EA027929B1 - Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана - Google Patents

Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана Download PDF

Info

Publication number
EA027929B1
EA027929B1 EA201492204A EA201492204A EA027929B1 EA 027929 B1 EA027929 B1 EA 027929B1 EA 201492204 A EA201492204 A EA 201492204A EA 201492204 A EA201492204 A EA 201492204A EA 027929 B1 EA027929 B1 EA 027929B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
compounds
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201492204A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492204A1 (ru
Inventor
Иоаннис Николаос Хоупис
Тим Хьюго Мария Йонкерс
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Абделлах Тахри
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201492204A1 publication Critical patent/EA201492204A1/ru
Publication of EA027929B1 publication Critical patent/EA027929B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iвключая его любые возможные стереоизомеры, где Rимеет значения, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, фармацевтических композиций, содержащих их, и к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HCV в лечении против HCV.

Description

Это изобретение относится к нуклеотидам на основе спирооксетана и нуклеотидам, ингибирующим вирус гепатита С (НСУ).
НСУ является вирусом с однонитчатой РНК положительной полярности, принадлежащий семейству вирусов Иаущтбае в роду гепатовирусов. Область Ν85Β полигена РНК кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (РбРр). что необходимо для репликации вируса. После начальной острой инфекции у большинства инфицированных индивидуумов развивается хронический гепатит, поскольку НСУ реплицируется преимущественно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие сильного Т-лимфоцитного ответа и высокая склонность вируса к мутации, по-видимому, способствует высокой скорости развития хронической инфекции. Хронический гепатит может развиваться до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии болезни печени, и НСС (гепатоцеллюлярному раку), что делает его основной причиной трансплантаций печени. Существует 6 основных генотипов и свыше 50 подтипов НСУ, которые распространены в разных географических зонах. 1 генотип НСУ является преобладающим генотипом в Европе и США. Обширная генетическая гетерогенность НСУ имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняющие затруднения в разработке вакцины и отсутствие ответной реакции на существующую терапию.
Перенос НСУ может осуществляться через контакт с зараженной кровью или продуктами крови, например, в результате переливания крови или внутривенного применения лекарственных средств. Внедрение диагностических тестов, используемых при отборе крови, привело к тенденции снижения посттрансфузионной заболеваемости НСУ. Однако вследствие медленного развития заболевания печени до последней стадии болезни, уже существующие в настоящее время инфекции будут продолжать представлять серьезную медицинскую и экономическую проблему на протяжении десятилетий.
Применяемое в настоящее время терапевтическое лечение НСУ основано на (пегилированном) интерфероне-альфа (ΙΡΝ-α) в комбинации с рибавирином. Такая комбинированная терапия приводит к устойчивому вирусологическому ответу у более чем 40% пациентов, инфицированных генотипом 1 НСУ, и примерно у 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности в отношении генотипа 1 НСУ эта комбинированная терапия сопровождается значительными побочными явлениями и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные явления представляют собой гриппоподобные симптомы, гематологические нарушения и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует потребность в более эффективных и удобных способах лечения, которые лучше переносятся пациентами.
В последнее время возможности терапии распространялись в направлении комбинирования ингибитора протеазы НСУ (например, телапревира или боцепревира) с (пегилированным) интерферономальфа (1Ж-а)/рибавирином.
Практический опыт применения лекарственных средств против Н1У, в частности, ингибиторов протеазы Н1У, показывает, что субоптимальная фармакокинетика и сложные схемы дозировки быстро приводят к непреднамеренным нарушениям при приеме лекарственных средств. Это в свою очередь означает, что 24-часовая остаточная концентрация (минимальная концентрация в плазме) для соответствующих лекарственных средств в режиме лечения Н1У зачастую падает ниже установленных пределов 1С90 или ΕΌ90 в течение продолжительных периодов в течение суток. Считается, что для существенного замедления развития мутантов, ускользающих от действия лекарственных средств, необходим 24-часовой остаточный уровень, равный, по меньшей мере, 1С50, а в действительности - 1С90 или ΕΌ90. Достижение необходимой фармакокинетики и скорости метаболизма лекарственного средства для получения таких остаточных уровней обуславливает жесткое требование к разработке лекарственного средства.
Ν85Β КДКр необходим для репликации генома однонитчатой ΚΝΑ НСУ положительной полярности. Этот фермент вызывает значительный интерес у химиков, занимающихся медицинскими исследованиями.
Известны как нуклеозидные, так и ненуклеозидные ингибиторы Ν85Β. Нуклеозидные ингибиторы могут действовать как агенты обрыва цепи или как конкурентный ингибитор, или как оба из них. Чтобы проявить свое действие, нуклеозидные ингибиторы должны попасть в клетку и подвергнуться превращению ίη νίνο в трифосфат. Это преобразование в трифосфат обычно происходит при содействии клеточных киназ, которые привносят дополнительные структурные требования к потенциальному нуклеозидному ингибитору полимеразы. Кроме того, это ограничивает прямую оценку нуклеозидов как ингибиторов репликации НСУ клеточными анализами, пригодными для фосфориляции ίη 8Йи.
Было сделано несколько попыток разработать нуклеозиды в качестве ингибиторов КДКр НСУ, но в то время как небольшое число соединений дошли до клинической разработки, ни одно из них не достигло стадии регистрации. Среди проблем, с которыми до настоящего времени сталкиваются направленные на НСУ нуклеозиды, можно перечислить токсичность, мутагенность, недостаточную селективность, недостаточную эффективность действия, недостаточную биодоступность, неадекватные режимы дозирования и последующую высокую лекарственную нагрузку и стоимость продукта.
Нуклеозиды на основе спирооксетана, в частности, производные 1-(8-гидрокси-7-(гидроксиметил)- 1 027929
1,6-диоксаспиро[3.4]октан-5-ил)пиримидин-2,4-диона и их применение в качестве ингибиторов НСУ известны из публикаций ШО 2010/130726 и ШО 2012/062869, включая СА8-1375074-52-4.
Существует потребность в ингибиторах НСУ, которые смогут преодолеть по крайней мере один из недостатков существующего в настоящее время способа лечения НСУ, таких как побочные явления, ограниченная эффективность действия, возникновение лекарственной устойчивости и нарушения в соблюдении режима приема, или которые улучшают устойчивый ответ против вируса.
Настоящее изобретение относится к группе производных спирооксетана урацила, ингибирующих НСУ, обладающих полезными свойствами, касающихся одного или нескольких из следующих параметров: эффективности антивирусного действия в отношении по меньшей мере одного из следующих генотипов: 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3, 4 и 6, благоприятного профиля развития лекарственной устойчивости, отсутствия токсичности или генотоксичности, улучшенной фармакокинетики и фармакодинамики и простоты составления и введения препарата.
Описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой I
включая их любые возможные стереоизомеры, где
К9 представляет собой С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил или С1-С3 алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, нафтила, С3-С6 циклоалкила, гидрокси- или С1-С6 алкоксигруппы;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Особый интерес представляют соединения формулы I или их подгруппы, определенные в настоящем документе, которые имеют структуру, соответствующую формуле 1а.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К9 представляет собой С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил или С1-С3 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из фенила, С3-С6 циклоалкила, гидрокси- или С1-С6 акоксигруппы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К9 в формуле I или 1а представляет собой С1-С6 алкил или С1-С2 алкил, замещенный фенилом, С1С2 алкоксигруппой или С3-С6 циклоалкилом. В более предпочтительном варианте осуществления К9 представляет собой С2-С4 алкил, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления К9 представляет собой ι-пропил.
