HU228861B1 - Docetaxel alkalmazása hepatocelluláris karcinómák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására - Google Patents
Docetaxel alkalmazása hepatocelluláris karcinómák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU228861B1 HU228861B1 HU0203197A HUP0203197A HU228861B1 HU 228861 B1 HU228861 B1 HU 228861B1 HU 0203197 A HU0203197 A HU 0203197A HU P0203197 A HUP0203197 A HU P0203197A HU 228861 B1 HU228861 B1 HU 228861B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cells
- docetaxel
- hours
- treatment
- paclitaxel
- Prior art date
Links
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title claims description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 title claims description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title description 35
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 20
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 20
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- -1 docetaxel hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000566529 Lithophane Species 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241001274656 Marisa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101100434648 Petromyzon marinus SDS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 101150100654 pacC gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009428 plumbing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány hepatoeelkriárís k&rclnúxna. késelésére vonatkozik.
Á hepatoceiiuláris karemóma (HCC) egyike a leggyakoribb rákbetegségeknek & dél-ketet ázsiai és afrikai országokban, Taíwsnon rákos férfi pacienseknél a halálozás fö oka a HCC...A HCC· paciensek túlélési aránya nagyon alacsony. Ez főképpen a hatásos kezelés hiányának tudható be, A besugárzás és a kemoterápiák eddig nem bizonyultak elégségesnek: a leghatásosabb kezelés HCC-feea a műtét. Azosbaa a műtét csak azoknál a pacienseknél helyénvaló, akiknek kis kimetszhető tumoruk m.
Legújabban az aatimítótíkus gyógyszerek - Ilyen a pacliíaxd - tartanak: számot újból érdeklődésre. .A paolitaxelí eredetileg a tiszafa kérgéből izolálták, A paclítaxel antitumor hatását 1971. óta ismerik, A paclltacel a tumoros sejtosztódást a mikrohrbulus szerkezetre gyakorolt hatásával gátolja. Tumor sejtek felhasználásával végzett in vltro analízisek íéltedték, hogy a paclítaxel a sejteket tóképpen a sejtciklus G2ZM fázisában állítja le jP.B. Scblífj S.S, Horsvitz, Froc-.hfati.Acad.Sei., 77, 1561-1565 (1980)], A legújabb vizsgálatok kimutatták, .hogy a puclftaxel különböző rosszindulatú tumor sejtek ellem például az agymtner, a gyomor és prosztata rák, mellrák, mslanőma és petefészek rák ellet; hatásos.
A paclítaxel azonban sem hatásos: hepatoceliuláris karemőma ellen. Egy HCC-re paclítaxd-lei végzett fi fázisú klinikai vizsgálatról közlemény jeleni meg egy brit folyóiratban [British Journal of Caneer, 78, 34-39 (1998)1. A cikk arra a következtetésre jutott, hogy a paefrtaxel-nek nincs; jelentékeny rák ellenes hamsa HCC paciensekben.
Máit fentebb említettük, megálíapltotíák, hogy a psdiíaxel ckotoxíkos hatása sejtciklus függő és hegy a sejtciklus leállása főként a G2/M fázisban történik meg, Jsienteg azonban megállapították, hogy a docetaxei sejtciklustól független ciíetoxi-cításí tud elérni HCC sejtekben. Ez o utal hogy a docetaxei más mechanizmussal valósítja meg citotoxíkus hálását HCC sejteken, mint a paklhaxel. Ezenfelül a docetaxei ín vitro aktivitása HCC sejtek ellen jelentősen nagyobb, míx-t a paclilaxeié egészen 1 μ,Μ koneeniráeiókig, A taxoidok magasait citotoxíkus tulajdonsága adott, tehát egy megnövekedőit aktivitás alacsony koncentráció mellett tara atal, hogy a docetaxei, ellentétben a pacíitaxel-fei, gyakorlati haszonról jár a hepatoeelluláris kazeinomé klinikai kezelésében.
A laláhnány tehát a docetaxei vagy hídráija. alkalmazásút ismerteti egy olyan gyógyszer előállítására, amely hepatoceilu-láris karcrnőma kezelésére szolgál.
A docetaxei Ismert vegyidet, képlete a kővetkező:
A docetaxei előállítására alkalmas eljárások leírását az EP-A-25373S és EP-A-336841 számú európai szabadalmi bejelentések tartsdmazzák.
Á-£iH3-Í4SfU * * * «* · 9 κ Φ « * ♦ ΦΧ ΦΧΧ»
A -döcelaxel például vízmentes formában vagy rótt hidrái használható. a doeetaxehe vonatkozó referenciák ebben a leírásban a Ihdtúíislrs vonatkozó referenciákat is magába foglalják.
