ES2258661T3 - Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas con un derivado de platino.Info
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Abstract
Una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende una formulación seleccionada entre: (a) oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (c) oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico, y una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
Description
Formulaciones farmacéuticas con un derivado de
platino.
La presente invención se refiere al campo de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades
neoplásicas y, particularmente, se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden un derivado de platino.
La presente invención se refiere a formulaciones
estables novedosas de oxaliplatino, en el que el ácido láctico y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sirve como un medio
novedosos para preparar una unidad de dosificación con una
estabilidad mejorada. Un procedimiento para fabricar tales
formulaciones listas para la administración y uso para la
fabricación de un medicamento para la terapia antitumoral están
dentro del ámbito de la invención.
El oxaliplatino, también conocida como
L-OHP, es un complejo de platino de tercera
generación.
El término "oxaliplatino" como se usa en
esta memoria descriptiva, incluye
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II), su enantiómero óptico
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) y cualquier mezcla racémica de los mismos. El término
"oxaliplatino" también incluye
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) que tiene una alta pureza óptica, a saber una pureza
óptica igual o mayor que 99,5%, por ejemplo, un
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II), en el que el punto de fusión está entre 196ºC y 292ºC,
obtenido siguiendo el procedimiento descrito en la patente de
Estados Unidos de Tanaka Nº: 5.338.874 y, especialmente, un
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocilohexanodiamina)
platino (II), que posee una pureza óptica de 99,94% o más y un punto
de fusión entre 198,3ºC y 199,7ºC, obtenido siguiendo el
procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos de Tanaka Nº:
5.420.319.
El oxaliplatino se ha introducido desarrollo
clínico, logrado aprobación para su comercialización. Durante este
desarrollo, el oxaliplatino ha despertado un vivo interés debido,
principalmente a su actividad antitumoral in vitro e in
vivo, especialmente en modelos resistentes a
cis-platino y líneas celulares que expresan genes
de resistencia, y en segundo lugar, a su buena tolerancia química,
la ausencia de toxicidad renal o auditiva estando combinado con una
baja hematotoxicodad. Combinado con otros agentes citotóxicos de
agentes antitumorales (5-FU, raltitrexed,
irinotecan o cisplatino), el oxaliplatino produce un efecto
citotóxico y a menudo sinérgico aditivo. La combinación de
oxaliplatino - 5FU + FA está ahora bien establecida en el
tratamiento de cáncer colorrectal metastático. Con respecto a sus
características citotóxicas particulares y su actividad en las
células deficientes de reparación de discordancia (que son
resistentes a cisplatino y carboplatino), el oxaliplatino ha
mostrado potencial en una gran diversidad de tipos de tumores
sólidos, notablemente en asociación con otros agentes citotóxicos,
de este modo abriendo la ruta a un amplio intervalo de
indicaciones.
Kidani y col., patente de Estados Unidos Nº
4.169.846, describe los complejos de cis-platino
(II) 1,2-diaminocilohexano activos como compuestos
antitumorales. El
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) se describe específicamente en el ejemplo 4 (1).
La patente de Estados Unidos Nº 5.633.016 de
SmithKline Beecham, describe un procedimiento para inhibir el
crecimiento de células tumorales usando una combinación sinérgica
de un análogo de camptotecina y un compuesto de coordinación de
platino, por ejemplo, cisplatino y oxaliplatino.
La patente de Estados Unidos Nº 5.290.961 de
Tanaka, describe un procedimiento para preparar diversos compuestos
de platino que incluyen oxaliplatino, que comprende la adición de
una solución de ion de plata a un compuesto de
cis-platino (II) di halógeno, filtrando el haluro de
plata, añadiendo el compuesto de yodo y carbono activo después
añadiendo ácido dibásico orgánico.
Las patentes de Estados Unidos Nº 5.338.874,
5.298.642 y 5.420.319 de Tanaka, describen el oxaliplatino
ópticamente puro y los procedimientos para preparar el mismo.
La solicitud de patente internacional WO 94/12193
de Debiopharm describe una composición secada por congelación para
la administración conjunta de cisplatino y oxaliplatino.
La patente de Estados Unidos Nº 5.420.319 de
Tanaka, describe el oxaliplatino que tiene alta pureza óptica y un
procedimiento para obtenerlo.
