MXPA04005423A

MXPA04005423A - Formulaciones farmaceuticas con derivado de platino.

Info

Publication number: MXPA04005423A
Application number: MXPA04005423A
Authority: MX
Inventors: Cristina Ciocca
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-11-22
Publication date: 2004-10-11
Also published as: EP1453517A1; ES2258661T3; DE60209145T2; CN100540006C; TNSN04104A1; IS2580B; AP2004003055A0; CA2468916C; DK1453517T3; JP2005515202A; WO2003047587A1; CO5580776A2; HUP0402217A2; DE60209145D1; IL162348A0; CA2468916A1; KR100941210B1; BR0214757A; CY1105608T1; NO20042842L

Abstract

La presente invencion se refiere a formulaciones en solucion estables novedosas que comprenden oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de acido lactico y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo farmaceuticamente aceptable; un metodo para fabricar dichas formulaciones listas para administrarse y su uso en la terapia antitumoral tambien estan dentro del alcance de la invencion.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS CON DERIVADO DE PLATINO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y particularmente se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un derivado de platino.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a formulaciones estables novedosas de oxaliplatino, en donde el ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sirve como un medio novedoso para preparar una unidad de dosis con una estabilidad mejorada. Un método para la fabricación de dichas formulaciones listas para administrarse y su uso en terapia antitumoral también están dentro del alcance de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Oxaliplatino, también conocido como L-OHP es un complejo de platino de tercera generación. El término "oxaliplatino" como se usa aquí, incluye cis-oxalato (trans-1-1 ,2-d¡am¡noc¡clohexano) platino (II), su enatiómero óptico cis-oxalato (trans-d-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) y cualquier mezcla racémica de los mismos. El término "oxaliplatino" también incluye cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) que tiene pureza óptica alta, a saber una pureza óptica igual a o mayor que 99.5%, por ejemplo un cis-oxalato (trans-1 -1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), en donde el punto de fusión es entre 98°C y 292°C, obtenido siguiendo el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. de Tanaka No. 5,338,874 y especialmente un cis-oxalato (trans- -1 ,2-ciclohexanodiamino) platino (II), que posee una pureza óptica de 99.94% o más y un punto de fusión entre 198.3°C y 199.7°C, obtenidos siguiendo el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. de Tanaka 5,420,319. El oxaliplatino ha entrado en el desarrollo clínico y ha conseguido la aprobación para el mercado. Durante su desarrollo, el oxaliplatino ha despertado gran interés debido en primer lugar a su actividad antitumoral ¡n vitro e in vivo, especialmente en modelos resistentes a cisplatino y líneas celulares que expresan genes de resistencia y, en segundo lugar, a su buena tolerancia clínica, la ausencia de toxicidad renal o auditiva siendo combinada con baja hematotoxicidad. Combinado con otros agentes citotóxicos de agente antitumoral (5-FU, raltitrexed, irinotecan o cisplatino), el oxaliplatino produce un aditivo y a menudo un efecto citotóxico sinergístico. La combinación de oxaliplatino-5FU + FA ahora se ha establecido bien en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. Con respecto a sus características citotóxicas particulares y su actividad en células deficientes en reparación de desacoplamiento (que son resistentes a cisplatino y carboplatino), el oxaliplatino ha mostrado un potencial en una gran variedad de tipos de tumores sólidos, notablemente en asociación con otros agentes citotóxicos, abriendo así la trayectoria hacia una amplia gama de indicaciones. Kidani et al., patente de E.U.A. No. 4,169,846, describe complejos de cis-platinp (II) de 1 ,2-diaminociclohexano activos como compuestos antitumorales. El cis-oxalato (trans-1 -1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) se describe específicamente en el ejemplo 4 (i). SmithKIine Beecham, patente de E.U.A. No. 5,633, 016, describe un método para inhibir el crecimiento de células tumorales usando una combinación sinergística de un análogo de camptotecina y un compuesto de coordinación de platino, v.gr., cisplatino y oxaliplatino. Tanaka, patente de E.U.A. No. 5,290,961 , describe un procedimiento para preparar varios compuestos de platino incluyendo oxaliplatino, que comprende añadir una solución de iones de plata a un compuesto de dihalógeno de cis-platino (II), filtrar el halogenuro de plata, añadiendo un compuesto de yoduro y carbón activado añadiendo después ácido dibásico orgánico. Tanaka, patentes de E.U.A. No. 5,338,874, 5,298,642 y 5,420,3 9, describe oxaliplatino ópticamente puro y métodos para preparar el mismo. Debiopharm, solicitud de patente internacional WO 94/12193, describe una composición secada por congelamiento para administrar en forma conjunta cisplatino y oxaliplatino. Tanaka, patente de E.U.A. 5,420,319, describe oxaliplatino que tiene una pureza óptica y un procedimiento para