EA027929B1 - Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана - Google Patents

Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана Download PDF

Info

Publication number
EA027929B1
EA027929B1 EA201492204A EA201492204A EA027929B1 EA 027929 B1 EA027929 B1 EA 027929B1 EA 201492204 A EA201492204 A EA 201492204A EA 201492204 A EA201492204 A EA 201492204A EA 027929 B1 EA027929 B1 EA 027929B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
compounds
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201492204A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492204A1 (ru
Inventor
Иоаннис Николаос Хоупис
Тим Хьюго Мария Йонкерс
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Абделлах Тахри
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201492204A1 publication Critical patent/EA201492204A1/ru
Publication of EA027929B1 publication Critical patent/EA027929B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iвключая его любые возможные стереоизомеры, где Rимеет значения, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, фармацевтических композиций, содержащих их, и к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HCV в лечении против HCV.

Description

Это изобретение относится к нуклеотидам на основе спирооксетана и нуклеотидам, ингибирующим вирус гепатита С (НСУ).
НСУ является вирусом с однонитчатой РНК положительной полярности, принадлежащий семейству вирусов Иаущтбае в роду гепатовирусов. Область Ν85Β полигена РНК кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (РбРр). что необходимо для репликации вируса. После начальной острой инфекции у большинства инфицированных индивидуумов развивается хронический гепатит, поскольку НСУ реплицируется преимущественно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие сильного Т-лимфоцитного ответа и высокая склонность вируса к мутации, по-видимому, способствует высокой скорости развития хронической инфекции. Хронический гепатит может развиваться до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии болезни печени, и НСС (гепатоцеллюлярному раку), что делает его основной причиной трансплантаций печени. Существует 6 основных генотипов и свыше 50 подтипов НСУ, которые распространены в разных географических зонах. 1 генотип НСУ является преобладающим генотипом в Европе и США. Обширная генетическая гетерогенность НСУ имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняющие затруднения в разработке вакцины и отсутствие ответной реакции на существующую терапию.
Перенос НСУ может осуществляться через контакт с зараженной кровью или продуктами крови, например, в результате переливания крови или внутривенного применения лекарственных средств. Внедрение диагностических тестов, используемых при отборе крови, привело к тенденции снижения посттрансфузионной заболеваемости НСУ. Однако вследствие медленного развития заболевания печени до последней стадии болезни, уже существующие в настоящее время инфекции будут продолжать представлять серьезную медицинскую и экономическую проблему на протяжении десятилетий.
Применяемое в настоящее время терапевтическое лечение НСУ основано на (пегилированном) интерфероне-альфа (ΙΡΝ-α) в комбинации с рибавирином. Такая комбинированная терапия приводит к устойчивому вирусологическому ответу у более чем 40% пациентов, инфицированных генотипом 1 НСУ, и примерно у 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности в отношении генотипа 1 НСУ эта комбинированная терапия сопровождается значительными побочными явлениями и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные явления представляют собой гриппоподобные симптомы, гематологические нарушения и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует потребность в более эффективных и удобных способах лечения, которые лучше переносятся пациентами.
В последнее время возможности терапии распространялись в направлении комбинирования ингибитора протеазы НСУ (например, телапревира или боцепревира) с (пегилированным) интерферономальфа (1Ж-а)/рибавирином.
Практический опыт применения лекарственных средств против Н1У, в частности, ингибиторов протеазы Н1У, показывает, что субоптимальная фармакокинетика и сложные схемы дозировки быстро приводят к непреднамеренным нарушениям при приеме лекарственных средств. Это в свою очередь означает, что 24-часовая остаточная концентрация (минимальная концентрация в плазме) для соответствующих лекарственных средств в режиме лечения Н1У зачастую падает ниже установленных пределов 1С90 или ΕΌ90 в течение продолжительных периодов в течение суток. Считается, что для существенного замедления развития мутантов, ускользающих от действия лекарственных средств, необходим 24-часовой остаточный уровень, равный, по меньшей мере, 1С50, а в действительности - 1С90 или ΕΌ90. Достижение необходимой фармакокинетики и скорости метаболизма лекарственного средства для получения таких остаточных уровней обуславливает жесткое требование к разработке лекарственного средства.
Ν85Β КДКр необходим для репликации генома однонитчатой ΚΝΑ НСУ положительной полярности. Этот фермент вызывает значительный интерес у химиков, занимающихся медицинскими исследованиями.
Известны как нуклеозидные, так и ненуклеозидные ингибиторы Ν85Β. Нуклеозидные ингибиторы могут действовать как агенты обрыва цепи или как конкурентный ингибитор, или как оба из них. Чтобы проявить свое действие, нуклеозидные ингибиторы должны попасть в клетку и подвергнуться превращению ίη νίνο в трифосфат. Это преобразование в трифосфат обычно происходит при содействии клеточных киназ, которые привносят дополнительные структурные требования к потенциальному нуклеозидному ингибитору полимеразы. Кроме того, это ограничивает прямую оценку нуклеозидов как ингибиторов репликации НСУ клеточными анализами, пригодными для фосфориляции ίη 8Йи.
Было сделано несколько попыток разработать нуклеозиды в качестве ингибиторов КДКр НСУ, но в то время как небольшое число соединений дошли до клинической разработки, ни одно из них не достигло стадии регистрации. Среди проблем, с которыми до настоящего времени сталкиваются направленные на НСУ нуклеозиды, можно перечислить токсичность, мутагенность, недостаточную селективность, недостаточную эффективность действия, недостаточную биодоступность, неадекватные режимы дозирования и последующую высокую лекарственную нагрузку и стоимость продукта.
Нуклеозиды на основе спирооксетана, в частности, производные 1-(8-гидрокси-7-(гидроксиметил)- 1 027929
1,6-диоксаспиро[3.4]октан-5-ил)пиримидин-2,4-диона и их применение в качестве ингибиторов НСУ известны из публикаций ШО 2010/130726 и ШО 2012/062869, включая СА8-1375074-52-4.
Существует потребность в ингибиторах НСУ, которые смогут преодолеть по крайней мере один из недостатков существующего в настоящее время способа лечения НСУ, таких как побочные явления, ограниченная эффективность действия, возникновение лекарственной устойчивости и нарушения в соблюдении режима приема, или которые улучшают устойчивый ответ против вируса.
Настоящее изобретение относится к группе производных спирооксетана урацила, ингибирующих НСУ, обладающих полезными свойствами, касающихся одного или нескольких из следующих параметров: эффективности антивирусного действия в отношении по меньшей мере одного из следующих генотипов: 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3, 4 и 6, благоприятного профиля развития лекарственной устойчивости, отсутствия токсичности или генотоксичности, улучшенной фармакокинетики и фармакодинамики и простоты составления и введения препарата.
Описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой I
включая их любые возможные стереоизомеры, где
К9 представляет собой С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил или С1-С3 алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, нафтила, С3-С6 циклоалкила, гидрокси- или С1-С6 алкоксигруппы;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Особый интерес представляют соединения формулы I или их подгруппы, определенные в настоящем документе, которые имеют структуру, соответствующую формуле 1а.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К9 представляет собой С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил или С1-С3 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из фенила, С3-С6 циклоалкила, гидрокси- или С1-С6 акоксигруппы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К9 в формуле I или 1а представляет собой С1-С6 алкил или С1-С2 алкил, замещенный фенилом, С1С2 алкоксигруппой или С3-С6 циклоалкилом. В более предпочтительном варианте осуществления К9 представляет собой С2-С4 алкил, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления К9 представляет собой ι-пропил.
Предпочтительное осуществление согласно данному изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле 1а
включая его любые фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и применение соединения (У) в синтезе соединения, соответствующего формуле I, 1а или 1Ь.