Docet&xei hidráink előállításakor a vízmentes docetaxelt szerves oldószerben - például scefönbáft, etanoiban, aeetonitrd-ben vagy Ν,Ν-díoieöÍ-fensamídhaH - feloldjak és az igy kapott oldatot vízhez adva, a docetaxel hidráiét újból kristályosítjuk. A docetaxel hidrát általában álhidrát, trihidrát vagy tetrakiörát. Megáüapítottuk, hogy nevezetesen a trihidrát különösen stabil és ennek megfeleljen a docetaxel trihídrátot részesítjük előnyben. A docetaxel trihidrát az EP-A-?70Ő?ö számú európai szabadalmi bejelentésben közzétett eljárásokkal állítható elek
A docetaxel várakozáson felül aktív hepafecelhtláris karcfoómákksl szemben. Különösen máíseit karosnőmák, fihro'iamelláris variánsok ás kevert hepatoceliüláris eholangío-kareinötnák kezelésére alkalmazható.
A találmány szerint a döceísxel bármilyen olyan hagyományos módon beadható, amely ismert a docetaxel alkalmazására nézve. Tehát példán! beadható parenteráíísan. Általában ínrtavénás&ö alkalmazzuk, előnyösen intravénás infúzióban.
A találmány szerint a docetaxelt általában gyógyszerészeti feg elfogadott készlöaényként: fermalázzttk, amely doeetaxelt és egy gyógyszerészetiieg elfogadott vívóanyagot vagy hlgítöszert tartalmaz. Alkalmas vívóanyagok és hígítószerek például a mra toxikus oldószerek és szuszpeuziós közegek, példán! a steril vizes közegek. Előnyös, ha a készítmények vizes oldatok vagy sznszpenzíók formájában, például injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmas oldatokként kerülnek alkalmazásra, amelyek emnigeálé szereket, színező anyagokat, konzerváló szereket vagy stabilizáló szereket tartaímazhatsak.
Parenteráhs alkateazásra megfelelő gyégyszerkészimrények például a steril vizes vagy nem-vizes oldatok vagy sznszpenziék. A megfelelő steril nem-vizes oldatok és szuszpenziók közölt vannak a természetes növényi olajokban - ilyen az díva olaj, szezám olaj - vagy a folyékony ásványolajokban vagy injekció céljára alkalmas szerves észterekben, például ehi-oíeáihan készített oldatok és sznszpenziék. Megfelelő steril vizes oldat a docetaxel vizes oldata. A parenteráhs bevitelhez megfelelő steril vizes oldatok pH-ját általában megfelelő értékre állítjuk be. Ezenkívül a steril vizes oldatokat általában ízotórnás okiatokká alakítjuk például megfelelő menynyiségű öátrium-kiorid vagy' glükóz hozzáadásával. Különösen előnyösnek tartjuk, hogy ha azoknak az oldatoknak, amelyek infúzióban való bevitelre kerülnek, a pH-ja hasonló a véréhez és izotónsásak ss.
A sterilizálás hevítéssel végezhető vagy bármilyen más olyan eszközzel, amely nem hat károsan a készítményre.
A találmányban való felhasználásra alkalmas docetaxelt tartalmazó gyógyszerkészítmények felületaktív anyagot Is tartalmazhatnak, Előnyös felületaktív anyagok a pohszorbátok, poli-oxí-etílénghköl észterek és a poííetiiéngitkol észter-észterei és & ricinus olajok. A megfelelő felületaktív anyagokra és a felületaktív anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozó példák az ÁO-Á-óóóSSR számú ausztráliai szabadalmi bejelentésben találhatók.
A docetaxel a találmányban való alkalmazáshoz UoíHszák készsfofenyként is formulázható, A hoíílizájt készítményeknek jő a fizikai és kémiai stabilitása, és ezért hosszú Ideig tárolhatók, A docetaxelt tartalmazó Ιίοίίüzük készítmények a vizes docetaxel oldat hofdizálásával, standard technikák alkalmazásával állíthatók aló. Ezek töltő attyagokat is tartalmazhatnak, például lakiért. Tonicitást beállító szereket szintén tartalmazhatnak, ilyenek például a eforrok és polimerek. Tonieltás beállításához megfelelő szerek példán! a glükóz, dextroz és masnit, továbbá polimerek, mist például a poh<vin1í-p1rroMnn.),.
A llofdizált készíönényt a feihassnáláskor oldják vissza bármilyen kompatibilis és gyógyszerészetileg elfogadott .injekciós közeggel. A lloEHzált anyag előnyösen injekció tisztaságii kétszer desztillált vízben, a líofllizálásra kendő oldat kiindulási mennyiségevei azonos térfogaiban vehető tel.
Egy áocetaxelt tartalmazó gyágysz^késaiönény, amely a találmányba® való felhasználásra alkalmas, a terápiásán aktív termékből legalább 0,01 tömegszázalékoí tartalmaz. Egy gyógyszerkészítmény a terápiásán aktív termekből általában 0,01 - 1Ö0Ő mg-ot, előnyösen 0,1 - 500 nsg-ot tartalmaz.
Előnyös, ha egy intravénás mjckciófesz alkatom oldat az. aktív termékből 38-42, előnyösebben körülbeinl 4Ö mg/ml-t tartatom, Az Ilyen oldatok általában 29 tag vagy §0 mg aktív terméket tartalmazó fiolákban kerülnek forgalomba.
