し、さらなる精製をせずに使用した。

工程７。２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸の製造。
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタート（２０４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１．８２ｍＬ）を滴加した。反応生成物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水に希釈した。層を分離し、水性層をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で酸性化し、酸を沈殿させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で再構成した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。まとめた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去して、標題化合物を得た。方法Ｃ、Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３０８．１。

工程８。（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２３６．７９ｍｇ、１．５当量）と、ＤＩＰＥＡ（１４５μＬ、２当量）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、３−メチルオキセタン−３−アミン（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）を添加した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液）および塩水で洗浄した。まとめた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去して、標題化合物１０を得た。

方法Ｃ、Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝３７６．０（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３７７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９９−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．８１−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の１／１混合物として。

化合物１１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物１１を、化合物１、工程１について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリンを使用した。標題化合物を得るためのカップリング反応を、化合物１３、工程２について説明する手順に従って行ったが、但し相違点として、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンアミンではなく、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４２６．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４２７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．９８−２．２８（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４１−４．０４（ｍ，４Ｈ）４．５４−４．７５（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．７２（ｍ，２Ｈ）９．１７−９．３３（ｍ，１Ｈ）１０．４３（ｍ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１２：（３Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−｛［（１−メチルエチル）アミノ］（オキソ）アセチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド

工程１。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造。
（Ｓ）−１−ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ＣＡＳ［８８４９５−５４−９］（９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−メチルアニリン（４．９１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）と、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）との混合物を０℃まで冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、クエン酸（飽和、水溶液、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、１００ｍＬ）および塩水を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配（１００／１〜３／１）を使用して精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧留去した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）。

続くｂｏｃ基の脱保護は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（１００ｍＬ、ジオキサン中）を添加することにより可能であった。室温にて２４時間で、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩中間体が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．４９−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｍ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。

工程２。
化合物１２の製造は、化合物４の合成工程２と類似の手順に従ったが、但し相違点として、クロロオキソ酢酸エチルとの反応に、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩ではなく、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を使用した。次いで、化合物４について説明した方法における次の工程３と同様に、密閉容器中でイソプロピルアミンを使用して化合物１２を得た。方法Ｃ、Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：３４９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０３−１．１２（ｍ，１２Ｈ）１．３０−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２１（ｍ，６Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８１（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）８．４７−８．５８（ｍ，２Ｈ）９．９６（ｓ，２Ｈ）、回転異性体の混合物。

化合物１３：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

工程１。（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造。
標題化合物を、化合物１の工程１における手順に従って製造したが、但し相違点として、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリンを使用した。次いで、Ｂｏｃ基の脱保護およびクロロオキソ酢酸エチルとの反応を、説明した方法に従って進行させた。

工程２。（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
（Ｓ）−２−（３−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（０．３３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を５℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）および１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンアミン （０．０９２ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、撹拌した。ＨＡＴＵ（０．４１４ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を５℃で滴加した。この溶液を５℃で１時間撹拌した。水で反応を停止し、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で中和し、塩水（１５ｍＬ）を添加し、この化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去して固体を得た。この固体を加熱しながらＣＨ_３ＣＮに溶解し、周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過によって除去し、フィルテート（ｆｉｌｔａｔｅ）を減圧濃縮した。粗製物を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（３０／７０〜０／１００）を使用して精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固して、化合物１３を白色の固体として得た。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４３９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０４−１．１３（ｍ，２Ｈ）１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．２７（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．３６−４．００（ｍ，４Ｈ）７．４９−７．７２（ｍ，２Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１４：（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物１４を、化合物１について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程１において、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用した。標題化合物を得るためのカップリング反応を、化合物１３、工程２について説明した手順に従って行ったが、但し相違点として、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンではなく、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ−Ｈ）、精密質量：４４３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．２５（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

化合物１５：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物１５を、化合物１の合成について説明した方法に従って作製したが、但し相違点として、工程１において、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用した。標題化合物を得るためのカップリング反応を、化合物１３、工程２について説明した手順に従って行ったが、但し相違点として、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンアミンではなく、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４０９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３８−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、回転異性体の混合物。

