JP4866522B2 - 肝細胞性癌腫を処置するためのドセタキセルの使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
（技術分野）
本発明は、肝細胞性癌腫の処置に関する。
【０００２】
肝細胞性癌腫（HCC）は、東南アジアおよびアフリカ諸国で最も多い癌の１つである。台湾では、HCCは男性の癌患者における第１の死亡原因である。HCC患者の生存率は大変低い。これは主に効果的な処置がないためである。照射および化学療法はこれまで十分であるとは示されず；手術が最も効果的なHCCの処置である。しかし手術は、小さく切除可能な腫瘍をもつ患者にのみ適当している。
【０００３】
最近、パクリタキセルのような抗有糸分裂薬が、再び興味をもたれるようになった。パクリタキセルはもともと、イチイの木の樹皮から単離された。パクリタキセルの抗腫瘍活性は、1971年から知られている。パクリタキセルは微小管の集成に及ぼす作用により腫瘍細胞分裂を抑制する。腫瘍細胞を使用したインビトロ分析では、パクリタキセルが細胞サイクルの主にG2/M期に細胞を停止させることが明らかとなった（Schiff PB and Horwitz SB,Proc.Natl.Acad.Sci.77,1561-1565,1980)。最近の研究では、パクリタキセルが脳腫瘍、胃腸および前立腺癌、胸部癌、黒色腫および卵巣癌のような様々な悪性の腫瘍細胞に対して効果的であることが示された。
【０００４】
しかしパクリタキセルは肝細胞性の癌腫に対しては効果的ではない。HCC患者に関してパクリタキセルのフェイズII臨床試験が、British Journal of Cancer,78(1),34-39,1998に記載されている。この文献では、パクリタキセルはHCC患者に 有意な抗癌効果を持たないと結んでいる。
【０００５】
上記に説明したように、パクリタキセルの細胞傷害性の効果は、細胞サイクルに依存的であることが分かり、細胞サイクルの停止は主にG2/M期で起こる。しかし今、ドセタキセルがHCC細胞において細胞サイクルに非依存的な細胞傷害を達成できることが分かった。これはドセタキセルのHCC細胞に及ぼす細胞傷害効果が、パクリタキセルの効果とは異なるメカニズムにより行われることを示している。さらにHCC細胞に対するドセタキセルのインビトロ活性は、最高１μMの濃度でパクリタキセルの活性よりも有意に高い。タキソイドの高い細胞傷害性を仮定すると、低濃度での増加した活性はドセタキセルがパクリタキセルとは異なり、肝細胞性癌腫の臨床的処置に実際に使用されることを示唆している。
【０００６】
したがって、本発明は肝細胞性癌腫の処置に使用する薬剤の製造において、ドセタキセルまたはそれらの水和物の使用を提供する。
【０００７】
また、肝細胞性癌腫に罹患している患者を処置する方法も提供し、この方法は該患者に効果的な量のドセタキセルまたはそれらの水和物を投与することを含んで成る。本発明はまた、肝細胞性癌腫に罹患している患者の症状を緩和する方法も提供し、この方法は該患者に効果的な量のドセタキセルまたはそれらの水和物を投与することを含んで成る。
【０００８】
ドセタキセルは既知の化合物である。ドセタキセルは式
【０００９】
【化１】
【００１０】
を有する。
【００１１】
ドセタキセルの製造法は、欧州特許出願公開第253738号および同第336841号明細書に記載されている。
【００１２】
ドセタキセルは例えば無水または水和物の状態で使用することができる。本明細書で使用するように、ドセタキセルを称する時にはそれらの水和物を含む。
【００１３】
ドセタキセル水和物は、無水ドセタキセルをアセトン、エタノール、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような有機溶媒に溶解し、そしてこのように得られた溶液を水に加えることによりドセタキセル水和物を再結晶することにより調製することができる。ドセタキセル水和物は、典型的には２水和物、３水和物または４水和物である。特に３水和物が安定であることが分かり、したがってドセタキセル３水和物が好ましい。ドセタキセル３水和物は、欧州特許出願公開第770070号明細書に説明されている方法により調製することができる。
【００１４】
予期せずにドセタキセルは、肝細胞性癌腫に対して活性である。特にドセタキセルは肝臓細胞の癌腫、フィブロラメラ（fibrolamellar）変異体および混合型肝細胞性胆管癌腫を処置するために使用することができる。
【００１５】
本発明では、ドセタキセルがドセタキセルの投与に関して通例の既知の経路により投与され得る。すなわちドセタキセルは例えば、非経口的に投与することができる。典型的にはドセタキセルは静脈内に、好ましくは静脈内注入により投与される。
【００１６】
本発明では、典型的にはドセタキセルはドセタキセルおよび医薬的に許容され得るキャリアーまたは希釈剤を含む医薬的に許容され得る組成物として投与するために製剤される。適当なキャリアーおよび希釈剤には、非毒性溶媒および懸濁媒質、例えば滅菌した水性媒質を含む。好ましくは組成物は水性の溶液または懸濁液の形態、注射または注入に適する溶液の形態をとり、これらは乳化剤、着色剤、保存剤または安定化剤を含むことができる。
【００１７】
非経口投与に適する医薬組成物には、滅菌の水性または非水性溶液または懸濁液を含む。適当な滅菌の非水性溶液および懸濁液には、オリーブ油、ゴマ油のような天然植物油または液体石油中、あるいはオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステル中の溶液および懸濁液を含む。適当な滅菌水性溶液には、水中のドセタキセル溶液を含む。典型的には、非経口投与に適する滅菌水性溶液のｐＨが適切に調整される。さらにそのような滅菌水溶液は、例えば十分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを用いて一般に等張に作成される。注入による投与に適する溶液は血液のｐＨに類似するｐＨを有し、そして等張に作成されることが特に好適である。
【００１８】
滅菌は加熱により、または組成物に悪影響を及ぼさない他の手段により行うことができる。