Данное изобретение дополнительно относится к соединению формулы У
включая его любые фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и применение соединения (У) в синтезе соединения, соответствующего формуле I, Ы или №.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы УТ:
- 2 027929
включая его любые стереохимические формы и/или фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
В дополнение к этому изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, соответствующее формуле I, 1а или 1Ь, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение формулы I, 1а или 1Ьа, и (Ь) другой ингибитор НСУ в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении НСУ инфекций.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, соответствующему формуле I, 1а или 1Ь, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в лечении НСУ инфекций у млекопитающих.
В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, 1а или 1Ь или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват для применения в лечении или для профилактики (или производство лекарственного средства для лечения или профилактики) НСУ инфекции. Типичные генотипы НСУ применительно к лечению или профилактике в соответствии с настоящим изобретением включают генотип 1Ь (преобладающий в Европе) или 1а (преобладающий в Северной Америке). Изобретение также предлагает способ лечения или профилактики НСУ инфекции, в частности, вызываемой генотипом 1а или 1Ь.
Особый интерес представляет соединение 8а, упомянутое в разделе Примеры, а также фармацевтивчески приемлемые соли присоединения кислоты этого соединения.
Соединения формулы I имеют несколько хиральных центров, в частности, на атомах углерода 1', 2', 3' и 4'. Хотя стереохимическая ориентация при этих атомах и зафиксирована, соединения могут обладать по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 90%, как, например, свыше 95%, или равную 98%, энантиомерной чистотой у каждого из хиральных центров.
Фосфорный центр может быть в виде КР или 8Р, или смесью таких стереоизомеров, включая рацематы. Также могут существовать диастереоизомеры, возникающие как результат хирального фосфорного центра и хирального атома углерода.
Соединения формулы I представлены в виде определенного стереоизомера, кроме стереоизомеризма у атома фосфора. Абсолютную конфигурацию таких соединений можно определять, используя способы, известные в данном уровне техники такие, как, например, рентгеновская дифракция или ЯМР, и/или следуя из исходных материалов с известной стереохимической конфигурацией. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением будут предпочтительно включать стереоизомерически чистые формы указанного стереоизомера определенного соединения формулы I.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) и до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 вплоть до 100%, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 вплоть до 100%, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 вплоть до 100% или от 98 вплоть до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать сходным образом, но с учетом энантиомерного избытка и диастереомерного избытка, соответственно, в представляющей интерес смеси.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов данного изобретения можно получать путем применения методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В альтернативном случае, энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных слоев. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно в случае, когда необходим кон- 3 027929 кретный стереоизомер, указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы соединений формулы I можно получать отдельно традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения включают в себя терапевтически активные нетоксические формы солей присоединения кислоты и основания соединений формулы (I). Представляют интерес свободные, т.е. несолевые, формы соединений формулы I или какой-либо подгруппы соединений формулы I, определенных в данном документе.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие, как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксилбутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы солей присоединения нетоксичного металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Приемлемые основные солевые формы включают в себя, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например, бензатиновая, Ν-метил-Эглюкаминовая, гидрабаминовая соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.
Термин сольваты охватывает любые фармацевтически приемлемые сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы I, а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты, например, этаноляты, пропаноляты и т.п.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Например, таутомерными формами амидных (-0(=Ο)-ΝΗ-) групп являются иминоспирты (-0(ΟΗ)=Ν-), которые могут стабилизироваться в кольцах ароматической природы. Уридиновое основание представляет собой пример такой формы.
Подразумевается, что такие формы, хотя они явно и не указаны в представленных в настоящем документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Краткое описание фигуры
На чертеже показана эффективность действия ίη νίνο соединения 8а и СЛ8-1375074-52-4, как определено в гуманизированной мышиной модели гепатоцитов.
Определения
Как используется в данном документе, С1-Спалкил как группа или часть группы означает насыщенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы с от 1 до η атомами углерода. Соответственно С1-С4 алкил как группа или часть группы, обозначает насыщенные с прямой или разветвленной цепью углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, 1пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил. С1-С6 алкил охватывает С1С4 алкильные радикалы и их более высокие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, 1пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3метил-2-пентил и подобные им. Среди С1-С6 алкилов интерес представляет С1-С4 алкил.
С1-Сп алкоксигруппа означает радикал -О-С1-Сп алкила, где С1-Сп алкил такой, как определено выше. Соответственно, С1-С6 алкоксигруппа означает радикал -О-С1-Сп алкила, где С1-С6 алкил такой, как определено выше. Примерами С1-С6 алкоксигруппы являются метокси-, этокси-, н-пропокси- или изопропоксигруппы. Представляет интерес С1-С2 алкоксигруппа, охватывающая метокси- и этоксигруппы.
С3-С6циклоалкил включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и цикло гексил.
В одном варианте осуществления термин фенил-С1-С6 алкил представляет собой бензил.
Используемый в данном документе термин (=О) или оксо образует карбонильный фрагмент при присоединении к атому углерода. Следует отметить, что атом может быть замещен оксогруппой только в том случае, если это позволяет валентность данного атома.
Термин монофосфатный, дифосфатный или трифосфатный сложный эфир относится к группам:
- 4 027929
Если положение радикала в молекулярном фрагменте не указано (например, заместитель в фениле) или представлено плавающей связью, то такой радикал может быть расположен на любом атоме такого фрагмента, при условии, что полученная структура химически стабильна. Если какая-либо переменная представлена более чем один раз в молекуле, каждое определение является независимым.
Во всех случаях использования в данном документе термин соединения формулы I или соединения в соответствии с настоящим изобретением или подобные термины означают соединения формулы I, 1а и 1Ь, в том числе возможные стереохимически изомерные формы, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения формулы I или любую подгруппу формулы I, где один или несколько атомов замещены изотопами, которые отличаются от обычно встречающихся в природе. Примеры таких изотопов включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; углерода, такие как ПС, 13С и 14С; азота, такие как 13Ν и 15Ν; кислорода, такие как 15О, 17О и 18О; фосфора, такие как 31Р и 32Р, серы, такой как 35δ; фтора, такой как 18Е; хлора, такой как 36С1; брома, такие как 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг; и йода, такие как 123Д 124Д 12^ и 131Е Меченные изотопами соединения данного изобретения можно получать способами, аналогичными описанным в данном документе, путем использования соответствующих меченных изотопами реагентов или исходных материалов, или методиками, известными в данном уровне техники. Выбор изотопа, входящего в состав меченного изотопом соединения, зависит от конкретного применения данного соединения. Например, для анализа распределения в тканях вводят такой радиоактивный изотоп, как 3Н или 14С. Для применений в получении радио11 18 13 15 изображений будут полезны испускающие позитроны изотопы, такие как С, Е, N или О. Введение дейтерия может предоставить большую метаболическую устойчивость, приводя к, например, увеличенному периоду полувыведения соединения ΐη νίνο или к уменьшению требуемой дозы.
Общие методики синтеза
Следующие схемы приводятся только в качестве иллюстрации и ни в какой мере не ограничивают охват данного изобретения.
Исходный материал 1-[(4К,5К,7К,8К)-8-гидрокси-7-(гидроксиметил)-1,6-диоксаспиро[3.4]октан-5ил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (1) можно получить согласно примеру в публикации ШО 2010/130726. Соединение (1) превращают в соединения настоящего изобретения через защищенное рметоксибензилом производное (4), как проиллюстрировано в следующей схеме 1.
