JPH07242544A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPH07242544A JPH07242544A JP3121794A JP3121794A JPH07242544A JP H07242544 A JPH07242544 A JP H07242544A JP 3121794 A JP3121794 A JP 3121794A JP 3121794 A JP3121794 A JP 3121794A JP H07242544 A JPH07242544 A JP H07242544A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- antitumor agent
- agent according
- antimetabolite
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規抗腫瘍剤の提供。
【構成】 血管新生阻害活性を有するフマギロール誘導
体またはその塩と代謝拮抗剤型抗癌物質とを組み合わせ
てなる抗腫瘍剤、および血管新生阻害活性を有するフマ
ギロール誘導体またはその塩からなる製剤と代謝拮抗剤
型抗癌物質からなる製剤とをセットにしたことを特徴と
する併用投与用腫瘍治療キット。 【効果】 腫瘍を保持する哺乳動物の治療に有用であ
り、担癌動物の延命および癌転移抑制に著効を奏し、高
い安全性および臨床的有用性を有する。
体またはその塩と代謝拮抗剤型抗癌物質とを組み合わせ
てなる抗腫瘍剤、および血管新生阻害活性を有するフマ
ギロール誘導体またはその塩からなる製剤と代謝拮抗剤
型抗癌物質からなる製剤とをセットにしたことを特徴と
する併用投与用腫瘍治療キット。 【効果】 腫瘍を保持する哺乳動物の治療に有用であ
り、担癌動物の延命および癌転移抑制に著効を奏し、高
い安全性および臨床的有用性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤に関する。さら
に詳しくは、本発明は、血管新生阻害作用を有するフマ
ギロール誘導体またはその塩(以下、単にＴＮＰと略記
することがある)と代謝拮抗剤型抗癌物質とを組み合わ
せてなる抗腫瘍剤に関する。
に詳しくは、本発明は、血管新生阻害作用を有するフマ
ギロール誘導体またはその塩(以下、単にＴＮＰと略記
することがある)と代謝拮抗剤型抗癌物質とを組み合わ
せてなる抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来技術および課題】最近の癌薬物療法は殺細胞作用
による腫瘍細胞死を目的とした化学療法剤の使用がその
主流を占めている。しかしながら現在使用可能な化学療
法剤は有用な薬効を示すものの、正常細胞に対する毒性
も強い。逆に副作用を抑えた投与量では抗腫瘍効果も弱
く、満足すべきものではない。近年、新しい癌薬物療法
として血管新生阻害剤の開発研究が盛んに行われ、数多
くの前臨床試験成績も報告されている[例、アドバンシ
ス・イン・キャンサー・リサーチ(Ａdvances in Ｃan
cer Ｒesearch), ４３, １７５(１９８５)等]。固型腫
瘍の増殖には血管新生が必須であり、腫瘍組織では血管
内皮細胞の増殖は極めて活発である。一方、正常な成人
では生殖に関与する組織を除いては血管新生は認められ
ず血管内皮細胞のターンオーバーも月単位である。従っ
て血管内皮細胞の増殖を選択的に阻害する血管新生阻害
剤は、従来の癌化学療法剤に比べて副作用が顕著に低減
された新しい機序の抗腫瘍剤となる可能性が示唆されて
いる。
による腫瘍細胞死を目的とした化学療法剤の使用がその
主流を占めている。しかしながら現在使用可能な化学療
法剤は有用な薬効を示すものの、正常細胞に対する毒性
も強い。逆に副作用を抑えた投与量では抗腫瘍効果も弱
く、満足すべきものではない。近年、新しい癌薬物療法
として血管新生阻害剤の開発研究が盛んに行われ、数多
くの前臨床試験成績も報告されている[例、アドバンシ
ス・イン・キャンサー・リサーチ(Ａdvances in Ｃan
cer Ｒesearch), ４３, １７５(１９８５)等]。固型腫
瘍の増殖には血管新生が必須であり、腫瘍組織では血管
内皮細胞の増殖は極めて活発である。一方、正常な成人
では生殖に関与する組織を除いては血管新生は認められ
ず血管内皮細胞のターンオーバーも月単位である。従っ
て血管内皮細胞の増殖を選択的に阻害する血管新生阻害
剤は、従来の癌化学療法剤に比べて副作用が顕著に低減
された新しい機序の抗腫瘍剤となる可能性が示唆されて
いる。
【０００３】６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイ
ル)フマギロールは血管内皮細胞の増殖に対して低濃
度、広範囲(例えば３０pg／ml〜３μg／ml)で、静細胞
的阻害作用を示し、またチューブ形成を選択的に阻害す
ることが見いだされた血管新生特異的阻害剤のひとつで
あり[バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケーションズ(Ｂiochemical and Ｂ
iophysical ＲesearchＣommunications)，１７４, １
０７０(１９９１)]、この化合物は直接増殖阻害作用が
弱い腫瘍細胞を移植した担癌動物に全身投与しても血管
新生阻害作用に基づく腫瘍増殖抑制作用ならびに延命効
果を示すことが報告されている[ネイチャー(Ｎature),
３４８, ５５５(１９９０)]。さらに、上記の６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールと他の
薬剤との併用については、ホルモン剤のタモキシフェン
(Ｔamoxifen)との併用によるホルモン依存性乳癌の治療
効果が報告されている[インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・オンコロジー(Ｉnternational Ｊournal o
f Ｏncology),３, ５２５(１９９３)]。また、血管新
生阻害物質を使用したものとして、血管新生阻害物質と
血管内塞栓剤とを含有する血管内塞栓剤が公知である
（特開平５−９６９号公報）。
ル)フマギロールは血管内皮細胞の増殖に対して低濃
度、広範囲(例えば３０pg／ml〜３μg／ml)で、静細胞
的阻害作用を示し、またチューブ形成を選択的に阻害す
ることが見いだされた血管新生特異的阻害剤のひとつで
あり[バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケーションズ(Ｂiochemical and Ｂ
iophysical ＲesearchＣommunications)，１７４, １
０７０(１９９１)]、この化合物は直接増殖阻害作用が
弱い腫瘍細胞を移植した担癌動物に全身投与しても血管
新生阻害作用に基づく腫瘍増殖抑制作用ならびに延命効
果を示すことが報告されている[ネイチャー(Ｎature),
３４８, ５５５(１９９０)]。さらに、上記の６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールと他の
薬剤との併用については、ホルモン剤のタモキシフェン
(Ｔamoxifen)との併用によるホルモン依存性乳癌の治療
効果が報告されている[インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・オンコロジー(Ｉnternational Ｊournal o
f Ｏncology),３, ５２５(１９９３)]。また、血管新
生阻害物質を使用したものとして、血管新生阻害物質と
血管内塞栓剤とを含有する血管内塞栓剤が公知である
（特開平５−９６９号公報）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より強力
な抗腫瘍作用を示し、なおかつより安全性の高い抗腫瘍
剤を得るべく鋭意研究を続けたところ、血管新生阻害作
用を有するフマキロール誘導体またはその塩と代謝拮抗
剤型抗癌物質とを組み合わせて担癌動物に投与すると優
れた治療効果が得られることを見いだし、さらにこれら
の知見にもとづき種々検討の結果、本発明を完成した。
な抗腫瘍作用を示し、なおかつより安全性の高い抗腫瘍
剤を得るべく鋭意研究を続けたところ、血管新生阻害作
用を有するフマキロール誘導体またはその塩と代謝拮抗
剤型抗癌物質とを組み合わせて担癌動物に投与すると優
れた治療効果が得られることを見いだし、さらにこれら
の知見にもとづき種々検討の結果、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）血管新生阻害
活性を有するフマギロール誘導体またはその塩と代謝拮
抗剤型抗癌物質とを組み合わせてなる抗腫瘍剤、（２）
フマギロール誘導体が一般式(Ｉ)：
活性を有するフマギロール誘導体またはその塩と代謝拮
抗剤型抗癌物質とを組み合わせてなる抗腫瘍剤、（２）
フマギロール誘導体が一般式(Ｉ)：
【０００６】
【化４】
【０００７】[式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０な
いし２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素
原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素ま
たは含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基
を有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで
結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよ
い２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を
示し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、ま
たはそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基
もしくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、また
はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしく
はアシル基を示す。]で表される化合物またはその塩であ
る上記（１）記載の抗腫瘍剤、（３）一般式（Ｉ）で表
されるフマギロール誘導体において、Ｒ1とＲ2とで結合
手を示し、またはＲ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+
Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-；Ａ
が酸素原子またはＮＨ；Ｒ3がそれぞれ置換基を有して
いてもよい２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチ
ル基；およびＲ4が水素または置換基を有していてもよ
いカルバモイル基である上記（２）記載の抗腫瘍剤、
（４）一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘導体にお
いて、Ｒ1とＲ2とで結合手を示す上記（３）記載の抗腫
瘍剤、（５）一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘導
体において、Ｒ2がＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(Ｒ5およびＲ6は独立
して炭化水素基、およびＸ-はハロゲン化物イオンであ
る)である上記（３）記載の抗腫瘍剤、（６）一般式
（Ｉ）で表されるフマギロール誘導体において、Ｒ5ま
たはＲ6で示される炭化水素基が、直鎖状または分枝鎖
状のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アル
キニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケ
ニル基、Ｃ7-13アラルキル基またはＣ6-10アリール基で
ある上記（５）記載の抗腫瘍剤、（７）フマギロール誘
導体が６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロールである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（８）フマ
ギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイル)フ
マギロールである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（９）フ
マギロール誘導体がシクロデキストリン誘導体と複合体
を形成している上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１０）フ
マギロール誘導体がマルトシル−β−シクロデキストリ
ンと複合体を形成している上記（９）記載の抗腫瘍剤、
（１１）代謝拮抗剤型抗癌物質が、一般式（II）：
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０な
いし２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素
原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素ま
たは含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基
を有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで
結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよ
い２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を
示し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、ま
たはそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基
もしくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、また
はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしく
はアシル基を示す。]で表される化合物またはその塩であ
る上記（１）記載の抗腫瘍剤、（３）一般式（Ｉ）で表
されるフマギロール誘導体において、Ｒ1とＲ2とで結合
手を示し、またはＲ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+
Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-；Ａ
が酸素原子またはＮＨ；Ｒ3がそれぞれ置換基を有して
いてもよい２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチ
ル基；およびＲ4が水素または置換基を有していてもよ
いカルバモイル基である上記（２）記載の抗腫瘍剤、
（４）一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘導体にお
いて、Ｒ1とＲ2とで結合手を示す上記（３）記載の抗腫
瘍剤、（５）一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘導
体において、Ｒ2がＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(Ｒ5およびＲ6は独立
して炭化水素基、およびＸ-はハロゲン化物イオンであ
る)である上記（３）記載の抗腫瘍剤、（６）一般式
（Ｉ）で表されるフマギロール誘導体において、Ｒ5ま
たはＲ6で示される炭化水素基が、直鎖状または分枝鎖
状のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アル
キニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケ
ニル基、Ｃ7-13アラルキル基またはＣ6-10アリール基で
ある上記（５）記載の抗腫瘍剤、（７）フマギロール誘
導体が６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロールである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（８）フマ
ギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイル)フ
マギロールである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（９）フ
マギロール誘導体がシクロデキストリン誘導体と複合体
を形成している上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１０）フ
マギロール誘導体がマルトシル−β−シクロデキストリ
ンと複合体を形成している上記（９）記載の抗腫瘍剤、