Предпочтительное осуществление согласно данному изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле 1а
включая его любые фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и применение соединения (У) в синтезе соединения, соответствующего формуле I, 1а или 1Ь.
Данное изобретение дополнительно относится к соединению формулы У
включая его любые фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и применение соединения (У) в синтезе соединения, соответствующего формуле I, Ы или №.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы УТ:
- 2 027929
включая его любые стереохимические формы и/или фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
В дополнение к этому изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, соответствующее формуле I, 1а или 1Ь, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение формулы I, 1а или 1Ьа, и (Ь) другой ингибитор НСУ в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении НСУ инфекций.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, соответствующему формуле I, 1а или 1Ь, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в лечении НСУ инфекций у млекопитающих.
В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, 1а или 1Ь или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват для применения в лечении или для профилактики (или производство лекарственного средства для лечения или профилактики) НСУ инфекции. Типичные генотипы НСУ применительно к лечению или профилактике в соответствии с настоящим изобретением включают генотип 1Ь (преобладающий в Европе) или 1а (преобладающий в Северной Америке). Изобретение также предлагает способ лечения или профилактики НСУ инфекции, в частности, вызываемой генотипом 1а или 1Ь.
Особый интерес представляет соединение 8а, упомянутое в разделе Примеры, а также фармацевтивчески приемлемые соли присоединения кислоты этого соединения.
Соединения формулы I имеют несколько хиральных центров, в частности, на атомах углерода 1', 2', 3' и 4'. Хотя стереохимическая ориентация при этих атомах и зафиксирована, соединения могут обладать по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 90%, как, например, свыше 95%, или равную 98%, энантиомерной чистотой у каждого из хиральных центров.
Фосфорный центр может быть в виде КР или 8Р, или смесью таких стереоизомеров, включая рацематы. Также могут существовать диастереоизомеры, возникающие как результат хирального фосфорного центра и хирального атома углерода.
Соединения формулы I представлены в виде определенного стереоизомера, кроме стереоизомеризма у атома фосфора. Абсолютную конфигурацию таких соединений можно определять, используя способы, известные в данном уровне техники такие, как, например, рентгеновская дифракция или ЯМР, и/или следуя из исходных материалов с известной стереохимической конфигурацией. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением будут предпочтительно включать стереоизомерически чистые формы указанного стереоизомера определенного соединения формулы I.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) и до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 вплоть до 100%, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 вплоть до 100%, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 вплоть до 100% или от 98 вплоть до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать сходным образом, но с учетом энантиомерного избытка и диастереомерного избытка, соответственно, в представляющей интерес смеси.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов данного изобретения можно получать путем применения методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В альтернативном случае, энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных слоев. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно в случае, когда необходим кон- 3 027929 кретный стереоизомер, указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы соединений формулы I можно получать отдельно традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения включают в себя терапевтически активные нетоксические формы солей присоединения кислоты и основания соединений формулы (I). Представляют интерес свободные, т.е. несолевые, формы соединений формулы I или какой-либо подгруппы соединений формулы I, определенных в данном документе.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие, как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксилбутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы солей присоединения нетоксичного металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Приемлемые основные солевые формы включают в себя, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, бензатиновая, Ν-метил-Эглюкаминовая, гидрабаминовая соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.
Термин сольваты охватывает любые фармацевтически приемлемые сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы I, а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты, например, этаноляты, пропаноляты и т.п.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Например, таутомерными формами амидных (-0(=Ο)-ΝΗ-) групп являются иминоспирты (-0(ΟΗ)=Ν-), которые могут стабилизироваться в кольцах ароматической природы. Уридиновое основание представляет собой пример такой формы.
Подразумевается, что такие формы, хотя они явно и не указаны в представленных в настоящем документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Краткое описание фигуры
На чертеже показана эффективность действия ίη νίνο соединения 8а и СЛ8-1375074-52-4, как определено в гуманизированной мышиной модели гепатоцитов.
Определения
Как используется в данном документе, С1-Спалкил как группа или часть группы означает насыщенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы с от 1 до η атомами углерода. Соответственно С1-С4 алкил как группа или часть группы, обозначает насыщенные с прямой или разветвленной цепью углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, 1пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил. С1-С6 алкил охватывает С1С4 алкильные радикалы и их более высокие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, 1пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3метил-2-пентил и подобные им. Среди С1-С6 алкилов интерес представляет С1-С4 алкил.
С1-Сп алкоксигруппа означает радикал -О-С1-Сп алкила, где С1-Сп алкил такой, как определено выше. Соответственно, С1-С6 алкоксигруппа означает радикал -О-С1-Сп алкила, где С1-С6 алкил такой, как определено выше. Примерами С1-С6 алкоксигруппы являются метокси-, этокси-, н-пропокси- или изопропоксигруппы. Представляет интерес С1-С2 алкоксигруппа, охватывающая метокси- и этоксигруппы.
С3-С6циклоалкил включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и цикло гексил.
В одном варианте осуществления термин фенил-С1-С6 алкил представляет собой бензил.
Используемый в данном документе термин (=О) или оксо образует карбонильный фрагмент при присоединении к атому углерода. Следует отметить, что атом может быть замещен оксогруппой только в том случае, если это позволяет валентность данного атома.
Термин монофосфатный, дифосфатный или трифосфатный сложный эфир относится к группам:
- 4 027929
Если положение радикала в молекулярном фрагменте не указано (например, заместитель в фениле) или представлено плавающей связью, то такой радикал может быть расположен на любом атоме такого фрагмента, при условии, что полученная структура химически стабильна. Если какая-либо переменная представлена более чем один раз в молекуле, каждое определение является независимым.
Во всех случаях использования в данном документе термин соединения формулы I или соединения в соответствии с настоящим изобретением или подобные термины означают соединения формулы I, 1а и 1Ь, в том числе возможные стереохимически изомерные формы, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения формулы I или любую подгруппу формулы I, где один или несколько атомов замещены изотопами, которые отличаются от обычно встречающихся в природе. Примеры таких изотопов включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; углерода, такие как ПС, 13С и 14С; азота, такие как 13Ν и 15Ν; кислорода, такие как 15О, 17О и 18О; фосфора, такие как 31Р и 32Р, серы, такой как 35δ; фтора, такой как 18Е; хлора, такой как 36С1; брома, такие как 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг; и йода, такие как 123Д 124Д 12^ и 131Е Меченные изотопами соединения данного изобретения можно получать способами, аналогичными описанным в данном документе, путем использования соответствующих меченных изотопами реагентов или исходных материалов, или методиками, известными в данном уровне техники. Выбор изотопа, входящего в состав меченного изотопом соединения, зависит от конкретного применения данного соединения. Например, для анализа распределения в тканях вводят такой радиоактивный изотоп, как 3Н или 14С. Для применений в получении радио11 18 13 15 изображений будут полезны испускающие позитроны изотопы, такие как С, Е, N или О. Введение дейтерия может предоставить большую метаболическую устойчивость, приводя к, например, увеличенному периоду полувыведения соединения ΐη νίνο или к уменьшению требуемой дозы.
Общие методики синтеза
Следующие схемы приводятся только в качестве иллюстрации и ни в какой мере не ограничивают охват данного изобретения.