Схема 1
В схеме 1 К9 может быть С1-С6 алкилом, фенилом, нафтилом, С3-С7 циклоалкилом или С1-С3 алкилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, С3-С6 циклоалкила, гидрокси- или С1-С6 алкоксигруппы, предпочтительно К9 представляет собой С1-С6 алкил или С1-С2 алкил, замещенный фенилом, С1-С2 алкоксигруппой или С3-С6 циклоалкилом, еще более предпочтительно К9 представляет собой С2-С4 алки, и наиболее предпочтительно К9 представляет собой ΐпропил.
В следующим аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Указанная композиция может содержать от 1 до 50% или от 10 до 40% соединения формулы I, а остальное в композиции составляет указанный носитель. Терапевтическое количество в данном случае означает количество, достаточное для профилактического
- 5 027929 действия против НСУ инфекции, для ингибирования НСУ, для стабилизации или уменьшения НСУ инфекции, у инфицированных субъектов или субъектов, для которых существует угроза заражения. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает в себя тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, как определено в данном документе.
Соединения формулы I или любая их подгруппа могут быть составлены в виде различных фармацевтических форм для введения пациенту. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме соли присоединения или комплекса с металлом, в качестве активного компонента объединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, при этом данный носитель может иметь самые разнообразные формы в зависимости от требуемой для введения формы препарата. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы I показывают активность против НСУ и могут быть использованы в лечении и/или профилактике инфекции НСУ или заболеваний, ассоциированных с НСУ. Последние включают прогрессирующие фиброз, воспаление и некроз печени, приводящие к циррозу, конечной стадии заболевания печени и ГЦК. Кроме того, предполагается, что соединения данного изобретения проявляют активность против мутировавших штаммов НСУ и демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в смысле биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, ППК (площадь под кривой) и пиковые значения, при этом у них отсутствует неблагоприятные явления, такие как недостаточно быстрое начало действия и удерживание в тканях.
Противовирусную активность ίη νίΐτο против НСУ соединений формулы I можно исследовать, используя клеточную систему репликона НСУ, основанную на Ьойтапп е! а1. (1999) 8с1епсе 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными в Кпедег е! а1. (2001) 1оитпа1 о£ Уио1оду 75: 4614-4624 для генотипа 1а (включены в настоящий документ посредством ссылки), которые далее проиллюстрированы в разделе примеров. Эта модель, хотя она и не является полной моделью инфекции для НСУ, в настоящее время получила широкое признание в качестве наиболее надежной и эффективной модели автономной репликации РНК НСУ. Следует иметь в виду, что очень важно различать соединения, которые специфично препятствуют функциям НСУ, и те, которые проявляют цитотоксические или цитостатические эффекты в модели репликона НСУ и, как следствие, вызывают снижение концентрации РНК НСУ
- 6 027929 или связанного репортерного фермента. В данной области известны анализы для оценки клеточной цитотоксичности, например, на основе активности митохондриальных ферментов с использованием флуорогенных окислительно-восстановительных красителей, таких как резазурин. Кроме того, существуют обратные скрининги клетки для оценки неселективного ингибирования активности связанного репортерного гена, такого как ген люциферазы светлячка. Приемлемые типы клеток могут быть обеспечены стабильной трансфекцией с репортерным геном люциферазы, экспрессия которого зависит от конститутивно активного промотора гена, и такие клетки могут быть использованы как обратный скрининг для устранения неселективных ингибиторов.
Благодаря своим свойствам против НСУ соединения формулы I, включая их любые возможные стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли присоединения или сольваты, полезны в лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных НСУ, и для профилактики НСУ инфекций. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве лекарственного средства против НСУ или для ингибирования НСУ. Настоящее изобретение также относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением при изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения инфекции НСУ. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности человека, инфицированного НСУ, или для которого существует угроза заражения НСУ, при этом указанный способ предусматривает введение терапевтически или профилактически эффективного против НСУ количества соединения формулы I, как определено в данном документе. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения предусматривают системное введение инфицированным НСУ субъектам или субъектам, восприимчивым к инфекции НСУ, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с инфекцией НСУ.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное ежесуточное количество должно составлять от примерно 1 до примерно 30 мг/кг, или от примерно 2 до примерно 25 мг/кг, или от примерно 5 до примерно 15 мг/кг, или от примерно 8 до примерно 12 мг/кг массы тела. Средние ежесуточные дозы можно получить умножением этих ежесуточных количеств на примерно 70. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от примерно 1 до примерно 2000 мг, или от примерно 50 до примерно 1500 мг, или от примерно 100 до примерно 1000 мг, или от примерно 150 до примерно 600 мг, или от примерно 100 до примерно 400 мг активного компонента на стандартную лекарственную форму.
Используемый в настоящем документе термин примерно имеет значение, известное специалисту в данной области техники. В определенных вариантах осуществления термин примерно может быть опущен, при этом имеется ввиду точное количество. В других вариантах осуществления термин примерно означает, что число, следующее за термином примерно, находится в интервале ±15%, или ±10%, или ±5%, или ±1% от указанного численного значения.
Примеры Схема 2
Синтез соединения (8а).
Синтез соединения (2).
Соединение (2) можно получить растворением соединения (1) в пиримидине и добавлением 1,3дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана. Реакционный состав перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Растворитель удаляют, а продукт повторно растворяют в СН2С12 и промывают насыщенным раствором ИаНСО3. После сушки на М§804 и удаления растворителя получают соединение (2).
Синтез соединения (3).
Соединение (3) получают реакцией соединения (2) с п-метоксибензилхлоридом в присутствии ДБУ в качестве основания в СН3СИ.
- 7 027929
Синтез соединения (4).
Соединение (4) получают отщеплением бис-силильной защитной группы в соединении (3), используя ТБАФ в качестве источника фтора.
Синтез соединения (6а).
Раствор изопропилового спирта (3,86 мл, 0,05 моль) и триэтиламина (6,983 мл, 0,05 моль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору РОС13 (5) (5,0 мл, 0,0551 моль) в ДХМ (50 мл) в течение 25 мин при -5°С. После перемешивания раствора в течение 1 ч растворитель упаривали, а остаток суспендировали в эфире (100 мл). Триэтиламинхлоридную соль фильтровали и промывали эфиром (20 мл). Фильтрат концентрировали и остаток перегоняли с получением (6) в виде бесцветной жидкости (6,1 г, выход 69%).
Синтез соединения (7 а).
К перемешиваемой суспензии (4) (2,0 мг, 5,13 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли при комнатной температуре триэтиламин (2,07 г, 20,46 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -20°С, а затем по каплям добавляли (6а) (1,2 г, 6,78 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин и затем по каплям добавляли ΝΜΙ (0,84 г, 10,23 ммоль) за 15 мин. Смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, а затем медленно нагревали до комнатной температуры за 20 ч. Растворитель выпаривали, смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира/ЕЮАе (от 10:1 до 5:1 в качестве градиента) с получением (7а) в виде белого твердого вещества (0,8 г, выход 32%).
Синтез соединения (8а).
К раствору (7а) в СΗ3СN (30 мл) и Н2О (7 мл) порциями добавляли САN при температуре ниже 20°С. Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 5 ч под Ν2·Να28Ο3 (370 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь при температуре ниже 15°С, а затем добавляли №2С(О (370 мл). Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали, используя СН2С12 (100 млх3). Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка. Остаток очистили колоночной хроматографией с получением целевого соединения (8а) в виде белого твердого вещества. (Выход: 55%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,45 (дд, 1=7,53, 6,27 Гц, 6Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 3,98 (тд, 1=10,29, 4,77 Гц, 1Н), 4,27 (т, 1=9,66 Гц, 1Н), 4,43 (ддд, 1=8,91, 5,77, 5,65 Гц, 1Н), 4,49-4,61 (м, 1Н), 4,65 (тд, 1=7,78, 5,77 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 4,87 (дкв, 1=12,74, 6,30 Гц, 1Н), 5,55 (уш.с, 1Н), 5,82 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 8,78 (уш.с, 1Н), 31Р ЯМР (хлороформ-ά) δ м.д. -7,13; ЖХ-МС: 375 (М+1)+
Схема 3
Синтез соединения (VI).