化合物１６：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物１６を、化合物１３の製造方法に従って製造したが、但し相違点として、工程２において、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンアミンではなく、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４４１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５４（ｓ，６Ｈ）１．９８−２．３１（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．９７（ｍ，４Ｈ）７．５０−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｍ，１Ｈ）１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１７の合成：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）ピロリジン−３−カルボキサミド

工程１。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸の製造。
標題化合物を、国際公開第２０１００５９６５８号パンフレット（ｐ２１１）に見られる方法に従って、ジアステレオマーの混合物として製造した。Ｆｏｌｅｙ，Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４，ｖｏｌ．３５，ｐ．５９８９に説明されているメチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートから出発した。

工程２。ｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造。
４−フルオロ−３−メチルアニリン（１．０９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４．３３ｍＬ、２６．１７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４．９８ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で分割した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧留去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。方法Ｃ、Ｒｔ＝１．９６分、ｍ／ｚ＝３３５．０（Ｍ−Ｈ）⁻、および１．９８分、ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ−Ｈ）⁻ 精密質量：３３６．２。

工程３。エチル２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートの製造。
窒素雰囲気下のｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、ＴＦＡを滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液）中で再構成した。この混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して油を得た。この油に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、エチルオキサリルクロリド（０．４４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、次いで１８時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）を反応混合物に添加した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して油を得、５０℃で４時間真空乾燥し、さらなる精製をせずに使用した。

工程４。２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸の製造。
エチル２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートのエステル加水分解を、化合物１０の工程７で説明した方法に従って行った。

工程５。Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１−（２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの製造。
標題化合物を、化合物１０の合成における工程８での手順に従って製造した。各異性体を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ、Ｒ）２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ_２、０．２％ ｉＰｒＮＨ_２を含むＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０））によって単離した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧留去して、化合物１７ａ（１１９ｍｇ）、１７ｂ（１１６ｍｇ）、１７ｃ（７８ｍｇ）および１７ｄ（９４ｍｇ）（溶離順に列挙）を得た。

化合物１７ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１７ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．７０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１７ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１３−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１７ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、回転異性体の混合物として。

化合物１８：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

フマル酸ジエチル（１９．０５ｍＬ／１１３．８４８ｍｍｏｌ）と２−ニトロプロパン（１０．２ｍＬ／１１３．８ｍｍｏｌ）との混合物を、ＫＦ／塩基性アルミナ（２０ｇ）で処理した。反応混合物を終夜撹拌し、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗製ジエチル２−（１−メチル−１−ニトロ−エチル）ブタンジオアート（２０ｇ）を得、これをそのまま使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１０−１．２２（ｍ，６Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ）２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ，４Ｈ）。粗製ジエチル２−（１−メチル−１−ニトロ−エチル）ブタンジオアート（２２００ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１７ｍＬ／８．４２ｍｍｏｌ）とエタノール（１００ｍＬ）との溶液に、窒素流下でＰｄ／Ｃ（１０％）（４４８．０４ｍｇ／０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下にて周囲温度で、３当量の水素が吸収されるまで撹拌した。触媒をダイカライトでの濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、エチル２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（１．０５ｇ）を固体として得、これをそのまま使用した。エチル２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（７５０ｍｇ／４．０５ｍｍｏｌ）とローソン試薬（９８３ｍｇ／２．４３ｍｍｏｌ）との、分子篩上トルエン（１５ｍＬ）中混合物を、７０℃まで１時間加温し、冷却し、真空濃縮して固体残留物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製し、エチル２，２−ジメチル−５−チオキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（４３２ｍｇ）をわずかに黄色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、精密質量：２０１．１。エチル２，２−ジメチル−５−チオキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。これにエタノール（２ｍＬ）を添加し、この混合物を終夜撹拌した。混合物をダイカライト路で濾過し、エタノールですすぎ、真空濃縮して、粗製エチル２，２−ジメチルピロリジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ）をベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。