【００１９】
本発明の使用に適するドセタキセルを含有する医薬組成物は、さらに表面活性剤を含んでもよい。好適な表面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステルおよびポリエチレングリコールとひまし油とのエステル−エーテルである。適当な表面活性剤および表面活性剤を含有する医薬組成物の例は、オーストラリア国特許出願公開第666859号明細書に見いだすことができる。
【００２０】
ドセタキセルは、凍結乾燥組成物としての本発明の使用に製剤することもできる。そのような凍結乾燥組成物は、良好な物理的および化学的安定性を有し、したがって長期間保存することができる。ドセタキセルを含有する凍結乾燥組成物は、標準法によりドセタキセルの水溶液を凍結乾燥することにより調製することができる。凍結乾燥組成物は、さらにラクトースのような増量剤を含んで成ることもできる。凍結乾燥組成物は、糖およびポリマーのような張性調整剤を含んで成ることもできる。適当な張性調整剤の例には、グルコース、デキストロースおよびマンニトールならびにポリマー、例えばポリビニルピロリドンを含む。
【００２１】
凍結乾燥組成物は、任意の適合性があり、しかも医薬的に許容される注射可能な媒質中での使用時に再溶解することができる。凍結乾燥物は、有利には注射級の二重蒸留水に、凍結乾燥した溶液の最初の容量に等しい容量で溶解される。
【００２２】
本発明の使用に適するドセタキセルを含有する医薬組成物は、典型的には少なくとも0.01重量％の治療的に活性な生成物を含む。一般には医薬組成物は、0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgの治療的に活性な生成物を含む。
【００２３】
好ましくは静脈注入に適する溶液は、38〜42、好ましくは約40mg/mlの活性な生成物を含む。典型的にはそのような溶液は、20mg〜80mgの活性な生成物を含有するバイアルで提供される。
【００２４】
好ましくは注入に適する溶液は0.1〜11、好ましくは0.1〜10、より好ましくは0.3〜0.9mg/mlの活性な生成物を含む。
【００２５】
本発明によるドセタキセルを用いた治療的処置は、他の抗新生物剤、モノクローナル抗体、免疫療法または放射線療法または生物学的応答モディファイアーを用いた処置を含め、他の治療的処置と同時に行うことができる。適当な生物学的応答モディファイアーには、インターロイキン、インターフェロン（α、βまたはδ）およびTNFのようなリンホカインおよびサイトカインを含む。異常な細胞増殖による疾患の処置に有用な他の化学療法剤はアルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード、ブスルファンのようなアルキルスルホネート、カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンのようなニトロソウレア、ダカルバジンのようなトリアゼン、葉酸同族体、例えばメトトレキセート、フロオロウラシルおよびシタラビンのようなピリミジン同族体、メルカプトプリンおよびチオグアニンのようなプリン同族体のような代謝拮抗物質、天然産物、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのようなビンカアルカロイド、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ジューノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質、L-アスパラギナーゼのような酵素、白金の配位錯体のような種々の薬剤、例えばシスプラチン、ヒドロキシウレアのような置換ウレア、プロカルバジンのようなメチルヒドラジン、ミトタンおよびアミノグルテチミドのような副腎皮質抑制剤、プレドニソンのような副腎皮質ステロイド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲステロンアセテートおよびメゲステロールアセテートのようなプロゲスチン、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールのようなエストロゲン、タモキシフェンのような抗エストロゲン、およびテストステロンプロピオネートおよびフルオキシメステロンのようなアンドロゲンのようなホルモンおよびアンタゴニストを含む。
【００２６】
シクロホスファミド、5-フロオロウラシル、エトポシド、ビノレルビンまたはメトトレキセートとの同時処置は、このような化合物とドセタキセルとの相乗効果が達成され得るので好適である。さらに2-メトキシエストラジオールはマウスにおいて肝細胞性癌腫に対して活性であり、そして毎日の処置から１カ月後にもよく耐容されることがわかった（Klauber et al.,Cancer Research,57,81-86,1997）。それゆえに2-メトキシエストラジオールとの同時処置も、特に慢性の処置が必要な時に好適である。
【００２７】
本発明ではドセタキセルが肝細胞性癌腫の処置を可能とする投薬用量で投与される。この投薬用量は、投与経路および患者の身体的特徴に従い変動する。適当な投薬用量には、異常な細胞増殖による疾患を処置するために治療的に効果的である量を含む。ドセタキセルは所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。
【００２８】
ヒトの処置に典型的なドセタキセルの用量は、50〜150、好ましくは60〜100、より好ましくは約100mgドセタキセル/患者の皮膚の表面積m2である。ドセタキセルが注入により投与される時、注入速度は典型的には１時間あたり１〜200、好ましくは約100mg/m2のドセタキセルである。
【００２９】
上記の用量を必要に応じて繰り返す。典型的には１日または１週間繰り返す。好ましくは３週毎に繰り返す。例えばドセタキセルは、１時間にわたる静脈内注入として約100mg/m2の用量で３週毎に投与することができる。
【００３０】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【００３１】