Egy infúzióhoz megfelelő oldat előnyőse» 0,1 - 11, előnyösen ő,I - lö, előnyösebben 0,3 -0,9 rstg/rnl aktív termékei tartalmaz.
A találmány szerint a döeetsxei-lel való terápiás kezelést más terápiás kezelésekkel egybtt végezhetjük, beleértve a daganatos betegségek elleni egyéb gyógyszerekkel, snonoklonálís antitestekkel, ímnumterápíával vagy radíoterápiávsi vagy biológiai válasz módosítókkal végzett kezelést. Megfelelő biológiai válaszmódosítők példán! a iimfokinek és citokinek, ilyenek az inierfeukioek, interferonok (a, 0· vagy S) és a'TNF. Az abnormális sejtproliferáció miatt keletkezeti rendellenességek kezelésében hasznos más kemoterápiás szerek magokba foglalják az nikilezö szereket, például mostár-nítrogénekei. mint a meklőtetamit?, sikiofeszfsmid, melfalán és klorambucsl, az alikil-szulfonátokaf, mint a buszulfán, a íuirozo-karbsmiöökaí, mint a ksmnsztto, iomuszfin, szemusziis és sztreptozocio,. a Iriazenekat, mint a a öekarb&zin, az antánetabolitekat, mint a főísavanaiógok, példáid mefotrexáí, s pirimidm analógokat, mint a fiuor-oracil és eitarabín, a parin analógokat, mint a merkapiopurin és tlogtwia, a természetes anyagokat, például ilyenek a vtoka alkaloidok, mint a vfeblasztin, vfetkriszön és vmdezto, az epípodofíllotoxinok, mint az etopozid és tenlpozid, az antíblotíksmtek, mint a datotoomicto,. daanomhjcla, áoxorubiein, bieomiciu, plikansicio és xtóteniem, az enzimek, mint az L-aszparagináz, az egyéb különböző szerek, mim a platina koordinációs komplexei, például aclszplattn, a szubsztituált karbamídok, mint a hidroxi-urea, a metll-bidrazán-szárrnazékok, mint a prokarhazin, az adrenokortiokoid sznppressziv szerek, mint a íuitofán és ammoglutetimid; a hormonok és antagonisták, mini az adrenokortikoszteroidok, ilyen a prednizoh, a progesztinek, mint a bidroxi-progeszteron-kaproát, metoxi-progeszteron-acetáí és megeszírsl-acetát, az öszíregánek, mint a dietil-szíílbösztrol és eiáúi-ösziradíol, az anti-ösztrogének, mint a tamoxifen és az sndrogének, tatot a iesztoszíerön-pröpionát és tluoximeszie~re.it.
Előnyös a párhuzamos kezelés ciklofoszíamíddal, 5-Euor~ura-cillal, etopoziddai, vlnorelbinnel vagy' metotrexáttal, mivel vegyítetek és a doceíaxel között színeraizntus léphet fel. Ezenkívül a S-metexi-öszíradiel is aktív bepaíoceiluláris: karctoömák ellen, és jói elviseihetőnek találták egérben 1 hónapig tartó napi kezelés után [Klanber et al.,: Cancer Research, 57, 81 -8ő (1907)1 Ennélfogva szintén előnyös a 2-metoxí~őszíradioi!a! végzett párhuzamos kezelés, különösen, amikor krónikás kezelésre van szükség.
A találmány szerint a docetaxelf olyan adagban alkalmazzuk, amely lehetővé teszi a hepaioeelíulárls karoinőma kezeléséi. Az adagolás az alkalmazás módjának és a paciens fizikai tulajdonságainak megfelelően változik. Megfelelőek az olyas adagok, amelyek az. abnoruiáb.s sejt prohíeráció következtében kialakult rendellenességek kezelésénél terápiásán hatásosak. A doceíaxel olyan gyakran alkalmazható, amilyen gyakran a kívánt * ** «+ * * * » ♦ terápiás hatás eléréséhez szükséges.
Egy ember kezeléséhez a doeetaxel jellemző dózisa 56-150. előnyösen 60-106. elónyösehbes körólbelül 106 mg doeeteel/m2 paciens bőr&lüiet. Amennyibe» a döcetaxeh isfóaíóhan visszük be, az mfázíó mértéke jellemzően 1-266, előnyösen 100 mg docetaxelztnVóra.
A fenti dózis, ha szükséges, ismételhető. Általába» naponta. vagy hetente ismételjük. Előnyös, ha 3 hetenként ismételjük. Például: a docetaxei körlilhelQl 106 mg/uf adagjai: intravénás, intüzíóhan 1 órán át visszük be 3 hetenként
A találmányt az alábbi példa szemlélteti.
Anyagok és Módszerek
Ha másként nem jelezzük, az eljárások standard biokémiai technikák. A használt .sejtvonalsk a. kereskedelemből beszerezhetők.