La patente de Estados Unidos Nº 5.716.988 de
Debiopharm, describe una preparación de oxaliplatino estable para
la administración parenteral que comprende una solución acuosa de
oxaliplatino, en una concentración de 1 a 5 mg/ml, y con un pH de
en el intervalo de 4,5 a 6.
La solicitud de patente europea Nº 715.854 de
Tanaka, describe una combinación de: (a) al menos uno de
cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo
(5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridina, uracilo,
irinotecan, adriamicina, etopósido, mitomicina, mitoxantreno y
bleomicina; y (b) oxaliplatino, que produece un efecto aditivo o
sinérgico en las células que mueren durante la terapia de
cáncer.
La patente de Estados Unidos Nº 5.959.133 de
Tanaka, describe un procedimiento de alto rendimiento para obtener
complejos de platino incluyendo pxilplatino, que no contiene
impurezas de complejo de dihidroplatino.
La patente de Estados Unidos Nº 6.287.593 de
Phramacia y Upjohn, describe un complejo de fosfolípidos de un
dicarboxilato de platino que incluye oxaliplatino, que se puede
reconstituir en un vehículo farmacéuticamente aceptable con o sin
lipofilización y administrado a un paciente en el tratamiento de
cáncer y otras enfermedades.
La solicitud de patente europea de Debiopharm Nº
1121117 describe una preparación farmacéutica líquida de
oxaliplatino envasada en un recipiente, preferiblemente en una
bolsa blanda sellada para uso médico. La preparación líquida de
oxaliplatino se puede presentar ventajosamente en la forma de una
bolsa con varios compartimientos que contiene dosis de una solución
lista para uso.
La patente de Estados Unidos Nº 6.063.780 de
Sanofi-Synthelabo, describe un tratamiento de
tumores sólidos de mamífero con la coadminsitración de
3-amino-1,2,4-benzotriazina
1,4-dióxido (tirazapamina)paclitaxel y
oxaliplatino.
La solicitud de patente internacional de
Debiopharm Nº WO 01/15691, describe soluciones estables de
oxaliplatino, lista para la administración parenteral, que contiene
1,2-propano diol, glicerol, maltitol, sacarosa, y/o
inositol.
El documento de Estados Unidos 6.066.666 de
BioNumerik describe formulaciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto análogo de platino, por ejemplo, oxaliplatino y un agente
protector que tiene un resto sulfidrilo o que es disulfuro
reducible.
La solicitud de patente internacional Nº WO
01/66102 de Bristol - Myers Squibb, describe formas de dosificación
oral para la administración de la combinación de tegafur + uracilo
(UFT), ácido folínico, y oxaliplatino y los procedimientos de uso
de los mismos.
La patente de Estados Unidos 6.306.902 de Sanofi
- Synthelabo describe una formulación de solución de oxaliplatino
estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
oxaliplatino, una cantidad efectiva estabilizante de un agente de
tamponación y un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que el
agente de tamponación es ácido oxálico o una sal de metal alcalino
de los mismos.
La solicitud de patente de Estados Unidos Nº
2001/0041712 de Bissery M. C., describe composiciones y
procedimientos para tratar tumores que comprenden la administración
de CPT-11 con oxaliplatino.
Actualmente, el oxaliplatino está solamente
marcado en la forma de preparaciones liofilizadas, que necesitan
reconstituirse antes de la administración. Esta formulación
actualmente comercializada en un polvo liofilizado (50, 100 mg) a
reconstituir justo antes de la administración a un paciente con
agua para inyección o una solución de glucosa al 5% y finalmente
diluirse con una solución de glucosa al 5% (0,2 mg/ml de
concentración final).
El oxaliplatino liofilizado puede presentar
algunas desventajas, que no hacen particularmente atractivo el uso
de este producto en tal forma farmacéutica.
Tanto la fabricación como la reconstitución de
tales preparaciones exponen al personal involucrado (trabajadores,
farmacéuticos, personal médico, enfermeras) a riesgos de
contaminación, que son particularmente serios debido a la toxicidad
de las sustancias antitumorales. Para administrar una preparación
liofilizada, se requiere doble manipulación del fármaco, teniendo
al torta liofilizada que reconstituirse primero y después
administrarse y, además, en algunos casos, la completa disolución
del polvo puede requerir agitación.