（１１）代謝拮抗剤型抗癌物質が、一般式（II）：
【０００８】
【化５】
【０００９】[式中、Ｒ9は水素、置換されていてもよい
テトラヒドロ−２−フリル基またはアルキルカルバモイ
ル基を、およびＹはハロゲンを示す]で表される化合物
またはその塩、またはこれとウラシルとを組み合わせて
なるものである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１２）血
管新生阻害活性を有するフマギロール誘導体またはその
塩と上記（１１）記載の代謝拮抗剤型抗癌物質のみとを
組み合わせてなる上記（１１）記載の抗腫瘍剤、（１
３）一般式（II）で表される代謝拮抗剤型抗癌物質にお
いて、Ｙがフッ素または臭素である上記（１１）記載の
抗腫瘍剤、（１４）一般式（II）で表される代謝拮抗剤
型抗癌物質において、Ｒ9が水素、テトラヒドロ−２−
フリル基、β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル基、β
−Ｄ−２−デオキシリボフラノシルまたはアルキルカル
バモイル基である上記（１１）記載の抗腫瘍剤、（１
５）代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウラシル、テガ
フール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシ
フルリジンまたはブロクスウリジンである上記（１３）
記載の抗腫瘍剤、（１６）代謝拮抗剤型抗癌物質が葉酸
拮抗剤である上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１７）代謝
拮抗剤型抗癌物質としての葉酸拮抗剤が、一般式（II
I）：
テトラヒドロ−２−フリル基またはアルキルカルバモイ
ル基を、およびＹはハロゲンを示す]で表される化合物
またはその塩、またはこれとウラシルとを組み合わせて
なるものである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１２）血
管新生阻害活性を有するフマギロール誘導体またはその
塩と上記（１１）記載の代謝拮抗剤型抗癌物質のみとを
組み合わせてなる上記（１１）記載の抗腫瘍剤、（１
３）一般式（II）で表される代謝拮抗剤型抗癌物質にお
いて、Ｙがフッ素または臭素である上記（１１）記載の
抗腫瘍剤、（１４）一般式（II）で表される代謝拮抗剤
型抗癌物質において、Ｒ9が水素、テトラヒドロ−２−
フリル基、β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル基、β
−Ｄ−２−デオキシリボフラノシルまたはアルキルカル
バモイル基である上記（１１）記載の抗腫瘍剤、（１
５）代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウラシル、テガ
フール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシ
フルリジンまたはブロクスウリジンである上記（１３）
記載の抗腫瘍剤、（１６）代謝拮抗剤型抗癌物質が葉酸
拮抗剤である上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１７）代謝
拮抗剤型抗癌物質としての葉酸拮抗剤が、一般式（II
I）：
【００１０】
【化６】
【００１１】[式中、(Ａ)環はピロールまたはピロリン
環を、Ｒ10は水素、フッ素、アルキル基、アルケニル基
またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ11および−ＣＯＯＲ
12は同一または異なってエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、Ｒ13はアミノ基またはヒドロキシル基
を、Ｒ14は水素、アミノ基またはヒドロキシル基を、ｋ
は２ないし４の整数をそれぞれ示し、Ｒ10はｋ個の繰り
返しにおいてそれぞれ異なってもよい。また、Ｒ13また
はＲ14がヒドロキシル基を示す場合、これらは互変異性
により窒素原子と一緒になってアミドを形成していても
よい。]で表される化合物またはその塩である上記（１
６）記載の抗腫瘍剤、（１８）代謝拮抗剤型抗癌物質と
しての葉酸拮抗剤が、Ｎ−[４−[３−(２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)プロ
ピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である上記（１
６）記載の抗腫瘍剤、（１９）代謝拮抗剤型抗癌物質と
しての葉酸拮抗剤が、Ｎ−[４−[３−(２−アミノ−４
−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５
−イル)エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である
上記（１６）記載の抗腫瘍剤、（２０）代謝拮抗剤型抗
癌物質が、フルオロウラシル、テガフール、テガフール
・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジンまたはＮ
−[４−[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−
d]ピリミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−
グルタミン酸である上記（１）記載の抗腫瘍剤、（２
１）代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウラシル、ドキ
シフルリジンまたはＮ−[４−[３−(２,４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)プロピ
ル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である上記（２０）
記載の抗腫瘍剤、および（２２）血管新生阻害活性を有
するフマギロール誘導体またはその塩からなる製剤と代
謝拮抗剤型抗癌物質からなる製剤とをセットにしたこと
を特徴とする併用投与用腫瘍治療キットに関する。
環を、Ｒ10は水素、フッ素、アルキル基、アルケニル基
またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ11および−ＣＯＯＲ
12は同一または異なってエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、Ｒ13はアミノ基またはヒドロキシル基
を、Ｒ14は水素、アミノ基またはヒドロキシル基を、ｋ
は２ないし４の整数をそれぞれ示し、Ｒ10はｋ個の繰り
返しにおいてそれぞれ異なってもよい。また、Ｒ13また
はＲ14がヒドロキシル基を示す場合、これらは互変異性
により窒素原子と一緒になってアミドを形成していても
よい。]で表される化合物またはその塩である上記（１
６）記載の抗腫瘍剤、（１８）代謝拮抗剤型抗癌物質と
しての葉酸拮抗剤が、Ｎ−[４−[３−(２,４−ジアミノ
−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)プロ
ピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である上記（１
６）記載の抗腫瘍剤、（１９）代謝拮抗剤型抗癌物質と
しての葉酸拮抗剤が、Ｎ−[４−[３−(２−アミノ−４
−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５
−イル)エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である
上記（１６）記載の抗腫瘍剤、（２０）代謝拮抗剤型抗
癌物質が、フルオロウラシル、テガフール、テガフール
・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジンまたはＮ
−[４−[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−
d]ピリミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−
グルタミン酸である上記（１）記載の抗腫瘍剤、（２
１）代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウラシル、ドキ
シフルリジンまたはＮ−[４−[３−(２,４−ジアミノ−
７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)プロピ
ル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である上記（２０）
記載の抗腫瘍剤、および（２２）血管新生阻害活性を有
するフマギロール誘導体またはその塩からなる製剤と代
謝拮抗剤型抗癌物質からなる製剤とをセットにしたこと
を特徴とする併用投与用腫瘍治療キットに関する。
【００１２】本発明で用いる血管新生阻害活性を有する
フマギロール誘導体としては、血管内皮細胞の増殖を選
択的に静細胞的阻害する活性を保持するものであればよ
く、例えば一般式（Ｉ）：
フマギロール誘導体としては、血管内皮細胞の増殖を選
択的に静細胞的阻害する活性を保持するものであればよ
く、例えば一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化７】
【００１４】[式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０な
いし２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素
原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素ま
たは含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基
を有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで
結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよ
い２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を
示し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、ま
たはそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基
もしくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、また
はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしく
はアシル基を示す。]で表されるフマギロール誘導体また
はその塩等が挙げられる。上記一般式(Ｉ)中、Ｒ2で示
されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。またＲ1とＲ2とで結合手を示すと
きはエポキシ環を形成する。
(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ
+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ
-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０な
いし２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素
原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素ま
たは含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基
を有していてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで
結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよ
い２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を
示し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、ま
たはそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基
もしくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、また
はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基もしく
はアシル基を示す。]で表されるフマギロール誘導体また
はその塩等が挙げられる。上記一般式(Ｉ)中、Ｒ2で示
されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。またＲ1とＲ2とで結合手を示すと
きはエポキシ環を形成する。
【００１５】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例え
ば直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、
ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブ
テニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセ
ニルなど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニ
ル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン
−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−
１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１
−イルなど)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基
(例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３
のアラルキル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−
フェネチルなど)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フ
ェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例え
ば直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、
ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブ
テニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセ
ニルなど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニ
ル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン
−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−
１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１
−イルなど)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基
(例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３
のアラルキル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−
フェネチルなど)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フ
ェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。
【００１６】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、例えばヘ
テロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５
または６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、
４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、
１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５−テトラゾリ
ルなど)などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の
他に１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄な
ど）を含んでいてもよい５または６員環(例、ベンゼ