【実施例】
実施例
材料および方法
特に言及しないかぎり、使用した方法は標準的な生化学的技法である。使用した細胞系は、すべて市販されている。
【００３２】
細胞培養
以下に詳細に記載する実験には、ヒト肝癌腫細胞系Hep3B（ATCCの命名 HB8064）、HepG2（ATCCの命名 HB8065）およびHA22T/VGH、およびマウス肝癌腫細胞系Hepa1-6を含む。これらの細胞は、10％ウシ胎児血清（Hyclone）、0.01mg/mlのゲンタマイシンおよび0.1mMの非必須アミノ酸を含有するDMEM（ギブコ(GIBCO) BRL）で培養した。細胞は、CO2インキューベーター中で、37℃、５％CO2および95％濾過空気を用いて成長させた。
【００３３】
薬剤処置
以下に詳細に記載する実験では、上記の肝癌腫細胞を様々な濃度のパクリタキセル（0.001〜10μM）およびドセタキセル（0.001〜10μM）で、24時間および72時間処理した。ストック溶液としてパクリタキセルはジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解し、そしてドセタキセルはエタノールに溶解した。賦形剤の最終濃度は0.1％未満であった。
【００３４】
細胞生存能試験：MTTアッセイ
細胞を96ウェル細胞培養クラスター（コスター:COSTAR)中で、４×104細胞/ml密度で培養した。24時間または72時間の薬剤処置後、培地を捨て、そしてMTT（0.456mg/ml；3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロミド）を含有する等容量（100μl）の新しい培地と交換し、そして37℃で1.5時間インキューベーションした。新しい培地を捨て、そして次いで100μlのDMSOを加えた。細胞の生存能は、570nmの吸収波長でマイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX 250）からのOD値を読み取ることによる比色的比較により決定した。
【００３５】
結果を表１に示し、ここで黒丸は24時間の処置後のデータを表し、そして白丸は72時間の処置後のデータを表す。データは、３つの独立した実験の２連のサンプルからの平均±平均の標準誤差である。
【００３６】
ヨウ化プロピジウム（PI）排除アッセイ
細胞を５-cm2フラスコ（コーニング:CORNING）で成長させ、そしてパクリタキセルおよびドセタキセルを用いて上記に説明したように処理した。次いでヨウ化プロピジウム（10μg/ml）を加え、37℃で15分間インキューベーションした。次に付着細胞を回収する前に培地を集めた。懸濁および付着した細胞の両方を集め、そして以下に説明するフローサイトメトリー分析のために500μlのPBSに再懸濁した。屑のシグナルはFSC-SSCゲーティングにより除去した。
【００３７】
DNA含量のフローサイトメトリー分析
溶解バッファー（PBS中の0.5％ Triton X-100、0.2μg/ml Na2EDTA.2H2O、および１％ウシ血清アルブミン）を細胞ペレットに加え、これを次いで15分間、氷上に置いた。-20℃に予め冷却した100％メタノールを次いでこの混合物に加え、これを次いで300×gで５分間遠心した。懸濁液を捨て、そして細胞ペレットをPBSで洗浄した。洗浄したペレットは暗中でDNA染色溶液（50μg/mlのヨウ化プロピジウムおよび５kuniz/mlのRNase A）を用いて４℃で30分間染色した。各細胞のDNA含量は、ベクトン デッキンソン（Becton Dickinson）FACSCaliburフローサイトメーターを使用して以下に説明するように測定した。
【００３８】
フローサイトメトリー
細胞（10000）は、ベクトン デッキンソンFACSCaliburフローサイトメーターで488nmでの入射ビームを持つアルゴン−イオンレーザー（15mWatt）を使用して分析した。PI排除アッセイについては、赤の蛍光を585nmフィルターを通して集め、そして細胞屑シグナルをFSC-SSCゲーティングにより除去した。データを集め、そしてFACS/CELLQuestソフトウェアを使用してパワー マッキントッシュ(Power Macintosh）7600/120コンピューターで分析した。アポトーシス細胞および特別な細胞サイクル期の細胞をModFit LT ソフトウェアで決定した。
【００３９】
フローサイトメトリーの結果を表１および２および図２に示す。表１はパクリタキセルおよびドセタキセルを用いた処置後の、肝癌腫細胞の細胞膜透過性に関する図を与える。表２はパクリタキセルおよびドセタキセルを用いた処置後に見られたアポトーシス（サブ-G0/G1)細胞の割合を詳細に説明する。図２はDNAヒストグラム分析を示し、パクリタキセルおよびドセタキセルが細胞サイクルの進行に及ぼす効果を詳細に示している。
【００４０】
【表１】
【００４１】
データは、少なくとも３つの独立した実験の２連のサンプルからの平均±平均の標準誤差である。細胞は薬剤で24〜72時間処置し、そして膜透過性を生きている肝癌腫細胞におけるプロピジウム排除のフローサイトメトリー分析により測定した。データは対照と比べた時の完全な細胞膜を持つ細胞の割合である。
【００４２】
【表２】
【００４３】
図は、フローサイトメトリーにより測定されたアポトーシス（サブ-G0/G1)細胞の％である。
【００４４】
DNA断片化電気泳動分析
DNA断片化の評価は、Herrmann et al.,Nucleic Acids Res.,22,5506-5507,1994の方法に従った。
【００４５】
簡単に説明すると、HEP G2細胞（２×107）をパクリタキセルおよびドセタキセルで上記に説明したように72時間処理し、そして遠心した。このようにして得られた細胞ペレットをNP-40溶解バッファー（20mM EDTA中の１％ NP-40、50mM Tris-HCl、pH7.5）に再懸濁した。細胞を数秒間溶解させた後、上清を集めた（1600×gで５分間）。抽出を同じ溶解バッファーを用いて繰り返した。SDS（最終濃度１％）およびRNase（最終濃度2.5μg/μl）を上清に加え、そして56℃で２時間インキューベーションし、続いてプロティナーゼＫ（2.5μg/μl）で37℃にて２時間消化した。次いで混合物を10M 酢酸アンモニウムに加えた後、100％エタノール沈殿を-20℃で30分間行った。DNAは遠心により集め（12000×gで10分間）、続いて1.5％アガロースゲルで電気泳動した。