Стадия 1: Синтез соединения (9).
Соединение (1), САЗ 1255860-33-3 (1200 мг, 4,33 ммоль) и 1,8-бис(диметиламино)нафталин (3707 мг, 17,3 ммоль) растворяли в 24,3 мл триметилфосфата. Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли соединение (5) (1,21 мл, 12,98 ммоль) и смесь хорошо перемешивали, поддерживая температуру при 0°С в течение 5 ч. Реацию останавливали добавлением 12 0 мл раствора тетраэтиламмонийбромида (1М) и экстрагировали, используя СН2С12 (2х80 мл). Очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: КР ХВпбде Ргер С18 ΟΒΏ-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NН4НСΟ3 в воде, СН3С^ с получением двух фракций. Наиболее чистую фракцию растворяли в воде (15 мл) и пропускали через вручную упакованную Помех (Н+) колонку путем элюирования водой. Конец элюирования определяли, проверяя УФ поглощения элюируемых фракций. Объединенные фракции замораживали при -78°С и лиофилизировали. Соединение (9) получали в виде белого пушистого твердого вещества (303 мг, (0,86 ммоль, выход 20%), которое немедленно использовали в последующей реакции.
Стадия 2: Синтез соединения (VI).
Соединение (9) (303 мг, 0,86 ммоль) растворяли в 8 мл воды и к этому раствору добавляли Ν,Ν'дициклогексил-4-морфолин карбоксамидин (253,8 мг, 0,86 ммоль), растворенный в пиридине (8,4 мл). Смесь выдерживали 5 мин и затем выпаривали до сухого состояния, сушили в течение ночи в вакууме при 37°С. Остаток растворяли в пиридине (80 мл). Этот раствор по каплям добавляли к интенсивно пе- 8 027929 ремешиваемому раствору ДЦК (892,6 мг, 4,326 ммоль) в пиридине (80 мл) при температуре кипения с возвратом флегмы. Раствор продолжали кипятить с обратным холодильником в течение 1,5 ч, при этом за это время наблюдали помутнение раствора. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха. К сухому остатку добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и воду (50 мл). Ν',Ν-дициклогексилмочевину отфильтровывали и водную фракцию очищали препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: КР ХВгЫде Ргер С18 ΘΒΌ-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор ΝΗ4ΗΘΘ3 в воде, ΘΗ3ΘΝ) с получением белого твердого вещества, которое высушили в вакууме в течение ночи при 38°С. (185 мг, 0,56 ммоль, выход 65%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 333.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,44-2,59 (м, 2Н) сигнал попадает в зону сигнала ДМСО, 3,51 (тд, 1=9,90, 5,50 Гц, 1Н), 3,95-4,11 (м, 2 Н), 4,16 (д, 1=10,34 Гц, 1Н), 4,25-4,40 (м, 2 Н), 5,65 (д, 1=8,14 Гц, 1Н), 5,93 (уш. с, 1Н), 7,46 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 2Н не наблюдалось.
Биологические примеры
Анализы репликона.
Соединения формулы I исследовали на проявление активности в ингибировании репликации РНК НСУ в клеточном анализе. Анализ применяли, чтобы показать способность соединения формулы I ингибировать функциональную клеточную репликацию клеточной линии НСУ, также называемую репликонами НСУ. Данный клеточный анализ основан на бицистронной конструкции экспрессии, как описано у йойтапп е! а1. 1999) 8с1епсе νοί. 285 рр. 110-113 с модификациями, описанными Кпедег е! а1. (2001) .1оигпа1 оГ У1го1о§у 75: 4614-4624) в многоцелевой скрининговой стратегии.
Анализ репликона (А).
По существу, способ заключался в следующем. Для анализа использовали стабильно трансфицированную клеточную линию Ний-7 1ис/пео (далее называемую Ний-йис). Эта клеточная линия содержит РНК, кодирующую бицистронную конструкцию экспрессии, содержащую участки Ν83-Ν85Β дикого типа НСУ типа 1Ь, транслируемые на сайте внутренней посадки рибосомы (1КЕ8) у вируса энцефаломиокардита (ЕМСУ), с предшествующими репортерной частью (ПЕ-люцифераза) и селективной маркерной частью (пеоК, неомицин-фосфотрансфераза). К конструкции примыкали 5' и 3' ΝΤΚ (нетранслируемые участки) из НСУ типа 1Ь. Непрерывная культура клеток с репликонами в присутствии Θ418 (пеоК) зависит от репликации РНК НСУ. Для скрининга противовирусных соединений применяли стабильно трансфицированные клетки с репликонами, которые экспрессируют РНК НСУ, реплицирующие автономно и интенсивно, которая кодирует в том числе люциферазу.
Клетки с репликонами высевали в 384-луночные планшеты в присутствии тестируемых и контрольных соединений, которые добавляли при различных концентрациях. После инкубации в течение трех дней измеряли репликацию НСУ путем анализирования люциферазной активности (с использованием стандартных люциферазных аналитических субстратов и реагентов, а также устройства для визуализации микропланшетов Регкт Е1тег У1е\\Еи\'|М ц11гаНТ8). Клетки с репликонами в контрольных культурах при отсутствии какого то ни было ингибитора отличались высокой экспрессией люциферазы. Осуществляли мониторинг ингибиторной активности соединения в отношении активности люциферазы на клетках Ний-йис, получая кривую зависимости доза-эффект для каждого тестируемого соединения. Затем рассчитывали значения ЕС50, чьи значения соответствовали количеству соединения, необходимому для уменьшения уровня выявленной активности люциферазы на 50%, или, более конкретно, способности генетически связанной РНК репликона НСУ к репликации.
Результаты (А).
В табл. 1 приведены результаты анализа репликона (ЕС50, репликон) и результаты цитотоксичности (СС50 (мкМ) (Ний-7)), полученные для соединения в примере, приведенном выше.
Таблица 1
Номер соединения ЕС50 (мкМ) (НСУ) СС50 (мкМ) (НиИ-7)
8а 0,13 (п=4) >100
Анализ репликона (В).
Последующие испытания репликона выполняли с использованием соединения 8а, методики и результаты которых раскрыты ниже.
Испытание 1.
Активность вещества 8а против НСУ испытывали в клеточной культуре, в которой клетки репликона образовывали, используя реагенты из лаборатории Ваг1еп§сй1а§ег (ЕТ клон бицистронного субгеномного репликона НСУ 1й с люциферазным репортером). В протокол входила 3-дневная инкубация 2500 клеток репликона в 384-луночном формате с девятиточечными сериями разведения 1:4 вещества. Кривые зависимости доза-эффект были получены на основе считывания люциферазы светлячка. В варианте данного испытания после 3-дневной инкубации 3000 клеток в 96-луночном формате с девятиточечными сериями разведения следовало определение генома НСУ с помощью ςΚΤ-РСК Тартап и нормированных на клеточном транскрипте КРЙ13 (рибосомной единице гена КРЙ13) в качестве контрольного образца для ингибирования клеточной транскипции соединением.
- 9 027929
Испытание 2.
Активность вещества 8а против НСУ испытывали в клеточной культуре, в которой клетки репликона образовывали, используя реагенты из лаборатории БаЧепзсЫадег (бицистронный субгеномный люциферазный репортерный ЕТ клон репликона НСУ 1Ь или Ний-Еис-Ыео). В протокол входила 3-дневная инкубация 2х104 клеток репликона в 96-луночном формате с шеститочечными сериями разведения 1:5 вещества. Кривые зависимости доза-эффект были получены на основе считывания люциферазы.