Исходный материал 1-[(4К,5К,7К,8К)-8-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1,6-диоксаспиро[3.4]октан-5ил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (1) можно получить согласно примеру в публикации ШО 2010/130726. Соединение (1) превращают в соединения настоящего изобретения через защищенное рметоксибензилом производное (4), как проиллюстрировано в следующей схеме 1.
Схема 1
В схеме 1 К9 может быть С1-С6 алкилом, фенилом, нафтилом, С3-С7 циклоалкилом или С1-С3 алкилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, С3-С6 циклоалкила, гидрокси- или С1-С6 алкоксигруппы, предпочтительно К9 представляет собой С1-С6 алкил или С1-С2 алкил, замещенный фенилом, С1-С2 алкоксигруппой или С3-С6 циклоалкилом, еще более предпочтительно К9 представляет собой С2-С4 алки, и наиболее предпочтительно К9 представляет собой ΐпропил.
В следующим аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Указанная композиция может содержать от 1 до 50% или от 10 до 40% соединения формулы I, а остальное в композиции составляет указанный носитель. Терапевтическое количество в данном случае означает количество, достаточное для профилактического
- 5 027929 действия против НСУ инфекции, для ингибирования НСУ, для стабилизации или уменьшения НСУ инфекции, у инфицированных субъектов или субъектов, для которых существует угроза заражения. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает в себя тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, как определено в данном документе.
Соединения формулы I или любая их подгруппа могут быть составлены в виде различных фармацевтических форм для введения пациенту. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме соли присоединения или комплекса с металлом, в качестве активного компонента объединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, при этом данный носитель может иметь самые разнообразные формы в зависимости от требуемой для введения формы препарата. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы I показывают активность против НСУ и могут быть использованы в лечении и/или профилактике инфекции НСУ или заболеваний, ассоциированных с НСУ. Последние включают прогрессирующие фиброз, воспаление и некроз печени, приводящие к циррозу, конечной стадии заболевания печени и ГЦК. Кроме того, предполагается, что соединения данного изобретения проявляют активность против мутировавших штаммов НСУ и демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в смысле биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, ППК (площадь под кривой) и пиковые значения, при этом у них отсутствует неблагоприятные явления, такие как недостаточно быстрое начало действия и удерживание в тканях.
Противовирусную активность ίη νίΐτο против НСУ соединений формулы I можно исследовать, используя клеточную систему репликона НСУ, основанную на Ьойтапп е! а1. (1999) 8с1епсе 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными в Кпедег е! а1. (2001) 1оитпа1 о£ Уио1оду 75: 4614-4624 для генотипа 1а (включены в настоящий документ посредством ссылки), которые далее проиллюстрированы в разделе примеров. Эта модель, хотя она и не является полной моделью инфекции для НСУ, в настоящее время получила широкое признание в качестве наиболее надежной и эффективной модели автономной репликации РНК НСУ. Следует иметь в виду, что очень важно различать соединения, которые специфично препятствуют функциям НСУ, и те, которые проявляют цитотоксические или цитостатические эффекты в модели репликона НСУ и, как следствие, вызывают снижение концентрации РНК НСУ
- 6 027929 или связанного репортерного фермента. В данной области известны анализы для оценки клеточной цитотоксичности, например, на основе активности митохондриальных ферментов с использованием флуорогенных окислительно-восстановительных красителей, таких как резазурин. Кроме того, существуют обратные скрининги клетки для оценки неселективного ингибирования активности связанного репортерного гена, такого как ген люциферазы светлячка. Приемлемые типы клеток могут быть обеспечены стабильной трансфекцией с репортерным геном люциферазы, экспрессия которого зависит от конститутивно активного промотора гена, и такие клетки могут быть использованы как обратный скрининг для устранения неселективных ингибиторов.
Благодаря своим свойствам против НСУ соединения формулы I, включая их любые возможные стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли присоединения или сольваты, полезны в лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных НСУ, и для профилактики НСУ инфекций. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве лекарственного средства против НСУ или для ингибирования НСУ. Настоящее изобретение также относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением при изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения инфекции НСУ. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности человека, инфицированного НСУ, или для которого существует угроза заражения НСУ, при этом указанный способ предусматривает введение терапевтически или профилактически эффективного против НСУ количества соединения формулы I, как определено в данном документе. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения предусматривают системное введение инфицированным НСУ субъектам или субъектам, восприимчивым к инфекции НСУ, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с инфекцией НСУ.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное ежесуточное количество должно составлять от примерно 1 до примерно 30 мг/кг, или от примерно 2 до примерно 25 мг/кг, или от примерно 5 до примерно 15 мг/кг, или от примерно 8 до примерно 12 мг/кг массы тела. Средние ежесуточные дозы можно получить умножением этих ежесуточных количеств на примерно 70. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от примерно 1 до примерно 2000 мг, или от примерно 50 до примерно 1500 мг, или от примерно 100 до примерно 1000 мг, или от примерно 150 до примерно 600 мг, или от примерно 100 до примерно 400 мг активного компонента на стандартную лекарственную форму.
Используемый в настоящем документе термин примерно имеет значение, известное специалисту в данной области техники. В определенных вариантах осуществления термин примерно может быть опущен, при этом имеется ввиду точное количество. В других вариантах осуществления термин примерно означает, что число, следующее за термином примерно, находится в интервале ±15%, или ±10%, или ±5%, или ±1% от указанного численного значения.
Примеры Схема 2
Синтез соединения (8а).
Синтез соединения (2).
Соединение (2) можно получить растворением соединения (1) в пиримидине и добавлением 1,3дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана. Реакционный состав перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Растворитель удаляют, а продукт повторно растворяют в СН2С12 и промывают насыщенным раствором ИаНСО3. После сушки на М§804 и удаления растворителя получают соединение (2).
Синтез соединения (3).
Соединение (3) получают реакцией соединения (2) с п-метоксибензилхлоридом в присутствии ДБУ в качестве основания в СН3СИ.
- 7 027929
Синтез соединения (4).
Соединение (4) получают отщеплением бис-силильной защитной группы в соединении (3), используя ТБАФ в качестве источника фтора.
Синтез соединения (6а).
Раствор изопропилового спирта (3,86 мл, 0,05 моль) и триэтиламина (6,983 мл, 0,05 моль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору РОС13 (5) (5,0 мл, 0,0551 моль) в ДХМ (50 мл) в течение 25 мин при -5°С. После перемешивания раствора в течение 1 ч растворитель упаривали, а остаток суспендировали в эфире (100 мл). Триэтиламинхлоридную соль фильтровали и промывали эфиром (20 мл). Фильтрат концентрировали и остаток перегоняли с получением (6) в виде бесцветной жидкости (6,1 г, выход 69%).
Синтез соединения (7 а).
К перемешиваемой суспензии (4) (2,0 мг, 5,13 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли при комнатной температуре триэтиламин (2,07 г, 20,46 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -20°С, а затем по каплям добавляли (6а) (1,2 г, 6,78 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин и затем по каплям добавляли ΝΜΙ (0,84 г, 10,23 ммоль) за 15 мин. Смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, а затем медленно нагревали до комнатной температуры за 20 ч. Растворитель выпаривали, смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира/ЕЮАе (от 10:1 до 5:1 в качестве градиента) с получением (7а) в виде белого твердого вещества (0,8 г, выход 32%).
Синтез соединения (8а).