【００４６】
結果を図３に示す。図３では、Ｍは100塩基対マーカーである。レーン１は媒質対照を示す。レーン２および３は平均パクリタキセル（0.1および１μM）処理群を示す。レーン４および５は平均ドセタキセル（0.1および１μM）処理群を示す。
結果
細胞生存能実験
図１は、肝癌腫細胞系（Hep G2、Hep 3B、HA22T/VGHおよびHepa 1-6）における細胞生存能に及ぼす用量−依存的なパクリタキセルおよびドセタキセルの効果を示す。図１から示されるように、ドセタキセルはほぼすべての場合で0.01および0.1μMで生存能の低下を達成した。
【００４７】
HepG2 細胞では、細胞の生存能はパクリタキセルまたはドセタキセルでの処置後に低下する傾向を示した。Hep G2細胞の生存能は、24および72時間のパクリタキセル（10μM）群について、それぞれ対照の61.81％および39.45％であった。ドセタキセルで処理したHep G2細胞については、生存能の最大の低下が１μMのドセタキセルで観察され、10μMのドセタキセルではさらなる低下は見られなかった。生存能は、１μMのドセタキセルで24および72時間処理した細胞について、それぞれ65.03％および48.99％であった。
【００４８】
Hep 3B細胞で、0.01μMのドセタキセルで72時間の処理した後に生存能の有意な低下（37.06％）が観察されたことは注目に値する。
【００４９】
ドセタキセルで処理したHep 1-6細胞では、最大の細胞傷害性（65.34％および30.71％）が、それぞれ24および72時間の１μMドセタキセル処理群で見られた。
【００５０】
ヨウ化プロピジウム（PI）排除アッセイ
表１は、パクリタキセルおよびドセタキセルで処理した後のHep G2細胞およびHep 3B細胞の膜透過性が用量および時間依存的であることを示す。
【００５１】
HA22T/VGH細胞については、パクリタキセル(0.01〜１μM）で72時間処理した後にドセタキセル群に比べて低い膜透過性の上昇が観察された。0.01μMのドセタキセルで72時間処理した後にわずか55.44％の細胞が完全な膜を有しただけであったが、同じ用量のパクリタキセルで処理した後、処理した細胞の92.58％が完全な膜を有した。
【００５２】
細胞サイクル分析
図２は、１μMのパクリタキセルで24時間処理したHep 2G細胞では、明らかなG2/M期の停止がもたらされたことを示す。同様なDNAヒストグラムは暴露後72時間で観察された。
【００５３】
表２に示すように、アポトーシス細胞（サブ-G0/G1)が0.001μM、0.01μM、0.1および１μMのドセタキセルで24時間処理した後に見いだされ、アポトーシスパーセントはそれぞれ31.02％、45.24％、38.77％および28.33％であった。ドセタキセルで72時間処理した後（0.001〜１μM）、アポトーシスパーセントはそれぞれ21.92％、42.45％、42.44％および56.66％であった。
【００５４】
Hep 3B細胞では、0.1μMまたは１μMのパクリタキセルで24時間処理すると、G2/M停止がもたらされ、そして0.1μMまたは１μMのパクリタキセルで72時間処理すると、サブ-G0/G1パーセントがそれぞれ38.37％または47.01％まで上昇した。対照的に、0.01μM、0.1μMまたは１μMのドセタキセルで24時間または72時間処理したHep 3B細胞は、24時間で59.14％、58.69％および65.74％、そして72時間で64.12％、81.66％および79.33％の高レベルなサブ-G0/G1群に上昇した。
【００５５】
HA22T/VGH細胞では、パクリタキセルの濃度の上昇（0.001μM〜１μM）が24時間でG2/M細胞のパーセントの上昇と相関した。72時間の0.1μMまたは１μMのパクリタキセル処理群では、有意なサブ-G0/G1群は観察されなかった。対照的に、24時間の0.01μMでドセタキセル処理したHA22T/VGH細胞が、0.1μM（18.61％）または１μM（22.94％）ドセタキセル群より高いサブ-G0/G1パーセント(41.75％）を有したことは重要である。細胞をドセタキセルで72時間処理する時、有意なサブ-G0/G1パーセントが0.01μM（56.64％）、0.1μM（58.61％）および１μM（60.98％）ドセタキセル-処理HA22T/VGH細胞で見いだされた。
【００５６】
Hepa 1-6については、パクリタキセル（0.01、0.1または１μM）で24時間の処理がサブ-G0/G1群（それぞれ24.02％、55.64％または64.38％）の形成をもたらし、そしてG2/M期停止が0.1および１μMのパクリタキセル処理群で観察された。Hepa 1-6細胞を0.1および１μMのパクリタキセルで72時間処理した時、ほとんどの細胞が死に、そして明らかな細胞サイクルプロフィールはなかった。Hepa 1-6細胞のドセタキセル処理（0.01、0.1および１μM）では、サブ-G0/G1細胞（それぞれ24時間で52.81％、50.76％および53.8％、ならびに72時間で31.25％、53.95％および62.49％）の形成をもたらした。
【００５７】
DNAの断片化分析
図３は、パクリタキセル（0.1および１μM）およびドセタキセル（0.1および１μM）処理がHep G2細胞においてDNAの断片化を誘導したことを示す。
【発明の属する技術分野】
（技術分野）
本発明は、肝細胞性癌腫の処置に関する。
【０００２】
肝細胞性癌腫（HCC）は、東南アジアおよびアフリカ諸国で最も多い癌の１つである。台湾では、HCCは男性の癌患者における第１の死亡原因である。HCC患者の生存率は大変低い。これは主に効果的な処置がないためである。照射および化学療法はこれまで十分であるとは示されず；手術が最も効果的なHCCの処置である。しかし手術は、小さく切除可能な腫瘍をもつ患者にのみ適当している。