obtenerlo. Debiopharm, patente de E.U.A. No. 5,716,988, describe una preparación de oxaliplatino estable para administración parenteral que comprende una solución acuosa de oxaliplatino, en una concentración de 1 a 5 mg/ml, y con un pH en el intervalo de 4.5 a 6. Tanaka, solicitud de patente europea No. 715,854, describe una combinación de: (a) por io menos uno de cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo (5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridina, uracilo, irinotecan, adriamicina, etopósido, mitomicina, mitoxantrona y bleomicina; y (b) oxaliplatino, que produce un efecto aditivo o sinergístico en la muerte de células durante la terapia de cáncer. Tanaka, patente de E.U.A. No. 5,959,133, describe un procedimiento de alto rendimiento para obtener complejos de platino quelatadores incluyendo oxaliplatino, que no contienen impureza de complejo de dihidroxoplatino. Pharmacia & Upjohn Co., patente de E.U.A. No. 6,287,593, describe un complejo de fosfolípido de un dicarboxilato de platino que incluye oxaliplatino, que puede ser reconstituido en un vehículo farmacéuticamente aceptable con o sin liofilización y administrarse a un paciente en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades. Debiopharm, solicitud de patente europea No. 1 121 1 17 describe una preparación farmacéutica líquida de oxaliplatino empacada en un contenedor, prefenblemente en una bolsa suave sellada para uso médico. La preparación líquida de oxaliplatino se puede presentar ventajosamente en forma de una bolsa con varios compartimientos que contienen dosis de una solución lista para usarse. Sanofi-Synthelabo, patente de E.U.A. No. 6,063,780, describe un tratamiento de tumores sólidos de mamífero con la co-administración de 1 ,4-dióxido de 3-amino-1 ,2,4-benzotriazino (tirapazamin), paclitaxel y oxaliplatino. Debiopharm, solicitud de patente internacional No. WO 01/15691 , describe soluciones estables de oxaliplatino, listas para administración parenteral, que contienen 1 ,2-propanodiol, glicerol, maltitol, sacarosa y/o inositol. BioNumerik, patente de E.U.A. 6,066,666, describe formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto análogo de platino, v.gr., oxaliplatino y un agente protector que tiene ya sea una porción sulfhidrilo o que es disulfuro reducible. Bristol-Myers Squibb, solicitud de patente internacional WO 01/66102 describe formas de dosis orales para administración de la combinación de tegafur + uracilo (UFT), ácido folínico, y oxaliplatino y métodos para usar los mismos. Sanofi-Synthelabo, patente de E.U.A. No. 6,306,902, describe una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de un agente regulador de pH y un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde el agente regulador de pH es ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo. Bissery M C, solicitud de patente de E.U.A. No. 2001/004 712, describe composiciones y métodos para el tratamiento de tumores que comprende administrar CPT-11 con oxaliplatino. En la actualidad, el oxaliplatino únicamente se comercializa en forma de preparaciones liofilizadas, que necesitan ser reconstituidas antes de administrarse. La formulación actualmente comercializada es un polvo liofilizado (50, 100 mg) para ser reconstituido inmediatamente antes de la administración a un paciente con agua o una inyección de una solución de glucosa al 5% y finalmente diluida con una solución de glucosa al 5% (concentración final de 0.2 mg/ml). El oxaliplatino liofilizado puede presentar ciertos inconvenientes, que no hacen particularmente atractivo el uso de este producto en esa forma farmacéutica. Tanto la fabricación como la reconstitución de dichas preparaciones exponen al personal involucrado (trabajadores, farmacéuticos, personal médico, enfermeras) a riesgos de contaminación, que son particularmente severos debido a la toxicidad de las sustancias antitumorales. Para administrar una preparación liofilizada, se requiere una manipulación doble del fármaco, la torta liofilizada primero tiene que ser reconstituida y después administrarse y, además, en algunos casos, la disolución completa del polvo puede requerir agitación. Los riesgos conectados con la elaboración y reconstitución de una preparación liofilizada se reduciría en gran medida si una solución de oxaliplatino lista para usarse (RTU, por sus siglas en inglés), cuya preparación y administración no requiere liofilización o reconstitución, estuvieran disponibles. A fin de satisfacer la necesidad de formulaciones en solución de oxaliplatino en forma RTU, capaz de superar ios inconvenientes anteriormente descritos, ya se han propuesto algunas formulaciones, v.gr., las formulaciones RTU de Debiopharm y Sanofi-Synthelabo descritas en las patentes de E.U.A. No. 5,716,988 y 6,306,902, respectivamente. Se reporta que estas dos formulaciones son formulaciones RTU estables que contienen oxaliplatino. Un objetivo deseable es por lo tanto que la estabilidad sea incrementada adicionalmente, y también que las formas de dosis puedan ser mantenidas adecuadamente durante un periodo prolongado. La presente invención cumple estos objetivos al proveer formulaciones de oxaliplatino en una forma de RTU, con propiedades de estabilidad superiores versus las preparaciones RTU conocidas anteriormente identificadas. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la introducción de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente estabilizador en una solución acuosa de oxaliplatino, sirve como un método novedoso para hacer una formulación con estabilidad mejorada en comparación con la formulación acuosa RTU descrita en las patentes de E.U.A. de Debiopharm No. 5,716,988 y la solución acuosa estabilizada con ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo, descrito en la patente de E.U.A. de Sanofi-Synthelabo No. 6,306,902.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proveer una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende una formulación seleccionada de un grupo que consiste de (a) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (c) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de oxaliplatino novedosas de conformidad con la invención tienen estabilidad al almacenamiento sustancialmente mejorada cuando se comparan con las formulaciones conocidas más cercanas. Ninguna técnica anterior de la cual tengan conocimiento los solicitantes describe formulaciones de oxaliplatino como se proveen aquí ahora. Al mejor del conocimiento de los solicitantes, las formulaciones farmacéuticas de oxaliplatino de la invención son previamente conocidas y no son sugeridas por la técnica. La sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico es, por ejemplo, una sal de metal alcalino del mismo tal como v.gr., sodio o potasio, especialmente lactato de sodio. En una modalidad preferida, la presente invención provee una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad más preferida, la invención provee una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y agua como vehículo. En otro aspecto, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto preferido, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal de metal alcalino de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto más preferido, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de lactato de sodio y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Muy particularmente, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de lactato de sodio y agua como un vehículo. Un aspecto adicional de la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca una formulación en solución de oxaliplatino estable como se definió anteriormente en donde el oxaliplatino es particularmente cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), muy particularmente cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) que tiene una pureza óptica alta, muy particularmente aún cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), que tiene un punto de fusión entre 198°C y 292°C, y cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), que posee una pureza óptica igual a o mayor que 99.94% tal como, por ejemplo, cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) que tiene un punto de fusión entre 198.3°C y 199.7°C, Un método para estabilizar una formulación de oxaliplatino, que comprende añadir una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un vehículo acuoso y después disolver oxaliplatino en dicho vehículo, también está dentro del alcance de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable de conformidad con la invención puede ser agua o cualquier solución que contenga agua y solventes adicionales que sean solubles/miscibles en agua, tales como, por ejemplo, etanol, glicerina, propilenglicol y polioxietiienglicoles, y excipiente adicionales que provean isotonicidad a la formulación, tales como, por ejemplo, dextrosa o solución salina. Preferiblemente, el vehículo es agua. La cantidad de oxaliplatino presente en una formulación de conformidad con la invención puede variar de 0.1 mg/ml a 10 mg/ml, preferiblemente de 2 mg/ml a 5 mg/ml. La cantidad estabilizadora de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar una concentración molar de 5.10"7 M a 1 M, preferiblemente puede variar de 5.10"5 M a 5.10"3 M. El pH de las formulaciones en solución de oxaliplatino puede variar de alrededor de 3 a aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7. Una formulación de conformidad con la invención se puede preparar mediante un procedimiento que comprende los pasos de preparar un vehículo acuoso con la cantidad apropiada del ácido láctico y/o sal farmacéuticamente aceptable, y después disolver oxaliplatino en dicho vehículo. Preferiblemente, la solución de la invención se provee en un contenedor sellado. Un objeto adicional de esta invención comprende el uso de una formulación de conformidad con la invención para el tratamiento de cáncer. Un método para tratar un cáncer que comprende administrar una formulación de conformidad con la invención a un paciente que necesita el mismo también está dentro del alcance de la presente invención. El término "tratar" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o condición a la cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, como el término "tratar" que se definió inmediatamente antes. En los métodos anteriores, la dosis efectiva de oxaliplatino se puede administrar a un paciente que varía de alrededor