К раствору (7а) в СΗ3СN (30 мл) и Н2О (7 мл) порциями добавляли САN при температуре ниже 20°С. Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 5 ч под Ν2·Να28Ο3 (370 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь при температуре ниже 15°С, а затем добавляли №2С(О (370 мл). Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали, используя СН2С12 (100 млх3). Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией с получением целевого соединения (8а) в виде белого твердого вещества. (Выход: 55%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,45 (дд, 1=7,53, 6,27 Гц, 6Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 3,98 (тд, 1=10,29, 4,77 Гц, 1Н), 4,27 (т, 1=9,66 Гц, 1Н), 4,43 (ддд, 1=8,91, 5,77, 5,65 Гц, 1Н), 4,49-4,61 (м, 1Н), 4,65 (тд, 1=7,78, 5,77 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 4,87 (дкв, 1=12,74, 6,30 Гц, 1Н), 5,55 (уш.с, 1Н), 5,82 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 8,78 (уш.с, 1Н), 31Р ЯМР (хлороформ-ά) δ м.д. -7,13; ЖХ-МС: 375 (М+1)+
Схема 3
Синтез соединения (VI).
Стадия 1: Синтез соединения (9).
Соединение (1), САЗ 1255860-33-3 (1200 мг, 4,33 ммоль) и 1,8-бис(диметиламино)нафталин (3707 мг, 17,3 ммоль) растворяли в 24,3 мл триметилфосфата. Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли соединение (5) (1,21 мл, 12,98 ммоль) и смесь хорошо перемешивали, поддерживая температуру при 0°С в течение 5 ч. Реацию останавливали добавлением 12 0 мл раствора тетраэтиламмонийбромида (1М) и экстрагировали, используя СН2С12 (2х80 мл). Очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: КР ХВпбде Ргер С18 ΟΒΏ-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NН4НСΟ3 в воде, СН3С^ с получением двух фракций. Наиболее чистую фракцию растворяли в воде (15 мл) и пропускали через вручную упакованную Помех (Н+) колонку путем элюирования водой. Конец элюирования определяли, проверяя УФ поглощения элюируемых фракций. Объединенные фракции замораживали при -78°С и лиофилизировали. Соединение (9) получали в виде белого пушистого твердого вещества (303 мг, (0,86 ммоль, выход 20%), которое немедленно использовали в последующей реакции.
Стадия 2: Синтез соединения (VI).
Соединение (9) (303 мг, 0,86 ммоль) растворяли в 8 мл воды и к этому раствору добавляли Ν,Ν'дициклогексил-4-морфолин карбоксамидин (253,8 мг, 0,86 ммоль), растворенный в пиридине (8,4 мл). Смесь выдерживали 5 мин и затем выпаривали до сухого состояния, сушили в течение ночи в вакууме при 37°С. Остаток растворяли в пиридине (80 мл). Этот раствор по каплям добавляли к интенсивно пе- 8 027929 ремешиваемому раствору ДЦК (892,6 мг, 4,326 ммоль) в пиридине (80 мл) при температуре кипения с возвратом флегмы. Раствор продолжали кипятить с обратным холодильником в течение 1,5 ч, при этом за это время наблюдали помутнение раствора. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха. К сухому остатку добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и воду (50 мл). Ν',Ν-дициклогексилмочевину отфильтровывали и водную фракцию очищали препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: КР ХВгЫде Ргер С18 ΘΒΌ-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор ΝΗ4ΗΘΘ3 в воде, ΘΗ3ΘΝ) с получением белого твердого вещества, которое высушили в вакууме в течение ночи при 38°С. (185 мг, 0,56 ммоль, выход 65%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 333.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,44-2,59 (м, 2Н) сигнал попадает в зону сигнала ДМСО, 3,51 (тд, 1=9,90, 5,50 Гц, 1Н), 3,95-4,11 (м, 2 Н), 4,16 (д, 1=10,34 Гц, 1Н), 4,25-4,40 (м, 2 Н), 5,65 (д, 1=8,14 Гц, 1Н), 5,93 (уш. с, 1Н), 7,46 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 2Н не наблюдалось.
Биологические примеры
Анализы репликона.
Соединения формулы I исследовали на проявление активности в ингибировании репликации РНК НСУ в клеточном анализе. Анализ применяли, чтобы показать способность соединения формулы I ингибировать функциональную клеточную репликацию клеточной линии НСУ, также называемую репликонами НСУ. Данный клеточный анализ основан на бицистронной конструкции экспрессии, как описано у йойтапп е! а1. 1999) 8с1епсе νοί. 285 рр. 110-113 с модификациями, описанными Кпедег е! а1. (2001) .1оигпа1 оГ У1го1о§у 75: 4614-4624) в многоцелевой скрининговой стратегии.
Анализ репликона (А).
По существу, способ заключался в следующем. Для анализа использовали стабильно трансфицированную клеточную линию Ний-7 1ис/пео (далее называемую Ний-йис). Эта клеточная линия содержит РНК, кодирующую бицистронную конструкцию экспрессии, содержащую участки Ν83-Ν85Β дикого типа НСУ типа 1Ь, транслируемые на сайте внутренней посадки рибосомы (1КЕ8) у вируса энцефаломиокардита (ЕМСУ), с предшествующими репортерной частью (ПЕ-люцифераза) и селективной маркерной частью (пеоК, неомицин-фосфотрансфераза). К конструкции примыкали 5' и 3' ΝΤΚ (нетранслируемые участки) из НСУ типа 1Ь. Непрерывная культура клеток с репликонами в присутствии Θ418 (пеоК) зависит от репликации РНК НСУ. Для скрининга противовирусных соединений применяли стабильно трансфицированные клетки с репликонами, которые экспрессируют РНК НСУ, реплицирующие автономно и интенсивно, которая кодирует в том числе люциферазу.
Клетки с репликонами высевали в 384-луночные планшеты в присутствии тестируемых и контрольных соединений, которые добавляли при различных концентрациях. После инкубации в течение трех дней измеряли репликацию НСУ путем анализирования люциферазной активности (с использованием стандартных люциферазных аналитических субстратов и реагентов, а также устройства для визуализации микропланшетов Регкт Е1тег У1е\\Еи\'|М ц11гаНТ8). Клетки с репликонами в контрольных культурах при отсутствии какого то ни было ингибитора отличались высокой экспрессией люциферазы. Осуществляли мониторинг ингибиторной активности соединения в отношении активности люциферазы на клетках Ний-йис, получая кривую зависимости доза-эффект для каждого тестируемого соединения. Затем рассчитывали значения ЕС50, чьи значения соответствовали количеству соединения, необходимому для уменьшения уровня выявленной активности люциферазы на 50%, или, более конкретно, способности генетически связанной РНК репликона НСУ к репликации.
Результаты (А).
В табл. 1 приведены результаты анализа репликона (ЕС50, репликон) и результаты цитотоксичности (СС50 (мкМ) (Ний-7)), полученные для соединения в примере, приведенном выше.
Таблица 1
Номер соединения ЕС50 (мкМ) (НСУ) СС50 (мкМ) (НиИ-7)
8а 0,13 (п=4) >100
Анализ репликона (В).
Последующие испытания репликона выполняли с использованием соединения 8а, методики и результаты которых раскрыты ниже.
Испытание 1.