エチルオキサリルクロリド（６５．３５μＬ／０．５８ｍｍｏｌ）を、粗製エチル２，２−ジメチルピロリジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ／１．４６ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮して、エチル１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（８０ｍｇ）を無色透明の油として得、これをそのまま使用した。エチル１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ／１７．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＮａＯＨ（０．５９ｍＬ／１Ｍ／０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、継続して冷却しながら１０分間撹拌した。冷却しながらＨＣｌ（０．５９ｍＬ、１Ｍ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を真空濃縮した。残留物を水とＭｅ−ＴＨＦとに分配した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、２−（３−エトキシカルボニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−酢酸（７０ｍｇ）を油として得、これをそのまま使用した。２−（３−エトキシカルボニル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−酢酸（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、氷水浴中で５℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（３９．０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した。継続して冷却しながら、ＨＡＴＵ（１２０．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた溶液を、冷却しながら１時間撹拌した。水で反応を停止し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。塩水（１０ｍＬ）を添加し、化合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。これを、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘプタンからＥｔＯＡｃ（１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固して、エチル２，２−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキシラート（７０ｍｇ）を白色の固体として得、これをそのまま使用した。エチル２，２−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。これに、ＬｉＯＨ（１７．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加して、全ての反応物を溶解した。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水だけが残るまでこれを真空濃縮した。次に、ＨＣｌ（０．７４ｍＬ、１Ｍ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、これを、Ｍｅ−ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、２，２−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ）
を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。２，２−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（５８．０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１０．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（０．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を室温で２時間撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間振盪した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製した。所望の画分を真空濃縮し、ＭｅＯＨを使用して２回共蒸発させ、真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥して、Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６．３ｍｇ）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：４５４．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４５５．１。

化合物１９：（３Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド

エチル２−［（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセタートを、（Ｓ）−エチル２−（３−（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートについて説明したとおりと同様に得たが、工程１において、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用した。エチル２−［（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセタート（０．６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。これにｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を氷水浴中で冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ）（４．９９ｍＬ、１Ｍ、４．９９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。得られた混合物を、継続して冷却しながら１時間撹拌した。次いでこれを、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和／５０ｍＬ）を使用して反応停止した。これを、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１９（１３６ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３１（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５−４．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２０：（３Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２０を、化合物１９について説明したとおりと同様に製造したが、工程１において、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンではなく、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用した。方法Ｄ、Ｒｔ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝３５９．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３６０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｍ，９Ｈ），１．９２−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３４−４．０１（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１９（ｍ，１Ｈ），１０．３２−１０．５９（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２１：（３Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２１を、化合物１９について説明したとおりと同様に製造したが、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなく、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４２７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２７−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３−４．００（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．９１（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．４７（ｍ，１Ｈ），９．９０−１０．２８（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２２：（３Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２２を、化合物２０について説明したとおりと同様に製造したが、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなく、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４００．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３８−４．００（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．２３（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２３：（３Ｓ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２３を、化合物１４について説明したとおりと同様に製造したが、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、イソプロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３８９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．００−１．１７（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５−４．０２（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．５３（ｍ，１Ｈ），１０．３７−１０．６３（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２４：（３Ｓ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２４を、化合物１４について説明したとおりと同様に製造したが、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４０３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７６−０．８８（ｍ，３Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３７−４．０１（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．４６（ｍ，１Ｈ），１０．３５−１０．６０（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２５：（３Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２５を、化合物１５について説明したとおりと同様に製造したが、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンを使用した。
方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９５−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１０．１９−１０．３５（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２６：（３Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２６を、化合物１５について説明したとおりと同様に製造したが、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４０９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２６−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，１Ｈ），９．１７−９．３３（ｍ，１Ｈ），１０．２２−１０．３５（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物２７：（２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド

（２Ｓ，３Ｓ）−メチル２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキシラート（１．９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。これを窒素下でＰｄ／Ｃ（１０％／０．８２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、水素雰囲気下にて室温で２４時間撹拌した。得られた混合物をダイカライトプラグで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮して、メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−カルボキシラート（８３０ｍｇ）を透明な油として得た。エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（１．３ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）を、メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−カルボキシラート（０．８３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．９９ｍＬ、２８．９８ｍｍｏｌ）との乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。

飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離した。次いでこれを、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮して、メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（８９０ｍｇ）を黄色の油として得た。

メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）およびイソプロピルアミン（１６９８μＬ、１９．９４ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を減圧濃縮して、メチル（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（３８０ｍｇ）を透明な油として得、これをそのまま使用した。

メチル（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（０．３８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、これを室温で撹拌した。これにＬｉＯＨ（１７８ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、次いでメタノール（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（７．４１ｍＬ、１Ｍ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、水だけが残るまで真空濃縮した。水（５ｍＬ）を添加し、この溶液を、２−メチル−テトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ）を得、これをそのまま使用した。

（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。次にＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、シリカプラグに直接注入した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製した。所望の画分を減圧濃縮し、メタノール（２×１５ｍＬ）と２回共蒸発させ、真空オーブン内にて５５℃で１８時間乾燥して、化合物２７（５７ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．８１分（３１％）および０．８３分（６９％）、ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３６０．２。

化合物２８：（２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２８を、化合物２７について説明したとおりと同様に（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸から製造したが、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９１分（４８％）および０．９２分（５２％）、ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３８７．１。

化合物２９：（２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物２９を、化合物２７について説明したとおりと同様に（２Ｓ）−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−２−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸から製造したが、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンを使用した。ジアステレオマーの混合物２９（６３ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、０．２％ ｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）により分離して、２９ａ（第２溶離、２０ｍｇ）と２９ｂ（第１回避（ｅｌｕｄｉｎｇ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタンからｉＰｒＯＨへの勾配溶離（１００：０〜６５：３５）を使用してさらに精製した後で１３．２ｍｇ）とを得た。２９：方法Ｂ、０．９８（４２％）および１．０２分（５８％）、ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３８７．１。２９ａ：方法Ｄ、Ｒｔ＝１．８９、ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３８７．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９５−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．８２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．９７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．７３（ｍ，１Ｈ），１０．０７−１０．６８（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。２９ｂ：方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９７ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０３−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．３０−４．７０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．５４（ｍ，１Ｈ），１０．２２−１０．６０（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物３０：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

エチル２−［（３Ｓ）−３−［［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセタートを、（Ｓ）−エチル２−（３−（（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタートについて説明したとおりと同様に製造したが、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを使用した。エチル２−［（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセタートからの化合物１９の合成について説明したとおりと同様に、化合物３０を、エチル２−［（３Ｓ）−３−［［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセタートから製造したが、ｔｅｒｔ−ブチルアミンではなく、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４２５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１９−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８６−８．０４（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３０−１０．４０（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物３１：（３Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物３１を、化合物３０について説明したとおりと同様に製造したが、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく、イソプロピルアミンを使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３７１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．７５−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３６−４．０４（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，Ｊ＝５４．１，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８７−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．５０（ｍ，１Ｈ），１０．２５−１０．４１（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物３２：（３Ｓ）−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド

Ｂｏｃ−（３Ｓ）−１−ピロリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）と、３，４，５−トリフルオロアニリン（２．５１ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３．１８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をカラムに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２．３２ｇ）を得た。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３４３．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３４４．１。ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、１０ｍＬ、６Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）に添加し、これを室温で５日間室温で撹拌した。反応生成物を濃縮した。残留物を採取してＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に入れると、白色の沈殿物が形成され、これをガラスフィルターに回収し、真空オーブン内にて５５℃で乾燥して、（３Ｓ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１６００ｍｇ）を明るい白色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法Ｂ、Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝２４３．０（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：２４４．１。

エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（１．９８ｍＬ、１．２２ｇ／ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．３７ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（２６．５ｍＬ、１Ｍ、２６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間激しく撹拌した。有機層を除去し、水性層をＨＣｌで酸性化した。化合物をジエチルエーテル（４×２５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］酢酸（２．７２ｇ）を白色の粉末として得た。