de 10 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, muy preferiblemente de alrededor de 30 mg/m2 a aproximadamente 180 mg/m2 y muy preferiblemente de alrededor de 85 mg/m2 Sin embargo, se entenderá que la dosis terapéutica administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias pertinentes incluyendo la severidad de la condición que ha de ser tratada y la vía de administración escogida. Por lo tanto, no se pretende que los intervalos de dosis anteriores limiten de ninguna manera el alcance de la invención. También, un aspecto de esta invención es que una formulación que aquí se describe, se puede combinar con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos anteriormente descritos. Por ejemplo, una formulación de conformidad con la invención se puede combinar con agentes alquilantes tales como fluoroaciio (5-FU) solo o en combinación adicional con leukovorin; u otros agentes alquilantes tales como, sin limitación, otros análogos de pirimidina tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina; los alquilsulfonatos, v.gr., busulfan (usado en el tratamiento de leucemia granulocítica crónica), improsulfan y piposulfan; aziridinas, v.gr., benzodepa, carboquone, meturedepa y uredepa; etileneiminas y metilmelaminas, v.gr., altretamina, trietilenemelamina, trietilenefosforamida, trietilenetiofosforamida y trimetilolmelamina; y las mostazas nitrogenadas, v.gr., clorambucil (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria y linforma no-Hodgkin), ciclofosfamida (usada en el tratamiento de enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, tumor de Wilm y rabdomiosarcoma), estramustina, ifosfamida, novembricina, prednimustina y mostaza de uracilo (usada en el tratamiento de trombocitosis primaria, linfoma no-Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y cáncer de ovario); y triazinas, v.gr., dacarbazina (usada en el tratamiento de sarcoma de tejido blando). Asimismo, se puede esperar que la formulación de la invención tenga efectos benéficos en combinación con otros agentes quimioterapéuticos de antimetabolitos tales como, sin limitación, análogos de ácido fólico, v.gr., metotrexato (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, cáncer de mama por micosis fungoides, cáncer de cabeza y cuello y sarcoma osteogénico) y pteropterina; y los análogos de purina tales como mercaptopurina y tioguanina que encuentran uso en el tratamiento de leucemias granulocítica aguda, linfocítica aguda y granulocítica crónica. La formulación de conformidad con la presente invención también se puede esperar que provea eficacia en ia combinación con agentes quimioterapéuticos basados en productos naturales tales como, sin limitación, los alcanoides de vinca, v.gr., vinblastina (usada en el tratamiento de cáncer de mama y de testículo), vincristina y vindesina; las epipodofilotoxinas, v.gr., etopósido y tenipósido, ambos de los cuales son útiles en el tratamiento de cáncer de testículo y sarcoma de Kaposi; los agentes quimioterapéuticos de antibióticos, v.gr., daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina y mitomicina (usados para tratar cáncer de estómago, cuello uterino, colon, mama, vejiga y páncreas), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usadas en el tratamiento de cáncer de piel, esófago y tracto genitourinario); nemorubicina y los agentes quimioterapéuticos enzimátícos tales como L-asparaginasa. Además de los anteriores, la formulación de la presente invención se puede esperar que tenga un efecto benéfico usado en combinación con otros complejos de coordinación de platino, v.gr., cisplatino y carboplatino; ureas sustituidas tales como hidroxiurea; derivados de metilhidrazina, v.gr., procarbazina; supresores adrenocorticales, v.gr., mitotano, aminoglutetimida; y hormona y antagonistas de hormona tales como los adrenocorticosteroides (v.gr., prednisona), progestinas (v.gr., caproato de hidroxiprogesterona); estrógenos (v.gr., dietilestilbesterol); antiestrógenos tales como tamoxifen; andrógenos, v.gr., propionato de testosterona; e inhibidores de aromatasa (tales como v.gr., formestano, fadrozol, letrozol, anastrozol y exemestano). Una formulación de conformidad con la invención también puede ser activa en combinación con un inhibidor de topoisomerasa I tal como, v.gr., irinotecan (CPT-1 1 ), topotecan, rubitecan y lurtotecan. Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan de ninguna manera la invención. Todas las referencias aquí citadas se incorporan en su totalidad.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de soluciones de oxaliplatino Se han preparado soluciones mediante el siguiente procedimiento: se prepara el vehículo acuoso pesando una cantidad apropiada de ácido orgánico o una de sus sales relacionadas a fin de alcanzar la moiaridad establecida; se añade agua para inyección para hacer el volumen final. Se pesa oxaliplatino en un contenedor adecuado y se añade el volumen apropiado de un vehículo acuoso para alcanzar, como en el ejemplo, 2 mg/ml como concentración final. La disolución del compuesto activo en el vehículo acuoso ocurre fácilmente mediante agitación magnética simple o sonicación. Se prepararon las siguientes formulaciones, como en el cuadro 1.