Активность вещества 8а против НСУ испытывали в клеточной культуре, в которой клетки репликона образовывали, используя реагенты из лаборатории Ваг1еп§сй1а§ег (ЕТ клон бицистронного субгеномного репликона НСУ 1й с люциферазным репортером). В протокол входила 3-дневная инкубация 2500 клеток репликона в 384-луночном формате с девятиточечными сериями разведения 1:4 вещества. Кривые зависимости доза-эффект были получены на основе считывания люциферазы светлячка. В варианте данного испытания после 3-дневной инкубации 3000 клеток в 96-луночном формате с девятиточечными сериями разведения следовало определение генома НСУ с помощью ςΚΤ-РСК Тартап и нормированных на клеточном транскрипте КРЙ13 (рибосомной единице гена КРЙ13) в качестве контрольного образца для ингибирования клеточной транскипции соединением.
- 9 027929
Испытание 2.
Активность вещества 8а против НСУ испытывали в клеточной культуре, в которой клетки репликона образовывали, используя реагенты из лаборатории БаЧепзсЫадег (бицистронный субгеномный люциферазный репортерный ЕТ клон репликона НСУ 1Ь или Ний-Еис-Ыео). В протокол входила 3-дневная инкубация 2х104 клеток репликона в 96-луночном формате с шеститочечными сериями разведения 1:5 вещества. Кривые зависимости доза-эффект были получены на основе считывания люциферазы.
Испытание 3.
Активность вещества 8а против НСУ испытывали в клеточной культуре, в которой клетки репликона образовывали, используя реагенты из лаборатории БаЧепзсЫадег (бицистронный субгеномный люциферазный репортерный ЕТ клон репликона НСУ 1Ь или НиЕ-Еис-Ыео). В протокол входила 3-дневная инкубация 8х103 клеток или 2х104 клеток в 96-луночном формате с восьмиточечными сериями разведения 1:5 вещества. Кривые зависимости доза-эффект были получены на основе считывания люциферазы.
Результаты.
В табл. 2 приведены результаты средних значений для репликона (ЕС50, репликон), полученные для соединения 8а следуя испытаниями, приведенным выше.
Таблица 2
Испытание Среднее значение ЕС5о (8а)
1 5 7 мкМ(п= 8)
2 17,5 мкМ (п=4)
3 >100 мкМ (п=1)
Испытание ΐη νΐΐίο первичного человеческого гепатоцита
Активность вещества 8а против НСУ определяли с помощью испытания ΐη νΐΐίο первичного человеческого гепатоцита. Протоколы и результаты раскрыты ниже.
Протокол.
Выделение гепатоцита и культивирование
Первичные человеческие гепатоциты (РНН) получали от пациентов, подвергающихся частичной гепатэктомии при метастазах или доброкачественных опухолях. Свежие человеческие гепатоциты изолировали от инкапсулированных фрагментов печени, используя модификацию двухступенчатого способа расщепления коллагеназой. Вкратце, инкапсулированные ткани печени помещали в специально изготовленный перфузионный аппарат и печеночные сосуды канюлировали, используя трубки, подсоединенные к многоканальному коллектору. Фрагмент печени сначала перфузировали 20 мин, используя подогретый (37°С) не содержащий кальция буфер с добавленной этиленгликольтетрауксусной кислотой (ЕСТА), вслед за чем проводили перфузию, используя подогретый (37°С) буфер, содержащий кальций (СаС12, Н2О2) и 0,05% коллагеназы в течение 10 мин. Затем фрагмент печени осторожно встряхивали для высвобождения клеток печени в среде для промывания гепатоцитов (Неρаΐοсуΐе АазК Мебшш). Клеточную суспензию отфильтровали через воронку с прокладкой из марли. Клетки центрифугировали с низкой скоростью. Надосадочную жидкость, содержащую поврежденные или мертвые гепатоциты, не являющиеся паренхиматозными клетки и обломки, удаляли и осажденные гепатоциты повторно суспендировали в среде для промывания гепатоцитов. Жизнеспособность и концентрацию клеток определяли с помощью теста на исключение трипанового голубого.
Клетки повторно суспендировали в полной среде для гепатоцитов, состоящей из среды Уильяма (1пуйгодеп), дополненной 100 МЕ/л инсулина (Νονο ЫогФ§к, Франция) и 10% термически инактивированной околоплодной сывороткой теленка (ВюмеЧ, Егапсе), и высевали с плотностью 1,8х106 жизнеспособных клеток на 6 луночных планшетов, на которые предварительно нанесли коллаген I типа из кожи теленка (31дша-А1бпсЕ, Франция). Среду заменяли через 16-20 ч на свежую полную среду для гепатоцитов, дополненную гидрокортизонгемисукцинатом (ЗЕКБ, Париж, Франция), и клетки оставляли в этой среде до заражения с использованием НСУ. Клетки выдерживали при температуре 37°С во влажной атмосфере с 5% СО2.
РНН заражали через 3 дня после посева. Для заражения РНН использовали штамм 1ЕН1-НСУсс в течение 12 ч, при множественности заражения (МО1), равной 0,1 БОЕ на клетку. Через 12-часовую инкубацию при 37°С посевной материал удаляли и монослои промывали 3 раза физиологическим раствором, забуференным фосфатом, и инкубировали в полной среде для гепатоцитов, содержащей 0,1% диметилсульфоксида в качестве контрольного образца носителя, 100 МЕ/мл ΙΕΝα в качестве отрицательного контроля, или же увеличивая концентрации соединения 8а. Затем культуры выдерживали в течение 3 дней.
Количественный анализ РНК НСУ
Полную РНК получали из культивированных клеток или из отфильтрованной культуры надосадочных жидкостей, используя КЛеазу или мининабор Ц1ашр \лга1 ΚΝΑ соответственно (Ц1адеп ЗА, СопЧаЬоеиГ, Франция), следуя инструкциям производителя. РНК НСУ количественно определяли в клетках и надосадочных жидкостях культуры, используя специфическую к цепи методику обратной ПЦР в реальном времени, как описано ранее (Саглеге М апб а1., 2007):
- 10 027929
Обратную транскрипцию выполняли, используя праймеры, описанные ранее, и расположенные на участке 50 УК генома НСУ, 1а§-КС1 (5'-ООССОТСАТООТООСОААТААОТСТАОССАТООСОТТАОТА-3') и КС21 (5'-СТСССООООСАСТСОСААОС-3') для положительных и отрицательных цепей соответственно. После выполнения стадии денатурации при 70°С в течение 8 мин шаблон РНК инкубировали при 4°С в течение 5 мин в присутствии 200 нг праймера 1а§-КС1 и 1,25 мМ каждого из деоксинуклеозида трифосфата (ίΙΝ'ΙΡ) (Рготеда, СйагЪопшегез, Франция) общим объемом, равным 12 мкл.
Обратную транскрипцию выполняли в течение 60 мин при 60°С в присутствии 20 Е К№-ыеОшТМ (1пуйго£еп,Сег£у Роп1о1§е, Франция) и 7,5 Е обратной транскриптазы Тйегтозепр!™ ЦпОйодеп), в буфере, рекомендованном производителем. Дополнительную обработку проводили путем добавления 1 мкл (2 Е) К№зеН (1пу11го§еп) в течение 20 мин при 37°С.
Первый этап гнездовой ПЦР проводили, используя 2 мкл кДНК, полученной в общем объеме, равном 50 мкл, содержащем 3 Е полимеразы Тар (Рготеда), 0,5 мМ άΝΕΡ, и 0,5 μΜ КС1 (5'ОТСТАОССАТООСОТТАОТА-3') и праймеров КС21 для амплификации положительных цепей, или Тад (5'-ООССОТСАТООТООСОААТАА-3') и праймеры КС21 для амплификации отрицательных цепей. Протокол РСК состоял из 18 циклов денатурации (94°С в течении 1 мин), отжига (55°С в течение 45 с) и удлинения (72°С в течение 2 мин). Полученную кДНК очищали, используя набор от Р1адеп, согласно инструкциям производителя.