ン、ピリジン、シクロヘキサンなど)と縮合して２環性
縮合環基(例、８−キノリル、８−プリニルなど)などを
形成していてもよい。Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と
共に形成していてもよい含窒素複素環基としては、窒素
原子の他に１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫
黄など）を含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環
基(例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ5
とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に形成していてもよい
含硫黄複素環基としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘ
テロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでいても
よい４〜７員環の含硫黄複素環基(例、テトラヒドロチ
オフェン−１−イル、１,４−チオキサン−１−イルな
ど)などが挙げられる。
していてもよい複素環基の複素環基としては、例えばヘ
テロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５
または６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、
４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、
１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５−テトラゾリ
ルなど)などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の
他に１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄な
ど）を含んでいてもよい５または６員環(例、ベンゼ
ン、ピリジン、シクロヘキサンなど)と縮合して２環性
縮合環基(例、８−キノリル、８−プリニルなど)などを
形成していてもよい。Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と
共に形成していてもよい含窒素複素環基としては、窒素
原子の他に１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、酸素、硫
黄など）を含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環
基(例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ5
とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に形成していてもよい
含硫黄複素環基としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘ
テロ原子 (例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでいても
よい４〜７員環の含硫黄複素環基(例、テトラヒドロチ
オフェン−１−イル、１,４−チオキサン−１−イルな
ど)などが挙げられる。
【００１７】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄複素
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と
縮環(縮合)して２環性縮合環基(例、イソインドリン−
２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ
[c]チオフェン−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]
チオフェン−１−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−１−イル、１,２,４,５−テトラヒド
ロベンゾ[d]チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエ
ノ[３,４−c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチ
エノ[３,４−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロ
チエノ[３,４−d]ピリダジン−６−イルなど)などを形
成していてもよい。
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄複素
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と
縮環(縮合)して２環性縮合環基(例、イソインドリン−
２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ
[c]チオフェン−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]
チオフェン−１−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−１−イル、１,２,４,５−テトラヒド
ロベンゾ[d]チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエ
ノ[３,４−c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチ
エノ[３,４−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロ
チエノ[３,４−d]ピリダジン−６−イルなど)などを形
成していてもよい。
【００１８】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の直鎖状または分枝状のアルキル基(例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)
などが挙げられる。Ｒ8で示される置換基を有していて
もよいアリール基のアリール基としては、炭素数６〜１
０のアリール基(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙
げられる。Ｒ4で示される置換基を有していてもよい炭
化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6またはＲ7で示さ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記したも
の等が挙げられる。なお、Ｒ4で表される炭化水素基が
アルケニル基のときは、無置換ものが好ましい。
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の直鎖状または分枝状のアルキル基(例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)
などが挙げられる。Ｒ8で示される置換基を有していて
もよいアリール基のアリール基としては、炭素数６〜１
０のアリール基(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙
げられる。Ｒ4で示される置換基を有していてもよい炭
化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6またはＲ7で示さ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記したも
の等が挙げられる。なお、Ｒ4で表される炭化水素基が
アルケニル基のときは、無置換ものが好ましい。
【００１９】Ｒ4で示される置換基を有していてもよい
アシル基としては、それぞれ置換基を有していてもよい
カルボン酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、
チオカルバモイル、スルファモイルなどの酸の残基(該
当する酸より導かれるアシル基)などが挙げられ、例え
ば、それぞれ置換基を有していてもよいアルカノイル、
アロイル、複素環カルボニル、カルバモイル、チオカル
バモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、
スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルなどが挙げられる。好ましくは置換基を有
していてもよいカルバモイルである。上記した置換基を
有していてもよいアルカノイル基のアルカノイル基とし
ては、炭素数１〜６のアルカノイル基(例、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)などが挙げられ
る。置換基を有していてもよいアロイル基のアロイル基
としては、炭素数７〜１１のアロイル基(例、ベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)などが挙げ
られる。
アシル基としては、それぞれ置換基を有していてもよい
カルボン酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、
チオカルバモイル、スルファモイルなどの酸の残基(該
当する酸より導かれるアシル基)などが挙げられ、例え
ば、それぞれ置換基を有していてもよいアルカノイル、
アロイル、複素環カルボニル、カルバモイル、チオカル
バモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、
スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルなどが挙げられる。好ましくは置換基を有
していてもよいカルバモイルである。上記した置換基を
有していてもよいアルカノイル基のアルカノイル基とし
ては、炭素数１〜６のアルカノイル基(例、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)などが挙げられ
る。置換基を有していてもよいアロイル基のアロイル基
としては、炭素数７〜１１のアロイル基(例、ベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)などが挙げ
られる。
【００２０】置換基を有していてもよい複素環カルボニ
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)などが挙げられ
る。置換基を有していてもよいアリールスルホニル基の
アリールスルホニル基としては、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフ
チルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)などが
挙げられる。置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニルなど)などが挙げられる。置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基のアルコ
キシカルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシ
カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルなど)などが挙げられ
る。
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)などが挙げられ
る。置換基を有していてもよいアリールスルホニル基の
アリールスルホニル基としては、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフ
チルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)などが
挙げられる。置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニルなど)などが挙げられる。置換
基を有していてもよいアルコキシカルボニル基のアルコ
キシカルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシ
カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルなど)などが挙げられ
る。
【００２１】置換基を有していてもよいアリールオキシ
カルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、
炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基(例、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど)などが挙げられ
る。Ｒ3で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基の置換
基としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、低級
（Ｃ1-3）アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジ低級
（Ｃ1-3）アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなど）などが挙げられる。これらのうち、
ヒドロキシル基およびジ低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ
基、特にジメチルアミノ基が好ましい。
カルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、
炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基(例、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど)などが挙げられ
る。Ｒ3で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニルまたはイソブチル基の置換
基としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、低級
（Ｃ1-3）アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジ低級
（Ｃ1-3）アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなど）などが挙げられる。これらのうち、
ヒドロキシル基およびジ低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ
基、特にジメチルアミノ基が好ましい。
【００２２】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に縮環
していてもよい含窒素または含硫黄複素環基、Ｒ8で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはアリール基、およびＲ4で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基
(例、アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールス
ルホニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル
基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカ
ルボニル基など)は、これらの可能な位置に１〜３個の
置換基を有していてもよい。
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に縮環
していてもよい含窒素または含硫黄複素環基、Ｒ8で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはアリール基、およびＲ4で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基
(例、アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールス
ルホニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル
基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカ
ルボニル基など)は、これらの可能な位置に１〜３個の
置換基を有していてもよい。
【００２３】該置換基としては、例えばＣ1-6アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−
ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジＣ1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど)、アジド基、ニトロ基、ハロゲン(例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ
6-10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキ
シなど)、Ｃ1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基
(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、Ｃ7-11アリールオキシカルボニル基(例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２
−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4
アルコキシ基(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、Ｃ1-6アルカノイル基(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、Ｃ7-11アロ
イル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)、Ｃ1-6アルキルスルホニル基(例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ6-10アリールス
ルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールスルフィニル基(例、
ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２
−ナフチルスルフィニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環基
(例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４
−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル、５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、５
−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複素
環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。これら置換基のうち、Ｃ1-6
アルキル基およびＣ1-6アルカノイル基が好ましい。ま
た、Ｒ4が、それぞれジ置換のカルバモイル基、チオカ
ルバモイル基、もしくはスルファモイル基を示す場合、
カルバモイル基、チオカルバモイル基、もしくはスルフ
ァモイル基はその窒素原子とともに含窒素複素環基
[例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１
−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルなどのよう
な、窒素原子の他に１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、
酸素、硫黄など）を含んでいてもよい４〜７員環含窒素
複素環基など]を形成していてもよい。
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−
ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジＣ1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど)、アジド基、ニトロ基、ハロゲン(例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ
6-10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキ
シなど)、Ｃ1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基
(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、Ｃ7-11アリールオキシカルボニル基(例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２
−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4
アルコキシ基(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、Ｃ1-6アルカノイル基(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、Ｃ7-11アロ
イル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)、Ｃ1-6アルキルスルホニル基(例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ6-10アリールス
ルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールスルフィニル基(例、
ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２
−ナフチルスルフィニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環基
(例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４
−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル、５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、５
−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複素
環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。これら置換基のうち、Ｃ1-6
アルキル基およびＣ1-6アルカノイル基が好ましい。ま
た、Ｒ4が、それぞれジ置換のカルバモイル基、チオカ
ルバモイル基、もしくはスルファモイル基を示す場合、
カルバモイル基、チオカルバモイル基、もしくはスルフ
ァモイル基はその窒素原子とともに含窒素複素環基
[例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１
−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルなどのよう
な、窒素原子の他に１〜３個のヘテロ原子 (例、窒素、
酸素、硫黄など）を含んでいてもよい４〜７員環含窒素
複素環基など]を形成していてもよい。
【００２４】また、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄複素環基における置換基、Ｒ8で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール
基における置換基、およびＲ4で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基 (例、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基
等）における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３
個の置換基を有していてもよい。
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄複素環基における置換基、Ｒ8で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール
基における置換基、およびＲ4で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基 (例、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基
等）における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３
個の置換基を有していてもよい。
【００２５】該置換基としては例えば、上記のＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ
基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ
6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ1-6アルカノイル
基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ6-10アリールスルフィニル基、５または６員
複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５または
６員複素環チオ基等が挙げられる。
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ
基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ
6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ1-6アルカノイル
基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ6-10アリールスルフィニル基、５または６員
複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５または
６員複素環チオ基等が挙げられる。
【００２６】Ｘ-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイ
オン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネー
トイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、
タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど)
などが挙げられる。このうち、ハロゲンイオンが好まし
い。
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイ
オン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネー
トイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、
タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど)
などが挙げられる。このうち、ハロゲンイオンが好まし
い。
【００２７】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示のない場合はフマギロール
の絶対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン
環上の置換基の結合様式は、
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示のない場合はフマギロール
の絶対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン
環上の置換基の結合様式は、
【００２８】
【化８】
【００２９】場合を表す。化合物(Ｉ)においては、Ｒ1
とＲ2とで結合手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6
・Ｘ-である化合物が好ましい。Ｒ2がＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-（Ｒ5およびＲ6は独立して炭化水素基、およびＸ-はハ
ロゲン化物イオンである）である化合物がより好まし
い。また、Ｒ5とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に含硫黄
複素環を形成している場合が好ましく、かかる含硫黄複
素環は５または６員環と縮合して二環性縮合環を形成し
ていてもよい。化合物(Ｉ)としては、Ｒ1とＲ2とで結合
手を示す化合物がさらに好ましい。Ａは、酸素原子また
はＮＨが好ましい。とりわけ酸素原子が好ましい。Ｒ3
は、ヒドロキシル基またはジアルキルアミノ基でそれぞ
れ置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル基
またはイソブチル基が好ましい。特に、２−メチル−１
−プロペニル基がより好ましい。
とＲ2とで結合手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6
・Ｘ-である化合物が好ましい。Ｒ2がＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-（Ｒ5およびＲ6は独立して炭化水素基、およびＸ-はハ
ロゲン化物イオンである）である化合物がより好まし
い。また、Ｒ5とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に含硫黄
複素環を形成している場合が好ましく、かかる含硫黄複
素環は５または６員環と縮合して二環性縮合環を形成し
ていてもよい。化合物(Ｉ)としては、Ｒ1とＲ2とで結合
手を示す化合物がさらに好ましい。Ａは、酸素原子また
はＮＨが好ましい。とりわけ酸素原子が好ましい。Ｒ3
は、ヒドロキシル基またはジアルキルアミノ基でそれぞ
れ置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル基
またはイソブチル基が好ましい。特に、２−メチル−１
−プロペニル基がより好ましい。
【００３０】Ｒ4は、水素または置換基を有していても
よいカルバモイルが好ましく、置換基を有するカルバモ
イル基がより好ましい。このうち特に、該置換基がＣ
1-6アルキル基であるもの、または該置換基がハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル基であるも
のが好ましい。化合物(Ｉ)の好ましい具体例としては、
６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル、６α−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−デソ
キシフマギロール、４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイ
ド)−２−(１,２−エポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘ
キセニル)−１−(１,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]チオフェ
ン−２−イリオ)メチル−３−メトキシシクロヘキサノ
ールクロリド、６−Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイル)フマ
ギロール等が挙げられる。このうち、６−Ｏ−(Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロールおよび６−Ｏ
−(Ｎ−メチルカルバモイル)フマギロールが特に好まし
い。
よいカルバモイルが好ましく、置換基を有するカルバモ
イル基がより好ましい。このうち特に、該置換基がＣ
1-6アルキル基であるもの、または該置換基がハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル基であるも
のが好ましい。化合物(Ｉ)の好ましい具体例としては、
６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル、６α−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−デソ
キシフマギロール、４−(Ｎ'−クロロアセチルウレイ
ド)−２−(１,２−エポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘ
キセニル)−１−(１,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]チオフェ
ン−２−イリオ)メチル−３−メトキシシクロヘキサノ
ールクロリド、６−Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイル)フマ
ギロール等が挙げられる。このうち、６−Ｏ−(Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロールおよび６−Ｏ
−(Ｎ−メチルカルバモイル)フマギロールが特に好まし
い。
【００３１】化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素
