PL206755B1 - Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny - Google Patents

Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny

Info

Publication number
PL206755B1
PL206755B1 PL370254A PL37025402A PL206755B1 PL 206755 B1 PL206755 B1 PL 206755B1 PL 370254 A PL370254 A PL 370254A PL 37025402 A PL37025402 A PL 37025402A PL 206755 B1 PL206755 B1 PL 206755B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxaliplatin
lactic acid
formulation according
pharmaceutically acceptable
formulation
Prior art date
Application number
PL370254A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370254A1 (pl
Inventor
Sara Lauria
Alessandro Martini
Cristina Ciocca
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21744006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL206755(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
Publication of PL370254A1 publication Critical patent/PL370254A1/pl
Publication of PL206755B1 publication Critical patent/PL206755B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 370254 (22) Data zgłoszenia: 22.11.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.11.2002, PCT/EP02/013146 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.06.2003,WO03/047587 (11) 206755 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 31/282 (2006.01) A61K 31/185 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny (30) Pierwszeństwo:
06.12.2001, US, 10/010,122 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
16.05.2005 BUP 10/05 (73) Uprawniony z patentu:
NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l., Nerviano, IT (72) Twórca(y) wynalazku:
SARA LAURIA, Monza, IT ALESSANDRO MARTINI, Mediolan, IT CRISTINA CIOCCA, Motta Visconti, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Ewa Wojasińska POLSERVICE Kancelaria Rzeczników Patentowych spółka z ograniczoną odpowiedzialnością
PL 206 755 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny.
Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób nowotworowych i szczególnie dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających pochodną platyny. Niniejszy wynalazek jest skierowany na nowe, trwałe preparaty oksaliplatyny, w których kwas mlekowy i/lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól służą jako nowe środki do otrzymywania jednostki dawki o polepszonej trwał oś ci.
Oksaliplatyna, znana również jako L-OHP, stanowi kompleks platynowy trzeciej generacji.
Termin „oksaliplatyna” stosowany w niniejszym opisie, obejmuje cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklohekasano)-platynę(II), jej optyczny enancjomer cis-oksalato-(trans-d-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) i jakąkolwiek ich racemiczną mieszaninę. Termin „oksaliplatyna” obejmuje również cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) o wysokiej czystości optycznej, mianowicie czystości optycznej równej lub wyższej niż 99,5%, na przykład cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platynę(II), której temperatura topnienia wynosi od 198°C do 292°C, otrzymaną według procedury opisanej przez Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5 338 874 i szczególnie cis-oksalato-(trans-1-1,2-cykloheksanodiamino)-platynę(II), która posiada czystość optyczną 99,94% lub więcej i temperaturę topnienia od 198,3°C do 199,7°C, uzyskaną według procedury ujawnionej przez Tanaka w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5 420 319.
Oksaliplatyna została opracowana klinicznie i zaakceptowana do sprzedaży. Podczas opracowywania oksaliplatyna wzbudziła żywe zainteresowanie wynikające z, po pierwsze, jej przeciwnowotworowej aktywności in vitro i in vivo, szczególnie w modelach opornych na cisplatynę i liniach komórkowych podlegających ekspresji genów oporności, i po drugie, ze względu na jej dobrą kliniczną tolerancję, brak nefrotoksyczności lub uszkodzenia nerwu słuchowego, połączoną z niską hematotoksycznością. W połączeniu (skojarzeniu) z innymi przeciwnowotworowymi środkami cytotoksycznymi (5-FU, raltitrexed, irinotekan lub cisplatyna), oksaliplatyna wykazuje addytywne i często synergistyczne działanie cytotoksyczne. Połączenie oksaliplatyna-5FU + FA jest obecnie dobrze znane w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Odnośnie szczególnej charakterystyki cytotoksycznej i jej aktywności w komórkach, w których nie zachodzi nieprawidłowa naprawa (które są oporne na cisplatynę i karboplatynę), oksaliplatyna wykazała swoje możliwości w dużej ilości różnorodnych rodzajów guzów litych, szczególnie w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, w ten sposób otwierające drogę do szerszego zakresu wskazań.
Kidani i inni, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4169846, ujawniają kompleksy cis-platyny(II) 1,2-diaminocykloheksanu, aktywne jako związki przeciwrakowe. Cis-oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna(II) jest konkretnie ujawniona w przykładzie 4 (i).
SmithKline Beecham, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5633016, ujawnia sposób hamowania wzrostu komórek rakowych dzięki zastosowaniu synergistycznego połączenia analogu kamptotecyny i związku koordynacyjnego platyny, np. cisplatyny i oksaliplatyny.
Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5 290 961, ujawnia proces wytwarzania różnych związków platynowych, zawierających oksaliplatynę, który obejmuje dodawanie roztworu jonu srebrowego do di-halogenowego związku cis-platyny(II), odsączenie halogenku srebra, dodanie związku jodkowego i węgla aktywnego, następnie dodanie organicznego kwasu di-zasadowego.