Los riesgos relacionados con la fabricación y
reconstitución de una preparación liofilizada se reduciría en gran
medida si una solución lista para uso (RTU) de oxaliplatino, cuya
preparación y administración no requiere ni o bien liofilización ni
reconstitución, fuese disponible.
Con el fin de reunir la formulaciones de solución
de oxaliplatino en una forma RTU, capaz de superar las desventajas
descritas anteriormente, algunas formulaciones se han propuesto ya,
por ejemplo, las formulaciones de Debiopharm y Sanofi - Synthelabo
RTU descritas en las patentes de Estados Unidos Números 5.716.988 y
6.306.902, respectivamente. Ambas de estas formulaciones se reseñan
en las formulaciones estables RTU que contienen oxaliplatino.
Por lo tanto, un objetivo deseable es que la
estabilidad se potencie adicionalmente y también que las formas de
dosificación se puedan mantener de manera adecuada durante un
tiempo prolongado.
La presente invención reúne estos objetivos
proporcionando formulaciones de oxaliplatino en una forma RTU, con
propiedades de estabilidad superiores frente a las preparaciones
RTU conocidas anteriormente identificadas. Sorprendentemente ahora
se ha encontrado que la introducción de ácido láctico y/o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente estabilizante
es una solución acuosa de oxaliplatino, sirve como un procedimiento
novedoso de preparación de la formulación con una estabilidad
mejorada frente a la formulación acuosa RTU descrita en las patentes
de Estados Unidos Números 5.716.988 de Debiopharm y la solución
acuosa estabilizada con ácido oxálico o una sal de metal alcalino
de la misma, descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6.306.902
de Sanofi -
Synthelabo.
Synthelabo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación de solución de oxaliplatino estable
que comprende una formulación seleccionada entre el grupo
constituido por (a) oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante
de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b)
oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de una sal de ácido
láctico farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable del ácido láctico, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones de oxaliplatino novedosas de
acuerdo con la invención tienen estabilidad de almacenamiento
sustancialmente mejorada cuando se compara con las formulaciones más
cercanas conocidas.
Ninguna técnica anterior de la que los
solicitantes son conscientes describe formulaciones de oxaliplatino
como se proporciona ahora en esta memoria descriptiva.
Para el mejor conocimiento de los solicitantes,
las formulaciones farmacéuticas de oxaliplatino de la invención son
previamente desconocidas y no se sugieren en la técnica.
Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido
láctico es, por ejemplo, una sal de metal alcalino del mismo tal
como por ejemplo, sodio o potasio, especialmente lactato de
sodio.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona una solución de oxaliplatino estable que
comprende oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido
láctico y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
En una realización más preferida, la invención
proporciona una formulación de solución de oxaliplatino estable que
comprende oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido
láctico y agua como un vehículo.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
formulación de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una
cantidad eficaz estabilizante de una sal farmacéuticamente
aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto preferido la invención se refiere a
una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende
oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto más preferido la invención se
refiere a una formulación de solución de oxaliplatino estable
que
comprende oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de lactato de sodio y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
comprende oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de lactato de sodio y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Más particularmente, la invención se refiere a
una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende
oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de lactato de sodio
y agua como vehículo.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
una formulación de solución de oxaliplatino estable que comprende
oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico y
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende una
formulación de solución de oxaliplatino estable como se ha definido
anteriormente en la que el oxaliplatino es, particularmente,
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocilohexano)
platino (II), más particularmente,
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocilohexano)
platino (II) que tiene alta pureza óptica, todavía más
particularmente,
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocilohexano)
platino (II) que tiene un punto de fusión entre 198ºC y 292ºC y
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocilohexano)
platino (II) que posee una pureza óptica igual a o más alto que
99,94% tal como, por ejemplo,
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminocilohexano)
platino (II) que tiene un punto de fusión entre 198,3ºC y
199,7ºC.