Испытание 3.
Активность вещества 8а против НСУ испытывали в клеточной культуре, в которой клетки репликона образовывали, используя реагенты из лаборатории БаЧепзсЫадег (бицистронный субгеномный люциферазный репортерный ЕТ клон репликона НСУ 1Ь или НиЕ-Еис-Ыео). В протокол входила 3-дневная инкубация 8х103 клеток или 2х104 клеток в 96-луночном формате с восьмиточечными сериями разведения 1:5 вещества. Кривые зависимости доза-эффект были получены на основе считывания люциферазы.
Результаты.
В табл. 2 приведены результаты средних значений для репликона (ЕС50, репликон), полученные для соединения 8а следуя испытаниями, приведенным выше.
Таблица 2
Испытание Среднее значение ЕС5о (8а)
1 5 7 мкМ(п= 8)
2 17,5 мкМ (п=4)
3 >100 мкМ (п=1)
Испытание ΐη νΐΐίο первичного человеческого гепатоцита
Активность вещества 8а против НСУ определяли с помощью испытания ΐη νΐΐίο первичного человеческого гепатоцита. Протоколы и результаты раскрыты ниже.
Протокол.
Выделение гепатоцита и культивирование
Первичные человеческие гепатоциты (РНН) получали от пациентов, подвергающихся частичной гепатэктомии при метастазах или доброкачественных опухолях. Свежие человеческие гепатоциты изолировали от инкапсулированных фрагментов печени, используя модификацию двухступенчатого способа расщепления коллагеназой. Вкратце, инкапсулированные ткани печени помещали в специально изготовленный перфузионный аппарат и печеночные сосуды канюлировали, используя трубки, подсоединенные к многоканальному коллектору. Фрагмент печени сначала перфузировали 20 мин, используя подогретый (37°С) не содержащий кальция буфер с добавленной этиленгликольтетрауксусной кислотой (ЕСТА), вслед за чем проводили перфузию, используя подогретый (37°С) буфер, содержащий кальций (СаС12, Н2О2) и 0,05% коллагеназы в течение 10 мин. Затем фрагмент печени осторожно встряхивали для высвобождения клеток печени в среде для промывания гепатоцитов (Неρаΐοсуΐе АазК Мебшш). Клеточную суспензию отфильтровали через воронку с прокладкой из марли. Клетки центрифугировали с низкой скоростью. Надосадочную жидкость, содержащую поврежденные или мертвые гепатоциты, не являющиеся паренхиматозными клетки и обломки, удаляли и осажденные гепатоциты повторно суспендировали в среде для промывания гепатоцитов. Жизнеспособность и концентрацию клеток определяли с помощью теста на исключение трипанового голубого.
Клетки повторно суспендировали в полной среде для гепатоцитов, состоящей из среды Уильяма (1пуйгодеп), дополненной 100 МЕ/л инсулина (Νονο ЫогФ§к, Франция) и 10% термически инактивированной околоплодной сывороткой теленка (ВюмеЧ, Егапсе), и высевали с плотностью 1,8х106 жизнеспособных клеток на 6 луночных планшетов, на которые предварительно нанесли коллаген I типа из кожи теленка (31дша-А1бпсЕ, Франция). Среду заменяли через 16-20 ч на свежую полную среду для гепатоцитов, дополненную гидрокортизонгемисукцинатом (ЗЕКБ, Париж, Франция), и клетки оставляли в этой среде до заражения с использованием НСУ. Клетки выдерживали при температуре 37°С во влажной атмосфере с 5% СО2.
РНН заражали через 3 дня после посева. Для заражения РНН использовали штамм 1ЕН1-НСУсс в течение 12 ч, при множественности заражения (МО1), равной 0,1 БОЕ на клетку. Через 12-часовую инкубацию при 37°С посевной материал удаляли и монослои промывали 3 раза физиологическим раствором, забуференным фосфатом, и инкубировали в полной среде для гепатоцитов, содержащей 0,1% диметилсульфоксида в качестве контрольного образца носителя, 100 МЕ/мл ΙΕΝα в качестве отрицательного контроля, или же увеличивая концентрации соединения 8а. Затем культуры выдерживали в течение 3 дней.
Количественный анализ РНК НСУ
Полную РНК получали из культивированных клеток или из отфильтрованной культуры надосадочных жидкостей, используя КЛеазу или мининабор Ц1ашр \лга1 ΚΝΑ соответственно (Ц1адеп ЗА, СопЧаЬоеиГ, Франция), следуя инструкциям производителя. РНК НСУ количественно определяли в клетках и надосадочных жидкостях культуры, используя специфическую к цепи методику обратной ПЦР в реальном времени, как описано ранее (Саглеге М апб а1., 2007):
- 10 027929
Обратную транскрипцию выполняли, используя праймеры, описанные ранее, и расположенные на участке 50 УК генома НСУ, 1а§-КС1 (5'-ООССОТСАТООТООСОААТААОТСТАОССАТООСОТТАОТА-3') и КС21 (5'-СТСССООООСАСТСОСААОС-3') для положительных и отрицательных цепей соответственно. После выполнения стадии денатурации при 70°С в течение 8 мин шаблон РНК инкубировали при 4°С в течение 5 мин в присутствии 200 нг праймера 1а§-КС1 и 1,25 мМ каждого из деоксинуклеозида трифосфата (ίΙΝ'ΙΡ) (Рготеда, СйагЪопшегез, Франция) общим объемом, равным 12 мкл.
Обратную транскрипцию выполняли в течение 60 мин при 60°С в присутствии 20 Е К№-ыеОшТМ (1пуйго£еп,Сег£у Роп1о1§е, Франция) и 7,5 Е обратной транскриптазы Тйегтозепр!™ ЦпОйодеп), в буфере, рекомендованном производителем. Дополнительную обработку проводили путем добавления 1 мкл (2 Е) К№зеН (1пу11го§еп) в течение 20 мин при 37°С.
Первый этап гнездовой ПЦР проводили, используя 2 мкл кДНК, полученной в общем объеме, равном 50 мкл, содержащем 3 Е полимеразы Тар (Рготеда), 0,5 мМ άΝΕΡ, и 0,5 μΜ КС1 (5'ОТСТАОССАТООСОТТАОТА-3') и праймеров КС21 для амплификации положительных цепей, или Тад (5'-ООССОТСАТООТООСОААТАА-3') и праймеры КС21 для амплификации отрицательных цепей. Протокол РСК состоял из 18 циклов денатурации (94°С в течении 1 мин), отжига (55°С в течение 45 с) и удлинения (72°С в течение 2 мин). Полученную кДНК очищали, используя набор от Р1адеп, согласно инструкциям производителя.
Очищенный продукт затем подвергали ПЦР в реальном времени. Реакцию проводили, используя набор Е1дй1Суе1ег 480 3ΥΒΚ Огееп I МаЧег (2х соп) Κΐί (Косйе, ОгепоЪ1е, Ргапее), с приборами и технологией БС480 (Косйе Б1адпо§йс§). Амплификации ПЦР выполняли в общем объеме, равном 10 мкл, содержащем 5 мкл ЗуЪгдгееп I МаЧег Μΐχ (2х), и 25 нг 197К (5'-СТТТСОСОАСССААСАСТАС-3') и праймеры 104 (5'-АОАОССАТАОТООТСТОСОО-3'). Протокол РСК состоял из одной стадии начальной денатурации в течение 10 мин при 94°С, с последующими 40 циклами денатурации (95°С в течении 15 с), отжига (57°С в течение 5 с) и удлинения (72°С в течение 8 мин).