Tanaka, w opisach patentowych Stanów Zjedn. Ameryki nr 5338874, 5298642 i 5420319, ujawnia optycznie czystą oksaliplatynę i sposoby jej wytwarzania.
Debiopharm, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/12193, ujawnia sublimowaną kompozycję dla wspólnego podawania cisplatyny i oksaliplatyny.
Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5420319, ujawnia oksaliplatynę o wysokiej czystości optycznej i sposób jej wytwarzania.
Debiopharm, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5716988, ujawnia trwały preparat oksaliplatyny do podawania pozajelitowego, zawierający wodny roztwór oksaliplatyny, w stężeniu 1 do 5 mg/ml, i pH w zakresie 4,5 do 6.
Tanaka, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 715854, ujawnia połączenie: (a) co najmniej jednego spośród cisplatyny, karboplatyny, 5-fluorouracilu (5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridine, uracylu, irinotekanu, adriamycyny, etopozydu, mitomycyny, mitoksantronu i bleomycyny; i (b) oksaliplatyny, które wytwarza wpływ addytywny lub synergistyczny na zabijanie komórek podczas terapii rakowej.
PL 206 755 B1
Tanaka, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 5959133, ujawnia wysoko wydajny sposób otrzymywania chelatujących kompleksów, opejmujących oksaliplatynę, która nie zawiera zanieczyszczenia kompleksem dihydroksyplatyny.
Pharmacia & Upjohn Co. w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6287593 ujawnia fosfolipidowy kompleks dikarboksylanu platyny zawierającego oksaliplatynę, który może być odtworzony w dopuszczalnym farmaceutycznie podłożu z lub bez liofilizacji i podawany pacjentowi w leczeniu raka lub innych chorób.
Debiopharml w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 1121117 ujawnia płynny preparat farmaceutyczny oksaliplatyny, zapakowany w pojemniku, korzystnie w szczelnie zamkniętym miękkim woreczku do użycia medycznego. Płynny preparat oksaliplatyny może korzystnie być zaprezentowany w postaci woreczka z kilkoma przegródkami, zawierają cymi dawki gotowego do stosowania roztworu.
Sanofi-Synthelabo, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6063780, ujawnia leczenie guzów litych ssaka z jednoczesnym podawaniem 3-amino-1,2,4-benzotriazyno-1,4-ditlenku(tirapazamine), paklitakselu i oksaliplatyny.
Debiopharm, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 01/15691, ujawnia trwałe roztwory oksaliplatyny, gotowe do podawania pozajelitowego, zawierające 1,2-propanodiol, glicerynę, maltitol, sacharozę i/lub inozytol.
BioNumerik, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6066666, ujawnia preparaty farmaceutyczne zawierające związek analogu platyny, np. oksaliplatynę i środek zabezpieczający, posiadający albo ugrupowanie sulfhydrylowe lub będący ulegającym redukcji di-siarczkiem.
Bristol-Myers Sąuibb w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 01/66102 ujawnia doustne postacie dawki do podawania połączenia tegafur + uracyl (UFT), kwas folinowy, i okaliplatyna, i sposoby jego uż ywania.
Sanofi-Synthelabo w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 6306902, ujawnia trwały preparat roztworu oksaliplatyny, zawierający skuteczną terapeutycznie ilość oksaliplatyny, skuteczną stabilizująco ilość środka buforującego i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika, w którym środek buforujący stanowi kwas szczawiowy lub jego sól metalu alkalicznego.
Bissery M. C, w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 2001/0041712, ujawnia kompozycje i sposoby leczenia guzów, obejmujące podawanie CPT-11 z oksaliplatyną.
Obecnie, oksaliplatyna jest sprzedawana na rynku wyłącznie w postaci liofilizowanych preparatów, które muszą być odtwarzane przed podawaniem. Obecnie sprzedawany preparat stanowi liofilizowany proszek (50, 100 mg) do odtwarzania, tuż przed podaniem pacjentowi, z wodą do iniekcji lub 5% roztworem glukozy i w końcu rozcieńczony z 5% roztworem glukozy (0,2 mg/ml stężenie końcowe).
Liofilizowana oksaliplatyna, może posiadać pewne wady, które nie czynią szczególnie atrakcyjnym zastosowania tego produktu w takiej postaci farmaceutycznej. Zarówno wytwarzanie, jak i odtwarzanie takich preparatów narażają zainteresowany personel (pracownicy, farmaceuci, personel medyczny, pielęgniarki) na ryzyko zatrucia, które jest szczególnie poważne ze względu na toksyczność substancji przeciwrakowych.
Ryzyko związane z wytwarzaniem i odtwarzaniem liofilizowanego preparatu byłoby znacznie zmniejszone, gdyby były dostępne gotowe do użycia (RTU) roztwory oksaliplatyny, których wytwarzanie i odtwarzanie nie wymaga ani liofilizacji, ani rekonstytucji.