（３Ｓ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ）および２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］酢酸（１１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２６６．７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を連続で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をカラムに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル０〜１００％）を使用して精製し、化合物３２（８３ｍｇ）を白色の粉末として得た。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４１１．１。示差走査熱量測定：融点１９７．３℃（１０℃／分で３０〜３００℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），９．２０−９．３１（ｍ，１Ｈ），１０．４２−１０．４９（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物３３：（２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［（１Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド

メタノール（５０ｍＬ）中メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラート（２２００ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を氷水浴中で冷却した。これにＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（９．９５ｍＬ、１Ｍ、９．９５ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を３０分間撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（９．５ｍＬ、１Ｍ、９．５ｍｍｏｌ）で反応を停止し、濃縮して２０ｍＬの残留物を維持した。残留物を２−メチルＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固して、２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−酢酸（１９３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。

２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−酢酸（８００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ、５１．４４ｍｍｏｌ）中溶液および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（４９４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を氷水浴中で０℃まで冷却した。次いで、継続して冷却しながらＨＡＴＵ（１５２４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、１時間で室温に到達させた。反応混合物をカラムに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン形態中酢酸エチル、０〜１００％）を使用して精製し、メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキシラート（１０００ｍｇ）を無色の油として得た。方法Ｄ、Ｒｔ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝３０９．３（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：３１０．１。

メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に入れて室温で撹拌した。これに、ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（１．３５ｍＬ、１Ｍ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２０時間撹拌した。２０時間後、さらにＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（０．２６ｍＬ、１Ｍ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）（１．６１ｍＬ、１Ｍ、１．６１ｍｍｏｌ）で反応を停止し、濃縮して３ｍＬの残留物を維持した。この残留物を２−メチルＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固して、静置した後に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボン酸（４４０ｍｇ）を白色の固体として得た。

（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液および３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン（１１５．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を氷水浴中で０℃まで冷却した。次いで、継続して撹拌しながらＨＡＴＵ（２９２．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２４時間で室温に到達させた。反応混合物をカラムに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン形態中酢酸エチル、０〜１００％）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、化合物３３ａ（４０ｍｇ）と化合物３３ｂ（３３ｍｇ）とを得た。３３ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４４１．１。３３ｂ：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロリジン−３−カルボキサミド。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４４１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９９−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．８７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），９．１７−９．４３（ｍ，１Ｈ），１０．２４−１０．５１（ｍ，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物３４：（２Ｓ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド

化合物３４ａ（４４ｍｇ）および３４ｂ（５２ｍｇ）を、化合物３３ａおよび３３ｂについて説明したとおりと同様に製造したが、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３，４，５−トリフルオロアニリンを使用した。３４ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４２５．１。３４ｂ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。方法Ｂ、Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４２５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９９−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．８７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，２Ｈ），９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）回転異性体の混合物として。

化合物３５：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−［２−オキソ−２−［（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アミノ］アセチル］ピペリジン−３−カルボキサミド

メチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−カルボキシラートからのメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラートについて説明したとおりと同様に、エチル１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピペリジン−３−カルボキシラートを、エチル２−メチルピペリジン−３−カルボキシラートから製造した。化合物３５を、化合物３３について説明したとおりと同様に製造したが、メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−カルボキシラートではなく、エチル１−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−ピペリジン−３−カルボキシラートから出発し、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリンではなく、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンを使用した。化合物３５（５５０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、０．２％ ｉＰｒＮＨ_２を含むＥｔＯＨ）により、３５ａ、３５ｂ、３５ｃおよび３５ｄの各ジアステレオ異性体に分離した。化合物３５ａ（（２Ｓ，３Ｓ）または（２Ｒ，３Ｒ）、ＳＦＣでの第１溶離、７０ｍｇ）、方法Ｄ、Ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４５５．１。化合物３５ｂ（（２Ｓ，３Ｓ）または（２Ｒ，３Ｒ）、ＳＦＣでの第２溶離、８８ｍｇ）。
方法Ｄ、Ｒｔ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４５５．１。
化合物３５ｃ（（２Ｓ，３Ｒ）または（２Ｒ，３Ｓ）、ＳＦＣでの第３溶離、８６ｍｇ）、方法Ｄ、Ｒｔ＝１．８９分、ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４５５．１。化合物３５ｄ（（２Ｓ，３Ｒ）または（２Ｒ，３Ｓ）、ＳＦＣでの第４溶離、１０６ｍｇ）、方法Ｄ、Ｒｔ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、精密質量：４５５．１。