CUADRO 1 La formulación 1 es un ejemplo representativo de las formulaciones descritas en la patente de E.U.A. de Debiopharm No. 5,716,988. La formulación 2 es un ejemplo representativo de las formulaciones descritas en la patente de E.U.A. de Sanofi-Synthelabo No. 6,306,902. La formulación 3 es un ejemplo representativo de una formulación de conformidad con la invención. La formulación 4 y la formulación 5 son formulaciones de referencia descritas en la patente de E.U.A. de Sanofi-Synthelabo No. 6,306,902.

EJEMPLO 2 Estudio de estabilidad Las formulaciones antes mencionadas en el ejemplo 1 han sido investigadas por un estudio de estabilidad acelerada y la prueba química del compuesto activo ha sido probado por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) después de 1 y 3 meses de almacenamiento a 40°C y humedad relativa de 75%. Los resultados, expresados como por ciento de la cantidad pesada del compuesto activo se resume en el cuadro 2.

CUADRO 2 Los datos anteriormente tabulados demuestran claramente que: - una solución en agua de oxaliplatino simple no es estable después de 3 meses de almacenamiento en las condiciones probadas. - la formulación de ácido láctico ha mostrado una capacidad estabilizadora sobre el compuesto activo que es más efectiva que todos los demás ácidos mono-orgánicos o bio-orgánicos probados.

EJEMPLO 3 Estudio de estabilidad Se ha realizado un segundo estudio de estabilidad química en las siguientes formulaciones que aquí se mencionan en el cuadro 3 y que se prepararon mediante el procedimiento ilustrado en el ejemplo 1. La finalidad de este segundo estudio es evaluar el efecto estabilizador de diferentes concentraciones de ácido láctico y lactato de sodio y diferente pH sobre el compuesto activo.

CUADRO 3 Los resultados obtenidos se resumen en el siguiente cuadro 4 y muestran cómo cantidades incluso muy bajas de ácido láctico y lactato de sodio tienen una capacidad de estabilización sobre una solución en agua de oxaliplatino.

CUADRO 4 1 mes 3 meses Formulación 6 99.5 99.0 Formulación 7 101.4 99.5 Formulación 8 99.5 99.5 Formulación 9 103.0 106.0 Formulación 10 98.0 100.5

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende una formulación seleccionada del grupo que consiste de: (a) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (c) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico, y una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. - Una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico es una sal de metal alcalino. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la sal de metal alcalino de ácido láctico es lactato de sodio. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el vehículo es agua. 6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el vehículo es agua. 7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el vehículo es agua. 8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el vehículo es agua. 9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía de una concentración molar de 5.10"7 M a 1 M. 10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía de una concentración molar de 5.10"5 M a 5.10"3 M. 1 1.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico varía de una concentración molar de 5.10"7 M a 1 . 12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico varía de una concentración molar de 5.10"5 M a 5.10"3 M. 13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico es de 4.10'4 M. 14. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 9. 15. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 7. 16.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 9. 17. - La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 7. 18. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 0.1 mg/ml a 10 mg/ml. 19. - La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 2 mg/ml a 5 mg/ml. 20.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 0.1 mg/ml a 10 mg/ml. 21.- La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 2 mg/ml a 5 mg/ml. 22 - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de cáncer. 23.- El uso de una formulación como la reclamada en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de un cáncer. 24. - Un método para la estabilización de una formulación de oxaliplatino, que comprende añadir una cantidad estabiiizadora efectiva de ácido láctico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ambos a un vehículo acuoso y después disolver oxaliplatino en dicho vehículo. 25. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el oxaliplatino es cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(l I ). 26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el oxaliplatino es cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) que tiene pureza óptica alta. 27. - La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el punto de fusión del cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) es entre 198°C y 292°C. 28. - La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) posee pureza óptica igual a o mayor que 99.94%. 29. - La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el punto de fusión del cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) es entre 198.3°C y 199.7°C.