【０００３】
最近、パクリタキセルのような抗有糸分裂薬が、再び興味をもたれるようになった。パクリタキセルはもともと、イチイの木の樹皮から単離された。パクリタキセルの抗腫瘍活性は、1971年から知られている。パクリタキセルは微小管の集成に及ぼす作用により腫瘍細胞分裂を抑制する。腫瘍細胞を使用したインビトロ分析では、パクリタキセルが細胞サイクルの主にG2/M期に細胞を停止させることが明らかとなった（Schiff PB and Horwitz SB,Proc.Natl.Acad.Sci.77,1561-1565,1980)。最近の研究では、パクリタキセルが脳腫瘍、胃腸および前立腺癌、胸部癌、黒色腫および卵巣癌のような様々な悪性の腫瘍細胞に対して効果的であることが示された。
【０００４】
しかしパクリタキセルは肝細胞性の癌腫に対しては効果的ではない。HCC患者に関してパクリタキセルのフェイズII臨床試験が、British Journal of Cancer,78(1),34-39,1998に記載されている。この文献では、パクリタキセルはHCC患者に 有意な抗癌効果を持たないと結んでいる。
【０００５】
上記に説明したように、パクリタキセルの細胞傷害性の効果は、細胞サイクルに依存的であることが分かり、細胞サイクルの停止は主にG2/M期で起こる。しかし今、ドセタキセルがHCC細胞において細胞サイクルに非依存的な細胞傷害を達成できることが分かった。これはドセタキセルのHCC細胞に及ぼす細胞傷害効果が、パクリタキセルの効果とは異なるメカニズムにより行われることを示している。さらにHCC細胞に対するドセタキセルのインビトロ活性は、最高１μMの濃度でパクリタキセルの活性よりも有意に高い。タキソイドの高い細胞傷害性を仮定すると、低濃度での増加した活性はドセタキセルがパクリタキセルとは異なり、肝細胞性癌腫の臨床的処置に実際に使用されることを示唆している。
【０００６】
したがって、本発明は肝細胞性癌腫の処置に使用する薬剤の製造において、ドセタキセルまたはそれらの水和物の使用を提供する。
【０００７】
また、肝細胞性癌腫に罹患している患者を処置する方法も提供し、この方法は該患者に効果的な量のドセタキセルまたはそれらの水和物を投与することを含んで成る。本発明はまた、肝細胞性癌腫に罹患している患者の症状を緩和する方法も提供し、この方法は該患者に効果的な量のドセタキセルまたはそれらの水和物を投与することを含んで成る。
【０００８】
ドセタキセルは既知の化合物である。ドセタキセルは式
【０００９】
【化１】
を有する。
【００１１】
ドセタキセルの製造法は、欧州特許出願公開第253738号および同第336841号明細書に記載されている。
【００１２】
ドセタキセルは例えば無水または水和物の状態で使用することができる。本明細書で使用するように、ドセタキセルを称する時にはそれらの水和物を含む。
【００１３】
ドセタキセル水和物は、無水ドセタキセルをアセトン、エタノール、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような有機溶媒に溶解し、そしてこのように得られた溶液を水に加えることによりドセタキセル水和物を再結晶することにより調製することができる。ドセタキセル水和物は、典型的には２水和物、３水和物または４水和物である。特に３水和物が安定であることが分かり、したがってドセタキセル３水和物が好ましい。ドセタキセル３水和物は、欧州特許出願公開第770070号明細書に説明されている方法により調製することができる。
【００１４】
予期せずにドセタキセルは、肝細胞性癌腫に対して活性である。特にドセタキセルは肝臓細胞の癌腫、フィブロラメラ（fibrolamellar）変異体および混合型肝細胞性胆管癌腫を処置するために使用することができる。
【００１５】
本発明では、ドセタキセルがドセタキセルの投与に関して通例の既知の経路により投与され得る。すなわちドセタキセルは例えば、非経口的に投与することができる。典型的にはドセタキセルは静脈内に、好ましくは静脈内注入により投与される。
【００１６】
本発明では、典型的にはドセタキセルはドセタキセルおよび医薬的に許容され得るキャリアーまたは希釈剤を含む医薬的に許容され得る組成物として投与するために製剤される。適当なキャリアーおよび希釈剤には、非毒性溶媒および懸濁媒質、例えば滅菌した水性媒質を含む。好ましくは組成物は水性の溶液または懸濁液の形態、注射または注入に適する溶液の形態をとり、これらは乳化剤、着色剤、保存剤または安定化剤を含むことができる。
【００１７】
非経口投与に適する医薬組成物には、滅菌の水性または非水性溶液または懸濁液を含む。適当な滅菌の非水性溶液および懸濁液には、オリーブ油、ゴマ油のような天然植物油または液体石油中、あるいはオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステル中の溶液および懸濁液を含む。適当な滅菌水性溶液には、水中のドセタキセル溶液を含む。典型的には、非経口投与に適する滅菌水性溶液のｐＨが適切に調整される。さらにそのような滅菌水溶液は、例えば十分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを用いて一般に等張に作成される。注入による投与に適する溶液は血液のｐＨに類似するｐＨを有し、そして等張に作成されることが特に好適である。
【００１８】
滅菌は加熱により、または組成物に悪影響を及ぼさない他の手段により行うことができる。
【００１９】
本発明の使用に適するドセタキセルを含有する医薬組成物は、さらに表面活性剤を含んでもよい。好適な表面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステルおよびポリエチレングリコールとひまし油とのエステル−エーテルである。適当な表面活性剤および表面活性剤を含有する医薬組成物の例は、オーストラリア国特許出願公開第666859号明細書に見いだすことができる。
【００２０】
ドセタキセルは、凍結乾燥組成物としての本発明の使用に製剤することもできる。そのような凍結乾燥組成物は、良好な物理的および化学的安定性を有し、したがって長期間保存することができる。ドセタキセルを含有する凍結乾燥組成物は、標準法によりドセタキセルの水溶液を凍結乾燥することにより調製することができる。凍結乾燥組成物は、さらにラクトースのような増量剤を含んで成ることもできる。凍結乾燥組成物は、糖およびポリマーのような張性調整剤を含んで成ることもできる。適当な張性調整剤の例には、グルコース、デキストロースおよびマンニトールならびにポリマー、例えばポリビニルピロリドンを含む。
【００２１】
凍結乾燥組成物は、任意の適合性があり、しかも医薬的に許容される注射可能な媒質中での使用時に再溶解することができる。凍結乾燥物は、有利には注射級の二重蒸留水に、凍結乾燥した溶液の最初の容量に等しい容量で溶解される。
【００２２】
本発明の使用に適するドセタキセルを含有する医薬組成物は、典型的には少なくとも0.01重量％の治療的に活性な生成物を含む。一般には医薬組成物は、0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgの治療的に活性な生成物を含む。
【００２３】
好ましくは静脈注入に適する溶液は、38〜42、好ましくは約40mg/mlの活性な生成物を含む。典型的にはそのような溶液は、20mg〜80mgの活性な生成物を含有するバイアルで提供される。
【００２４】
好ましくは注入に適する溶液は0.1〜11、好ましくは0.1〜10、より好ましくは0.3〜0.9mg/mlの活性な生成物を含む。
【００２５】
本発明によるドセタキセルを用いた治療的処置は、他の抗新生物剤、モノクローナル抗体、免疫療法または放射線療法または生物学的応答モディファイアーを用いた処置を含め、他の治療的処置と同時に行うことができる。適当な生物学的応答モディファイアーには、インターロイキン、インターフェロン（α、βまたはδ）およびTNFのようなリンホカインおよびサイトカインを含む。異常な細胞増殖による疾患の処置に有用な他の化学療法剤はアルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード、ブスルファンのようなアルキルスルホネート、カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンのようなニトロソウレア、ダカルバジンのようなトリアゼン、葉酸同族体、例えばメトトレキセート、フロオロウラシルおよびシタラビンのようなピリミジン同族体、メルカプトプリンおよびチオグアニンのようなプリン同族体のような代謝拮抗物質、天然産物、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのようなビンカアルカロイド、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ジューノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質、L-アスパラギナーゼのような酵素、白金の配位錯体のような種々の薬剤、例えばシスプラチン、ヒドロキシウレアのような置換ウレア、プロカルバジンのようなメチルヒドラジン、ミトタンおよびアミノグルテチミドのような副腎皮質抑制剤、プレドニソンのような副腎皮質ステロイド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲステロンアセテートおよびメゲステロールアセテートのようなプロゲスチン、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールのようなエストロゲン、タモキシフェンのような抗エストロゲン、およびテストステロンプロピオネートおよびフルオキシメステロンのようなアンドロゲンのようなホルモンおよびアンタゴニストを含む。
【００２６】
シクロホスファミド、5-フロオロウラシル、エトポシド、ビノレルビンまたはメトトレキセートとの同時処置は、このような化合物とドセタキセルとの相乗効果が達成され得るので好適である。さらに2-メトキシエストラジオールはマウスにおいて肝細胞性癌腫に対して活性であり、そして毎日の処置から１カ月後にもよく耐容されることがわかった（Klauber et al.,Cancer Research,57,81-86,1997）。それゆえに2-メトキシエストラジオールとの同時処置も、特に慢性の処置が必要な時に好適である。
【００２７】
本発明ではドセタキセルが肝細胞性癌腫の処置を可能とする投薬用量で投与される。この投薬用量は、投与経路および患者の身体的特徴に従い変動する。適当な投薬用量には、異常な細胞増殖による疾患を処置するために治療的に効果的である量を含む。ドセタキセルは所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。
【００２８】
ヒトの処置に典型的なドセタキセルの用量は、50〜150、好ましくは60〜100、より好ましくは約100mgドセタキセル/患者の皮膚の表面積m2である。ドセタキセルが注入により投与される時、注入速度は典型的には１時間あたり１〜200、好ましくは約100mg/m2のドセタキセルである。
【００２９】
上記の用量を必要に応じて繰り返す。典型的には１日または１週間繰り返す。好ましくは３週毎に繰り返す。例えばドセタキセルは、１時間にわたる静脈内注入として約100mg/m2の用量で３週毎に投与することができる。
【００３０】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【００３１】
【実施例】
実施例
材料および方法
特に言及しないかぎり、使用した方法は標準的な生化学的技法である。使用した細胞系は、すべて市販されている。
【００３２】
細胞培養
以下に詳細に記載する実験には、ヒト肝癌腫細胞系Hep3B（ATCCの命名 HB8064）、HepG2（ATCCの命名 HB8065）およびHA22T/VGH、およびマウス肝癌腫細胞系Hepa1-6を含む。これらの細胞は、10％ウシ胎児血清（Hyclone）、0.01mg/mlのゲンタマイシンおよび0.1mMの非必須アミノ酸を含有するDMEM（ギブコ(GIBCO) BRL）で培養した。細胞は、CO2インキューベーター中で、37℃、５％CO2および95％濾過空気を用いて成長させた。