Очищенный продукт затем подвергали ПЦР в реальном времени. Реакцию проводили, используя набор Е1дй1Суе1ег 480 3ΥΒΚ Огееп I МаЧег (2х соп) Κΐί (Косйе, ОгепоЪ1е, Ргапее), с приборами и технологией БС480 (Косйе Б1адпо§йс§). Амплификации ПЦР выполняли в общем объеме, равном 10 мкл, содержащем 5 мкл ЗуЪгдгееп I МаЧег Μΐχ (2х), и 25 нг 197К (5'-СТТТСОСОАСССААСАСТАС-3') и праймеры 104 (5'-АОАОССАТАОТООТСТОСОО-3'). Протокол РСК состоял из одной стадии начальной денатурации в течение 10 мин при 94°С, с последующими 40 циклами денатурации (95°С в течении 15 с), отжига (57°С в течение 5 с) и удлинения (72°С в течение 8 мин).
Количественное определение РНК 28Зг с помощью специфической РВ-ПЦР использовали в качестве внутреннего стандарта для экспрессии положительных и отрицательных цепей НСУ на мкг общей РНК гепатоцитов. Специфические праймеры для рРНК 288 были сконструированы, используя программное обеспечение ОНдоб 5'-ТТОААААТССОООООАОАО-3'(п12717-2735) и 50АСАТТОТТССААСАТОССАО-30 (πί 2816-2797). Обратную транскрипцию выполняли, используя обратную транскриптазу АМУ (Рготеда), а протокол РСК состоял из одной стадии начальной денатурации в течение 8 мин при 95°С, с последующими 40 циклами денатурации (95°С в течение 15 с), отжига (54°С в течение 5 с) и удлинения (72°С в течение 5 мин).
Результаты.
В табл. 3 показана активность вещества 8а против НСУ, определенная с помощью испытания ΐπ νΐΗό первичного человеческого гепатоцита, описанного выше. Численные значения выражены как 106 РНК НСУ копий/мкг от общей РНК. Приведены результаты двух независимых экспериментов (эксп. 1 и эксп. 2) Данные каждого эксперимента представляют собой среднее двух измерений.
Таблица 3. Действие соединения 8а на уровни РНК НСУ с положительной цепью в первичных человеческих гепатоцитах (выражено как 106 РНК НСУ копий/мкг от общей РНК)
Эксп. 1 Эксп. 2
Без НСУ 0 0
Контрольный образец НСУ 3,56 5, 53
ΙΕΝα (100 МЕ/мл) 1,48 1,59
8а (0,195 мкМ) 2,18 1, 12
8а (0,78 мкМ) 2,25 1,3
8а (3,12 мкМ) 1,09 0, 94
8а (12,5 мкМ) 2,17 1,3
8а (50 мкМ) 0, 94 1,33
Испытание эффективности действия ΐπ νί\Ό
Эффективность действия соединения 8а и САЗ-1375074-52-4 ΐπ νί\Ό определяли в гуманизированной мышиной модели гепатоцитов (РВХ-тоизе), как ранее описано в работах 1поие ей а1. (Нера^1оду. 2007 Арг;45(4):921-8) и ТепаФ ей а1. (Ат I РаФо! 2004; 165-901-912) со следующей спецификацией: Подопытные животные: РХВ-мыши, зараженные О1а НСУ, самцы или самки, с индексом замены гепатоцитов человека >70%. Дозирование проводили перорально в течение 7 дней в дозах, указанных ниже, где СЮ означает одну дозу в день, ВГО означает две дозы в день.
Эффективность действия соединения 8а сравнивали с таковой САЗ-1375074-52-4. Результаты представлены на фиг. 1. На фигуре показано 1од падение вирусной РНК НСУ после дозирования в течение периода 7 дней.
- 11 027929
На фиг. 1 отчетливо видно, что дозирование 100 мг/кг ОО САЗ 1375074-52-4 (показано символом *, п=4) не приводит к значительному 1о§ падению уровней вирусной РНК НСУ. Это сильно отличается от каждого из указанных режимов приема соединения 8а, где отчетливо наблюдается 1о§ падение для 100 мг/кг (Д) (показано символом ♦, п=3), 200 мг/кг (Д) (показано символом ·, п=4), 50 мг/кг ВГО (показано символом , п=4). Наиболее ярко выраженный эффект 1о§ падения вирусной РНК наблюдался после 7 дней дозирования соединения 8а при 100 мг/кг ВГО (показано символом А, п=4).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I включая его любые возможные стереоизомеры, где
    К9 представляет собой С1-С6-алкил, фенил, С3-С7-циклоалкил или СгС3-алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, нафтила, С3-С6циклоалкила, гидрокси- или Сх-С6-алкоксигруппы;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  2. 3. Соединение по п.1 или 2, где К представляет собой Сх-С6-алкил или СгС2-алкил, замещенный фенилом, СгС2-алкоксигруппой или С3-С6-циклоалкилом.
  3. 4. Соединение по любому из предыдущих пп.1-3, где К9 представляет собой С2-С4-алкил.
  4. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К9 представляет собой 1-пропил.
  5. 6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представлено формулой 1Ь
  6. 7. Соединение формулы V включая его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  7. 8. Применение соединения (V) для получения соединения по любому из пп.1-6.
  8. 9. Соединение формулы VI включая его любые стереохимические формы и/или фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
  9. 10. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения НСУ инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 11. Применение соединения по любому из пп.1-6 или 9 или фармацевтической композиции по п.10 в качестве лекарственного препарата.
  11. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6 или 9 или фармацевтической композиции по п.10 для предупреждения или лечения НСУ инфекции у млекопитающего.
    - 12 027929
  12. 13. Комбинированный препарат, содержащий (а) соединение формулы I по любому из пп.1-6 или 9 и (Ь) другой ингибитор НСУ, для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении НСУ инфекций.