複素環基など)を有する場合には、生理学的に受容され
る塩を形成していてもよい。その塩の例としては、無機
塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、モノ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、含窒素複
素環基などと形成しうる塩を意味する。
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素
複素環基など)を有する場合には、生理学的に受容され
る塩を形成していてもよい。その塩の例としては、無機
塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、モノ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、含窒素複
素環基などと形成しうる塩を意味する。
【００３２】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素複素環基または含窒素芳香族複素環
基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさら
にアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチル
アンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロリ
ジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カウ
ンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカウンター
アニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。一
般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩は、微生物の生
産するフマギリン(fumagillin)の加水分解産物フマギロ
ール(fumagillol)[ターベル、ディー・エス(Ｔarbell．
Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナル オブ アメリカン ケミカ
ル ソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)８３、３０
９６(１９６１)]を出発物質として用いることによって
製造でき、例えば特開平１−２７９８２８号（ＥＰ−Ａ
−３２５,１９９）、特開平３−７２７０号（ＥＰ−Ａ
−３５９,０３６）、特開平３−７２２２号（ＥＰ−Ａ
−３５７,０６１）、特開平３−１４５７１号（ＥＰ−
Ａ−３８６,６６７）、特開平３−７２７１号（ＥＰ−
Ａ−３８７,６５０）、特開平３−２７９３７６号（Ｅ
Ｐ−Ａ−４１５,２９４）、特開平２−７６８６６号
（ＥＰ−Ａ−３５４,７８７）公報などに記載の方法ま
たはそれに準じた方法により製造できる。該化合物の物
理化学的および生物学的性質は、これら公報に詳細に記
載されている。
ルアミノ基、含窒素複素環基または含窒素芳香族複素環
基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさら
にアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチル
アンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロリ
ジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カウ
ンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカウンター
アニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。一
般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩は、微生物の生
産するフマギリン(fumagillin)の加水分解産物フマギロ
ール(fumagillol)[ターベル、ディー・エス(Ｔarbell．
Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナル オブ アメリカン ケミカ
ル ソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)８３、３０
９６(１９６１)]を出発物質として用いることによって
製造でき、例えば特開平１−２７９８２８号（ＥＰ−Ａ
−３２５,１９９）、特開平３−７２７０号（ＥＰ−Ａ
−３５９,０３６）、特開平３−７２２２号（ＥＰ−Ａ
−３５７,０６１）、特開平３−１４５７１号（ＥＰ−
Ａ−３８６,６６７）、特開平３−７２７１号（ＥＰ−
Ａ−３８７,６５０）、特開平３−２７９３７６号（Ｅ
Ｐ−Ａ−４１５,２９４）、特開平２−７６８６６号
（ＥＰ−Ａ−３５４,７８７）公報などに記載の方法ま
たはそれに準じた方法により製造できる。該化合物の物
理化学的および生物学的性質は、これら公報に詳細に記
載されている。
【００３３】本発明で用いる血管新生阻害活性を有する
フマギロール誘導体は、その塩としてもよく、また公知
の製剤学的製造法に準じて製剤化された複合体としても
よい。例えば水に対する溶解度を高めて吸収を促進し、
薬理活性を高める目的で該フマギロール誘導体をシクロ
デキストリン誘導体との複合体として使用してもよい。
かかるシクロデキストリン誘導体としては、マルトシル
−β−シクロデキストリンが好ましい。上記フマギロー
ル誘導体またはその塩とシクロデキストリン誘導体との
複合体の製造法としては、例えば特開平４−２９７４６
９号公報に記載の方法(例、フマギロール誘導体または
その塩およびシクロデキストリン誘導体を水に溶解し、
室温(−１０℃〜３５℃)〜８０℃で攪拌する方法など)
またはそれに準じた方法が採用される。
フマギロール誘導体は、その塩としてもよく、また公知
の製剤学的製造法に準じて製剤化された複合体としても
よい。例えば水に対する溶解度を高めて吸収を促進し、
薬理活性を高める目的で該フマギロール誘導体をシクロ
デキストリン誘導体との複合体として使用してもよい。
かかるシクロデキストリン誘導体としては、マルトシル
−β−シクロデキストリンが好ましい。上記フマギロー
ル誘導体またはその塩とシクロデキストリン誘導体との
複合体の製造法としては、例えば特開平４−２９７４６
９号公報に記載の方法(例、フマギロール誘導体または
その塩およびシクロデキストリン誘導体を水に溶解し、
室温(−１０℃〜３５℃)〜８０℃で攪拌する方法など)
またはそれに準じた方法が採用される。
【００３４】本発明で用いる代謝拮抗剤型抗癌物質とし
ては、例えばウラシル誘導体、シトシン誘導体、葉酸拮
抗剤、プリン誘導体などが挙げられる。このうち好まし
くは、ウラシル誘導体、葉酸拮抗剤である。ウラシル誘
導体としては、例えば一般式(II)：
ては、例えばウラシル誘導体、シトシン誘導体、葉酸拮
抗剤、プリン誘導体などが挙げられる。このうち好まし
くは、ウラシル誘導体、葉酸拮抗剤である。ウラシル誘
導体としては、例えば一般式(II)：
【００３５】
【化９】
【００３６】[式中、Ｒ9は水素、置換されていてもよい
テトラヒドロ−２−フリル基またはアルキルカルバモイ
ル基、およびＹはハロゲンを示す]で表される化合物ま
たはその塩、またはこれとウラシルとを組み合わせてな
るものが挙げられる。上記一般式（II）中、Ｒ9で示さ
れる置換されていてもよいテトラヒドロ−２−フリル基
の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、Ｃ1-6ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、ヒド
ロキシＣ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチルなど）などが挙げられる。Ｒ9で示される
アルキルカルバモイル基としては、Ｃ1-8アルキルカル
バモイル基、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘ
プチルカルバモイル、オクチルカルバモイルなどが挙げ
られる。このうち特に、ヘキシルカルバモイルが好まし
い。Ｒ9は、好ましくは、水素、テトラヒドロ−２−フ
リル基、β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル基、β−
Ｄ−２−デオキシリボフラノシル基またはアルキルカル
バモイル基である。Ｙで示されるハロゲンとしては、例
えばフッ素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。このう
ち、フッ素および臭素が好ましい。かかるウラシル誘導
体としては、例えば、フルオロウラシル(５−ＦＵ)、テ
ガフール、テガフール・ウラシル(ＵＦＴ)、カルモフー
ル(ＨＣＦＵ)、ドキシフルリジン(５'−ＤＦＵＲ)、ブ
ロクスウリジン(ＢＵdＲ)などが挙げられる。これらの
ウラシル誘導体は、商業的に入手可能かまたは、例えば
米国特許第２８０２００５号、英国特許１１６８３９１
号、ガン（Gann）６９、７６３（１９７８）、特開昭５
２−７８８８６号、米国特許４０７１６８０号、特開昭
５７−１３０９９６号公報等に記載の方法またはそれに
準じた方法により製造することができる。
テトラヒドロ−２−フリル基またはアルキルカルバモイ
ル基、およびＹはハロゲンを示す]で表される化合物ま
たはその塩、またはこれとウラシルとを組み合わせてな
るものが挙げられる。上記一般式（II）中、Ｒ9で示さ
れる置換されていてもよいテトラヒドロ−２−フリル基
の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、Ｃ1-6ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、ヒド
ロキシＣ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチルなど）などが挙げられる。Ｒ9で示される
アルキルカルバモイル基としては、Ｃ1-8アルキルカル
バモイル基、例えば、メチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘ
プチルカルバモイル、オクチルカルバモイルなどが挙げ
られる。このうち特に、ヘキシルカルバモイルが好まし
い。Ｒ9は、好ましくは、水素、テトラヒドロ−２−フ
リル基、β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル基、β−
Ｄ−２−デオキシリボフラノシル基またはアルキルカル
バモイル基である。Ｙで示されるハロゲンとしては、例
えばフッ素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。このう
ち、フッ素および臭素が好ましい。かかるウラシル誘導
体としては、例えば、フルオロウラシル(５−ＦＵ)、テ
ガフール、テガフール・ウラシル(ＵＦＴ)、カルモフー
ル(ＨＣＦＵ)、ドキシフルリジン(５'−ＤＦＵＲ)、ブ
ロクスウリジン(ＢＵdＲ)などが挙げられる。これらの
ウラシル誘導体は、商業的に入手可能かまたは、例えば
米国特許第２８０２００５号、英国特許１１６８３９１
号、ガン（Gann）６９、７６３（１９７８）、特開昭５
２−７８８８６号、米国特許４０７１６８０号、特開昭
５７−１３０９９６号公報等に記載の方法またはそれに
準じた方法により製造することができる。
【００３７】シトシン誘導体としては、例えば、シタラ
ビン(Ａra−Ｃ、ＣＡ)、エノシタビン(ＢＨ−ＡＣ)、塩
酸アンシタビン(Ｃyclo−Ｃ)などが挙げられる。これら
はいずれも商業的に入手可能である。葉酸拮抗剤として
は、例えば一般式（III）：
ビン(Ａra−Ｃ、ＣＡ)、エノシタビン(ＢＨ−ＡＣ)、塩
酸アンシタビン(Ｃyclo−Ｃ)などが挙げられる。これら
はいずれも商業的に入手可能である。葉酸拮抗剤として
は、例えば一般式（III）：
【００３８】
【化１０】
【００３９】[式中、(Ａ)環はピロールまたはピロリン
環を、Ｒ10は水素、フッ素、アルキル基、アルケニル基
またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ11および−ＣＯＯＲ
12は同一または異なってエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、Ｒ13はアミノ基またはヒドロキシル基
を、Ｒ14は水素、アミノ基またはヒドロキシル基を、ｋ
は２ないし４の整数をそれぞれ示し、Ｒ10はｋ個の繰り
返しにおいてそれぞれ異なってもよい。また、Ｘまたは
Ｒ14がヒドロキシル基を示す場合、これらは互変異性に
より窒素原子と一緒になってアミドを形成していてもよ
い。]で表される化合物またはその塩（特開平２−１６
７２８１号公報参照）が挙げられる。上記一般式（II
I）中、Ｒ10で示されるアルキル基としては、例えば炭
素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso−プロピルなど）などが挙げられる。Ｒ10で示
されるアルケニル基としては、例えば炭素数２〜３のア
ルケニル基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロ
ペニル、アリル、アレニルなど）などが挙げられる。
環を、Ｒ10は水素、フッ素、アルキル基、アルケニル基
またはアルキニル基を、−ＣＯＯＲ11および−ＣＯＯＲ
12は同一または異なってエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を、Ｒ13はアミノ基またはヒドロキシル基
を、Ｒ14は水素、アミノ基またはヒドロキシル基を、ｋ
は２ないし４の整数をそれぞれ示し、Ｒ10はｋ個の繰り
返しにおいてそれぞれ異なってもよい。また、Ｘまたは
Ｒ14がヒドロキシル基を示す場合、これらは互変異性に
より窒素原子と一緒になってアミドを形成していてもよ
い。]で表される化合物またはその塩（特開平２−１６
７２８１号公報参照）が挙げられる。上記一般式（II
I）中、Ｒ10で示されるアルキル基としては、例えば炭
素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso−プロピルなど）などが挙げられる。Ｒ10で示
されるアルケニル基としては、例えば炭素数２〜３のア
ルケニル基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロ
ペニル、アリル、アレニルなど）などが挙げられる。
【００４０】Ｒ10で示されるアルキニル基としては、例
えば炭素数２〜３のアルキニル基（例、エチニル、１−
プロピニル、プロパルギルなど）などが挙げられる。−
ＣＯＯＲ11または−ＣＯＯＲ12で示されるエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基としては、例えば炭素数
１〜５のアルキル基、置換基（例、ニトロ、メトキシな
ど）を有していてもよいベンジル基または置換基（例、
ニトロ、メトキシなど）を有していてもよいフェニル基
などによりエステル化されたカルボキシル基などが挙げ
られる。該アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、iso−
ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペン
チルなどが、該置換基を有していてもよいベンジルとし
ては、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルな
どが、また該置換基を有していてもよいフェニルとして
は、フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニルなど
が挙げられる。
えば炭素数２〜３のアルキニル基（例、エチニル、１−
プロピニル、プロパルギルなど）などが挙げられる。−
ＣＯＯＲ11または−ＣＯＯＲ12で示されるエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基としては、例えば炭素数
１〜５のアルキル基、置換基（例、ニトロ、メトキシな
ど）を有していてもよいベンジル基または置換基（例、
ニトロ、メトキシなど）を有していてもよいフェニル基
などによりエステル化されたカルボキシル基などが挙げ
られる。該アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、iso−
ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペン
チルなどが、該置換基を有していてもよいベンジルとし
ては、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルな
どが、また該置換基を有していてもよいフェニルとして
は、フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニルなど
が挙げられる。
【００４１】好ましくは、(Ａ)環はピロール環、Ｒ10は
水素、Ｒ11は水素、Ｒ12は水素、Ｒ13はアミノ基または