【００３３】
薬剤処置
以下に詳細に記載する実験では、上記の肝癌腫細胞を様々な濃度のパクリタキセル（0.001〜10μM）およびドセタキセル（0.001〜10μM）で、24時間および72時間処理した。ストック溶液としてパクリタキセルはジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解し、そしてドセタキセルはエタノールに溶解した。賦形剤の最終濃度は0.1％未満であった。
【００３４】
細胞生存能試験：MTTアッセイ
細胞を96ウェル細胞培養クラスター（コスター:COSTAR)中で、４×104細胞/ml密度で培養した。24時間または72時間の薬剤処置後、培地を捨て、そしてMTT（0.456mg/ml；3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロミド）を含有する等容量（100μl）の新しい培地と交換し、そして37℃で1.5時間インキューベーションした。新しい培地を捨て、そして次いで100μlのDMSOを加えた。細胞の生存能は、570nmの吸収波長でマイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX 250）からのOD値を読み取ることによる比色的比較により決定した。
【００３５】
結果を表１に示し、ここで黒丸は24時間の処置後のデータを表し、そして白丸は72時間の処置後のデータを表す。データは、３つの独立した実験の２連のサンプルからの平均±平均の標準誤差である。
【００３６】
ヨウ化プロピジウム（PI）排除アッセイ
細胞を５-cm2フラスコ（コーニング:CORNING）で成長させ、そしてパクリタキセルおよびドセタキセルを用いて上記に説明したように処理した。次いでヨウ化プロピジウム（10μg/ml）を加え、37℃で15分間インキューベーションした。次に付着細胞を回収する前に培地を集めた。懸濁および付着した細胞の両方を集め、そして以下に説明するフローサイトメトリー分析のために500μlのPBSに再懸濁した。屑のシグナルはFSC-SSCゲーティングにより除去した。
【００３７】
DNA含量のフローサイトメトリー分析
溶解バッファー（PBS中の0.5％ Triton X-100、0.2μg/ml Na2EDTA.2H2O、および１％ウシ血清アルブミン）を細胞ペレットに加え、これを次いで15分間、氷上に置いた。-20℃に予め冷却した100％メタノールを次いでこの混合物に加え、これを次いで300×gで５分間遠心した。懸濁液を捨て、そして細胞ペレットをPBSで洗浄した。洗浄したペレットは暗中でDNA染色溶液（50μg/mlのヨウ化プロピジウムおよび５kuniz/mlのRNase A）を用いて４℃で30分間染色した。各細胞のDNA含量は、ベクトン デッキンソン（Becton Dickinson）FACSCaliburフローサイトメーターを使用して以下に説明するように測定した。
【００３８】
フローサイトメトリー
細胞（10000）は、ベクトン デッキンソンFACSCaliburフローサイトメーターで488nmでの入射ビームを持つアルゴン−イオンレーザー（15mWatt）を使用して分析した。PI排除アッセイについては、赤の蛍光を585nmフィルターを通して集め、そして細胞屑シグナルをFSC-SSCゲーティングにより除去した。データを集め、そしてFACS/CELLQuestソフトウェアを使用してパワー マッキントッシュ(Power Macintosh）7600/120コンピューターで分析した。アポトーシス細胞および特別な細胞サイクル期の細胞をModFit LT ソフトウェアで決定した。
【００３９】
フローサイトメトリーの結果を表１および２および図２に示す。表１はパクリタキセルおよびドセタキセルを用いた処置後の、肝癌腫細胞の細胞膜透過性に関する図を与える。表２はパクリタキセルおよびドセタキセルを用いた処置後に見られたアポトーシス（サブ-G0/G1)細胞の割合を詳細に説明する。図２はDNAヒストグラム分析を示し、パクリタキセルおよびドセタキセルが細胞サイクルの進行に及ぼす効果を詳細に示している。
【００４０】
【表１】
データは、少なくとも３つの独立した実験の２連のサンプルからの平均±平均の標準誤差である。細胞は薬剤で24〜72時間処置し、そして膜透過性を生きている肝癌腫細胞におけるプロピジウム排除のフローサイトメトリー分析により測定した。データは対照と比べた時の完全な細胞膜を持つ細胞の割合である。
【００４２】
【表２】
図は、フローサイトメトリーにより測定されたアポトーシス（サブ-G0/G1)細胞の％である。
【００４４】
DNA断片化電気泳動分析
DNA断片化の評価は、Herrmann et al.,Nucleic Acids Res.,22,5506-5507,1994の方法に従った。
【００４５】
簡単に説明すると、HEP G2細胞（２×107）をパクリタキセルおよびドセタキセルで上記に説明したように72時間処理し、そして遠心した。このようにして得られた細胞ペレットをNP-40溶解バッファー（20mM EDTA中の１％ NP-40、50mM Tris-HCl、pH7.5）に再懸濁した。細胞を数秒間溶解させた後、上清を集めた（1600×gで５分間）。抽出を同じ溶解バッファーを用いて繰り返した。SDS（最終濃度１％）およびRNase（最終濃度2.5μg/μl）を上清に加え、そして56℃で２時間インキューベーションし、続いてプロティナーゼＫ（2.5μg/μl）で37℃にて２時間消化した。次いで混合物を10M 酢酸アンモニウムに加えた後、100％エタノール沈殿を-20℃で30分間行った。DNAは遠心により集め（12000×gで10分間）、続いて1.5％アガロースゲルで電気泳動した。
【００４６】
結果を図３に示す。図３では、Ｍは100塩基対マーカーである。レーン１は媒質対照を示す。レーン２および３は平均パクリタキセル（0.1および１μM）処理群を示す。レーン４および５は平均ドセタキセル（0.1および１μM）処理群を示す。