Un procedimiento para estabilizar una formulación
de oxaliplatino, que comprende la adición de una cantidad eficaz
estabilizante de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo a un vehículo acuoso y después disolver el
oxaliplatino en dicho vehículo, está también dentro del alcance de
la presente invención.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la invención puede ser agua o cualquier solución que
contiene agua y disolventes adicionales que son solubles/miscibles
en agua, tal como, por ejemplo, etanol, glicerina, propilenglicol,
y pcolioxietilenglicoles, y excipientes adicionales que
proporcionan isotonicidad a la formulación, tal como, por ejemplo,
dextrosa o solución salina. Preferiblemente, el vehículo es
agua.
La cantidad de oxaliplatino presente en una
formulación de acuerdo con la invención puede variar entre 0,1
mg/ml y 10 mg/ml, preferiblemente entre 2 mg/ml y 5 mg/ml.
La cantidad estabilizante de ácido láctico y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar entre
una concentración molar de 5.10^{-7} M y 1 M, preferiblemente
entre 5.10^{-5} M y 5.103 M.
El pH de las formulaciones de solución de
oxaliplatino puede variar entre aproximadamente 3 y aproximadamente
9, preferiblemente entre 3 y 7.
Una formulación de acuerdo con la invención se
puede preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas
de preparación de un vehículo acuoso con la cantidad apropiada del
ácido láctico y/o la sal farmacéuticamente aceptable, y después
disolviendo el oxaliplatino en dicho vehículo.
Preferiblemente la solución de la invención se
proporciona en un recipiente sellado.
Un objeto adicional de esta invención comprende
el uso de una formulación de acuerdo con al invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
El término "tratando" como se usa en esta
memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa
invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevención del
trastorno o afección a la que tal término se aplica, o uno o más
síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento",
como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere al acto de
tratar, como "tratar" se ha definido inmediatamente antes.
En el uso anterior, la dosificación eficaz de
oxaliplatino a administrar a un paciente varía entre
aproximadamente 10 mg/m^{2} y aproximadamente 250 mg/m^{2}, más
preferiblemente entre aproximadamente 30 mg/m^{2} y
aproximadamente 180 mg/m^{2} y lo más preferiblemente es
aproximadamente 85 mg/m^{2}. Sin embargo, se entenderá que la
dosificación terapéutica administrada será determinada por el
médico a la luz de las circunstancias relevantes incluyendo la
gravedad de la afección a tratar y la vía elegida de
administración.
Es también un aspecto de la invención que una
formulación descrita en esta memoria descriptiva, se puede combinar
con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las
enfermedades o trastornos descritos anteriormente. Por ejemplo, una
formulación de acuerdo con la invención se puede combinar con
agentes alquilantes tales como fluorouracilo (5-FU)
solo o en combinación adicional con leukovorina; u otros agentes
alquilantes tales como, sin limitación, otros análogos de pirimidina
tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina; los
sulfonatos de alquilo, por ejemplo, busulfan (usado en el
tratamiento de leucemia granulocítica crónica), improsulfan y
pirosulfan; aziridinas, por ejemplo, benzodepa, carboquona,
meturedepa, y uredepa; etilenimina y metilmelaminas, por ejemplo,
altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida,
trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; y las mostazas de
nitrógeno, por ejemplo, clorambucil (usado en el tratamiento de
leucemia linfocítica crónica, macrobuinemia primaria y linfoma de
no Hodgkin), ciclofosfamida (usada en el tratamiento de enfermedad
de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer
de ovario, cáncer de pulmón, tumor de Wilm y rabdomiosarcoma),
estramustina, ifosfamida, novembriquina, prednimustina, y mostaza de
uracilo (usada en el tratamiento de trombocitosis primaria, linfoma
de no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y cáncer de ovario); y
triazinas, por ejemplo, dacarbazina (usada en el tratamiento de
sarcoma de tejido blando). De un modo similar la formulación de la
invención se puede esperar que tenga un efecto beneficioso en
combinación con otros agentes quimioterapéuticos antimetabolito
tales como, sin limitación, análogos de ácido fólico, por ejemplo