Aby sprostać zapotrzebowaniu na preparaty oksaliplatyny w roztworze, w postaci RTU, zdolne do wyeliminowania wyżej opisanych trudności już zaproponowano kilka preparatów, np. Debiopharm i Sanofi-Synthelabo preparaty RTU ujawniono w ameryka ń skich zgł oszeniach patentowych, numer 5716988 i 6306902, odpowiednio. Doniesiono, że obydwa te preparaty są trwałymi preparatami RTU, zawierającymi oksaliplatynę. Pożądanym celem jest dalsze zwiększenie trwałości i również możliwość odpowiedniego przechowywania postaci dawki przez dłuższy okres czasu.
Niniejszy wynalazek spełnia te cele dzięki dostarczeniu preparatów oksaliplatyny w postaci RTU, z polepszoną trwałością względem wyżej zidentyfikowanych, znanych preparatów RTU. Obecnie stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że wprowadzenie kwasu mlekowego i/lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, jako środka stabilizującego iw wodnym roztworze oksaliplatyny, służy jako nowy sposób wytwarzania preparatu z polepszoną trwałością względem obydwu wodnych preparatów RTU, ujawnionych przez Debiopharm w amerykańskim opisie patentowym nr 5716988 i wodnego roztworu stabilizowanego z kwasem szczawiowym lub jego solą metalu alkalicznego, ujawnionego przez Sanofi-Synthelabo w amerykańskim opisie patentowym nr 6306902.
PL 206 755 B1
Przedmiotem wynalazku jest trwały preparat roztworu oksaliplatyny, który zawiera preparat wybrany z grupy obejmującej:
(a) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;
(b) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;
(c) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Korzystnie preparat jako dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu mlekowego zawiera sól metalu alkalicznego.
Korzystnie preparat jako sól metalu alkalicznego kwasu mlekowego zawiera mleczan sodu.
Korzystnie preparat jako nośnik zawiera wodę.
Korzystnie skuteczna stabilizująco ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3.
Korzystnie skuteczna stabilizująco ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-5 mol/dm3 do 5.10-3 mol/dm3.
Korzystnie skuteczna stabilizująco ilość kwasu mlekowego wynosi 4.10-4 mol/dm3.
Korzystnie pH roztworu wynosi od 3 do 9, korzystniej od 3 do 7.
Korzystnie ilość oksaliplatyny wynosi od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystniej ilość oksaliplatyny wynosi od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
Korzystnie preparat jest zastosowany w leczeniu raka.
Korzystnie oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-hekasano)-platynę(II).
Korzystnie oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platynę(II) o wysokiej czystoś ci optycznej.
Korzystnie temperatura topnienia cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platyny(II) wynosi od 198°C do 292°C.
Korzystnie cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna(II) posiada czystość optyczną równą lub wyższą niż 99,94%, a jej temperatura topnienia wynosi od 198,3°C do 199,7°C.
Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny, w którym dodaje się skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub obydwu do wodnego nośnika i następnie rozpuszcza się oksaliplatynę w nośniku.
Preparaty oksaliplatyny według wynalazku wykazują zasadniczo polepszoną trwałość podczas przechowywania w porównaniu z najbardziej zbliżonymi znanymi preparatami. Nie istnieją wcześniejsze doniesienia, o których wiedzieliby zgłaszający,, opisujące preparaty oksaliplatyny, tak jak obecnie dostarczone niniejszym.
Zgodnie z najlepszą wiedzą zgłaszających farmaceutyczne preparaty oksaliplatyny według wynalazku nie są dotychczas znane i nie były sugerowane w tej dziedzinie.
Farmaceutycznie dopuszczalną sól kwasu mlekowego stanowi, na przykład, jego sól metalu alkalicznego, taka jak na przykład, sodowa lub potasowa, szczególnie mleczan sodu. W korzystnej praktycznej realizacji, niniejszy wynalazek dostarcza trwały preparat roztworu oksaliplatyny, zawierający oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
W bardziej korzystnej praktycznej realizacji, wynalazek dostarcza trwały preparat roztworu oksaliplatyny, zawierający oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i wodę jako nośniki.
W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
W korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy trwał ego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli metalu alkalicznego kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
W bardziej korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość mleczanu sodu i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość mleczanu sodu i wodę jako nośnik.
PL 206 755 B1
Inny aspekt wynalazku dotyczy trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny, zawierającego oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, i dopuszczalny farmaceutycznie no ś nik.
Niniejszy wynalazek obejmuje również trwały preparat roztworu oksaliplatyny, jak zdefiniowano powyżej, w którym oksaliplatyna stanowi szczególnie cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklohekasano)-platynę(II), bardziej dokładnie, cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) o wysokiej czystości optycznej, jeszcze bardziej dokładnie, cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II), której temperatura topnienia wynosi od 198°C do 292°C i cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II), posiadającą czystość optyczną równą lub wyższą niż 99,94%, taką jak na przykład, cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna (II), która posiada temperaturę topnienia od 198,3°C do 199,7°C.
Sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny, który obejmuje dodanie skutecznej stabilizująco ilości kwasu mlekowego i/lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wodnego nośnika i następnie rozpuszczenie oksaliplatyny w wymienionym nośniku, jest również w zakresie niniejszego wynalazku.
Dopuszczalny farmaceutycznie nośnik według wynalazku może stanowić woda lub jakikolwiek roztwór zawierający wodę i dodatkowe rozpuszczalniki, które są rozpuszczalne/mieszające się z wodą, takie jak, na przykład, etanol, gliceryna, glikol propylenowy i polioksyetylenoglikole, i dodatkowo zarobki, zapewniające preparatowi izotoniczność, takie jak na przykład, dekstroza lub solanka. Korzystnie nośnikiem jest woda.
Ilość oksaliplatyny, obecna w preparacie według wynalazku może wynosić od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, korzystnie od 2 mg/ml do 5 mg/ml. Stabilizująca ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie jest w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3, korzystnie wynosi od 5.10-5 do 5.10-3 mol/dm3.
pH preparatów roztworów oksaliplatyny wynosi od 3 do 9, korzystnie od 3 do 7.
Preparat: według wynalazku można otrzymać sposobem obejmującym etapy otrzymywania wodnego nośnika z odpowiednią ilością kwasu mlekowego i/lub soli dopuszczalnej farmaceutycznie, i nast ę pnie rozpuszczanie oksaliplatyny w wymienionym nośniku. Korzystnie roztwór jest dostarczony w szczelnie zamknię tym pojemniku.
Preparat według wynalazku jest zastosowany do leczenia raka. Sposób leczenia raka obejmuje podawanie preparatu według wynalazku pacjentowi potrzebującemu tego. Termin „leczenie” jak stosowany niniejszym, jeśli nie określono inaczej, obejmuje cofanie, łagodzenie lub hamowanie postępu lub zapobieganie zaburzeniu lub stanowi, do którego odnosi się ten termin, lub jednemu lub więcej objawom takiego zaburzenia lub stanu. Termin „leczenie” jak stosowany niniejszym dotyczy czynności leczenia, jak „leczenie” zdefiniowane powyżej.
W powyż szych sposobach dawka skuteczna oksaliplatyny do podawania pacjentowi wynosi od 10 mg/m2 do 250 mg/m2, bardziej korzystnie od 30 mg/m2 do 180 mg/m2 i najbardziej korzystnie wynosi około 85 mg/m2. Jest jednak zrozumiałe, że podawana dawka terapeutyczna będzie określona przez lekarza w świetle stosownych okoliczności, obejmujących ciężkość stanu poddanego leczeniu i wybranej drogi podawania. Z tego względu, nie jest zamierzone, aby powyższa rozpiętość dawki ograniczała zakres wynalazku w jakikolwiek sposób.
Jest również aspektem niniejszego wynalazku, aby preparat opisany niniejszym można łączyć z innymi ś rodkami chemoterapeutycznymi do leczenia chorób i zaburzeń dyskutowanych powyż ej. Na przykład, preparat według wynalazku może być łączony ze środkami takimi jak fluorouracyl (5-FU), sam lub w połączeniu z leukoworyną; lub innymi środkami alkilującymi, takimi jak bez ograniczenia, inne analogi pirymidyny, takie jak UFT, kapecytabina, gemcytabina i cytarabina; alkilosulfoniany, np. busulfan (stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki granulocytowej), improsulfan i piposulfan; azyrydyny, np. benzodepa, carboquone, meturedepa i uredepa; etylenoiminy i metylomelaminy, np. altretamina, trietylenomelamina, trietylenofosforamid, trietylenotiofosforamid i trimetylomelamina; i iperyt azotowy, np. chlorambucyl (stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, pierwotnej makroglobulinemii i chłoniaka złośliwego nieziarniczego), cyklofosfamid (stosowany w leczeniu choroby Hodgkina-ziarnicy złośliwej, szpiczaka mnogiego, nerwiaka niedojrzałego, raka sutka, raka jajnika, raka płuc, guza Wilma i mięśniakomięsaka prążkowanego), estramustyna, ifosfamid, novembrichin, prednimustyna i iperyt uracylu (stosowany w leczeniu pierwotnej trombocytozy, chłoniaka złośliwego nieziarniczego, choroby Hodgkina-ziarnicy złośliwej i raka jajnika); i triazyny, np. dakarbazyna (stosowana w leczeniu mięsaka komórek miękkich).