Количественное определение РНК 28Зг с помощью специфической РВ-ПЦР использовали в качестве внутреннего стандарта для экспрессии положительных и отрицательных цепей НСУ на мкг общей РНК гепатоцитов. Специфические праймеры для рРНК 288 были сконструированы, используя программное обеспечение ОНдоб 5'-ТТОААААТССОООООАОАО-3'(п12717-2735) и 50АСАТТОТТССААСАТОССАО-30 (πί 2816-2797). Обратную транскрипцию выполняли, используя обратную транскриптазу АМУ (Рготеда), а протокол РСК состоял из одной стадии начальной денатурации в течение 8 мин при 95°С, с последующими 40 циклами денатурации (95°С в течение 15 с), отжига (54°С в течение 5 с) и удлинения (72°С в течение 5 мин).
Результаты.
В табл. 3 показана активность вещества 8а против НСУ, определенная с помощью испытания ΐπ νΐΗό первичного человеческого гепатоцита, описанного выше. Численные значения выражены как 106 РНК НСУ копий/мкг от общей РНК. Приведены результаты двух независимых экспериментов (эксп. 1 и эксп. 2) Данные каждого эксперимента представляют собой среднее двух измерений.
Таблица 3. Действие соединения 8а на уровни РНК НСУ с положительной цепью в первичных человеческих гепатоцитах (выражено как 106 РНК НСУ копий/мкг от общей РНК)
Эксп. 1 Эксп. 2
Без НСУ 0 0
Контрольный образец НСУ 3,56 5, 53
ΙΕΝα (100 МЕ/мл) 1,48 1,59
8а (0,195 мкМ) 2,18 1, 12
8а (0,78 мкМ) 2,25 1,3
8а (3,12 мкМ) 1,09 0, 94
8а (12,5 мкМ) 2,17 1,3
8а (50 мкМ) 0, 94 1,33
Испытание эффективности действия ΐπ νί\Ό
Эффективность действия соединения 8а и САЗ-1375074-52-4 ΐπ νί\Ό определяли в гуманизированной мышиной модели гепатоцитов (РВХ-тоизе), как ранее описано в работах 1поие ей а1. (Нера^1оду. 2007 Арг;45(4):921-8) и ТепаФ ей а1. (Ат I РаФо! 2004; 165-901-912) со следующей спецификацией: Подопытные животные: РХВ-мыши, зараженные О1а НСУ, самцы или самки, с индексом замены гепатоцитов человека >70%. Дозирование проводили перорально в течение 7 дней в дозах, указанных ниже, где СЮ означает одну дозу в день, ВГО означает две дозы в день.
Эффективность действия соединения 8а сравнивали с таковой САЗ-1375074-52-4. Результаты представлены на фиг. 1. На фигуре показано 1од падение вирусной РНК НСУ после дозирования в течение периода 7 дней.
- 11 027929
На фиг. 1 отчетливо видно, что дозирование 100 мг/кг ОО САЗ 1375074-52-4 (показано символом *, п=4) не приводит к значительному 1о§ падению уровней вирусной РНК НСУ. Это сильно отличается от каждого из указанных режимов приема соединения 8а, где отчетливо наблюдается 1о§ падение для 100 мг/кг (Д) (показано символом ♦, п=3), 200 мг/кг (Д) (показано символом ·, п=4), 50 мг/кг ВГО (показано символом , п=4). Наиболее ярко выраженный эффект 1о§ падения вирусной РНК наблюдался после 7 дней дозирования соединения 8а при 100 мг/кг ВГО (показано символом А, п=4).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I включая его любые возможные стереоизомеры, где
    К9 представляет собой С1-С6-алкил, фенил, С3-С7-циклоалкил или СгС3-алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фенила, нафтила, С3-С6циклоалкила, гидрокси- или Сх-С6-алкоксигруппы;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  2. 3. Соединение по п.1 или 2, где К представляет собой Сх-С6-алкил или СгС2-алкил, замещенный фенилом, СгС2-алкоксигруппой или С3-С6-циклоалкилом.
  3. 4. Соединение по любому из предыдущих пп.1-3, где К9 представляет собой С2-С4-алкил.
  4. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К9 представляет собой 1-пропил.
  5. 6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представлено формулой 1Ь
  6. 7. Соединение формулы V включая его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  7. 8. Применение соединения (V) для получения соединения по любому из пп.1-6.
  8. 9. Соединение формулы VI включая его любые стереохимические формы и/или фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
  9. 10. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения НСУ инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 11. Применение соединения по любому из пп.1-6 или 9 или фармацевтической композиции по п.10 в качестве лекарственного препарата.
  11. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6 или 9 или фармацевтической композиции по п.10 для предупреждения или лечения НСУ инфекции у млекопитающего.
    - 12 027929
  12. 13. Комбинированный препарат, содержащий (а) соединение формулы I по любому из пп.1-6 или 9 и (Ь) другой ингибитор НСУ, для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении НСУ инфекций.
EA201492204A 2012-05-25 2013-05-24 Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана EA027929B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12169425 2012-05-25
PCT/EP2013/060704 WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-05-24 Uracyl spirooxetane nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492204A1 EA201492204A1 (ru) 2015-03-31
EA027929B1 true EA027929B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=48576965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492204A EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2013-05-24 Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана

Country Status (30)

Country Link
US (8) US9422323B2 (ru)
EP (1) EP2861611B1 (ru)
JP (1) JP6140815B2 (ru)
KR (1) KR20150014457A (ru)
CN (1) CN104395330B (ru)
AP (1) AP3545A (ru)
AR (1) AR091156A1 (ru)
AU (1) AU2013265194B2 (ru)
BR (1) BR112014029185B1 (ru)
CA (1) CA2871547C (ru)
CL (1) CL2014003162A1 (ru)
CO (1) CO7111284A2 (ru)
CR (1) CR20140510A (ru)
EA (1) EA027929B1 (ru)
EC (1) ECSP14028506A (ru)
ES (1) ES2597757T3 (ru)
GT (1) GT201400230A (ru)
HK (1) HK1203966A1 (ru)
HU (1) HUE029038T2 (ru)
IL (1) IL235243A0 (ru)
IN (1) IN2014MN02532A (ru)
MX (1) MX2014014323A (ru)
PH (1) PH12014502605A1 (ru)
PL (1) PL2861611T3 (ru)
PT (1) PT2861611T (ru)
SG (1) SG11201407336PA (ru)
TW (1) TW201408688A (ru)
UY (1) UY34824A (ru)
WO (1) WO2013174962A1 (ru)
ZA (1) ZA201408624B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JP6505013B2 (ja) 2012-08-28 2019-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US10160743B2 (en) 2013-05-17 2018-12-25 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015077966A1 (en) * 2013-11-28 2015-06-04 Janssen R&D Ireland Crystal form of nucleoside inhibitor of hcv
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
MX2019011543A (es) 2017-03-31 2019-12-16 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical.