Ae/freKjxísztés
Az alább részletezett kísérletekben a kővetkező hepatóma sejtvonaiakat használtuk. HepSS (ATOC: jele: HS 8064), HepG2 (.ATCC jele: HB 3065) és HA22T/VGH, valamint Hepa 1-6 egér hepatóma sejtvonal, A sejteket 10 % fetális marha szénmiot (Hyxlorte), 6,61 mg/nd gentandeint és 0,1 mM nem esszenciális andnosavat tsríalmazó DMEM táptalajban (G'IBCÖ, BRL) tenyésztettük. A sejtek CO-; inkuhátorban, 37 ’C-eti, 5 % szén-dioxtá és §5 % szőrt levegő mellett: növekedtek, ^^asffls fex’fót
Az alább részletezett kísérletekbe» a fenti bepatóma sejteket a paciitaxei (0,061 -10 pM) és a dócetaxei •(0,001 - 10 pM) különböző koncentráeiótvai kezeltük 24 és 72 órán át. A pakiiíaxelt dimetil-szulfoxidhsn (DMSO) oldottuk fél és a dseetaxelt etauolban oldottuk, így két tőrzsoldatot káptask. A vivőanyag végső koncentrációja kevesebb volt 0,1 %-nál.
Áiő'sefr ««agAerámdr.' ΛΗΤ őssíív
A sejteket 96 tartályos sejt tenyésztő lemezeken (COSTAR) tenyésztettük 40 x 10* sejiiml sűrűség melleit. A. 24 órás és 72 órás gyógyszeres kezelés: után a táptalajt ehávolhottak és azonos mennyiségű (100 pl) olyan friss táptalajjal helyettesítettük, amely MTT-t [0,456 -ntg/ml; 3-(4.5-dlmetíi-tbzol-2-if)-2,S-di-lhoií~teírazél::umhromidj tartalmazott, A lemezt 1,5 óra hosszat 37 cC-on inkhbáltak, A friss táptalajt ezótán eltávolítottak, majd 160 pl DMSO-1 mértünk be. Az élő sejteket kolorfruefriás összehasonlítással határoztak meg ágy, hogy az ÖD értékeket egy mictőplafe tender (SPEGTSA MAX 250) segítségével olvastak le 576 nm abszorpciós hullámhossz mellett.
?á2 eredményeket az 1. ábra matatja, amelybe» a betöltött körök a 24 órás kezelés utáni adatokat és az üres körök a 72 órás kezelés utáni adatokat jelzik. Az: adatok bárom független kísérlet két árhazamos mintájának középértékét - ± a középénektöl való standard eltérés - jelentik.
Pzízpfrfrsm-jíídld f'PZ) Afedrásí e$s»y
A sejteket 5 cm*-ss üvegekbe» (Comásg) tenyésztettük és mint fent leírtuk paclhaxeUel és doeetaxelíel kezeltük. Ezután propidium-jodídot (16 pg/mi) adtunk hozzájuk és 15 percig 37 cC-on mkubálttsk. Ezután öszszegyűjlöítük a táptalajt, majd learattuk a megtapadt (adherens) sejteket. Miad a szuszpendák, mind az adherens sejteket összegyűjtöttük és 56 μΐ BBS-scl reszuszpen-dáituk áramlási cítomefríás analízishez, amelyet alább is3 ?<· φ * φ « * φ φ ♦ «·♦ *
ΦΦ mertetünk. A törmelék szignálokat FSC-SSC gating: használatával távolítottak el,
DAIS fóm&wt arsw&feí e&bzfserrMv axe&se
Lizáié puffért (0,5 % Tnfeon X-109, 0,2 gg/ml Na^EDTA^Hj-O és I. % marisa szérum aibumln PBSben) adtunk a sejt Üledékekhez, amelyeket ezután jégen 15 percig állni hagytunk, A keverékhez ezután hozzáadtunk «20 X«ta elóbStőti 190 ®4-os metanolt, majd 3ÖÖ g mellesé 5 percig centriS’ugákunk. A fölolószót eldobtuk és a sejt üledéket PBS-sei mostuk. A .mosott üledéket DNS festő- oldattal (50 ug/ml propidltsu-jödld és 5 knnlé&'ml RNáz A) 30 percig 4 ''C-on sötét helyen festettük nteg. A sejtek DNS tartalmát Bectoa Dickbsos léié PÁCSC&libur áramlási ciíométerrel mértük, ahogyan alább ismertetjük.
,4 rumids i dfomezNa
A sejteket. (10,000) Vecíon Biekinson FACSCahbur áramlási citcméten'el analizáltuk, argon-ion lézert (15 mWati) használva, 488 nm-sél beeső sugárral. A Pl kizárási sssay-néi a vörös fluoreszcenciái 585 am-es szikon keresztül fogtuk fel és a sejt törmelék szignálokat FSC-SSC gatiag révén távolltottuk eb Az. adatokat felvettük és egy Power Macintosh 7600/120 számítógépen FACS/CELLQesi software-í: alkalmaztunk az analízishez, .Az apoptózisos sejtek és a sejtciklus specifikus fázisaiban lévő sejtek meghatározását ModFrt BT software segítségével végeztéik.