PL 206 755 B1
Podobnie oczekuje się, że preparat według wynalazku będzie posiadać korzystny wpływ w połączeniu z innymi antymetabolitowymi środkami chemoterapeutycznymi, takimi jak, bez ograniczenia, analogi kwasu foliowego, np. metotreksat (stosowany w leczeniu złośliwej białaczki limfocytowej, nabłoniaka kosmówkowego złośliwego, ziarniniaka grzybiastego raka sutka, raka głowy i szyi, i mięsaka kościotwórczego) i pteropterin; i analogi purynowe, takie jak merkaptopuryna i tioguanina, które znajdują zastosowanie w leczeniu złośliwej białaczki granulocytowej, złośliwej białaczki limfocytowej i przewlekłej białaczki granulocytowej. Można również oczekiwać, ż e preparat według wynalazku okaże się skuteczny w połączeniu ze środkami chemioterapeutycznymi, opartymi na produktach naturalnych, takich jak, bez ograniczania, alkaloidy vinca, np. winblastyna (stosowana w leczeniu raka sutka i jądra), winkrytstyna i windezyna; epipodofilotoksyny, np. etopozyd i tenipozyd, które obydwa są użyteczne w leczeniu raka jądra i mięsaka Kaposiego; antybiotykowe środki chemioterapeutyczne, np. daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, i mitomycyna (stosowane do leczenia raka żołądka, szyjki macicy, okrężnicy, sutka, pęcherza i trzustki), daktynomycyna, temozolomid, plicamycin (mitramycyna), bleomycyna (stosowane w leczeniu raka skóry, dwunastnicy i układu moczowopłciowego); nemorubicyna i enzymatyczne środki chemioterapeutyczne, takie jak L-asparaginaza. Można oczekiwać, że oprócz powyższego, preparat według wynalazku posiada korzystne działanie, jeśli stosowany w połączeniu z innymi kompleksami koordynacyjnymi platyny, np. cisplatyna i karboplatyną; podstawionymi mocznikami, takimi jak hydroksymocznik; pochodnymi metylohydrazyny, np. prokarbazyną; środkami hamującymi czynność kory nadnerczy, np. mitotanem, aminoglutetimidem; i hormonami i antagonistami hormonów, takimi jak adrenokortykosteroidy (np. prednizon), progestinami (np. kapronian h.ydroksyprogesteronu); estrogenami (np. dietylostilbestrol); antiestrogenami, takimi jak tamoksyfen; androgenami, np. propionian testosteronu; i inhibitorami aromatazy (takimi jak np. formestan, fadrozol, letrozol, anastrozol i eksemestan).
Preparat według wynalazku może być również aktywny w połączeniu z inhibitorem topoizomerazy I, takim jak np. irinotekan (CPT-11), topotekan, rubitekan i lurtotekan.
Następujące przykłady są ilustracją wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie roztworów oksaliplatyny
Roztwory przygotowano według następującej procedury:
Przygotować wodny nośnik ważąc odpowiednią ilość kwasu organicznego lub jedną z jego soli celem osiągnięcia ustalonej molowości; i wodę do iniekcji do uzupełnienia do końcowej objętości.
Zważyć oksaliplatynę do odpowiedniego pojemnika i dodać odpowiednią ilość wodnego nośnika w celu osiągnięcia, jako przykład, 2 mg/ml jako stężenia końcowego.
Rozpuszczenie związku aktywnego w wodnym nośniku zachodzi łatwo dzięki zastosowaniu mieszadła magnetycznego lub sonikacji (zastosowaniu ultradźwięków).
Otrzymano następujące preparaty, jak w tablicy 1.
T a b l i c a 1
Składnik(i) nie aktywny Oksaliplatyna
Stężenie pH
Preparat 1 Woda do iniekcji 2 mg/ml 6,7
Preparat 2 Szczawian sodu 0,0005 mol/dm3 2 mg/ml 7,1
Preparat 3 Kwas mlekowy 0,0004 mol/dm3 2 mg/ml 3,7
Preparat 4 Octan 0,1 mol/dm3 2 mg/ml 4,8
Preparat 5 Cytrynian 0,1 mol/dm3 2 mg/ml 5,1
Preparat 1 stanowi reprezentatywny przykład preparatów opisanych przez Debiopharm w amerykańskim opisie patentowym nr 5716988.
Preparat 2 stanowi reprezentatywny przykład preparatów opisanych przez Sanofi-Synthelabo w amerykań skim opisie patentowym nr 6306902.
Preparat 3 stanowi reprezentatywny przykład preparatu według wynalazku.
Preparat 4 i Preparat 5 stanowią wzorcowe preparaty opisane przez Sanofi-Synthelabo w amerykańskim opisie patentowym nr 6306902.
PL 206 755 B1
P r z y k ł a d 2
Badanie trwałości
Wspomniane powyżej w przykładzie 1 preparaty badano za pomocą przyspieszonego badania trwałości i chemiczne oznaczenie związku aktywnego badano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC)j, po 1 i 3 miesiącach przechowywania w 40°C i 75% względnej wilgotności.