metotrexato (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda,
coriocarcinoma, cáncer de mama con micosis fungoides, cáncer de
cabeza y cuello y sarcoma osteogénico) y pteroptetina; y los
análogos de purina tales como mercaptopurina y tioguanina que
encuentran uso en el tratamiento de leucemias granulocíticas
agudas, linfocíticas agudas y granulocíticas crónicas. La
formulación de acuerdo con la presente invención también se puede
esperar que pruebe eficacia en al combinación con agentes
quimioterapéuticos basados en productos naturales tales como, sin
limitación, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina (usada
en el tratamiento de cáncer de mama y de testículos), vincristina y
vindesina; epipodofilotoxinas, por ejemplo, etopósido y tenipósido,
ambos de los cuales son útiles en el tratamiento de cáncer de
testículos y sarcoma de Kaposis; los agentes quimioterapéuticos
antibióticos, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina,
epirubicina, idarubicina, y mitomicina (usada pata tratar cáncer de
estómago, de cuello uterino, de colon, de mama, de vejiga y de
páncreas), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina
(usada en el tratamiento de cáncer de piel, de esófago y del tracto
genitourinario); nemorubicina y los agentes quimioterapéuticos
enzimáticos tales como L-asparaginasa. Además de lo
anterior, la formulación de la presente invención se puede esperar
que tenga un efecto beneficioso usado en combinación con otros
complejos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino y
carboplatino; ureas sustituidas tales como hidroxiurea; derivados de
metilhidrazina, por ejemplo, procarbazina; supresores de
adrenocortical, por ejemplo, mitotano, aminogluterimida; y hormona
y antagonistas de hormonas tales como los adrenocorticoides (por
ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de
hidroxiprogesterona); estrógenos (por ejemplo,
dietilestilbesterol); antiestrógenos tales como tamoxifen;
andrógenos, por ejemplo, propionato de testosterona; e inhibidores
de aromatasa (tales como, por ejemplo, formestano, fradozol,
letrozol, anastrozol y exemestano).
Una formulación de acuerdo con la invención
también puede ser activa en combinación con un inhibidor de la
topoisomerasa I tal como, por ejemplo, irinotecan
(CPT-11), topotecan, rubitecan y lutotecan.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Se han preparado soluciones mediante el siguiente
procedimiento:
Preparar el vehículo acuoso pesando una cantidad
apropiada de ácido orgánica o una de sus sales relacionadas con el
fin de alcanzar la molaridad establecida; añadir agua para
inyección para preparar el volumen final.
Pesar la oxaliplatino en un recipiente adecuado y
añadir el volumen apropiado de un vehículo acuoso con el fin de
alcanzar, como un ejemplo, 2 mg/ml como concentración final.
La disolución del compuesto activo en el vehículo
acuoso se produce mediante una agitación magnética simple o
sonicación.
Se han preparado las siguientes formulaciones,
como en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente(s) no activo(s) | Concentración de oxaliplatino | pH | |
| Formulación 1 | agua para inyección | 2 mg/ml | 6,7 |
| Formulación 2 | Oxalato de sodio 0,0005 M | 2 mg/ml | 7,1 |
| Formulación 3 | Ácido láctico 0,0004 M | 2 mg/ml | 3,7 |
| Formulación 4 | Acetato 0,1 M | 2 mg/ml | 4,8 |
| Formulación 5 | Citrato 0,1 M | 2 mg/ml | 5,1 |
| \begin{minipage}[t]{155mm} La Formulación 1 es un ejemplo representativo de las formulaciones descritas en la patente de Estados Unidos N^{o} 5.716.988 de Debiopharm. \end{minipage} | |||
| \begin{minipage}[t]{155mm} La Formulación 2 es un ejemplo representativo de las formulaciones descritas en la patente de Estados Unidos N^{o} 6.306.902 de Sanofi - Synthelabo. \end{minipage} | |||
| \begin{minipage}[t]{155mm} La Formulación 3 es un ejemplo representativo de una Formulación de acuerdo con la invención. \end{minipage} | |||
| \begin{minipage}[t]{155mm} La Formulación 4 y Formulación 5 son formulaciones de referencia descritas en la patente de Estados Unidos N^{o} 6.306.902 de Sanofi - Synthelabo. \end{minipage} |
Las formulaciones anteriormente mencionadas en el
ejemplo 1 se han investigado mediante un estudio de estabilidad
acelerada y el ensayo químico del compuesto activo se ha ensayado
mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) después
de 1 a 3 meses de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad
relativa.