生物学的実施例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定なトランスフェクション細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。

抗ウイルスに関しては、段階希釈した化合物を用いて、アッセイ細胞を、９６ウェルプレートにて３日間で２回、２連で処理した。６日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。

抗ＨＢＶ活性はまた、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、ＨＢＶ産生を誘導した安定な細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株も使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、ＨＢＶ複製を誘導した後、段階希釈した化合物を用いて、９６ウェルプレートにて２連で処理した。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。

化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表１に示す。

本発明は、以下の態様を含む。
[１]
式（Ｉ）
［式中：
は
を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒｈは水素であり、
Ｒｉは水素であり、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ _２ 、−ＣＨ _２ Ｆ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ ^６ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキル、ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ ^７ は水素を表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[２]
式（ＩＩ）
［式中：
ｎは１または２の整数を示し、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ _２ 、−ＣＨ _２ Ｆ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ ^４ およびＲ ^５ は、独立して、水素またはメチルから選択され、
Ｒ ^６ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキル、−ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ ^７ は水素を表す］
を有する[１]に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[３]
Ｒ ^１ が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ _２ 、−ＣＮ、−ＣＦ _３ またはメチルから選択される、[１]または[２]に記載の化合物。
[４]
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ のうち少なくとも２個がフルオロ、クロロまたはブロモである、[１]〜[３]のいずれかに記載の化合物。
[５]
Ｒ ^４ がメチルである、[１]〜[４]のいずれかに記載の化合物。
[６]
Ｒ ^６ が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、このような３〜７員飽和環がメチルで任意選択により置換されている、[１]〜[５]のいずれかに記載の化合物。
[７]
Ｒ ^６ が、１個の酸素を含有する４員または５員の飽和環であり、このような４員または５員の飽和環がメチルで任意選択により置換されている、[１]〜[６]のいずれかに記載の化合物。
[８]
Ｒ ^６ が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルである、[１]〜[５]のいずれかに記載の化合物。
[９]
式（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ ^１ は水素ではない］を有する[１]〜[８]のいずれかに記載の化合物。
[１０]
原子（ ^＊ ）の立体化学的配置が次のとおり
である、[１]〜[９]のいずれかに記載の化合物。
[１１]
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物。
[１２]
[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[１３]
少なくとも１種の他の抗ＨＢＶ剤と併用される、[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物または[１２]に記載の医薬組成物。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   ［式中：
   は
   を表し、
   Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇの各々は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
   Ｒｈは水素であり、
   Ｒｉは水素であり、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
   Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
   Ｒ^７は水素を表す］
   の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 式（ＩＩ）
   ［式中：
   ｎは１または２の整数を示し、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素またはメチルから選択され、
   Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
   Ｒ^７は水素を表す］
   を有する請求項１に記載の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
3. Ｒ^１が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３またはメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち少なくとも２個がフルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^４がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^６が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、このような３〜７員飽和環がメチルで任意選択により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^６が、１個の酸素を含有する４員または５員の飽和環であり、このような４員または５員の飽和環がメチルで任意選択により置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^６が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
9. 式（ＩＩＩ）
   ［式中、Ｒ^１は水素ではない］を有する請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 原子（^＊）の立体化学的配置が次のとおり
    である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
13. 少なくとも１種の他の抗ＨＢＶ剤と併用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. 少なくとも１種の他の抗ＨＢＶ剤と併用される、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. および
    からなる群から選択される化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。