水酸基、Ｒ14は水素または水酸基、ｋは２または３であ
る。一般式（III）で表される化合物のうち特に、Ｎ−
[４−[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]
ピリミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グ
ルタミン酸およびＮ−[４−[３−(２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸が好まし
い。この一般式（III）で表される化合物は、例えば特
開平２−１６７２８１号公報に記載の方法により製造す
ることができる。
水素、Ｒ11は水素、Ｒ12は水素、Ｒ13はアミノ基または
水酸基、Ｒ14は水素または水酸基、ｋは２または３であ
る。一般式（III）で表される化合物のうち特に、Ｎ−
[４−[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]
ピリミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グ
ルタミン酸およびＮ−[４−[３−(２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸が好まし
い。この一般式（III）で表される化合物は、例えば特
開平２−１６７２８１号公報に記載の方法により製造す
ることができる。
【００４２】他の葉酸拮抗剤として、例えば、メトトレ
キサート（ＭＴＸ）、１０−エチル−１０−デアザアミ
ノプテリン（１０−ＥＤＡＭ）、Ｎ−[５−[Ｎ−(３,４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−テノイル]−Ｌ
−グルタミン酸（Ｄ−１６９４）などが挙げられる。こ
れらはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イティ（J. Am. Chem.Soc.）７１、１７５３（１９４
９）、特開昭５６−５１４８２号、特開平１−１２５３
７３号公報等に記載の方法によりそれぞれ製造できる。
キサート（ＭＴＸ）、１０−エチル−１０−デアザアミ
ノプテリン（１０−ＥＤＡＭ）、Ｎ−[５−[Ｎ−(３,４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル)−Ｎ−メチルアミノ]−２−テノイル]−Ｌ
−グルタミン酸（Ｄ−１６９４）などが挙げられる。こ
れらはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イティ（J. Am. Chem.Soc.）７１、１７５３（１９４
９）、特開昭５６−５１４８２号、特開平１−１２５３
７３号公報等に記載の方法によりそれぞれ製造できる。
【００４３】プリン誘導体としては、例えばメルカプト
プリン(６−ＭＰ)、チオイノシン(６−ＭＰＲ)などが挙
げられる。これらはいずれも商業的に入手可能である。
本発明で使用する代謝拮抗剤型抗癌物質は、好ましく
は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、テガ
フール・ウラシル（ＵＦＴ）、カルモフール（ＨＣＦ
Ｕ）、ドキシフルリジン（５'−ＤＦＵＲ）、Ｎ−[４−
[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタ
ミン酸またはＮ−[４−[３−(２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)
エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である。このう
ち特に、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキシフルリ
ジン（５'−ＤＦＵＲ）およびＮ−[４−[３−(２,４−
ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸が好まし
い。
プリン(６−ＭＰ)、チオイノシン(６−ＭＰＲ)などが挙
げられる。これらはいずれも商業的に入手可能である。
本発明で使用する代謝拮抗剤型抗癌物質は、好ましく
は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、テガ
フール・ウラシル（ＵＦＴ）、カルモフール（ＨＣＦ
Ｕ）、ドキシフルリジン（５'−ＤＦＵＲ）、Ｎ−[４−
[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタ
ミン酸またはＮ−[４−[３−(２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)
エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である。このう
ち特に、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキシフルリ
ジン（５'−ＤＦＵＲ）およびＮ−[４−[３−(２,４−
ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸が好まし
い。
【００４４】本発明の抗腫瘍剤は、通常、上記有効成
分、すなわちＴＮＰ、代謝拮抗剤型抗癌物質を薬理学的
に許容され得る担体もしくは賦形剤と混合してなる医薬
組成物として経口または非経口的に用いられる。例え
ば、各有効成分をあらかじめ水溶液としたもの、各有効
成分を凍結乾燥することによって固型状の混合物とした
もの、各有効成分の水溶液としたものを凍結乾燥するこ
とによってそれぞれ固型状としたもの、有効成分のいず
れかが水溶液で別の有効成分が凍結乾燥することにより
固型状としたもの、各有効成分を別個に製剤としたキッ
トなどが挙げられる。本発明の抗腫瘍剤は、これらの有
効成分を、公知の製剤学的製造法に準じ、所望により製
剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合
して一剤として投与できる。また、それぞれの有効成分
を別途、所望により製剤学的に許容され得る希釈剤、賦
形剤などを用い、製剤化し、用時希釈剤等を用いて一剤
として投与することができる。さらに、上記したように
それぞれ別途製剤化したものをキットとしておき、これ
らを別個に、同時に、または時間差をおいて、同一対象
に対して同一経路または異なった経路で投与する剤形と
することもできる。さらに、本発明の抗腫瘍剤は、薬理
活性を有する他の成分を含んでいてもよいが、代謝拮抗
剤型抗癌物質としてウラシル誘導体を使用する場合は、
本発明の抗癌剤は、好ましくは、有効成分としてのＴＮ
Ｐと該ウラシル誘導体のみの組み合わせからなる。
分、すなわちＴＮＰ、代謝拮抗剤型抗癌物質を薬理学的
に許容され得る担体もしくは賦形剤と混合してなる医薬
組成物として経口または非経口的に用いられる。例え
ば、各有効成分をあらかじめ水溶液としたもの、各有効
成分を凍結乾燥することによって固型状の混合物とした
もの、各有効成分の水溶液としたものを凍結乾燥するこ
とによってそれぞれ固型状としたもの、有効成分のいず
れかが水溶液で別の有効成分が凍結乾燥することにより
固型状としたもの、各有効成分を別個に製剤としたキッ
トなどが挙げられる。本発明の抗腫瘍剤は、これらの有
効成分を、公知の製剤学的製造法に準じ、所望により製
剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合
して一剤として投与できる。また、それぞれの有効成分
を別途、所望により製剤学的に許容され得る希釈剤、賦
形剤などを用い、製剤化し、用時希釈剤等を用いて一剤
として投与することができる。さらに、上記したように
それぞれ別途製剤化したものをキットとしておき、これ
らを別個に、同時に、または時間差をおいて、同一対象
に対して同一経路または異なった経路で投与する剤形と
することもできる。さらに、本発明の抗腫瘍剤は、薬理
活性を有する他の成分を含んでいてもよいが、代謝拮抗
剤型抗癌物質としてウラシル誘導体を使用する場合は、
本発明の抗癌剤は、好ましくは、有効成分としてのＴＮ
Ｐと該ウラシル誘導体のみの組み合わせからなる。
【００４５】本発明の抗腫瘍剤が溶液である場合は、水
性溶剤(例えば、蒸留水等)、水溶性溶剤(例えば、生理
的食塩水, リンゲル液等)、油性溶剤(例えば、ゴマ油、
トウモロコシ油, オリーブ油等)等の溶剤を用いて、常
套手段により調製される。この際、所望により溶解補助
剤(例えば、サリチル酸ナトリウム, 酢酸ナトリウム
等)、緩衝剤(例えば、クエン酸ナトリウム, グリセリン
等)、等張化剤(例えば、ブドウ糖, 転化糖等)、安定剤
(例えばヒト血清アルブミン, ポリエチレングリコール
等)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール, フェノール
等)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム, 塩酸プ
ロカイン等)等の添加剤を用いることもできる。製剤中
におけるＴＮＰ、代謝拮抗剤型抗癌物質の含量は調剤に
より種々異なるが、例えば溶液における代謝拮抗剤型抗
癌物質の濃度は、好ましくは約０.０５〜５０mg／ml、
さらに好ましくは約０.１〜２０mg／mlである。また溶
液におけるＴＮＰの濃度は好ましくは約０.１〜１００m
g／mlである。特に、ＴＮＰの濃度は、皮下または静脈
内投与の場合、約５〜５０mg／mlが、点滴の場合、約
０.１〜４mg／mlが好ましい。
性溶剤(例えば、蒸留水等)、水溶性溶剤(例えば、生理
的食塩水, リンゲル液等)、油性溶剤(例えば、ゴマ油、
トウモロコシ油, オリーブ油等)等の溶剤を用いて、常
套手段により調製される。この際、所望により溶解補助
剤(例えば、サリチル酸ナトリウム, 酢酸ナトリウム
等)、緩衝剤(例えば、クエン酸ナトリウム, グリセリン
等)、等張化剤(例えば、ブドウ糖, 転化糖等)、安定剤
(例えばヒト血清アルブミン, ポリエチレングリコール
等)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール, フェノール
等)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム, 塩酸プ
ロカイン等)等の添加剤を用いることもできる。製剤中
におけるＴＮＰ、代謝拮抗剤型抗癌物質の含量は調剤に
より種々異なるが、例えば溶液における代謝拮抗剤型抗
癌物質の濃度は、好ましくは約０.０５〜５０mg／ml、
さらに好ましくは約０.１〜２０mg／mlである。また溶
液におけるＴＮＰの濃度は好ましくは約０.１〜１００m
g／mlである。特に、ＴＮＰの濃度は、皮下または静脈
内投与の場合、約５〜５０mg／mlが、点滴の場合、約
０.１〜４mg／mlが好ましい。
【００４６】経口投与のための組成物としてはさらに、
錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公
知の方法によって製造され、坦体もしくは賦形剤とし
て、乳糖、でんぷん、ショ糖、ステアリン酸マグネシウ
ムなどが用いられる。非経口投与のためには、例えば、
注射剤、坐剤、外用剤などとすることができ、注射剤と
しては例えば、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射
剤、点滴注射剤などとして用いられる。注射剤は通常適
当なアンプルに充填されて提供される。坐剤としては例
えば、直腸坐剤、膣坐剤等が挙げられ、外用剤としては
例えば軟膏剤(クリームを含む)、経鼻投与製剤、経皮製
剤等が挙げられる。
錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公
知の方法によって製造され、坦体もしくは賦形剤とし
て、乳糖、でんぷん、ショ糖、ステアリン酸マグネシウ
ムなどが用いられる。非経口投与のためには、例えば、
注射剤、坐剤、外用剤などとすることができ、注射剤と
しては例えば、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射
剤、点滴注射剤などとして用いられる。注射剤は通常適
当なアンプルに充填されて提供される。坐剤としては例
えば、直腸坐剤、膣坐剤等が挙げられ、外用剤としては
例えば軟膏剤(クリームを含む)、経鼻投与製剤、経皮製
剤等が挙げられる。
【００４７】例えば外用剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の組成物を固状、半固状または液状の外
用剤とすることができる。例えば、上記固状のものとし
ては、本発明の組成物をそのまま、あるいは賦形剤
(例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロース等)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導
体、アクリル酸重合体等)などを添加、混合して粉状の
組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合
とほぼ同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤の
ものがよい。また、これらはいずれも、pＨ調節剤(例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム
等)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、塩化ベンザルコニウム等)等を加えても
よい。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の組成物を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。
に従い、本発明の組成物を固状、半固状または液状の外
用剤とすることができる。例えば、上記固状のものとし
ては、本発明の組成物をそのまま、あるいは賦形剤
(例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロース等)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導
体、アクリル酸重合体等)などを添加、混合して粉状の
組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合
とほぼ同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状
の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤の
ものがよい。また、これらはいずれも、pＨ調節剤(例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム
等)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、塩化ベンザルコニウム等)等を加えても
よい。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の組成物を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。
【００４８】本発明の抗腫瘍剤は腫瘍を保持する哺乳動
物(例えば、マウス, ラット, 家兎,ネコ, イヌ, ウシ，
ウマ, ヤギ, サル, ヒト等)の治療に有用であり、これ
ら担癌動物の延命および癌移転抑制剤に著効を奏する。
かかる対象疾患としては各種悪性および良性腫瘍、例え
ば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器(例、胃、腸な
ど)癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣
癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、
骨肉腫、筋肉腫などが挙げられる。中でも乳癌、肝臓
癌、前立腺癌、消化器癌、肺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫の
治療に特に有効である。
物(例えば、マウス, ラット, 家兎,ネコ, イヌ, ウシ，
ウマ, ヤギ, サル, ヒト等)の治療に有用であり、これ
ら担癌動物の延命および癌移転抑制剤に著効を奏する。
かかる対象疾患としては各種悪性および良性腫瘍、例え
ば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器(例、胃、腸な
ど)癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣
癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、
骨肉腫、筋肉腫などが挙げられる。中でも乳癌、肝臓
癌、前立腺癌、消化器癌、肺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫の
治療に特に有効である。
【００４９】本発明の抗腫瘍剤は低毒性であり、ヒトを
含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することが
できる。なお、所望により上記したと同様に薬理学的、