Wyniki, wyrażone jako procent zważonej ilości związku aktywnego, są zebrane w tablicy 2.
T a b l i c a 2
1 miesiąc 3 miesiące
Preparat 1 97,1 61,9
Preparat 2 97,5 95,4
Preparat 3 100,0 99,5
Preparat 4 100,5 69,2
Preparat 5 28,5 Nie określono
Dane zestawione powyżej w tablicy wyraźnie pokazują, że:
- roztwór wodny oksaliplatyny nie jest trwał y po 3 miesi ą cach przechowywania w badanych warunkach;
- preparat kwasu mlekowego wykazał wpł yw stabilizujący na zwią zek aktywny, który jest bardziej skuteczny niż wszystkich innych badanych mono- i bi-organicznych kwasów.
P r z y k ł a d 3 Badanie trwałości
Drugie badanie trwałości przeprowadzono na następujących preparatach, wspomnianych tutaj w tablicy 3 i otrzymanych wedł ug procedury zilustrowanej w przykł adzie 1.
Celem tego drugiego badania jest oszacowanie stabilizującego wpływu różnych stężeń kwasu mlekowego i mleczanu sodu i różnych wartości pH na związek aktywny.
T a b l i c a 3
Nie aktywne składniki Oksaliplatyna
Stężenie pH
Preparat 6 Kwas mlekowy 0,005 mol/dm3 2 mg/ml 3,1
Preparat 7 Kwas mlekowy 0,0005 mol/dm3 2 mg/ml 3,8
Preparat 8 Kwas mlekowy 0,0001 mol/dm3 2 mg/ml 4,7
Preparat 9 Kwas mlekowy 0,00005 mol/dm3 2 mg/ml 5,1
Preparat 10 Mleczan sodu 0,005 mol/dm3 2 mg/ml 6,3
Uzyskane wyniki zebrano w poniższej tablicy 4 i pokazują one, że nawet bardzo małe ilości kwasu mlekowego i mleczanu sodu wywierają stabilizujący wpływ na roztwór wodny oksaliplatyny.
T a b l i c a 4
1 miesiąc 2 miesiące
Preparat 6 99,5 99,0
Preparat 7 101,4 99,5
Preparat 8 99,5 99,5
Preparat 9 103,0 106,0
Preparat 10 98,0 100,5
PL 206 755 B1

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Trwały preparat roztworu oksaliplatyny, znamienny tym, że zawiera preparat wybrany z grupy obejmują cej:
    (a) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;
    (b) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik;
    (c) oksaliplatynę, skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego i dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu mlekowego i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu mlekowego zawiera sól metalu alkalicznego.
  3. 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sól metalu alkalicznego kwasu mlekowego zawiera mleczan sodu.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nośnik zawiera wodę.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3.
  6. 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego i/lub jego soli dopuszczalnej i farmaceutycznie wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-5 mol/dm3 do 5.10-3 mol/dm3.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-7 mol/dm3 do 1 mol/dm3.
  8. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego wynosi w zakresie stężenia molowego od 5.10-5 mol/dm3 do 5.10-3 mol/dm3.
  9. 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, ż e skuteczna stabilizuj ą co ilość kwasu mlekowego wynosi 4.10-4 mol/dm3.
  10. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pH roztworu wynosi od 3 do 9.
  11. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że pH roztworu wynosi od 3 do 7.
  12. 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość oksaliplatyny wynosi od 0,1 mg/ml do
    10 mg/ml.
  13. 13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że ilość oksaliplatyny wynosi od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
  14. 14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest zastosowany w leczeniu raka.
  15. 15. Prepairat według zastrz. 1, znamienny tym, że oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-hekasano)-platynę(II).
  16. 16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że oksaliplatyna stanowi cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platynę(II) o wysokiej czystości optycznej.
  17. 17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że temperatura topnienia cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocyklo-heksano)-platyny(II) wynosi od 198°C do 292°C.
  18. 18. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyna(II) posiada czystość optyczną równą lub wyższą niż 99,94%.
  19. 19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że temperatura topnienia cis-oksalato-(trans-1-1,2-diaminocykloheksano)-platyny(II) wynosi od 198,3°C do 199,7°C.
  20. 20. Sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny, znamienny tym, że dodaje się skuteczną stabilizująco ilość kwasu mlekowego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub obydwu do wodnego nośnika i następnie rozpuszcza się oksaliplatynę w nośniku.
PL370254A 2001-12-06 2002-11-22 Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny PL206755B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/010,122 US6476068B1 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Platinum derivative pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370254A1 PL370254A1 (pl) 2005-05-16
PL206755B1 true PL206755B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=21744006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370254A PL206755B1 (pl) 2001-12-06 2002-11-22 Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6476068B1 (pl)
EP (1) EP1453517B1 (pl)
JP (1) JP2005515202A (pl)
KR (1) KR100941210B1 (pl)
CN (1) CN100540006C (pl)
AP (1) AP1760A (pl)
AR (1) AR037629A1 (pl)
AT (1) ATE317260T1 (pl)
AU (1) AU2002352105B2 (pl)
BR (1) BR0214757A (pl)
CA (1) CA2468916C (pl)
CO (1) CO5580776A2 (pl)
CR (1) CR7362A (pl)
CY (1) CY1105608T1 (pl)
DE (1) DE60209145T2 (pl)
DK (1) DK1453517T3 (pl)
EA (1) EA008090B1 (pl)
EC (1) ECSP045140A (pl)
ES (1) ES2258661T3 (pl)
GE (1) GEP20063895B (pl)
HK (1) HK1072002A1 (pl)
HR (1) HRP20040514A2 (pl)
HU (1) HUP0402217A3 (pl)
IL (2) IL162348A0 (pl)
IS (1) IS2580B (pl)
MA (1) MA27153A1 (pl)
ME (1) MEP10408A (pl)
MX (1) MXPA04005423A (pl)
MY (1) MY134422A (pl)
NO (1) NO330159B1 (pl)
NZ (1) NZ533383A (pl)
OA (1) OA12739A (pl)
PL (1) PL206755B1 (pl)
PT (1) PT1453517E (pl)
RO (1) RO121509B1 (pl)
RS (1) RS50360B (pl)
SI (1) SI21493A (pl)
TN (1) TNSN04104A1 (pl)
TW (1) TW200409640A (pl)
UA (1) UA77728C2 (pl)
WO (1) WO2003047587A1 (pl)
ZA (1) ZA200404525B (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1404689A1 (en) * 2001-07-02 2004-04-07 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
GB2421911A (en) * 2003-08-28 2006-07-12 Mayne Pharma Pty Ltd Acid containing oxaliplatin formulations
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
BRPI0416143A (pt) * 2003-11-07 2007-01-02 Chiron Corp sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de quinolinona tendo propriedades farmacêuticas aperfeiçoadas
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
MXPA06014477A (es) * 2004-06-09 2007-03-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente antitumor, fortificador de efecto antitumor y metodo de terapia para cancer.
US7208616B2 (en) * 2004-07-12 2007-04-24 Sicor, Inc. Cis-diiodo-(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) platinum (II) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
CN1311818C (zh) * 2004-11-22 2007-04-25 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗实体肿瘤的药物组合物
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
EP1879568B1 (en) * 2005-03-28 2009-05-06 Dabur Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents
MX2007014206A (es) * 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
RU2433826C2 (ru) * 2005-11-29 2011-11-20 Новартис Аг Композиции хинолинонов
US20090076139A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched oxalplatin
WO2009087660A1 (en) 2007-11-12 2009-07-16 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
MX2010009453A (es) * 2008-02-29 2011-03-01 Eagle Pharmaceuticals Inc Soluciones de topotecano listas para utilizarse.
TW201021855A (en) * 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
JP5759464B2 (ja) 2009-09-21 2015-08-05 ジェイダブリュー ファーマシューティカル コーポレイション オキサリプラチンのナノ粒子及びその製造方法
WO2012006101A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 The General Hospital Corporation Blood substitutes and uses thereof
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
AU2013292636A1 (en) 2012-07-18 2015-02-05 Onyx Therapeutics, Inc. Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
JP5929607B2 (ja) * 2012-08-06 2016-06-08 ニプロ株式会社 オキサリプラチン製剤
CN102885765B (zh) * 2012-10-25 2013-11-06 哈药集团生物工程有限公司 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法
US10098813B2 (en) * 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
KR102293907B1 (ko) * 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
PL3413862T3 (pl) 2016-02-09 2024-03-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Układ perfuzyjny
US11339209B2 (en) 2016-11-14 2022-05-24 Novartis Ag Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion
JP7290870B2 (ja) 2018-01-12 2023-06-14 メティメディ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 慢性炎症性疾患を処置する方法
KR101998246B1 (ko) 2018-08-22 2019-07-10 주식회사 메타파인즈 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
CA2123321C (en) 1991-11-15 2003-09-30 Randall Keith Johnson Combination chemotherapy
JPH0776230B2 (ja) 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JP2673331B2 (ja) 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
JPH06287021A (ja) 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