CN110066301B (zh) * 2018-01-23 2021-06-15 天方药业有限公司 一种克林霉素磷酸酯的合成方法
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2020132046A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
BR112021010461A2 (pt) 2018-12-19 2021-08-24 Corcept Therapeutics Incorporated Formulação e dose unitária para administração oral de relacorilante
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
SG11202108964YA (en) 2019-02-22 2021-09-29 Corcept Therapeutics Inc Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator
MX2021013594A (es) 2019-05-06 2021-12-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de la infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
EP4072556A4 (en) 2019-12-11 2024-01-03 Corcept Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING ANTIPSYCHOTIC-INDUCED WEIGHT GAIN WITH MIRICORILANT
WO2023101963A2 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Northwestern University Compositions for inhibiting dipeptide repeat protein-ribosomal rna interaction and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100081628A1 (en) * 2008-06-11 2010-04-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside cyclicphosphates
WO2010130726A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Uracyl spirooxetane nucleosides

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3817978A (en) 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
US4713383A (en) 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US6171782B1 (en) 1987-11-18 2001-01-09 Chiron Corporation Antibody compositions to HCV and uses thereof
US5679342A (en) 1987-11-18 1997-10-21 Chiron Corporation Hepatitis C virus infected cell systems
US5714596A (en) 1987-11-18 1998-02-03 Chiron Corporation NANBV diagnostics: polynucleotides useful for screening for hepatitis C virus
US5712088A (en) 1987-11-18 1998-01-27 Chiron Corporation Methods for detecting Hepatitis C virus using polynucleotides specific for same
US5698390A (en) 1987-11-18 1997-12-16 Chiron Corporation Hepatitis C immunoassays
IN167775B (ru) 1988-06-24 1990-12-22 Hoechst India
US6027729A (en) 1989-04-20 2000-02-22 Chiron Corporation NANBV Diagnostics and vaccines
US5049551A (en) 1989-05-30 1991-09-17 Ube Industries, Ltd. 5-fluorouracil, 2'-deoxy-5-fluorouridine and 1-carbomoyl-5-fluorouracil compounds
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
JP2889408B2 (ja) 1991-09-17 1999-05-10 富士写真フイルム株式会社 アゾメチン化合物及びこれを含有する熱転写色素供与材料
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
JPH0569681U (ja) 1992-02-26 1993-09-21 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 半導体加速度センサ
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU729657B2 (en) 1992-05-11 2001-02-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting viral replication
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
DK0662157T3 (da) 1992-09-10 2001-08-27 Isis Pharmaceuticals Inc Præparater og fremgangsmåde til behandling af Hepatitis C-virus-associerede sygdomme
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6995146B2 (en) 1992-09-10 2006-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
DE4232852A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Bayer Ag Imidazolinyl-pyridazine
ZA943999B (en) 1993-06-09 1995-02-03 Lonza Ag Quaternary ammonium and waterproofing/preservative compositions
IL111011A0 (en) 1993-09-22 1994-11-28 Wellcome Found Bisbenzimidazole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
JPH07242544A (ja) 1994-03-01 1995-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
ES2172764T3 (es) 1996-01-23 2002-10-01 Icn Pharmaceuticals Modulacion de la expresion de citoquina th1/th2 por ribavirina en linfocitos t activados.
DE69721339T2 (de) 1996-10-16 2004-01-22 Ribapharm, Inc., Costa Mesa Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen
ATE271063T1 (de) 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2242291T5 (es) 1997-09-12 2016-03-11 Exiqon A/S Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos
CN100349913C (zh) 1998-02-25 2007-11-21 埃莫里大学 2′－氟代核苷
US20030203862A1 (en) 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
AU4322799A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
PL204458B1 (pl) 1999-02-12 2010-01-29 Univ Cardiff Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie
ES2283298T3 (es) 1999-05-04 2007-11-01 Santaris Pharma A/S Analogos de l-ribo-lna.
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
EP1284741B1 (en) 2000-04-13 2008-11-19 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1363927A2 (en) 2001-03-01 2003-11-26 Pharmasset Limited Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
AT411065B (de) 2001-12-27 2003-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von heterocyclischen (r)- und (s)-cyanhydrinen
EP1476169B1 (en) 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US20120041184A1 (en) 2002-02-20 2012-02-16 Leonid Beigelman RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US6800751B2 (en) 2002-04-11 2004-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Reagent and process for protecting nucleoside hydroxyl groups
WO2003087119A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR SYNTHESIZING β-L-FLUORO-2´,3´DIDEHYDROCYTIDINE (β-L-FD4C)
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
JP2005530843A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2006512288A (ja) 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
CA2489552A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
PL374831A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2003298658A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7393954B2 (en) 2002-12-12 2008-07-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin
KR20050109918A (ko) 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
US7691603B2 (en) 2003-04-09 2010-04-06 Novo Nordisk A/S Intracellular formation of peptide conjugates
CN1774425A (zh) 2003-04-16 2006-05-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 喹唑啉化合物
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP1633766B1 (en) 2003-05-30 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
KR20060026426A (ko) 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
DE602004029904D1 (de) 2003-08-27 2010-12-16 Biota Scient Management Neue tricyclische nukleoside oder nukleotide als therapeutische mittel
AU2004280256A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Organix, Inc. Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2005097618A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Low dose therapy for treating viral infections
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006000922A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
DE602005027466D1 (de) 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
EP2266579A1 (en) 2004-10-19 2010-12-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising elvucitavine
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
CN101142226A (zh) 2005-02-28 2008-03-12 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP2008535932A (ja) 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2609342A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Andrei L. Gartel Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP2009504677A (ja) 2005-08-12 2009-02-05 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 新規２’−ｃ−メチル及び４’−ｃ−メチルヌクレオシド誘導体
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
NZ609146A (en) 2005-09-26 2014-08-29 Gilead Pharmasset Llc Modified 4’-nucleosides as antiviral agents
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US7879815B2 (en) 2006-02-14 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CA2645983A1 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Mcgill University Identification of crmp4 as a convergent regulator of axon outgrowth inhibition
WO2007113538A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the uses thereof
WO2007113159A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
MX2009003795A (es) 2006-10-10 2009-06-18 Pharmasset Inc Preparacion de pirimidinas ribofuranosil nucleosidos.
NZ575889A (en) 2006-10-10 2011-09-30 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
WO2008054808A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Elvucitabine pharmaceutical compositions
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2348687T3 (es) 2006-12-11 2010-12-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparaciã“n de derivados de 4'-azidocitidina.