製剤学的に許容され得る添加剤(例えば、希釈剤、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤等)を混合また
はこれらを用いて製剤化したものを使用することもでき
る。本発明の抗腫瘍剤の投与量は剤形、投与方法によっ
ても異なるが、例えばマウスに注射剤として投与する際
にはＴＮＰ量として１日当たり、約０.１〜２００mg／k
gが、代謝拮抗剤型抗癌物質の量としては、１日当たり
約０.０１〜１０００mg／kgがそれぞれ好ましい。また
マウス以外の哺乳動物にはＴＮＰ量として１日当たり約
０.００１〜１００mg／kgが、代謝拮抗剤型抗癌物質の
量としては１日当たり約０.１〜５０００mg／kgずつ投
与するのが好ましい。さらに好ましい投与量は、ＴＮＰ
量として１日当たり約１〜１００mg／kg、代謝拮抗剤型
抗癌物質の量として１日当たり約０.１〜１０００mg／k
gである。本発明の抗腫瘍剤においては、ＴＮＰと代謝
拮抗剤型抗癌物質とを別途製剤化したものを同時に同一
対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一
対象に、例えば患者の症状に応じＴＮＰ、代謝拮抗剤型
抗癌物質の順にあるいは逆の順序で投与することができ
る。
含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することが
できる。なお、所望により上記したと同様に薬理学的、
製剤学的に許容され得る添加剤(例えば、希釈剤、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤等)を混合また
はこれらを用いて製剤化したものを使用することもでき
る。本発明の抗腫瘍剤の投与量は剤形、投与方法によっ
ても異なるが、例えばマウスに注射剤として投与する際
にはＴＮＰ量として１日当たり、約０.１〜２００mg／k
gが、代謝拮抗剤型抗癌物質の量としては、１日当たり
約０.０１〜１０００mg／kgがそれぞれ好ましい。また
マウス以外の哺乳動物にはＴＮＰ量として１日当たり約
０.００１〜１００mg／kgが、代謝拮抗剤型抗癌物質の
量としては１日当たり約０.１〜５０００mg／kgずつ投
与するのが好ましい。さらに好ましい投与量は、ＴＮＰ
量として１日当たり約１〜１００mg／kg、代謝拮抗剤型
抗癌物質の量として１日当たり約０.１〜１０００mg／k
gである。本発明の抗腫瘍剤においては、ＴＮＰと代謝
拮抗剤型抗癌物質とを別途製剤化したものを同時に同一
対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一
対象に、例えば患者の症状に応じＴＮＰ、代謝拮抗剤型
抗癌物質の順にあるいは逆の順序で投与することができ
る。
【００５０】
【実施例】以下に参考例、実施例および実験例を示し、
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。 参考例１ ６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ルとマルトシル−β−シクロデキストリンとの包接化合
物の調製 １０リットル ビーカー中で水４９５０mlに、マルトシ
ル−β−シクロデキストリン７１９gを溶解したのち、
６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル(以下、化合物Ａと略記することもある)９９gを加
え、攪拌機を用い２５℃で３時間攪拌した。化合物Ａが
ほとんど溶解したことを確認後、０.２２μmのポアサイ
ズを有するフィルターでろ過し、得られた薬液を５mlず
つバイアルに充填し、凍結乾燥し、包接化合物が得られ
た。
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。 参考例１ ６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ルとマルトシル−β−シクロデキストリンとの包接化合
物の調製 １０リットル ビーカー中で水４９５０mlに、マルトシ
ル−β−シクロデキストリン７１９gを溶解したのち、
６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル(以下、化合物Ａと略記することもある)９９gを加
え、攪拌機を用い２５℃で３時間攪拌した。化合物Ａが
ほとんど溶解したことを確認後、０.２２μmのポアサイ
ズを有するフィルターでろ過し、得られた薬液を５mlず
つバイアルに充填し、凍結乾燥し、包接化合物が得られ
た。
【００５１】実施例１ 参考例１の方法に従って得られた包接化合物１００mg
と、５−ＦＵ協和(商品名、１ml中にフルオロウラシル
５０mg含有、協和醗酵、以下５−ＦＵと略す)０.４mlと
を混合し、バイアルに封入後、凍結乾燥し、化合物Ａと
フルオロウラシルを含有する製剤を得た。
と、５−ＦＵ協和(商品名、１ml中にフルオロウラシル
５０mg含有、協和醗酵、以下５−ＦＵと略す)０.４mlと
を混合し、バイアルに封入後、凍結乾燥し、化合物Ａと
フルオロウラシルを含有する製剤を得た。
【００５２】実施例２ ５−ＦＵ協和(商品名、１ml中にフルオロウラシル５０m
g含有、協和醗酵)５mlアンプルおよび参考例１で得られ
たバイアルとをそれぞれ５本ずつ１セットにした。
g含有、協和醗酵)５mlアンプルおよび参考例１で得られ
たバイアルとをそれぞれ５本ずつ１セットにした。
【００５３】実施例３ フルツロンカプセル１００(商品名、１カプセル中にド
キシフルリジン(５'−ＤＦＵＲ)１００mg含有、日本ロ
シュ、以下５'−ＤＦＵＲと略す)カプセル１０本および
参考例１で得られたバイアル１本を１セットにした。
キシフルリジン(５'−ＤＦＵＲ)１００mg含有、日本ロ
シュ、以下５'−ＤＦＵＲと略す)カプセル１０本および
参考例１で得られたバイアル１本を１セットにした。
【００５４】実験例１ 皮下移植腫瘍に対する６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル)フマギロール(化合物Ａ)、５−ＦＵの単独
および併用投与における腫瘍増殖抑制作用 組織培養用シャーレを用いインビトロ（in vitro）で
継代培養したヒト胃癌ＡＺ−５２１細胞株(以下、ＡＺ
−５２１細胞と略記する)を０.２５％トリプシンで器壁
からはがし細胞を１０％血清を含むＭＥＭ培地で洗った
のち３×１０7／mlになるようにＰＢＳ(リン酸緩衝液)
に懸濁し、その１００μlをＢalb／c nu／nu マウス
(７週齢、雌)の右側腹部中央に注射筒(２５Ｇ針)を用い
て移植した。移植６日目に腫瘍サイズを測定し平均腫瘍
サイズが１０５〜１２３mm3になるようにグループ分け
をし薬物投与を開始した。腫瘍サイズは長径(a)と短径
(b)をキャリバーで測定し、計算式０.５×a×b2から算
出した。参考例１で得られた化合物Ａとマルトシル−β
−シクロデキストリンとの包接化合物を５％グルコース
溶液で投与液量として１０μl／g マウス体重となるよ
うに調節し背部皮下に投与した。５−ＦＵは生理食塩水
に溶かし、投与液量として１０μl／g マウス体重とな
るように調製し、静脈内に投与した。化合物Ａ単独投与
の場合には移植６日目に初回の投与を行い、以後１週間
間隔で投与した。５−ＦＵ単独投与の場合には移植６日
目から１０日目まで連続投与し、次いで移植１３、１
５、１７、２０、２２、２７日目に投与した。併用投与
の場合には移植６日目に化合物Ａおよび５−ＦＵを投与
し、以後単独投与の場合と同じスケジュールでそれぞれ
の薬剤の投与を行った。腫瘍移植３１日目に腫瘍増殖抑
制作用の評価を以下の方法により行った。移植３１日目
に各腫瘍体積を求め、薬物投与開始日の腫瘍体積を差し
引いたのち、薬物投与群(Ｔ)とコントロール群(Ｃ)との
腫瘍体積比(Ｔ／Ｃ ％)を求めた。結果を表１に示す。
薬物の投与量は１回当たりの薬物重量(mg／kg 体重)で
表した。
ルバモイル)フマギロール(化合物Ａ)、５−ＦＵの単独
および併用投与における腫瘍増殖抑制作用 組織培養用シャーレを用いインビトロ（in vitro）で
継代培養したヒト胃癌ＡＺ−５２１細胞株(以下、ＡＺ
−５２１細胞と略記する)を０.２５％トリプシンで器壁
からはがし細胞を１０％血清を含むＭＥＭ培地で洗った
のち３×１０7／mlになるようにＰＢＳ(リン酸緩衝液)
に懸濁し、その１００μlをＢalb／c nu／nu マウス
(７週齢、雌)の右側腹部中央に注射筒(２５Ｇ針)を用い
て移植した。移植６日目に腫瘍サイズを測定し平均腫瘍
サイズが１０５〜１２３mm3になるようにグループ分け
をし薬物投与を開始した。腫瘍サイズは長径(a)と短径
(b)をキャリバーで測定し、計算式０.５×a×b2から算
出した。参考例１で得られた化合物Ａとマルトシル−β
−シクロデキストリンとの包接化合物を５％グルコース
溶液で投与液量として１０μl／g マウス体重となるよ
うに調節し背部皮下に投与した。５−ＦＵは生理食塩水
に溶かし、投与液量として１０μl／g マウス体重とな
るように調製し、静脈内に投与した。化合物Ａ単独投与
の場合には移植６日目に初回の投与を行い、以後１週間
間隔で投与した。５−ＦＵ単独投与の場合には移植６日
目から１０日目まで連続投与し、次いで移植１３、１
５、１７、２０、２２、２７日目に投与した。併用投与
の場合には移植６日目に化合物Ａおよび５−ＦＵを投与
し、以後単独投与の場合と同じスケジュールでそれぞれ
の薬剤の投与を行った。腫瘍移植３１日目に腫瘍増殖抑
制作用の評価を以下の方法により行った。移植３１日目
に各腫瘍体積を求め、薬物投与開始日の腫瘍体積を差し
引いたのち、薬物投与群(Ｔ)とコントロール群(Ｃ)との
腫瘍体積比(Ｔ／Ｃ ％)を求めた。結果を表１に示す。
薬物の投与量は１回当たりの薬物重量(mg／kg 体重)で
表した。
【００５５】
【表１】
【００５６】化合物Ａと５−ＦＵとの併用により、それ
ぞれ単独で用いた場合よりも優れた腫瘍増殖抑制効果が
認められた。
ぞれ単独で用いた場合よりも優れた腫瘍増殖抑制効果が
認められた。
【００５７】実験例２ マウスの皮下に移植したマウスのＭeth Ａ線維肉腫に
対する抗腫瘍作用 体重約２０gの雌のＢＡＬＢ／c マウスの皮下に１×１
０6個のＭeth Ａ線維肉腫細胞を移植し、腫瘍移植後１
日目から薬物投与を開始した。Ｎ−[４−[３−(２,４−
ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸（以下、
化合物Ｂと称する）は腫瘍移植後１日目から３日目まで
３日間マウスの静脈内に連続投与し、化合物Ａは腫瘍移
植後４日目に１回マウスの皮下に投与した。化合物Ｂは
生理食塩水に溶解し、投与液量として０.２ml／２０g
マウス体重となるよう調製した。化合物Ａはアラビアゴ
ムと共に乳鉢でよくすりつぶし懸濁液とし、投与液量と
して０.２ml／２０g マウス体重となるよう調製した。
抗腫瘍効果の評価は腫瘍移植後１０日目の腫瘍重量を測
定し、各実験群の平均体重を求め、薬物処理群(Ｔ)と薬
物無処理対照群(Ｃ)との腫瘍重量比(Ｔ／Ｃ ％)を求め
て、判定した。結果を表２に示す。薬物の１日当たりの
投与量はマウスの体重１kgあたりの薬物重量(mg)で表し
た。
対する抗腫瘍作用 体重約２０gの雌のＢＡＬＢ／c マウスの皮下に１×１
０6個のＭeth Ａ線維肉腫細胞を移植し、腫瘍移植後１
日目から薬物投与を開始した。Ｎ−[４−[３−(２,４−
ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸（以下、
化合物Ｂと称する）は腫瘍移植後１日目から３日目まで
３日間マウスの静脈内に連続投与し、化合物Ａは腫瘍移
植後４日目に１回マウスの皮下に投与した。化合物Ｂは
生理食塩水に溶解し、投与液量として０.２ml／２０g
マウス体重となるよう調製した。化合物Ａはアラビアゴ
ムと共に乳鉢でよくすりつぶし懸濁液とし、投与液量と
して０.２ml／２０g マウス体重となるよう調製した。
抗腫瘍効果の評価は腫瘍移植後１０日目の腫瘍重量を測
定し、各実験群の平均体重を求め、薬物処理群(Ｔ)と薬
物無処理対照群(Ｃ)との腫瘍重量比(Ｔ／Ｃ ％)を求め
て、判定した。結果を表２に示す。薬物の１日当たりの
投与量はマウスの体重１kgあたりの薬物重量(mg)で表し
た。
【００５８】
【表２】
【００５９】化合物Ａと化合物Ｂを併用した場合、それ
ぞれ単独で用いた場合に比べて優れた増殖抑制効果が認
められた。化合物Ａと化合物Ｂを併用した際の化合物Ａ
の使用量は、単独で用いた場合の半分量であるにもかか
わらず、併用した場合の方が優れた増殖抑制効果が認め
られた。
ぞれ単独で用いた場合に比べて優れた増殖抑制効果が認
められた。化合物Ａと化合物Ｂを併用した際の化合物Ａ
の使用量は、単独で用いた場合の半分量であるにもかか
わらず、併用した場合の方が優れた増殖抑制効果が認め
られた。
【００６０】
【発明の効果】本発明によれば、新規抗腫瘍剤が提供さ
れる。本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を保持する哺乳動物の
治療に有用であり、担癌動物の延命および癌転移抑制に
著効を奏する。また、低毒性であるため安全に投与され
る。しかも、経口、非経口を問わず種々の形態での投与
が可能であり臨床的にも有用性が高い。
れる。本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を保持する哺乳動物の
治療に有用であり、担癌動物の延命および癌転移抑制に
著効を奏する。また、低毒性であるため安全に投与され
る。しかも、経口、非経口を問わず種々の形態での投与
が可能であり臨床的にも有用性が高い。
Claims (22)
- 【請求項１】 血管新生阻害活性を有するフマギロール
誘導体またはその塩と代謝拮抗剤型抗癌物質とを組み合
わせてなる抗腫瘍剤。 - 【請求項２】 フマギロール誘導体が一般式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、
Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有して
いてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ-はカウン
ターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の整
数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素原子または
硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫黄
複素環基を形成していてもよく、これらの縮環していて
もよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を有してい
てもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結合手を示
し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよい２−メチ
ル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示し、Ａは
酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、またはそれぞ
れ置換基を有していてもよい低級アルキル基もしくはア
リール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、またはそれぞれ
置換基を有していてもよい炭化水素基もしくはアシル基
を示す。]で表される化合物またはその塩である請求項１
記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘
導体において、Ｒ1とＲ2とで結合手を示し、またはＲ1
が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ
(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-；Ａが酸素原子またはＮ
Ｈ；Ｒ3がそれぞれ置換基を有していてもよい２−メチ
ル−１−プロペニルまたはイソブチル基；およびＲ4が
水素または置換基を有していてもよいカルバモイル基で
ある請求項２記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘
導体において、Ｒ1とＲ2とで結合手を示す請求項３記載
の抗腫瘍剤。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘
導体において、Ｒ2がＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-(Ｒ5およびＲ6は独
立して炭化水素基、およびＸ-はハロゲン化物イオンで
ある)である請求項３記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘
導体において、Ｒ5またはＲ6で示される炭化水素基が、
直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケ
ニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ7-13アラルキル基または