Az áramlási citometría eredményét az 1. és 2, táblázat ás a 2. ábra mutatja. Az 1. táblázat a hepatóma sejtek membrán permeabilkására vonatkozó számokat közli paclitaxeHel és doeelaseflef végzett kezelés után, a 2, táblázat a paclitaseHeí és decetaxellel végzett kezelés után kapott apoptözssos (szubGO/'GI) sejtek százalékát részletezi. A. 2. ábra egy DNS hísztogramm analízist matat, amely a paklítaxel és docetaxei. hatását ismerteti a sejt ciklus előrehaladására.
.1, táblázat
Bepatóraa sejtek sejtmembrán permen bilHása padiiaxel és rioeetaxel
| 0,01 | kaelltaxel (μΜ7 0,1 | 1 | Boeeíaxel (μΜ) | |||
| 0,01 | 0,1 | 1 | ||||
| HepG2 | ||||||
| 24 óra | 93,6.3*1,1 | 85,71*6,8 | 66,71*7,2 | 94,86*1,3 | §5,49*1,2 | 81,24*3,2 |
| 72 óra | 56,58*28,7 | 43,79*11,7 | 13,27*4,3 | 61,06*9,6 | 40,03*9,0 | 27,42*8,8 |
| Hep3B | ||||||
| 24 óra | 77,35*11,7 | 63,50*4,0 | 52,28*4,1 | 93,80*10,7 | 57,41*6,8 | 57,39*4,3 |
| 72 óra | 57,00*7,9 | 8,09*2,3 | 1,90*0,3 | 36,81*14,7 | 36,25*13,5 | 26,25*14,4 |
| HA22T/VGH | ||||||
| 24 éra | 94,08*18,6 | 40,03*7,8 | 34,24*8,3 | 98,66*9,0 | 38,71*11,2 | 40,79*5,0 |
| 72 éra | 92,58*21,3 | 93,38*32,5 | 49,32*5,6 | 55,44*5,6 | 21,24*0,4 | 22,03*3,1 |
| Hepal-6 | ||||||
| 24 óra | 93,17*3,8 | 67,20*4,4 | 62,65*7,6 | 94,45*1,9 | 83,35*7,2. | 81,88*8,7 |
| 72 óra | 62,95*5,6 | 27,79*1,3 | 15,51*1 A | 77,18*1,4 | 43,94*3,4 | 38,99*4,2 |
Az adatok legalább bárom, függetieu kísértet párhuzamos mirháinak középértékéi * a középérték standard hibájás mutatják. A sejteket a gyógyszerekkel 24-72 óra hosszat kezeltük. A membrán permeafeiKtást élő bepaíóma sejtekben mértük a propidiemos kizárás áramlási citenretrlás analízisével. Az. adatok sértetlen (intakt) sejünemb6 ránnal rendelkező sejtek százados arányát jelentik a kontrollál összehasonlításban.
2. táblázat
Psdilaxd és docetaxel álul indukált apoptózis
| Faelitaxel (mM) | Docetaxel (mM) 0,01 0,1 1 | |||||
| 0,01 | 0,1 1 | |||||
| HepG2 | ||||||
| 24 óra | 45,24 | 38,77 | 28,33 | |||
| 72 óra | 42,45 | 42,44 | 56,66 | |||
| Hep3S | ||||||
| 24 óra | 59,14 | 58,67 | 65,74 | |||
| 72 óra | 38,37 | 47,01 | 64,12 | 81,66 | 79,33 | |
| RA22T/VGH | ||||||
| 24 óra | 41,75 | 18,61 | 22,94 | |||
| 72 éra | o | ö | 56,64 | 58,61 | 60,98 | |
| Hepa 1-6 | ||||||
| 24 óra | 24,02 | 55,64 | 64,38 | 52,31 | 50,76 | 53,80 |
| 72 óra | N/A | H/A | 31,25 | 53,95 | 62,49 |
A számok az apoptózisos (ssub-GO/Gl) sejtek százalékos arányát jelentik áramlási citomettiás meghatározás e/ekíftr&re&'te ewffeáe
A DNS fragmentálódás meghatározását Hermann és munkatársai {Hewna et ah, Naeleic Acids Rés., 22, 55O6-S5O7 (1994)] módszere szerint végeztük.
Röviden: Hep G2 sejteket (2 x 1Ö7) kezeltünk 72 órán át paclitaxellel és decetaxellel, mint fent leírtak. A sejteket centrifugáltuk, majd az így kapott sejt üledékeket NP-4Ö kzáló pafferbea <1 % NF-4Ö 20 mM ED'FA * 50 mM írísz.HCi: pufrerben, pH 7,5) resznszpendáltnk. Á sejtek néháuy másodperces llzíse Dán a felölnszdkal összegyíSjlöttbk (eenirifogálás 5 percig 1000 g mellett). Az extrahálást ugyanezzel a lizálö paf&rrel megismételtük, SDS-1 (végső köhcéatráéié 1 %) és RNáz-t (végső koncentráció 25 pg/gi) sóinak a. felülűszókhoz és 2 órán ál 56 °C-on inkubáltunk, majd emésztés következett proteináz K-val (2,5 gghrd) 2 órán át 37 °C~en. A keveréket ezután 10 'M anttöóníum-aceiáthoz adtuk, majd löö % etannilai való kiesapás következett .30 percig -2.0 °C-en, A DNS-t eentrdbgálással gyűjtörtílk össze (10 perc, 12.000 g melled), majd 1,5 %-os agaröz gélben elektroforeiízAlmk.