US8148349B2 (en) 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20100056468A1 (en) 2007-01-08 2010-03-04 University Health Network Pyrimidine Derivatives As Anticancer Agents
US20120135091A1 (en) 2007-01-18 2012-05-31 Roth Mark B Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides
US20080207554A1 (en) 2007-01-31 2008-08-28 Alios Biopharma, Inc. 2-5A Analogs and their Methods of Use
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
JP2008214305A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20080255038A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Samuel Earl Hopkins Pharmaceutical compositions
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CN101784557A (zh) 2007-05-14 2010-07-21 Rfs制药公司 用于治疗病毒感染的叠氮基嘌呤核苷
DK2014771T3 (en) 2007-06-25 2015-03-09 Anadys Pharmaceuticals Inc Continuous process for the enzymatic hydrolysis
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20090048189A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009058800A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of nucleosides
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8293720B2 (en) 2007-12-20 2012-10-23 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3, 4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
ATE551342T1 (de) 2008-02-22 2012-04-15 Irm Llc Heterocyclische verbindungen und zusammensetzungen als c-kit- und pdgfr- kinasehemmer
EP2271351A4 (en) 2008-04-03 2016-08-31 Spring Bank Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
WO2009129120A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Rfs Pharma, Llc Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2729168A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2332953A1 (en) 2008-09-05 2011-06-15 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amine derivative and medicinal composition comprising same as the active ingredient
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
JP2012514657A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2012517443A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 アールエフエス ファーマ，エルエルシー 癌及びウイルス感染の治療のためのプリンヌクレオシド一リン酸プロドラッグ
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
PT2396340E (pt) 2009-02-10 2014-03-26 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
WO2010108135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
CN102421293A (zh) 2009-03-20 2012-04-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸类似物
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US20100297079A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
EP2451980B1 (en) 2009-07-06 2014-05-21 TriLink BioTechnologies Chemically modified ligase cofactors, donors and acceptors
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100077085A1 (en) 2009-09-23 2010-03-25 Joseph Chyam Cohen Systems and method for configuring display resolution in a terminal server environment
WO2011039221A2 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
US20150018301A1 (en) 2009-11-06 2015-01-15 The Johns Hopkins University LRRK-2-Mediated Neuronal Toxicity
JP5779799B2 (ja) 2009-11-16 2015-09-16 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ２’−フルオロ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びウイルス感染の治療法
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
PT2528930E (pt) 2010-01-28 2013-11-26 Hoffmann La Roche Nucleósidos de 4'-azido como compostos anti-vhc
EP2542074A4 (en) 2010-03-04 2014-05-14 Enanta Pharm Inc PHARMACEUTICAL COMBINATION ACTIVE AGENTS AS HCV REPLICATION INHIBITORS
WO2011119869A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
PT2552930E (pt) 2010-03-31 2015-11-17 Gilead Pharmasset Llc 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino
JP2013523765A (ja) 2010-04-01 2013-06-17 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物及び医薬組成物
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
FR2960235B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede d'oligomerisation des olefines utilisant une composition comprenant un complexe organometallique contenant un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
FR2960234B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede de dimerisation de l'ethylene en butene-1 utilisant une composition comprenant un complexe a base de titane et un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
TW201211047A (en) 2010-06-10 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Methods for treating HCV
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
EP2595980B1 (en) 2010-07-22 2014-09-03 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
AP3584A (en) 2010-09-22 2016-02-09 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US8877731B2 (en) 2010-09-22 2014-11-04 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
AR083221A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Univ Nac Quilmes Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
PT2638054E (pt) 2010-11-10 2015-03-02 Medivir Ab Fosforamidatos de nucleósidos de uracilo espirooxetano
WO2012062869A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
US9505798B2 (en) 2010-11-29 2016-11-29 New York University Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof
CA2818853A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
EP2655392B1 (en) 2010-12-22 2018-04-18 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
WO2012099630A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 University Of Rochester Compositions and methods for treating or preventing a retrovirus infection
CN103717222A (zh) 2011-02-24 2014-04-09 浙江大学 桥二硫二氧代哌嗪及其在治疗癌症方面的用途
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20140033446A (ko) 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
WO2012167133A2 (en) 2011-06-01 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Inhibitors of anandamide transport and their therapeutic uses
FR2977586B1 (fr) 2011-07-08 2013-07-12 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103987712B (zh) 2011-07-19 2016-05-04 河南美泰宝生物制药有限公司 2’，3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
HUE037444T2 (hu) 2011-11-11 2018-09-28 Gilead Apollo Llc ACC inhibitorok és azok felhasználása
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
FR2982858B1 (fr) 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
FR2984322B1 (fr) 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
CN108409820A (zh) 2011-12-20 2018-08-17 里博科学有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4′-叠氮基，3′-氟取代的核苷衍生物
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
LT2794627T (lt) 2011-12-22 2019-01-10 Alios Biopharma, Inc. Pakeistieji nukleozidai, nukleotidai ir jų analogai
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013138210A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
UA113980C2 (uk) 2012-03-21 2017-04-10 Аліос Біофарма, Інк. Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди і їх аналоги
NZ630800A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
UY34824A (es) * 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
WO2014008236A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
EP2900643B1 (en) 2012-09-26 2017-09-27 Merck Patent GmbH Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
RS60202B1 (sr) 2012-09-26 2020-06-30 Hoffmann La Roche Jedinjenja cikličnog etra pirazol-4-il-heterociklil-karboksamida i postupci primene
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
MX2015005500A (es) 2012-10-29 2016-02-09 Cocrystal Pharma Inc Nucleotidos de pirimidina y sus profarmacos de monofosfato para el tratamiento de infecciones virales y cancer.
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014100498A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SI2935303T1 (sl) 2012-12-21 2021-08-31 Janssen Biopharma, Inc. 4'-fluoro-nukleozidi, 4'-fluoro-nukleotidi in njihovi analogi za zdravljenje HCV
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2014164533A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
CN103848876B (zh) 2013-03-25 2016-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AR099632A1 (es) 2013-04-05 2016-08-10 Alios Biopharma Inc Tratamiento de una infección viral de hepatitis c, que usa una combinación de compuestos
KR20160002896A (ko) 2013-04-12 2016-01-08 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물
CN105307662B (zh) 2013-05-16 2019-06-04 里博科学有限责任公司 4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
AU2014302711A1 (en) 2013-06-26 2015-12-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9422322B2 (en) 2013-06-26 2016-08-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP6762873B2 (ja) 2013-09-11 2020-09-30 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
JP6562908B2 (ja) 2013-10-11 2019-08-21 ヤンセン バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
CA2931458A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of liver cancer
CN103848877B (zh) 2013-12-16 2016-08-24 安徽贝克联合制药有限公司 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100081628A1 (en) * 2008-06-11 2010-04-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside cyclicphosphates
WO2010130726A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Uracyl spirooxetane nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN104395330B (zh) 2018-03-13
HK1203966A1 (en) 2015-11-06
CN104395330A (zh) 2015-03-04
KR20150014457A (ko) 2015-02-06
ECSP14028506A (es) 2015-09-30
AU2013265194B2 (en) 2018-01-04
AP3545A (en) 2016-01-14
BR112014029185A2 (pt) 2017-07-25
AP2014008024A0 (en) 2014-10-31
US9422323B2 (en) 2016-08-23
TW201408688A (zh) 2014-03-01
EA201492204A1 (ru) 2015-03-31
US20190241604A1 (en) 2019-08-08
AR091156A1 (es) 2015-01-14
EP2861611B1 (en) 2016-07-13
US20170145045A1 (en) 2017-05-25
IN2014MN02532A (ru) 2015-07-24
US10774106B2 (en) 2020-09-15
CA2871547C (en) 2021-05-25
US20190092804A1 (en) 2019-03-28
ZA201408624B (en) 2016-07-27
US20180327441A1 (en) 2018-11-15
US20180099990A1 (en) 2018-04-12
ES2597757T3 (es) 2017-01-20
GT201400230A (es) 2015-07-08
UY34824A (es) 2013-11-29
US9845336B2 (en) 2017-12-19
US10040814B2 (en) 2018-08-07
US20200109161A1 (en) 2020-04-09
CA2871547A1 (en) 2013-11-28
IL235243A0 (en) 2014-12-31
BR112014029185B1 (pt) 2020-07-21
PT2861611T (pt) 2016-10-11
US20150141365A1 (en) 2015-05-21
US10544184B2 (en) 2020-01-28
CO7111284A2 (es) 2014-11-10
HUE029038T2 (en) 2017-01-30
US10301347B2 (en) 2019-05-28
WO2013174962A1 (en) 2013-11-28
SG11201407336PA (en) 2015-03-30
MX2014014323A (es) 2015-02-12
EP2861611A1 (en) 2015-04-22
US20170029455A1 (en) 2017-02-02
CL2014003162A1 (es) 2015-02-27
PH12014502605A1 (en) 2015-02-02
CR20140510A (es) 2015-03-27
AU2013265194A1 (en) 2014-11-13
PL2861611T3 (pl) 2017-08-31
JP6140815B2 (ja) 2017-05-31
JP2015518853A (ja) 2015-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10544184B2 (en) Uracyl spirooxetane nucleosides
DK2638054T3 (en) URACYLSPIROOXETANNUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES
US9006209B2 (en) Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
JP5624029B2 (ja) シクロプロピルポリメラーゼ阻害剤
EA022839B1 (ru) Бензимидазол-имидазольные производные
EA020244B1 (ru) Урацильные циклопропилнуклеотиды
EP2166016A1 (en) Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
OA17153A (en) Uracyl spirooxetane nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