結果
細胞生存能実験
図１は、肝癌腫細胞系（Hep G2、Hep 3B、HA22T/VGHおよびHepa 1-6）における細胞生存能に及ぼす用量−依存的なパクリタキセルおよびドセタキセルの効果を示す。図１から示されるように、ドセタキセルはほぼすべての場合で0.01および0.1μMで生存能の低下を達成した。
【００４７】
HepG2 細胞では、細胞の生存能はパクリタキセルまたはドセタキセルでの処置後に低下する傾向を示した。Hep G2細胞の生存能は、24および72時間のパクリタキセル（10μM）群について、それぞれ対照の61.81％および39.45％であった。ドセタキセルで処理したHep G2細胞については、生存能の最大の低下が１μMのドセタキセルで観察され、10μMのドセタキセルではさらなる低下は見られなかった。生存能は、１μMのドセタキセルで24および72時間処理した細胞について、それぞれ65.03％および48.99％であった。
【００４８】
Hep 3B細胞で、0.01μMのドセタキセルで72時間の処理した後に生存能の有意な低下（37.06％）が観察されたことは注目に値する。
【００４９】
ドセタキセルで処理したHep 1-6細胞では、最大の細胞傷害性（65.34％および30.71％）が、それぞれ24および72時間の１μMドセタキセル処理群で見られた。
【００５０】
ヨウ化プロピジウム（PI）排除アッセイ
表１は、パクリタキセルおよびドセタキセルで処理した後のHep G2細胞およびHep 3B細胞の膜透過性が用量および時間依存的であることを示す。
【００５１】
HA22T/VGH細胞については、パクリタキセル(0.01〜１μM）で72時間処理した後にドセタキセル群に比べて低い膜透過性の上昇が観察された。0.01μMのドセタキセルで72時間処理した後にわずか55.44％の細胞が完全な膜を有しただけであったが、同じ用量のパクリタキセルで処理した後、処理した細胞の92.58％が完全な膜を有した。
【００５２】
細胞サイクル分析
図２は、１μMのパクリタキセルで24時間処理したHep 2G細胞では、明らかなG2/M期の停止がもたらされたことを示す。同様なDNAヒストグラムは暴露後72時間で観察された。
【００５３】
表２に示すように、アポトーシス細胞（サブ-G0/G1)が0.001μM、0.01μM、0.1および１μMのドセタキセルで24時間処理した後に見いだされ、アポトーシスパーセントはそれぞれ31.02％、45.24％、38.77％および28.33％であった。ドセタキセルで72時間処理した後（0.001〜１μM）、アポトーシスパーセントはそれぞれ21.92％、42.45％、42.44％および56.66％であった。
【００５４】
Hep 3B細胞では、0.1μMまたは１μMのパクリタキセルで24時間処理すると、G2/M停止がもたらされ、そして0.1μMまたは１μMのパクリタキセルで72時間処理すると、サブ-G0/G1パーセントがそれぞれ38.37％または47.01％まで上昇した。対照的に、0.01μM、0.1μMまたは１μMのドセタキセルで24時間または72時間処理したHep 3B細胞は、24時間で59.14％、58.69％および65.74％、そして72時間で64.12％、81.66％および79.33％の高レベルなサブ-G0/G1群に上昇した。
【００５５】
HA22T/VGH細胞では、パクリタキセルの濃度の上昇（0.001μM〜１μM）が24時間でG2/M細胞のパーセントの上昇と相関した。72時間の0.1μMまたは１μMのパクリタキセル処理群では、有意なサブ-G0/G1群は観察されなかった。対照的に、24時間の0.01μMでドセタキセル処理したHA22T/VGH細胞が、0.1μM（18.61％）または１μM（22.94％）ドセタキセル群より高いサブ-G0/G1パーセント(41.75％）を有したことは重要である。細胞をドセタキセルで72時間処理する時、有意なサブ-G0/G1パーセントが0.01μM（56.64％）、0.1μM（58.61％）および１μM（60.98％）ドセタキセル-処理HA22T/VGH細胞で見いだされた。
【００５６】
Hepa 1-6については、パクリタキセル（0.01、0.1または１μM）で24時間の処理がサブ-G0/G1群（それぞれ24.02％、55.64％または64.38％）の形成をもたらし、そしてG2/M期停止が0.1および１μMのパクリタキセル処理群で観察された。Hepa 1-6細胞を0.1および１μMのパクリタキセルで72時間処理した時、ほとんどの細胞が死に、そして明らかな細胞サイクルプロフィールはなかった。Hepa 1-6細胞のドセタキセル処理（0.01、0.1および１μM）では、サブ-G0/G1細胞（それぞれ24時間で52.81％、50.76％および53.8％、ならびに72時間で31.25％、53.95％および62.49％）の形成をもたらした。
【００５７】
DNAの断片化分析
図３は、パクリタキセル（0.1および１μM）およびドセタキセル（0.1および１μM）処理がHep G2細胞においてDNAの断片化を誘導したことを示す。
Claims (5)
- 有効成分としてドセタキセルまたはその水和物を含んで
成る、肝細胞性癌腫の処置に使用するための医薬組成物。 - 水和物が３水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 非経口投与のための請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 腹腔内、皮下、静脈内、筋肉内または鼻内投与に適し、そして38〜42mg/mlのドセタキセルまたはその水和物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
- 注入による投与に適し、そして0.1〜11mg/mlのドセタキセルまたはその水和物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
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