WO1994012193A1 (fr) 1992-11-24 1994-06-09 Debiopharm S.A. Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine
DK0835657T3 (da) * 1992-11-27 2005-01-10 Mayne Pharma Usa Inc Stabil, injicerbar paclitaxelsammensætning
JP3025602B2 (ja) 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
DE69519300T2 (de) 1994-08-08 2001-05-31 Debiopharm Sa Stabiles arzneimittel enthaltend oxaliplatin
DE69531722T2 (de) 1994-11-11 2004-07-01 Debiopharm S.A. Karzinostatische Zusammensetzungen, welche Cis-Oxaliplatin und eine oder mehrere andere verträgliche Karzinostatika enthalten
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
AU4842996A (en) * 1995-02-28 1996-09-18 Yoshinori Kidani Novel platinum (iv) complexes, process for producing the same, and carcinostatic agents containing the same
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
US6153646A (en) * 1996-03-11 2000-11-28 Yoshinori Kidani Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes
JP3154399B2 (ja) 1996-07-04 2001-04-09 デビオファーム エス．アー． 白金化合物の製造方法
WO1998007409A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposomes containing a cisplatin compound
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
UA71540C2 (uk) 1997-02-05 2004-12-15 Фармація Енд Апджон Компані Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини та фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини
EP1014990B1 (en) 1997-03-07 2006-09-06 Sanofi-Aventis U.S. LLC Antitumor combination of 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide/paclitaxel/platinum
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
GB9804013D0 (en) * 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
PT1121117E (pt) 1998-10-14 2002-10-31 Debiopharm Sa Acondicionamento de uma preparacao de oxaliplatina
CA2382389C (fr) 1999-08-30 2010-06-29 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale
WO2001066102A2 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
SE0003026D0 (sv) * 2000-08-25 2000-08-25 Kerstin Sunnerheim Use for conifer sapling protection

Also Published As

Publication number Publication date
EP1453517A1 (en) 2004-09-08
ES2258661T3 (es) 2006-09-01
DE60209145T2 (de) 2006-10-26
CN100540006C (zh) 2009-09-16
TNSN04104A1 (fr) 2006-06-01
IS2580B (is) 2010-02-15
AP2004003055A0 (en) 2004-06-30
CA2468916C (en) 2009-01-20
DK1453517T3 (da) 2006-06-19
JP2005515202A (ja) 2005-05-26
WO2003047587A1 (en) 2003-06-12
CO5580776A2 (es) 2005-11-30
HUP0402217A2 (hu) 2005-01-28
DE60209145D1 (de) 2006-04-20
IL162348A0 (en) 2005-11-20
CA2468916A1 (en) 2003-06-12
KR100941210B1 (ko) 2010-02-10
BR0214757A (pt) 2004-09-14
CY1105608T1 (el) 2010-12-22
NO20042842L (no) 2004-07-05
AU2002352105A1 (en) 2003-06-17
ECSP045140A (es) 2004-08-27
HRP20040514A2 (en) 2004-10-31
US20030109514A1 (en) 2003-06-12
AR037629A1 (es) 2004-11-17
PT1453517E (pt) 2006-06-30
CR7362A (es) 2009-02-12
IL162348A (en) 2010-11-30
HUP0402217A3 (en) 2005-11-28
ZA200404525B (en) 2005-08-15
US6673805B2 (en) 2004-01-06
PL370254A1 (pl) 2005-05-16
GEP20063895B (en) 2006-08-10
UA77728C2 (en) 2007-01-15
RO121509B1 (ro) 2007-10-30
SI21493A (sl) 2004-12-31
EP1453517B1 (en) 2006-02-08
MY134422A (en) 2007-12-31
NO330159B1 (no) 2011-02-28
AU2002352105B2 (en) 2009-12-03
AP1760A (en) 2007-07-18
US6476068B1 (en) 2002-11-05
KR20050058278A (ko) 2005-06-16
MA27153A1 (fr) 2005-01-03
TW200409640A (en) 2004-06-16
NZ533383A (en) 2007-02-23
EA008090B1 (ru) 2007-02-27
ATE317260T1 (de) 2006-02-15
MXPA04005423A (es) 2004-10-11
MEP10408A (en) 2011-02-10
OA12739A (en) 2006-06-30
YU59704A (sh) 2006-08-17
EA200400777A1 (ru) 2004-12-30
HK1072002A1 (en) 2005-08-12
IS7298A (is) 2004-06-03
CN1612737A (zh) 2005-05-04
US20030109515A1 (en) 2003-06-12
RS50360B (sr) 2009-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206755B1 (pl) Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób stabilizowania preparatu oksaliplatyny
CN102018714B (zh) 制剂
EP1393730A2 (en) Combination chemotherapy involving topotecan and a platinum coordination compound
EP1641460B1 (de) Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat
EA008302B1 (ru) Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента
EP3053578B1 (en) Combination cancer therapy using azabicyclo compound
BG107281A (bg) Комбиниран химиотерапевтичен състав
JP2011520921A (ja) 抗腫瘍アルカロイドとの併用療法
EP3766502A1 (en) Antitumor agent, antitumor effect potentiator and antitumor kit
CN105246483A (zh) 用于γ-谷氨酰循环调节的方法和组合物
KR20180106645A (ko) 6-티오구아닌을 유효성분으로 함유하는 췌장암에 대한 젬시타빈의 항암작용 상승제 조성물
US20090270340A1 (en) Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative
US20020004526A1 (en) Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111122