Az eredményeket a 3. ábra mutatja. A 3. ábrában M egy 100 bázispár méretű markért j eleni. Az 1-es sáv táptalaj kotárök, a ,2-es és 3-as sáv a paclitaxel (0,1 és 1 gM) kezelési csoportokat j elenti.
Eredmények £?A χφ efesgd/síttk
Az I. ábra a paclitaxel -és docetaxel dózis függd hatását mutatja, amelyet hepatöma sejtvonalakban (Hep G2, Hep 3B, HA22T/VGH és Hepa 1-6) a sejtek életképességére kifejtenek. Az 1. ábrából nyilvánvaló, hogy a docetaxel csökkent életképességet eredményez 0:,01 és 0,1. pM-nál, majdnem minden esetben,
A Hep G2 sejtekben a sejt-életképesség csökkenő trendet mutatott paclitaxel és docetaxel kezelés után.
A paclitaxcl (ΙΟ: μΜ) csoportokban 24 és 72 óránál a Hep G2 sejtek életképessége a kontrolihoz képest 61,81 %, íHetve 39,45 % volt, A doceíaxelisl kezelt Hep 02 sejtek esetén az élő sejtek maximális csökkenését 1 μΜ dosetaxeánél ügyeltük meg, Ιδ μΜ docetaxeteél nem találtunk tovább? élé sejt csökkenést. Az, 1 μΜ doeetaxeilel 24 és 72 óra hosszat kezek sejteknél az életképesség 65,93 %, illetve 48,99 %- volt.
Érdemes megjegyezni, hogy Hep 3B sejteknél az életképesség jelentős csökkenését (37,06 %) őgyekük meg 72 órás 8,81 μΜ. docetsxei kezelésnél.
,A doeetaxellel kezelt Hepa l-ő sejtekben maximális cbotoxiehást (65,34 % és 30,71 %) találtunk a 24, illetve 72 órás 1 μΜ áoeetsxel kezelési csoportokban.
/Vo/todmmyoi/M k&mfeí «?.w
Az. 1. táblázatból látható, hogy a Hep G2 sejtek és a Hep 3B sejtek membrán permeabüitása paeliíaxeilel és-deeeíaxeHel való kezelésnél dózis és idő függő volt
Ami a HA22T/VGH -sejteket illeti, kisebb membrán permesbí-litás növekedést észlelttlnk 72 órás paklítaxel (8,81 - 1 μΜ) kezelés után, összehasonlítva docetaxel csoportokkal. Megjegyzésre érdemes, hogy a sejtek 55,44 %-tól volt csak sértetlen a membrán 72 órás 0,01 μΜ docetaxel kezelés után, míg a paolitaxei ugyanekkora adagja után a kezelt sejtek 92,58 %-ának volt sértetlen a membránja,
A 2. ábra muraija, hogy·' a 24 órán át 1 μΜ paditoeílei kezelt Hep G2 sejtek végeredményben biztosan G2/M fázisban álltak le. Hasonló DNS ibszíogrammokat látunk 72 órás kezelés «tán is.
Mint a.2,. táblázatból látható, apoptózisos sejteket {szub-GO/G1) találtunk 0,881 pM, 8,81 μΜ, 9,1 pM ós 1 μΜ decetaxeilel végzett 24 órás kezelés után, 31,82 %, 45,24 %, 3.3,77 %, illetve 28,33 % apnpíőzisos százalékaránnyal, 72 órás docetaxel kezelés (8,881 ~ '1 μΜ) után az spopíózisos: százalékarány 21,92 %, 42,45 %, 42,44 %, illetve 56,66 % volt,
Hep 3B sejtekben a 24 órás 8,1 μΜ vagy 1 μΜ' paolitaxei kezelés G2ZM leállást eredményezett és a 72 órás 0,1 μΜ vagy 1 μΜ paelltaxelfel való rokubálás megnövekedőit szub-GO/Gl százalékokat eredményezőn, azaz 38,37 %-ot, illetve 47,Öl %-ot, Ezzel szemben a 24 órán át vagy 72 órás át: tartó 9,91 μΜ, 8,1 μΜ vagy 1 μΜ doceíaxel kezelés a Hep .SS sejteknél a szab-GG/'G i populációk magas szintjeit produkálta, azaz 24 óránál 59,14 %-öi, 58,69 %-ot, Illetve 65,74 %-ei és 72 órásai 64,12 %-ot, 81,66 %-ot, illetve 79,33 %-ot
HA22T/VGH sejtekben a paehtaxei növekvő koncentrációt (0,081 μΜ -1 μΜ): összefüggésben voltak a G2/M sejtek 24 óránál kapott megnóvekedett százalékos arányával, A 0,1 μΜ' vagy I μΜ pakiitaxel 72 órás kezdési csoportjaiban nem ügyeltünk meg szignifikáns szub-G£VOl populációi Ezzel szemben jelentős, hogy 24 óránál a 0,8! μΜ docetaxellei kezeit MA22T/VGH sejteknek magasabb volt a srab-GOA3Í százalékos aránya (41,75 %), mint a 8,1 μΜ (18,61 %) vagy·' az 1 μΜ (22,94 %) docetaxel csoportoké, Amikor a sejteket 72 órán át kezeltük docetasellek szignifikáns GO/Gi százalékokat találtunk a 8,81 μΜ (56,64 %), 9,1 μΜ (58,61 %) és 1 μΜ (60,98 %) döceíaxeile! kezelt HA22T.'VG1-1 sejtekben.