Ｃ6-10アリール基である請求項５記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項７】 フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロールである請求項
１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項８】 フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−メ
チルカルバモイル)フマギロールである請求項１記載の
抗腫瘍剤。 - 【請求項９】 フマギロール誘導体がシクロデキストリ
ン誘導体と複合体を形成している請求項１記載の抗腫瘍
剤。 - 【請求項１０】 フマギロール誘導体がマルトシル−β
−シクロデキストリンと複合体を形成している請求項９
記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１１】 代謝拮抗剤型抗癌物質が、一般式（I
I）： 【化２】 [式中、Ｒ9は水素、置換されていてもよいテトラヒドロ
−２−フリル基またはアルキルカルバモイル基を、およ
びＹはハロゲンを示す]で表される化合物またはその
塩、またはこれとウラシルとを組み合わせてなるもので
ある請求項１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１２】 血管新生阻害活性を有するフマギロー
ル誘導体またはその塩と請求項１１記載の代謝拮抗剤型
抗癌物質のみとを組み合わせてなる請求項１１記載の抗
腫瘍剤。 - 【請求項１３】 一般式（II）で表される代謝拮抗剤型
抗癌物質において、Ｙがフッ素または臭素である請求項
１１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１４】 一般式（II）で表される代謝拮抗剤型
抗癌物質において、Ｒ9が水素、テトラヒドロ−２−フ
リル基、β−Ｄ−５−デオキシリボフラノシル基、β−
Ｄ−２−デオキシリボフラノシルまたはアルキルカルバ
モイル基である請求項１１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１５】 代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウ
ラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフ
ール、ドキシフルリジンまたはブロクスウリジンである
請求項１３記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１６】 代謝拮抗剤型抗癌物質が葉酸拮抗剤で
ある請求項１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１７】 代謝拮抗剤型抗癌物質としての葉酸拮
抗剤が、一般式（III）： 【化３】 [式中、(Ａ)環はピロールまたはピロリン環を、Ｒ10は
水素、フッ素、アルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基を、−ＣＯＯＲ11および−ＣＯＯＲ12は同一また
は異なってエステル化されていてもよいカルボキシル基
を、Ｒ13はアミノ基またはヒドロキシル基を、Ｒ14は水
素、アミノ基またはヒドロキシル基を、ｋは２ないし４
の整数をそれぞれ示し、Ｒ10はｋ個の繰り返しにおいて
それぞれ異なってもよい。また、Ｒ13またはＲ14がヒド
ロキシル基を示す場合、これらは互変異性により窒素原
子と一緒になってアミドを形成していてもよい。]で表
される化合物またはその塩である請求項１６記載の抗腫
瘍剤。 - 【請求項１８】 代謝拮抗剤型抗癌物質としての葉酸拮
抗剤が、Ｎ−[４−[３−(２,４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)プロピル]ベンゾイ
ル]−Ｌ−グルタミン酸である請求項１６記載の抗腫瘍
剤。 - 【請求項１９】 代謝拮抗剤型抗癌物質としての葉酸拮
抗剤が、Ｎ−[４−[３−(２−アミノ−４−ヒドロキシ
−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)エチ
ル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である請求項１６記
載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２０】 代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウ
ラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフ
ール、ドキシフルリジンまたはＮ−[４−[３−(２,４−
ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イ
ル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である請
求項１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２１】 代謝拮抗剤型抗癌物質が、フルオロウ
ラシル、ドキシフルリジンまたはＮ−[４−[３−(２,４
−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−
イル)プロピル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸である
請求項２０記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項２２】 血管新生阻害活性を有するフマギロー
ル誘導体またはその塩からなる製剤と代謝拮抗剤型抗癌
物質からなる製剤とをセットにしたことを特徴とする併
用投与用腫瘍治療キット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3121794A JPH07242544A (ja) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3121794A JPH07242544A (ja) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242544A true JPH07242544A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=12325274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3121794A Pending JPH07242544A (ja) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242544A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0819430A1 (en) * | 1996-07-17 | 1998-01-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence |
| US9073960B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-07-07 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9243022B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-01-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9422323B2 (en) | 2012-05-25 | 2016-08-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9862743B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-01-09 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
-
1994
- 1994-03-01 JP JP3121794A patent/JPH07242544A/ja active Pending
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0819430A1 (en) * | 1996-07-17 | 1998-01-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence |
| US9073960B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-07-07 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US11021509B2 (en) | 2011-12-22 | 2021-06-01 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10464965B2 (en) | 2011-12-22 | 2019-11-05 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10485815B2 (en) | 2012-03-21 | 2019-11-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9845336B2 (en) | 2012-05-25 | 2017-12-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US10040814B2 (en) | 2012-05-25 | 2018-08-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US10544184B2 (en) | 2012-05-25 | 2020-01-28 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US9422323B2 (en) | 2012-05-25 | 2016-08-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US10301347B2 (en) | 2012-05-25 | 2019-05-28 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US10774106B2 (en) | 2012-05-25 | 2020-09-15 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| US10144755B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-12-04 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10487104B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-26 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10112966B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-10-30 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10683320B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-06-16 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9249174B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-02-02 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10793591B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-06 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9243022B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-01-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US11485753B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-11-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10370401B2 (en) | 2013-10-11 | 2019-08-06 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9862743B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-01-09 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002352105B2 (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations | |
| EP0602586B1 (en) | Stable pharmaceutical composition of fumagillol derivatives | |
| CN104744446A (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
| BR112021006033A2 (pt) | Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina | |
| AU687555B2 (en) | Medicinal composition as a remedy for non-small cell lung cancer | |
| JPH07242544A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CA2518195C (en) | Antitumor effect potentiator and antitumor agent | |
| JP2557303B2 (ja) | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| EP0658342B1 (en) | Antineoplastic pharmaceutical composition containing a fumagillol derivative and a platinum complex | |
| EP0819430A1 (en) | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence | |
| EP2117539B1 (en) | A method of administering an antitumor compound | |
| AU769882B2 (en) | Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof | |
| JPH05331070A (ja) | Ｔｎｐとインターロイキンとを含有してなる抗腫瘍剤 | |
| JPH07149634A (ja) | 連続投与用抗腫瘍剤 | |
| JP3025536B2 (ja) | 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 | |
| JPH08291075A (ja) | 癌転移阻害剤 | |
| JPH06234631A (ja) | フマギロール誘導体の安定医薬組成物 | |
| JP3122163B2 (ja) | シクロデキストリン複合体 | |
| JP2990561B2 (ja) | 易水溶性シクロデキストリン複合体の製造方法 | |
| KR20240019097A (ko) | 토포이소머라아제 i 억제제의 펩타이드 접합체 투여 요법 | |
| EP1530494B1 (en) | A pharmaceutical preparation containing palladium complex compounds | |
| JPH0782174A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2001513775A (ja) | トリペプチドおよびテトラペプチド医薬化合物 | |
| JPH0892084A (ja) | フマギロール誘導体またはその塩を含有してなる腎炎治療薬 | |
| JPS6352608B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040824 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050118 |