EA201492204A 2012-05-25 2013-05-24 Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана EA027929B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12169425 2012-05-25
PCT/EP2013/060704 WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-05-24 Uracyl spirooxetane nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492204A1 EA201492204A1 (ru) 2015-03-31
EA027929B1 true EA027929B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=48576965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492204A EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2013-05-24 Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана

Country Status (30)

Country Link
US (8) US9422323B2 (ru)
EP (1) EP2861611B1 (ru)
JP (1) JP6140815B2 (ru)
KR (1) KR20150014457A (ru)
CN (1) CN104395330B (ru)
AP (1) AP3545A (ru)
AR (1) AR091156A1 (ru)
AU (1) AU2013265194B2 (ru)
BR (1) BR112014029185B1 (ru)
CA (1) CA2871547C (ru)
CL (1) CL2014003162A1 (ru)
CO (1) CO7111284A2 (ru)
CR (1) CR20140510A (ru)
EA (1) EA027929B1 (ru)
EC (1) ECSP14028506A (ru)
ES (1) ES2597757T3 (ru)
GT (1) GT201400230A (ru)
HK (1) HK1203966A1 (ru)
HU (1) HUE029038T2 (ru)
IL (1) IL235243A0 (ru)
IN (1) IN2014MN02532A (ru)
MX (1) MX2014014323A (ru)
PH (1) PH12014502605A1 (ru)
PL (1) PL2861611T3 (ru)
PT (1) PT2861611T (ru)
SG (1) SG11201407336PA (ru)
TW (1) TW201408688A (ru)
UY (1) UY34824A (ru)
WO (1) WO2013174962A1 (ru)
ZA (1) ZA201408624B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12110308B2 (en) 2018-01-10 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6348978B2 (ja) 2013-07-25 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US20170165287A1 (en) * 2013-11-28 2017-06-15 Janssen Sciences Ireland Uc Crystal form of a nucleoside inhibitor of hcv
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
AU2018244928B2 (en) 2017-03-31 2023-10-19 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer
CN110066301B (zh) * 2018-01-23 2021-06-15 天方药业有限公司 一种克林霉素磷酸酯的合成方法
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US11389432B2 (en) 2018-12-19 2022-07-19 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
BR112021010461A2 (pt) 2018-12-19 2021-08-24 Corcept Therapeutics Incorporated Formulação e dose unitária para administração oral de relacorilante
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
WO2020172501A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Corcept Therapeutics Incorporated Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
CA3158745A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating antipsychotic-induced weight gain with miricorilant
WO2023101963A2 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Northwestern University Compositions for inhibiting dipeptide repeat protein-ribosomal rna interaction and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100081628A1 (en) * 2008-06-11 2010-04-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside cyclicphosphates
WO2010130726A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Uracyl spirooxetane nucleosides

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3817978A (en) 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
US4713383A (en) 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US5679342A (en) 1987-11-18 1997-10-21 Chiron Corporation Hepatitis C virus infected cell systems
US5698390A (en) 1987-11-18 1997-12-16 Chiron Corporation Hepatitis C immunoassays
US5712088A (en) 1987-11-18 1998-01-27 Chiron Corporation Methods for detecting Hepatitis C virus using polynucleotides specific for same
US5714596A (en) 1987-11-18 1998-02-03 Chiron Corporation NANBV diagnostics: polynucleotides useful for screening for hepatitis C virus
US6171782B1 (en) 1987-11-18 2001-01-09 Chiron Corporation Antibody compositions to HCV and uses thereof
IN167775B (ru) 1988-06-24 1990-12-22 Hoechst India
US6027729A (en) 1989-04-20 2000-02-22 Chiron Corporation NANBV Diagnostics and vaccines
US5049551A (en) 1989-05-30 1991-09-17 Ube Industries, Ltd. 5-fluorouracil, 2'-deoxy-5-fluorouridine and 1-carbomoyl-5-fluorouracil compounds
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
JP2889408B2 (ja) 1991-09-17 1999-05-10 富士写真フイルム株式会社 アゾメチン化合物及びこれを含有する熱転写色素供与材料
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
JPH0569681U (ja) 1992-02-26 1993-09-21 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 半導体加速度センサ
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU729657B2 (en) 1992-05-11 2001-02-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting viral replication
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6995146B2 (en) 1992-09-10 2006-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
AU680435B2 (en) 1992-09-10 1997-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
DE4232852A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Bayer Ag Imidazolinyl-pyridazine
ZA943999B (en) 1993-06-09 1995-02-03 Lonza Ag Quaternary ammonium and waterproofing/preservative compositions
AU7661594A (en) 1993-09-22 1995-04-10 Glaxo Wellcome House Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
JPH07242544A (ja) 1994-03-01 1995-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
PT879056E (pt) 1996-01-23 2002-10-31 Ribapharm Inc Modulacao da expressao das citocinas th1/th2 atraves de ribavirina em linfocitos t activados
SK284054B6 (sk) 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CZ126799A3 (cs) 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2242291T5 (es) 1997-09-12 2016-03-11 Exiqon A/S Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos
ES2276515T3 (es) 1998-02-25 2007-06-16 Emory University 2'-fluoronucleosidos.
US20030203862A1 (en) 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
WO1999061583A2 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
IL144647A0 (en) 1999-02-12 2002-05-23 Glaxo Group Ltd Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (ir, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl) 2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents
ATE356824T1 (de) 1999-05-04 2007-04-15 Santaris Pharma As L-ribo-lna analoge
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US20040266723A1 (en) 2000-12-15 2004-12-30 Otto Michael J. Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN1505635A (zh) 2001-03-01 2004-06-16 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
AT411065B (de) 2001-12-27 2003-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von heterocyclischen (r)- und (s)-cyanhydrinen
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US20120041184A1 (en) 2002-02-20 2012-02-16 Leonid Beigelman RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US6800751B2 (en) 2002-04-11 2004-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Reagent and process for protecting nucleoside hydroxyl groups
RU2310661C2 (ru) 2002-04-12 2007-11-20 Акиллион Фармасьютикалз, Инк. Способ синтеза бета-l-5-фтор-2', 3'-дидезокси-2', 3'-дидегидроцитидина (бета-l-fd4c)
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
EP1515971A2 (en) 2002-06-17 2005-03-23 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003269902A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7393954B2 (en) 2002-12-12 2008-07-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
EP1613261A4 (en) 2003-04-09 2011-01-26 Novo Nordisk As INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES
MXPA05011103A (es) 2003-04-16 2005-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos de quinazolina.
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
KR20060026426A (ko) 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
JP2007508314A (ja) 2003-10-08 2007-04-05 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ ピロバレロン類縁体及びそれらの治療的使用
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
US7741334B2 (en) 2004-04-01 2010-06-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Low dose therapy for treating viral infections
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
DE602005015466D1 (de) 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
EP2266579A1 (en) 2004-10-19 2010-12-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising elvucitavine
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006093986A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20100279974A1 (en) 2005-03-09 2010-11-04 Claire Pierra Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006116512A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, Urbana, Il Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
BRPI0615157A2 (pt) 2005-08-12 2016-09-13 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, métodos para inibir a replicação viral em um paciente humano, e para tratar uma infecção viral em um paciente humano, e, uso de um composto
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
ES2617582T3 (es) 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
UA91255C2 (ru) 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивирусные нуклеозиды
WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2007106991A1 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Mcgill University Identification of crmp4 as a convergent regulator of axon outgrowth inhibition
CN101410407A (zh) 2006-04-03 2009-04-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代腺嘌呤及其应用
WO2007113159A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
ES2392948T3 (es) 2006-10-10 2012-12-17 Janssen Products, L.P. Intermedio para inhibidores nucleosídicos de VHC
JP5252459B2 (ja) 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
CA2668267A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Elvucitabine pharmaceutical compositions
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
CN101541818B (zh) 2006-12-11 2012-03-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
WO2008089439A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides
AU2008210411A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Alios Biopharma, Inc. 2-5A derivatives and their use as anti-cancer, anti-viral and anti-parasitic agents
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
JP2008214305A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20080255038A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Samuel Earl Hopkins Pharmaceutical compositions
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
BRPI0811633A2 (pt) 2007-05-14 2017-06-06 Univ Emory compostos de fórmulas (i) e (ii), método de tratamento de hospedeiro infectado por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método de prevenção de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv, método para reduzir atividade biológica de infecção por hiv-1, hiv-2, hbv ou hcv e composição farmacêutica
SI2014771T1 (sl) 2007-06-25 2015-04-30 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Kontinuiran postopek encimske hidrolize
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20090048189A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009058800A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of nucleosides
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8293720B2 (en) 2007-12-20 2012-10-23 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3, 4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US20090181921A1 (en) 2007-12-21 2009-07-16 Alios Biopharma Inc. 2-5a analogs and their methods of use
ES2383331T3 (es) 2008-02-22 2012-06-20 Irm Llc Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS
CN103816174B (zh) 2008-04-03 2017-12-05 春堤制药公司 用于治疗病毒感染的化合物和方法
EP2268288A4 (en) 2008-04-15 2012-05-30 Rfs Pharma Llc NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CALICIVIRIDAE INFECTIONS, INCLUDING NOROVIRUS INFECTIONS
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN102216316A (zh) 2008-09-05 2011-10-12 寿制药株式会社 取代胺衍生物及以其为有效成分的药物组合物
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
BRPI1004575A2 (pt) 2009-01-09 2016-04-05 Inhibitex Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de infecções virais, método de separação dos diaestereômeros de fósforo
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
CN102395590A (zh) 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010108135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
EA201190178A1 (ru) 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US20100297079A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
CA2767408C (en) 2009-07-06 2018-01-23 Trilink Biotechnologies Chemically modified ligase cofactors, donors and acceptors
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100077085A1 (en) 2009-09-23 2010-03-25 Joseph Chyam Cohen Systems and method for configuring display resolution in a terminal server environment
WO2011039221A2 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
US20150018301A1 (en) 2009-11-06 2015-01-15 The Johns Hopkins University LRRK-2-Mediated Neuronal Toxicity
EP2501709A4 (en) 2009-11-16 2013-11-13 Univ Georgia 2'-FLUOR-6'-METHYLENE CARBOXYCLIC NUCLEOSIDES AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS THEREWITH
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
BR112012015951A2 (pt) 2010-01-28 2018-10-16 Hoffmann La Roche 4 azido-nucleosídeos como compostos anti-hcv
CA2791630A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
EP2550260A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
FR2960234B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede de dimerisation de l'ethylene en butene-1 utilisant une composition comprenant un complexe a base de titane et un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
FR2960235B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede d'oligomerisation des olefines utilisant une composition comprenant un complexe organometallique contenant un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
TW201211047A (en) 2010-06-10 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Methods for treating HCV
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
AR083221A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Univ Nac Quilmes Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
WO2012062869A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
PT2638054E (pt) 2010-11-10 2015-03-02 Medivir Ab Fosforamidatos de nucleósidos de uracilo espirooxetano
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
AU2011349844B2 (en) 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
WO2012099630A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 University Of Rochester Compositions and methods for treating or preventing a retrovirus infection
US20120219568A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Zhejiang University Epidithiodioxopiprazines and uses thereof in treating cancer
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
BR112013026219A2 (pt) 2011-04-13 2016-07-26 Gilead Sciences Inc análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
WO2012158811A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
WO2012167133A2 (en) 2011-06-01 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Inhibitors of anandamide transport and their therapeutic uses
FR2977586B1 (fr) 2011-07-08 2013-07-12 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2734535A4 (en) 2011-07-19 2014-10-22 Nanjing Molecular Res Inc 2 ', 3'-DIDEOXY-2'-ALPHA-FLUOR-2'-BETA-C-METHYL NUCLEOSIDE AND PRODRUGS THEREOF
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PL3628320T3 (pl) 2011-11-11 2022-07-25 Gilead Apollo, Llc Inhibitory acc i ich zastosowania
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
FR2982858B1 (fr) 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
FR2984322B1 (fr) 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
AU2012357986B2 (en) 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
SG11201402826YA (en) 2011-12-22 2014-12-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
WO2013138210A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
PL2827875T3 (pl) 2012-03-21 2019-07-31 Janssen Biopharma, Inc. Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
CN104583224A (zh) 2012-07-03 2015-04-29 百时美施贵宝公司 制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨基磷酸酯衍生物的方法
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
KR102200628B1 (ko) 2012-09-26 2021-01-08 메르크 파텐트 게엠베하 Ｐａｒｐ 억제제로서의 퀴나졸리논 유도체
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
KR20150090894A (ko) 2012-10-29 2015-08-06 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 바이러스 감염 및 암 치료용 피리미딘 뉴클레오티드 및 그들의 모노포스페이트 프로드럭
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014100498A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US20140309413A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
CN103848876B (zh) 2013-03-25 2016-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CA2908313A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
CN105377868A (zh) 2013-04-12 2016-03-02 艾其林医药公司 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物
MA46490A1 (fr) 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
AU2014302715B2 (en) 2013-06-26 2018-12-06 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
SG10201804835VA (en) 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
MX2016006919A (es) 2013-11-27 2016-08-17 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotidos para el tratamiento de cancer de higado.
CN103848877B (zh) 2013-12-16 2016-08-24 安徽贝克联合制药有限公司 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100081628A1 (en) * 2008-06-11 2010-04-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside cyclicphosphates
WO2010130726A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Uracyl spirooxetane nucleosides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12110308B2 (en) 2018-01-10 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GT201400230A (es) 2015-07-08
US20190241604A1 (en) 2019-08-08
CR20140510A (es) 2015-03-27
US10544184B2 (en) 2020-01-28
CL2014003162A1 (es) 2015-02-27
CN104395330B (zh) 2018-03-13
SG11201407336PA (en) 2015-03-30
TW201408688A (zh) 2014-03-01
US10040814B2 (en) 2018-08-07
EP2861611B1 (en) 2016-07-13
US20190092804A1 (en) 2019-03-28
US20200109161A1 (en) 2020-04-09
MX2014014323A (es) 2015-02-12
CN104395330A (zh) 2015-03-04
IN2014MN02532A (ru) 2015-07-24
US10301347B2 (en) 2019-05-28
AP3545A (en) 2016-01-14
BR112014029185B1 (pt) 2020-07-21
BR112014029185A2 (pt) 2017-07-25
AR091156A1 (es) 2015-01-14
AU2013265194B2 (en) 2018-01-04
HK1203966A1 (en) 2015-11-06
CO7111284A2 (es) 2014-11-10
ECSP14028506A (es) 2015-09-30
PH12014502605A1 (en) 2015-02-02
US9845336B2 (en) 2017-12-19
US20180327441A1 (en) 2018-11-15
JP2015518853A (ja) 2015-07-06
PT2861611T (pt) 2016-10-11
CA2871547A1 (en) 2013-11-28
KR20150014457A (ko) 2015-02-06
HUE029038T2 (en) 2017-01-30
US10774106B2 (en) 2020-09-15
AU2013265194A1 (en) 2014-11-13
US20150141365A1 (en) 2015-05-21
ES2597757T3 (es) 2017-01-20
ZA201408624B (en) 2016-07-27
UY34824A (es) 2013-11-29
US20170145045A1 (en) 2017-05-25
US9422323B2 (en) 2016-08-23
US20170029455A1 (en) 2017-02-02
AP2014008024A0 (en) 2014-10-31
US20180099990A1 (en) 2018-04-12
EA201492204A1 (ru) 2015-03-31
IL235243A0 (en) 2014-12-31
PL2861611T3 (pl) 2017-08-31
EP2861611A1 (en) 2015-04-22
CA2871547C (en) 2021-05-25
WO2013174962A1 (en) 2013-11-28
JP6140815B2 (ja) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10544184B2 (en) Uracyl spirooxetane nucleosides
DK2638054T3 (en) URACYLSPIROOXETANNUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES
US9006209B2 (en) Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
JP5624029B2 (ja) シクロプロピルポリメラーゼ阻害剤
EA022839B1 (ru) Бензимидазол-имидазольные производные
EA020244B1 (ru) Урацильные циклопропилнуклеотиды
EP2166016A1 (en) Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
OA17153A (en) Uracyl spirooxetane nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