Amí a Hepa 1-6 sejteket illeti, a 24 órás paclitaxei kezelés (8,01, 0,1 vagy 1 μΜ) megttóvekedett szubG0/G1 populációkat eredményezett (24,82 %. 55,64 %, illetve 64,38 %) és G2/M lázísieállást figyeltünk meg 9,1 μ Μ és I μΜ pakütaxel kezelési csoportokban. Amikor a Hepa 1-6 sejteket 8,1 uMés 1 μΜ paclkaxel-lei 72 órást át kezeltük, a sejtek nagy része elpusztult és sem volt látható sejtciklus profil. A Hepa 1 -6 sejtek docetaxel kezelése (9,91 μΜ,. ö,í μΜ és 1 μΜ) szab-GOZGl sejtek képződését eredményezte (24 éránál 52,81 %, 58,76
%, illetve 53,6 % és 72 órsfeál 31,25 %, 53,95 %, illetve 62,49 %}.
Z>A$f^8gwMá$á& mmi'úAc
A 3. ábra matatja, hogy a paslímsí (Ö,l és 1 μΜ) és a dooetaxel (0,1 és 1 μΜ) kezelés DNS Iragmentálódást indukált
Claims (4)
- 3, Készítmény alkalmazása hepatoeellniáris karcinéma kezelésére szolgaié gyógyszer előállítására, amely készítmény hatóanyagként docet&xelt vagy ennek hidtátját tsrialosazza,
- 2. Készítmény I. igénypont szerinti, alkalmazása, amelyben a hidrát a trihidrát.
- 3. Késztoény l. vagy a 2. igénypont szerinti alkalmazása hepatoeeíhiláris kareinoma kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, amely gyógyszer parentesálís bevitelre alkalmas,
- 4. Készítmény 3, igénypont szeristi alkalmazása, amely készítmény infúzióban való bevitelre alkalmas, és 0,1-11. mg/mi hatóanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920548.6A GB9920548D0 (en) | 1999-08-31 | 1999-08-31 | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| PCT/EP2000/008782 WO2001015675A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-29 | Use of docetaxel for treating hepatocellular carcinoma |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203197A2 HUP0203197A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0203197A3 HUP0203197A3 (en) | 2005-01-28 |
| HU228861B1 true HU228861B1 (hu) | 2013-06-28 |
Family
ID=10860081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203197A HU228861B1 (hu) | 1999-08-31 | 2000-08-29 | Docetaxel alkalmazása hepatocelluláris karcinómák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030158249A1 (hu) |
| EP (1) | EP1214061B1 (hu) |
| JP (1) | JP4866522B2 (hu) |
| KR (1) | KR100670416B1 (hu) |
| CN (1) | CN1174748C (hu) |
| AT (1) | ATE269700T1 (hu) |
| AU (1) | AU777583B2 (hu) |
| BG (1) | BG65913B1 (hu) |
| BR (1) | BR0013625A (hu) |
| CA (1) | CA2382294C (hu) |
| CZ (1) | CZ301378B6 (hu) |
| DE (1) | DE60011794T2 (hu) |
| DK (1) | DK1214061T3 (hu) |
| EA (1) | EA004804B1 (hu) |
| EE (1) | EE05124B1 (hu) |
| ES (1) | ES2218223T3 (hu) |
| GB (1) | GB9920548D0 (hu) |
| HK (1) | HK1048944B (hu) |
| HR (1) | HRP20020171A2 (hu) |
| HU (1) | HU228861B1 (hu) |
| IL (2) | IL147489A0 (hu) |
| ME (1) | ME00624B (hu) |
| MX (1) | MXPA02002041A (hu) |
| NO (1) | NO328527B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ517604A (hu) |
| PL (1) | PL212612B1 (hu) |
| PT (1) | PT1214061E (hu) |
| RS (1) | RS50148B (hu) |
| SI (1) | SI1214061T1 (hu) |
| SK (1) | SK286378B6 (hu) |
| TW (1) | TW589180B (hu) |
| UA (1) | UA72927C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001015675A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200201408B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1268619C (zh) * | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
| WO2005061474A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| US7449196B2 (en) * | 2004-07-09 | 2008-11-11 | Robert Sabin | Anti tumor compositions and methods of use |
| CN103054798B (zh) * | 2005-08-31 | 2021-03-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 |
| NZ592132A (en) * | 2005-08-31 | 2012-12-21 | Abraxis Bioscience Llc | Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US20080081051A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Robert Sabin | Method of manufacturing anti-tumor and anti-viral compositions |
| EP2146695A4 (en) * | 2007-04-23 | 2010-05-19 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| FR2917088B1 (fr) * | 2007-06-08 | 2009-09-04 | Aventis Pharma Sa | Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80 |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| PL2552438T3 (pl) | 2010-03-26 | 2016-12-30 | Sposoby leczenia raka wątrobowokomórkowego | |
| CA2798180A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| CA2976912A1 (en) * | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Mallinckrodt Llc | Modified docetaxel liposome formulations and uses thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5543154A (en) * | 1991-12-27 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled release nifedipine delivery device |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
| US5846945A (en) * | 1993-02-16 | 1998-12-08 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| FR2718963B1 (fr) * | 1994-04-25 | 1996-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
| FR2722191B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| US5968972A (en) | 1995-10-26 | 1999-10-19 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents |
| US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2275889C (en) * | 1996-12-30 | 2008-03-18 | Battelle Memorial Institute | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
| US6503893B2 (en) * | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| CN100462066C (zh) * | 1997-06-27 | 2009-02-18 | 美国生物科学有限公司 | 药剂的新制剂及其制备和应用方法 |
| AU1146099A (en) * | 1997-09-18 | 1999-04-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceuticalagents |
| US6576660B1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-06-10 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| CZ20012320A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2002-10-16 | G. D. Searle & Co. | Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie |
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| US8080672B2 (en) * | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
-
1999
- 1999-08-31 GB GBGB9920548.6A patent/GB9920548D0/en not_active Ceased
- 1999-09-22 TW TW088115041A patent/TW589180B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-29 CA CA002382294A patent/CA2382294C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 RS YUP-114/02A patent/RS50148B/sr unknown
- 2000-08-29 DE DE60011794T patent/DE60011794T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 UA UA2002021546A patent/UA72927C2/uk unknown
- 2000-08-29 KR KR1020027002446A patent/KR100670416B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 EE EEP200200087A patent/EE05124B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 PT PT00964144T patent/PT1214061E/pt unknown
- 2000-08-29 ES ES00964144T patent/ES2218223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 PL PL353198A patent/PL212612B1/pl unknown
- 2000-08-29 EA EA200200313A patent/EA004804B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 EP EP00964144A patent/EP1214061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 WO PCT/EP2000/008782 patent/WO2001015675A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-29 DK DK00964144T patent/DK1214061T3/da active
- 2000-08-29 IL IL14748900A patent/IL147489A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-29 SK SK271-2002A patent/SK286378B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 HU HU0203197A patent/HU228861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 AT AT00964144T patent/ATE269700T1/de active
- 2000-08-29 CN CNB008114501A patent/CN1174748C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 BR BR0013625-5A patent/BR0013625A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 SI SI200030478T patent/SI1214061T1/xx unknown
- 2000-08-29 MX MXPA02002041A patent/MXPA02002041A/es active IP Right Grant
- 2000-08-29 AU AU75168/00A patent/AU777583B2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 NZ NZ517604A patent/NZ517604A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 JP JP2001519889A patent/JP4866522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 CZ CZ20020739A patent/CZ301378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 ME MEP-2009-78A patent/ME00624B/me unknown
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147489A patent/IL147489A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 ZA ZA200201408A patent/ZA200201408B/xx unknown
- 2002-02-20 NO NO20020829A patent/NO328527B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 HR HR20020171A patent/HRP20020171A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 US US10/083,565 patent/US20030158249A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-28 BG BG106460A patent/BG65913B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101197.6A patent/HK1048944B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-12 US US11/761,512 patent/US20080045584A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228861B1 (hu) | Docetaxel alkalmazása hepatocelluláris karcinómák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására | |
| MXPA04005423A (es) | Formulaciones farmaceuticas con derivado de platino. | |
| CN102625699A (zh) | 使用l-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能 | |
| US11260041B2 (en) | Phorbol ester compositions and methods of use for treating or reducing the duration of cytopenia | |
| US20210196730A1 (en) | Compound and use thereof | |
| WO2017092230A1 (zh) | 双黄酮化合物及其治疗癌症和制备药物的用途 | |
| EP2992879B1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting autophagy of motor neurons and use thereof | |
| CN102000073A (zh) | 黄连碱在预防和治疗心肌缺血性疾病中的应用 | |
| JP6987271B2 (ja) | 新規キノカルコン化合物、及びがん又は炎症を治療するためのその用途 | |
| US20160175310A1 (en) | Boosting the effect of methotrexate through the combined use with lipophilic statins | |
| CN111728960B (zh) | 富马酸比索洛尔联合多西他赛在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| US20240350441A1 (en) | Pharmaceutical formulation and a process for its preparation | |
| CN107837237B (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 | |
| CA3238989A1 (en) | A pharmaceutical formulation and a process for its preparation | |
| CN102885794B (zh) | 一种口含干扰素片剂及其制备方法 | |
| JP2002326955A (ja) | 無再発生存期間延長剤 | |
| JP2002326954A (ja) | 肺癌切除後の補助免疫療法剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |