JPH05331070A

JPH05331070A - Ｔｎｐとインターロイキンとを含有してなる抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH05331070A
Application number: JP5018489A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Yamamoto; 敏弘山本; Katsuichi Sudo; 勝一須藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 1993-12-14

Abstract

(57)【要約】【目的】すぐれた抗腫瘍剤を提供する。【構成】血管新生阻害活性を有するフマギリン誘導体
またはその塩とインターロイキンとを組み合わせてなる
抗腫瘍剤。【効果】極めて低い投与量で優れた癌転移抑制作用、
担癌動物の延命効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はそれぞれの薬剤のもつ特
徴を生かし、生体への副作用を回避させ、かつ、単剤で
は引き出せない新しい薬効を発揮する薬物を投与する病
気の治療のための剤を提供するものである。更に詳しく
は、血管新生阻害作用を有するフマギリン誘導体または
その塩(以下、単にＴＮＰと略記することがある。)とイ
ンターロイキン(以下、ＩＬと略記することがある。)と
を含有してなる、臨床適用することのできる癌、肉腫、
腫瘍等の治療薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】今日の癌薬物療法は殺細胞作用による腫
瘍細胞死を目的とした化学療法剤の使用がその主流を占
めている。しかしながら現在使用可能の化学療法剤は有
用な薬効を示すものの、正常細胞に対する毒性も強いこ
となどから、なお生体に及ぼす副作用も強く、患者にと
って満足すべき癌治療法として完成されていない。近
年、新しい癌薬物療法として血管新生阻害剤の開発研究
が盛んに行われ、数多くの前臨床試験成績も報告されて
いる[例えば、アドバンシス・イン・キャンサー・リサ
ーチ(Ａdvances in Ｃancer Ｒesearch),４３,１７
５(１９８５)]。固型腫瘍の増殖には血管新生が必須で
あり、腫瘍組織では血管内皮細胞の増殖は極めて活発で
ある。一方、正常な成人では生殖に関与する組織を除い
ては血管新生は認められず血管内皮細胞のターンオーバ
ーも月単位である。従って血管内皮細胞の増殖を選択的
阻害する血管新生阻害剤は従来の癌化学療法剤に比べて
副作用が顕著に回避された新しい機序の抗腫瘍剤となる
可能性が示唆される。フマギリン系化合物の６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロールは血管
内皮細胞の増殖に対して低濃度、広範囲(例えば、３０p
g／ml−３μg／ml)で、静細胞的阻害作用を示し、また
チューブ形成を選択的に阻害することが見いだされた血
管新生特異的阻害剤である[バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
(Ｂiochemical and ＢiophysicalＲesearch Ｃommun
ications,１７４,１０７０(１９９１)]。またこの化合
物は直接増殖阻害作用が弱い腫瘍細胞を移植した担癌動
物に全身投与しても血管新生阻害作用に基づく腫瘍増殖
抑制作用ならびに延命効果を示すことも明らかとなった
[ネイチャー(Ｎature),３４８,５５５(１９９０)]。一
方、近年、免疫増強剤および各種ウイルス感染治療薬と
して、ＩＬ−２のようなリンホカインを免疫応答性を強
める薬剤として用いる試みが試されている[ジャーナル
・オブ・イムノロジー(Ｊournal of Ｉmmunology),１
２５,１９０４(１９８０)]。また、ＩＬ−２として、近
年、遺伝子工学的に得られたＩＬ−２が知られている
(特開昭６０−１１５５２８、同６１−７８７９９号)。
また、ＩＬ−２などのリンホカインを抗腫瘍剤として用
い、ヒトの悪性腫瘍を治療する試みが行われ、その治療
効果も報告されており[ニュー・イングランド・ジャー
ナル・オブ・メディシン(Ｎew Ｅngland Ｊournal o
f Ｍedicine),３１６,８８９(１９８７)]、欧米の一部
の国ではＩＬ−２の使用が許可された。また、ＩＬ−２
によって活性化されたキラー細胞は血管内皮細胞の増殖
を阻害することも報告されている[ジャーナル・オブ・
イムノロジー(Ｊournal of Ｉmmunology),１３８,１
７７９(１９８７)]。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは悪性新生物
に対する新しい治療法として６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセ
チルカルバモイル)フマギロールなどのフマギリン系薬
剤の血管新生阻害作用に基づく腫瘍増殖抑制作用ならび
にＩＬ−２などのリンホカインによる免疫刺激作用など
に基づく腫瘍細胞障害作用との協調作用により単独では
引き出し得ないより強力な抗腫瘍作用の発現を指向して
種々検討してきた。その結果、種々の組み合わせのう
ち、ＴＮＰとＩＬ−２を組み合わせて担癌動物に投与す
ると、それぞれのもつ作用が相乗して発揮され、強い治
療効果が得られることを見いだし、さらにこれらの知見
にもとづき種々検討の結果本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、血管新生阻害活性を有するフマギリン誘
導体またはその塩とインターロイキンとを組み合わせて
なる抗腫瘍剤および血管新生阻害活性を有するフマギリ
ン誘導体またはその塩からなる製剤とインターロイキン
製剤とをセットにした腫瘍治療用キットを提供するもの
である。

【０００４】本発明で用いる血管新生阻害活性を有する
フマギロール誘導体としては、例えば一般式（Ｉ）:

【０００５】

【化３】

【０００６】[式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ
⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、
Ｘ^-はカウンターアニオンを、ｍは０または１を、ｎは
０ないし２の整数を示す。また、Ｒ⁵とＲ⁶とは隣接する
窒素原子または硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒
素または含硫黄複素環基を形成していてもよく、これら
の縮環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置
換基を有していてもよい。)を示すか、またはＲ¹とＲ²
とで結合手を示し、Ｒ³は２−メチル−１−プロペニル
基またはイソブチル基を示し、Ａは酸素原子またはＮＲ
⁸(式中、Ｒ⁸は水素、それぞれ置換基を有していてもよ
い低級アルキル基またはアリール基を示す。)を示し、
Ｒ⁴は水素、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水
素基またはアシル基を示す。]で表されるフマギリン誘
導体またはその塩である。

【０００７】上記一般式(Ｉ)中、Ｒ²で示されるハロゲ
ンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。また、Ｒ¹とＲ²とで結合手を示すときはエポキシ環
を形成する。

【０００８】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)などが挙げられる。

【０００９】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、５−テトラゾリルなど)
などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜
３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を含んで
いてもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、
シクロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環基(例、８
−キノリル、８−プリニルなど)などを形成していても
よい。

【００１０】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素複素環基としては、窒素原子の他
に１〜３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を
含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環基(例、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジン−１−イルなど)などが挙げられる。

【００１１】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する硫黄原子と共に形成
していてもよい含硫黄複素環基としては、硫黄原子の他
に１〜３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を
含んでいてもよい４〜７員環の含硫黄複素環基(例、テ
トラヒドロチオフェン−１−イル、１,４−チオキサン
−１−イルなど)などが挙げられる。

【００１２】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄複素
環基は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)
と縮環(縮合)して２環性縮合環基(例、イソインドリン
−２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒドロベン
ゾ[c]チオフェン−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ
[b]チオフェン−１−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ
ベンゾ[d]チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ
[３,４−c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエ
ノ[３,４−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチ
エノ[３,４−d]ピリダジン−６−イルなど)などを形成
していてもよい。

【００１３】Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど)などが挙げられる。
Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよいアリール基の
アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基
(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。

【００１４】Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、上記したＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。なお、Ｒ⁴で表される炭化水素基
がアルケニル基のときは、無置換ものが好ましい。Ｒ⁴
で示される置換基を有していてもよいアシル基として
は、それぞれ置換基を有していてもよいカルボン酸アシ
ル、スルホン酸アシル、カルバモイル、チオカルバモイ
ル、スルファモイルなどの酸の残基(該当する酸より導
かれるアシル基)などが挙げられ、例えば、それぞれ置
換基を有していてもよいアルカノイル、アロイル、複素
環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、アリ
ールスルホニル、アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
などが挙げられる。

【００１５】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)などが挙げられる。

【００１６】置換基を有していてもよいアロイル基のア
ロイル基としては、炭素数７〜１１のアロイル基(例、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)な
どが挙げられる。

【００１７】置換基を有していてもよい複素環カルボニ
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)などが挙げられ
る。

【００１８】置換基を有していてもよいアリールスルホ
ニル基のアリールスルホニル基としては、炭素数６〜１
０のアリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルな
ど)などが挙げられる。

【００１９】置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。

【００２０】置換基を有していてもよいアルコキシカル
ボニル基のアルコキシカルボニル基としては、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルな
ど)などが挙げられる。

【００２１】置換基を有していてもよいアリールオキシ
カルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、
炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基(例、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど)などが挙げられ
る。

【００２２】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮
環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基、Ｒ⁸で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基またはアリール基、およびＲ⁴で示されるそれぞれ
置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基
(例、アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールス
ルホニル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル
基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカ
ルボニル基など)は、これらの可能な位置に１〜３個の
置換基を有していてもよい。

【００２３】該置換基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキ
ル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシルなど)、Ｃ_2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ_2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イル、４−
ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ_3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ_3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ_6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ基(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジＣ_1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど)、アジド基、ニトロ基、ハロゲン(例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ
_1-4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ
_6-10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキ
シなど)、Ｃ_1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど)、Ｃ_6-10アリールチオ基
(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、Ｃ_7-11アリールオキシカルボニル基(例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２
−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ_1-4
アルコキシ基(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、Ｃ_1-6アルカノイル基(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、Ｃ_7-11アロ
イル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基(例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ_6-10アリールス
ルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ_1-6アルキ
ルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど)、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基(例、
ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２
−ナフチルスルフィニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環基
(例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４
−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル、５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、５
−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複素
環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。また、Ｒ⁴が、それぞれジ置
換のカルバモイル基、チオカルバモイル基またはスルフ
ァモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモ
イル基またはスルファモイル基はその窒素原子とともに
含窒素複素環[例、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−
イルなどのような、窒素原子の他に１〜３個のヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を含んでいてもよい４〜
７員環含窒素複素環など]を形成していてもよい。

【００２４】また、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄複素環基における置換基、Ｒ⁸で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール
基における置換基、およびＲ⁴で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基(例、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基
等)における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３
個の置換基を有していてもよい。

【００２５】該置換基としては、例えば、上記のＣ_1-6
アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、
Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル基、Ｃ
_6-10アリール基、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ
基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ_1-4アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ_1-6アルカノイル
基、Ｃ_7-11アロイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、５または６員
複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５または
６員複素環チオ基等が挙げられる。

【００２６】Ｘ^-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えば、ハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロ
ムイオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イ
オン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボ
レートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリル
スルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水
酸イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキ
ザレートイオン、マレエートイオン、フマレートイオ
ン、サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテー
トイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオ
ネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオ
ン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンな
ど)などが挙げられる。

【００２７】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示の場合はフマギロールの絶
対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環上
の置換基の結合様式は、

【００２８】

【化４】

【００２９】場合を示す。化合物(Ｉ)においては、Ｒ¹
とＲ²とで結合手を示すか、Ｒ¹が水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ
⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-である化合物が好ましい。Ｒ²がＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ
^-（Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して炭化水素基、およびＸ^-ｈａ
ハロゲン化物イオンである）である化合物がより好まし
い。Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す化合物が特に好ましい。
Ａは、酸素原子またはＮＨが好ましい。とりわけ酸素原
子が好ましい。Ｒ³は、２−メチル−１−プロペニル基
が好ましい。Ｒ⁴は、置換基を有するカルバモイル基ま
たはウレイド基が好ましい。該置換基としては、（１）
Ｃ_1-6アルキル基または（２）ハロゲンで置換されてい
てもよいＣ_1-6アルカノイル基が好ましい。特に、置換
基を有するカルバモイル基が好ましい。一般式（Ｉ）で
表される化合物のうち好ましいものとしては、例えば、
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール、６α−（Ｎ'−クロロアセチルウレイド）−６−
デオキシフマギロール、４−（Ｎ'−クロロアセチルウ
レイド）−２−（１,２−エポキシ−１,５−ジメチル−
４−ヘキセニル）−１−（１,３−ジヒドロベンゾ[ｃ]
チオフェン−２−イリオ）−３−メトキシシクロヘキサ
ノールクロリド、６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイル）
フマギロールなどが挙げられる。６−Ｏ−（Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル）フマギロールおよび６−Ｏ−
（Ｎ−メチルカルバモイル）フマギロールが特に好まし
い。

【００３０】化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素
複素環基など)を有する場合には、生理学的に受容され
る塩を形成していてもよい。その塩の例としては、無機
塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエ
チレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸として
は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えば、アル
ギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩
(すなわち、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性
アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシ
ル基と、また、酸との塩(すなわち無機酸との塩、有機
酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基
中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、含窒素異項環基などと形成しうる塩を意
味する。

【００３１】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素複素環基もしくは含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさ
らにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチ
ルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロ
リジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カ
ウンターアニオンとしては上記のＸ^-で示したカウンタ
ーアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。

【００３２】一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩
は、微生物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分
解産物フマギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・
エス(Ｔarbell,Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナルオブアメ
リカンケミカルソサイエティ(Ｊ. Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．)８３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用い
ることによって製造でき、その製造法、物理化学的およ
び生物学的性質はＥＰ公開公報、例えばＥＰ−Ａ−３５
９,０３６、ＥＰ−Ａ−３５７,０６１、ＥＰ−Ａ−３５
４,７８７、ＥＰ−Ａ−３８６,６６７、ＥＰ−Ａ−４１
５,２９４などに開示あるいは記載されている。

【００３３】本発明で使用されるＴＮＰは公知であり、
望ましくは例えば、ＥＰ−Ａ−４６１,４２７などに記
載されている一般式(Ｉ)で示される化合物が用いられ
る。上記ＴＮＰとしては、すなわち血管内皮細胞の増殖
を選択的に静細胞的阻害する活性を保持するものであれ
ば、その塩でもよく、また公知の製剤学的製造法に準じ
複合体として製剤化されたものでもよい。例えば水に対
する溶解度を高めて吸収を促進し、薬理活性を高める目
的でＴＮＰをＥＰ−Ａ−４６１,４２７公報に記載の方
法でシクロデキストリンあるいはマルトシル・シクロデ
キストリンとの複合体として使用してもよい。上記ＩＬ
としては、ＩＬ−１からＩＬ−１２が用いられる。好ま
しくはＩＬ−２が用いられる。ＩＬ−２は、ＩＬ−２活
性、すなわちＴ細胞をその機能を維持したまま継代維持
しうる作用を有する物質であればいずれでもよい。例え
ば動物体内や動物細胞で産生されるＩＬ−２や遺伝子組
み換え技術で産生されるＩＬ−２やこれらの関連物質が
挙げられる。上記ＩＬ−２やこれらの関連物質は蛋白質
である場合、糖鎖を有していてもよい。

【００３４】具体的には、例えば図１(配列番号:１)で
示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド(Ｉ)(ヒト
ＩＬ−２)や、その生物学的もしくは免疫学的活性に必
要な一部分のアミノ酸配列からなるフラグメントでもよ
い。上記フラグメントとしては、例えばポリペプチド
(Ｉ)のアミノ末端から１個のアミノ酸(ＥＰ−Ａ−９１,
５３９)または４個のアミノ酸を欠くフラグメント(特開
昭６０−１２６０８８号公報)やカルボキシル末端部の
数個のアミノ酸を欠くフラグメント(特開昭６０−１２
６０８８号公報)などが挙げられる。さらに、図１に示
すアミノ酸配列を有するポリペプチド(Ｉ)の構成アミノ
酸の一部が欠損しているか他のアミノ酸に置換されたも
の、例えば、１２５位のシステイン残基がセリン残基に
置換されたもの(特開昭５９−９３０９３号公報)でもよ
い。また、前記ＩＬ−２はポリエチレングリコール誘導
体等で化学修飾されたものでもよい(例えば、特開昭６
０−２２６８２１号公報)。とりわけ、本発明において
は遺伝子組み替え技術で製造され、図１で示されるアミ
ノ酸配列を有するヒトＩＬ−２を用いるのが好ましく、
この場合、そのアミノ末端にさらにメチオニン残基(Ｍe
t)を有するもの(特開昭６１−７８７９９号公報)でもよ
い。また、糖鎖を有しているものであってもよい。

【００３５】本発明の抗腫瘍剤は、通常、これらの有効
成分を薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と混
合してなる医薬組成物として経口または非経口的に用い
られる。例えば、各有効成分をあらかじめ水溶液とした
もの、各有効成分を凍結乾燥することによって固型状の
混合物としたもの、各有効成分の水溶液としたものを凍
結乾燥することによってそれぞれ固型状としたもの、有
効成分のいずれかが水溶液で別の有効成分が凍結乾燥す
ることにより固型状としたもの、各有効成分を別個に製
剤としたキットなどの形態が挙げられる。本発明の抗腫
瘍剤は、これらの有効成分を、公知の製剤学的製造法に
準じ、所望により製剤学的に許容され得る希釈剤、賦形
剤などを用い、混合して一剤として投与できる。また、
それぞれの有効成分を別途、所望により製剤学的に許容
され得る希釈剤、賦形剤などを用い、製剤化し、用事希
釈剤等を用いて一剤として投与することができる。さら
に、前記したようにそれぞれ別途製剤化したものをキッ
トとしておき、これらを別個に、同時に、または時間差
をおいて、同一対象に対して同一経路または異なった経
路で投与する剤形とすることもできる。

【００３６】本発明の抗腫瘍剤が溶液である場合は、水
性溶剤(例えば、蒸留水等)、水溶性溶剤(例えば、生理
的食塩水,リンゲル液等)、油性溶剤(例えば、ゴマ油,ト
ウモロコシ油,オリーブ油等)等の溶剤を用いて、常套手
段により調製される。この際、所望により溶解補助剤
(例えば、サリチル酸ナトリウム,酢酸ナトリウム等)、
緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム,グリセリン等)、等
張化剤(例えば、ブドウ糖,転化糖等)、安定剤(例えばヒ
ト血清アルブミン,ポリエチレングリコール等)、保存剤
(例えばベンジルアルコール,フェノール等)、無痛化剤
(例えば、塩化ベンザルコニウム,塩酸プロカイン等)等
の添加剤を用いることもできる。製剤中における本薬
物、ＩＬの含量は調剤により種々異なるが、例えば溶液
におけるＩＬ−２濃度は、好ましくは約３〜５００mg／
mlである。さらに好ましくは約３〜１００mg／mlであ
る。また溶液におけるＴＮＰの濃度は好ましくは約０.
１〜１００mg／mlである。特に、ＴＮＰの濃度は、皮下
または静脈内投与の場合、約１０〜１００mg／mlが、点
滴の場合、約０.１〜４mg／mlが好ましい。使用するＴ
ＮＰの量は、ＩＬとの個々の組み合わせによって異なる
が、例えば、ＩＬの約０.５〜１０００倍（重量比）で
ある。さらに好ましくは約１〜１０００倍（重量比）で
ある。経口投与のための組成物としてはさらに、錠剤、
丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公知の方
法によって製造され、担体もしくは賦形剤として、乳
糖、でんぷん、ショ糖、ステアリン酸マグネシウムなど
が用いられる。非経口投与のためには、例えば、注射
剤、坐剤、外用剤などとすることができ、注射剤として
は例えば、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤、点
滴注射剤などとして用いられる。注射剤は通常適当なア
ンプルに充填されて提供される。坐剤としては例えば、
直腸坐剤、膣坐剤等が挙げられ、外用剤としては例えば
軟膏剤（クリームを含む）、経鼻投与製剤、経皮製剤等
が挙げられる。たとえば外用剤とするには、自体公知の
方法に従い、本発明の組成物を固状、半固状または液状
の外用剤とすることができる。たとえば、上記固状のも
のとしては、本発明の組成物をそのまま、あるいは賦形
剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶
セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロー
ス誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し
て粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射
剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤と
する。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、ある
いは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、p
Ｈ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化
ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エ
ステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムな
ど）などを加えてもよい。たとえば坐剤とするには、自
体公知の方法にしたがい、本発明の組成物を油性または
水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることがで
きる。ＩＬ−２を含む製剤化にあたってはＩＬ−２活性
の低下を防ぐために特開昭６２−２２８０２６号公報で
示された方法の如く、例えば、注射用蒸留水もしくは生
理食塩水に溶解した場合、ヒト血清アルブミンを約０.
５〜１重量％添加することが望ましい。

【００３７】本発明の抗腫瘍剤は腫瘍を保持する哺乳動
物(例えば、マウス,ラット,家兎,ネコ,イヌ,ウシ,ウマ,
ヤギ,サル,ヒト等)の治療に有用であり、これら担癌動
物の延命及び癌転移抑制に著効を奏する。かかる対象疾
患としては各種悪性および良性腫瘍、例えば、悪性黒色
腫,悪性リンパ腫,胃ならびに腸などの消化器癌、肺癌、
食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳
腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫、筋肉腫などが挙げ
られる。中でも、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、脳腫瘍およ
びカポジ肉腫の治療に特に有効である。さらに、本発明
の有効成分の組み合わせは、抗リュウマチ剤、糖尿病網
膜治療剤などとして用いることができる。本発明の抗腫
瘍剤は低毒性であり、ヒトを含む哺乳動物に経口的また
は非経口的に投与することができる。なお、所望により
前記したと同様に薬理学的、製剤学的に許容され得る添
加剤(例えば、希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色
剤、安定化剤など)を混合またはこれらを用いて製剤化
したものを使用することもできる。本発明の抗腫瘍剤の
投与量は剤形、投与方法、あるいは使用するＩＬの種類
等によっても異なるが、例えば、マウスに注射剤として
投与する際には１日当たりＴＮＰ量として、約０.１〜
５００mg／kgが、またＩＬの蛋白量としては、約０.０
１〜５mg／kgがそれぞれ好ましい。またマウス以外の哺
乳動物にはＴＮＰおよびＩＬをそれぞれ１日当たり約
０.００１〜１００mg／kgおよび約０.００１〜５mg／kg
（ＩＬの蛋白量として）投与するのが好ましい。さらに
好ましくは、１日当たりＴＮＰ量として約１〜１００mg
／kgが、またＩＬの蛋白量としては約０.０１〜１mg／k
gである。本発明の抗腫瘍剤においては、ＴＮＰとＩＬ
とが別途製剤化したものを同時に同一対象に投与するこ
とができ、また、時間差をおいて同一対象に例えば患者
の症状に応じＴＮＰ、ＩＬの順あるいは逆の順序で投与
することができる。

【００３８】本発明の抗腫瘍剤は他の化学療法剤および
／または他の抗腫瘍剤を更に含有することができ、他の
化学療法剤としては、アドリアマイシン、マイトマイシ
ン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンデシン、ビン
クリスチン、サイクロフォスファミド、イフォマファミ
ド、プレオマイシン、ペプレオマイシン、エトポシド、
フルツロンのような制癌剤が挙げられる。また、最近報
告されている抗腫瘍活性を有する抗腫瘍剤、プロタミン
(protamine)[例えば、ネイチャー(Ｎature),２９７,３
０７(１９８２)]、ヘパリン共存下でのアンギオスタチ
ック・ステロイド(angiostatic steroids)[例えば、サ
イエンス(Ｓcience),２３０,１３７５(１９８５)]、硫
酸ポリサッカライド・ペプチドグリカン複合体、例えば
ＤＳ−４１５２[キャンサー・リサーチ(Ｃancer Ｒese
arch),４９,６７２７(１９８９)]、ラミニン・ペプチド
(laminin peptide)、例えばＣys−Ａsp−Ｐro−Ｇly−
Ｔyr−Ｉle−Ｇly−Ｓer−Ａrg−ＮＨ₂(ＣＤＰＧＹＩＧ
ＳＲ−ＮＨ₂)[キャンサー・リサーチ(Ｃancer Ｒesear
ch),５１,９０３(１９９１)]、Ａrg−Ｇly−Ａsp−(Ｒ
ＧＤ)配列を含むペプチド[例えば、ジャパニーズ・ジャ
ーナル・オブ・キャンサー・リサーチ(Ｊapanese Ｊou
rnal of Ｃancer Ｒesearch),８１,６６８(１９９
０)]、血小板因子−４(platelet factor−４)[例え
ば、サイエンス(Ｓcience),２４７,７７(１９９０)]な
どが挙げられる。また天然型もしくは遺伝子工学手法で
得られるインターフェロン等(例えば、ヒト・インター
フェロン−α,βまたはγ)が挙げられる。

【００３９】

【実施例】以下に実験例および製剤例を示し、本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。実験例１皮下移植腫瘍に対する６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル)フマギロール、ＩＬ−２の単独および併用
投与における腫瘍増殖抑制作用Ｃ５７ＢＬ／６系雌性マウスを用いて腹水型で継代して
いるＭ５０７６細網細胞肉腫細胞(以下、[Ｍ５０７６細
胞]と略記する。)を腹腔より採取し、遠心(４℃、１,０
００rpm、５分)により沈降させた。この細胞を元の腹水
の約２倍容量の生理食塩水に懸濁し、その一部をトリパ
ンブルー等張水溶液で希釈して血球計算板により生細胞
数を計数した。細胞懸濁液が２×１０⁶cells／１００μ
lになるように生理食塩水を加え、その１００μlをＣ５
７ＢＬ／６系雌性マウス(７週齢)の右側腋下皮下に注射
筒(２５Ｇ針)を用いて移植した。マウスは腫瘍移植当日
に体重を測定して、平均体重がほぼ一致するようにグル
ープ分けしておいた。腫瘍移植翌日から薬物投与を開始
した。６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロール(以下化合物Ａと略記)はマルトシル−β−シク
ロデキストリンとの包接化合物を用い、５％グルコース
溶液で投与液量として１０μl／gマウス体重となるよう
に調製し背部皮下に投与した。ＩＬ−２は正常マウスア
ルブミンを０.５％添加した生理食塩水に１０μg／１０
０μlとなるように溶解し、マウスあたり１００μlを腹
腔内に投与した。化合物Ａ、ＩＬ−２ともに１日１回７
日間投与し、８日目に腫瘍サイズを測定した。腫瘍サイ
ズは長径(a)と短径(b)をキャリバーで測定し、計算式
０.５×a×b²から算出した。腫瘍増殖抑制作用の評価
は、各実験群の平均腫瘍体積を求め、薬物投与群(Ｔ、
一群６匹)と薬物無処理対照群(Ｃ、一群１２匹)との腫
瘍体積比(Ｔ／Ｃ％)を求めて行った。薬物の１日あたり
の投与量はマウス１匹あたりの薬物重量(化合物Ａ;mg／
kg体重、ＩＬ−２；μg)で表した。なお、ＩＬ−２単独
投与（１０μg）における腫瘍体積は無処理対照と差が
なく、併用投与におけるマウス体重への影響も認められ
なかった。表１に実験成績を示した。

【００４０】

【表１】

【００４１】実験例２皮下移植腫瘍に対する６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル)フマギロール、ＩＬ−２の単独及び併用投
与における腫瘍増殖抑制作用を調べた。Ｃ５７ＢＬ／６
系雌性マウスを用いて腹水型で継代しているＭ５０７６
細網細胞肉腫細胞(以下、[Ｍ５０７６細胞]と略記す
る。)を腹腔より採取し、遠心(４℃、１,０００rpm、５
分)により沈降させた。この細胞を元の腹水の約２倍容
量の生理食塩水に懸濁し、その一部をトリパンブルー等
張水溶液で希釈して血球計算板により生細胞数を計数し
た。細胞懸濁液が２×１０⁶cells／１００μlになるよ
うに生理食塩水を加え、その１００μlをＣ５７ＢＬ／
６系雌性マウス(７週齢、体重約２０g)の右側腋下皮下
に注射筒(２５Ｇ針)を用いて移植した。マウスは腫瘍移
植当日に体重を測定して、平均体重がほぼ一致するよう
にグループ分けしておいた。腫瘍移植翌日から薬物投与
を開始した。ＴＮＰとして６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチ
ルカルバモイル)フマギロール(以下、化合物Ａと略す)
をマルトシル−β−シクロデキストリンとの包接化合物
を用い、５％（重量％）グルコース溶液で投与液量とし
て１０μl／gマウス体重となるように調製し背部皮下に
投与した。図１(配列番号１)のアミノ酸配列を有するＩ
Ｌ−２を、正常マウスアルブミンを０.５％（重量％）
添加した生理食塩水に１００μg／１００μlとなるよう
に溶解し、マウスあたり１００μlを腹腔内に投与し
た。化合物Ａ、ＩＬ−２ともに１日１回１０日間投与
し、１３日目に腫瘍サイズを測定した。腫瘍サイズは長
径(a)と短径(b)をキャリバーで測定し、計算式０.５×a
×b²から算出した。腫瘍増殖抑制作用の評価は、各実験
群の平均腫瘍体積を求め、薬物投与群(Ｔ、一群６匹)と
薬物無処理対照群(Ｃ、一群１２匹)との腫瘍体積比(Ｔ
／Ｃ％)を求めて行った。薬物の１日あたりの投与量は
マウス１匹あたりの薬物重量(化合物Ａ;mg／kg体重)で
表した。表２に結果を示した。

【００４２】

【表２】

【００４３】表２から明らかなように、化合物２および
ＩＬ−２の組み合わせにより優れた相乗的抗腫瘍活性が
得られた。

【００４４】実験例３皮下移植腫瘍に対する化合物ＡおよびＩＬ−２の単独お
よび併用投与における腫瘍増殖抑制作用を調べた。投与
量および投与計画以外は実験例２と同様にして、腫瘍増
殖抑制作用を検定した。化合物Ａは３mg／kgの用量で毎
日（移植後７〜１６日から）、あるいは、１０mg／kgの
用量で３日毎（移植後７、１０、および１３日目）に投
与した。ＩＬ−２は毎日（移植後７〜１６日から）投与
した。移植後２０日目に、実験例２と同様の方法でそれ
ぞれの腫瘍体積を測定した。結果を表３に示す。

【００４５】

【表３】

【００４６】表３から明らかなように、化合物Ａおよび
ＩＬ−２を各々単独で使用した場合に比し、化合物Ａお
よびＩＬ−２を組み合わせた場合、優れた抗腫瘍活性が
得られた。

【００４７】製剤例１（注射用製剤）成分量ＩＬ−２２０mg 化合物Ａ１０g ヒト血清アルブミン５g グルコース５０g 上記の割合で四者を無菌的に混合した後、１０００mlの
注射用蒸留水もしくは生理食塩水に溶解または懸濁し、
２mlずつバイアル瓶に分注して、無菌的に凍結乾燥し
た。

【００４８】製剤例２（注射用キット製剤）（ａ）バイアル成分量ＩＬ−２２０mg ヒト血清アルブミン１０g 上記の割合で二者を無菌的に混合した後、１０００mlの
注射用蒸留水若しくは生理食塩水に溶解し、メンブラン
フィルター（孔径０.２２μm）を用いて濾過した。得ら
れた濾液を無菌的に２mlずつバイアル瓶に分注して凍結
乾燥し、キットａを得た。（ｂ）バイアル成分量化合物Ａ１０g 上記量の化合物Ａを含有するエタノール液を２mlずつ分
注した後凍結乾固した。これに、５％（重量％）グルコ
ース溶液２mlを無菌的に加えて溶解し、キットｂを得
た。製剤（ａ）および（ｂ）は、同時に、またはいずれ
かの順序で適当な間隔をあけて別々に投与することがで
きる。

【００４９】

【発明の効果】ＴＮＰとＩＬとの組み合わせにより、単
剤では得られない血管新生阻害作用、抗腫瘍作用の相乗
効果が得られると共に顕著な副作用は認められなかっ
た。

【００５０】

【配列表】

配列番号：１配列の長さ：１３３配列の型：アミノ酸配列の種類：タンパク質配列 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 1 5 10 15 Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Thr Lys Asn Pro Lys Leu 20 25 30 35 Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys 40 45 50 His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu 55 60 65 70 Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn 75 80 85 90 Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 95 100 105 Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln 110 115 120 125 Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 130

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明で使用するＩＬ−２のアミノ酸配列の
一例を示す図面である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】血管新生阻害活性を有するフマギリン誘
導体またはその塩とインターロイキンとを組み合わせて
なる抗腫瘍剤。
【請求項２】フマギリン誘導体が一般式（Ｉ）: 【化１】 [式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、
Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ
^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有して
いてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ^-はカウ
ンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の
整数を示す。また、Ｒ⁵とＲ⁶とは隣接する窒素原子もし
くは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含
硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮環して
いてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を有し
ていてもよい。)を示すか、または、Ｒ¹とＲ²とで結合
手を示し、Ｒ³は２−メチル−１−プロペニル基または
イソブチル基を示し、Ａは酸素原子またはＮＲ⁸(式中、
Ｒ⁸は水素、それぞれ置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基またはアリール基を示す。)を示し、Ｒ⁴は水
素、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基また
はアシル基を示す。]で表されるフマギリン誘導体であ
る請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】式(Ｉ)のフマギリン誘導体がＲ¹とＲ²と
で結合手を示し、またはＲ¹が水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ
⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・
Ｘ^-；Ａが酸素原子またはＮＨ；Ｒ³が２−メチル−１−
プロペニル；およびＲ⁴がそれぞれ置換基を有するカル
バモイルまたはウレイド基である請求項２記載の抗腫瘍
剤。
【請求項４】Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す請求項３記載
の抗腫瘍剤。
【請求項５】Ｒ²がＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-（Ｒ⁵およびＲ⁶は
独立して炭化水素基、およびＸ^-はハロゲン化物イオン
である）である請求項３記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】炭化水素基が直鎖状または分枝鎖状のＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル
基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル
基、Ｃ_7-13アラルキル基またはＣ_6-10アリール基である
請求項５記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】フマギリン誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−クロ
ロアセチルカルバモイル）フマギロールである請求項１
記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】フマギリン誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）フマギロールである請求項１記載の抗
腫瘍剤。
【請求項９】インターロイキンがインターロイキン−
２である請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、
悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓
癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、
血管腫、骨肉腫または筋肉腫である請求項１記載の抗腫
瘍剤。
【請求項１１】治療されるべき腫瘍が、乳癌、肝臓
癌、前立腺癌、脳腫瘍またはカポジ肉腫である請求項１
０記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】フマギリン誘導体またはその塩とイン
ターロイキンとを混合してなる請求項１記載の抗腫瘍
剤。
【請求項１３】血管新生阻害活性を有するフマギリン
誘導体またはその塩からなる製剤とインターロイキン製
剤とをセットにしたことを特徴とする腫瘍治療用キッ
ト。
【請求項１４】フマギリン誘導体が一般式（Ｉ）: 【化２】 [式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、
Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ
^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有して
いてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ^-はカウ
ンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の
整数を示す。また、Ｒ⁵とＲ⁶とは隣接する窒素原子もし
くは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含
硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮環して
いてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を有し
ていてもよい。)を示すか、または、Ｒ¹とＲ²とで結合
手を示し、Ｒ³は２−メチル−１−プロペニル基または
イソブチル基を示し、Ａは酸素原子またはＮＲ⁸(式中、
Ｒ⁸は水素、それぞれ置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基またはアリール基を示す。)を示し、Ｒ⁴は水
素、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基また
はアシル基を示す。]で表されるフマギリン誘導体であ
る請求項１３記載のキット。
【請求項１５】式(Ｉ)のフマギリン誘導体がＲ¹とＲ²
とで結合手を示し、またはＲ¹が水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ⁵
Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-；Ａが酸素原子またはＮＨ；Ｒ³が２−メチル−１
−プロペニル；およびＲ⁴が置換基を有するカルバモイ
ルまたはウレイド基である請求項１４記載のキット。
【請求項１６】Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す請求項１５
記載のキット。
【請求項１７】Ｒ²がＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-（Ｒ⁵およびＲ⁶
は独立して炭化水素基、およびＸ^-はハロゲン化物イオ
ンである）である請求項１５記載のキット。
【請求項１８】炭化水素基が直鎖状または分枝鎖状の
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニ
ル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル
基、Ｃ_7-13アラルキル基またはＣ_6-10アリール基である
請求項１７記載のキット。
【請求項１９】フマギリン誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル）フマギロールである請求項
１３記載のキット。
【請求項２０】フマギリン誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）フマギロールである請求項１３記載
のキット。
【請求項２１】インターロイキンがインターロイキン
−２である請求項１３記載のキット。
【請求項２２】治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、
悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓
癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、
血管腫、骨肉腫または筋肉腫である請求項１３記載のキ
ット。
【請求項２３】治療されるべき腫瘍が、乳癌、肝臓
癌、前立腺癌、脳腫瘍またはカポジ肉腫である請求項１
３記載のキット。