Los resultados expresados como porcentaje de la
cantidad pesada del compuesto activo, se resumen en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| 1 mes | 3 meses | |
| Formulación 1 | 97,1 | 61,9 |
| Formulación 2 | 97,5 | 95,4 |
| Formulación 3 | 100,0 | 99,5 |
| Formulación 4 | 100,5 | 69,2 |
| Formulación 5 | 28,5 | No determinado |
Los datos anteriormente tabulados demuestran
claramente que:
- -
- una solución acuosa de oxaliplatino simple no es estable después de 3 meses de almacenamiento en las condiciones ensayadas:
- -
- una formulación de ácido láctico ha mostrado una capacidad estabilizante sobre el compuesto activo que es más eficaz que todos los otros ácidos mono y bi-orgánicos ensayados.
Se ha realizado un segundo estudio de estabilidad
química en las siguientes formulaciones mencionadas en esta memoria
descriptiva en la tabla 3 y preparado mediante el procedimiento
ilustrado en el ejemplo 1.
El propósito de este segundo estudio es avaluar
el efecto estabilizador de concentraciones diferentes de ácido
láctico y lactato de sodio y diferentes pH sobre el compuesto
activo.
| Ingredientes | No activos | Concentración de oxaliplatino | pH | |
| Formulación 6 | Ácido láctico | 0,005 M | 2 mg/ml | 3,1 |
| Formulación 7 | Ácido láctico | 0,0005 M | 2 mg/ml | 3,8 |
| Formulación 8 | Ácido láctico | 0,0001 M | 2 mg/ml | 4,7 |
| Formulación 9 | Ácido láctico | 0,00005 M | 2 mg/ml | 5,1 |
| Formulación 10 | Ácido láctico | 0,005 M | 2 mg/ml | 6,3 |
Los resultados obtenidos se resumen en al
siguiente tabla 4 y muestran como incluso cantidades muy bajas de
ácido láctico y lactato de sodio tienen una capacidad estabilizante
sobre una solución acuosa de oxaliplatino.
| 1 mes | 2 meses | |
| Formulación 6 | 99,5 | 99,0 |
| Formulación 7 | 101,4 | 99,5 |
| Formulación 8 | 99,5 | 99,5 |
| Formulación 9 | 103,0 | 106,0 |
| Formulación 10 | 98,0 | 100,5 |
Claims (29)
1. Una formulación de solución de oxaliplatino
estable que comprende una formulación seleccionada entre:
- (a)
- oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (b)
- oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (c)
- oxaliplatino, una cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico, y una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
2. Una formulación de solución de oxaliplatino
estable que comprende oxaliplatino, una cantidad eficaz
estabilizante de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que la sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico es una
sal de metal alcalino.
4. Una formulación según la reivindicación 3, en
la que la sal de metal alcalino de ácido láctico es lactato de
sodio.
5. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que el vehículo es agua.
6. Una formulación según la reivindicación 2, en
la que el vehículo es agua.
7. Una formulación según la reivindicación 3, en
la que el vehículo es agua.
8. Una formulación según la reivindicación 4, en
la que el vehículo es agua.
9. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que la cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico y/o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía entre una
concentración molar de 5.10^{-7} M a 1 M.
10. Una formulación según la reivindicación 9, en
la que la cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico y/o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía entre una
concentración molar de 5.10^{-5} M a 5.10^{-3} M.
11. Una formulación según la reivindicación 2, en
la que la cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico varía
entre una concentración molar de 5.10^{-7} M a 1 M.
12. Una formulación según la reivindicación 11,
en la que la cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico varía
entre una concentración molar de 5.10^{-5} M a 5.10^{-3} M.
13. Una formulación según la reivindicación 12,
en la que la cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico es
4.10^{-4} M.
14. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que el pH de la solución varía entre 3 y 9.
15. Una formulación según la reivindicación 14,
en la que el pH de la solución varía entre 3 y 7.
16. Una formulación según la reivindicación 2, en
la que el pH de la solución varía entre 3 y 9.
17. Una formulación según la reivindicación 16,
en la que el pH de la solución varía entre 3 y 7.
18. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que la cantidad de oxaliplatino varía entre 0,1 mg/ml y 10
mg/ml.
19. Una formulación según la reivindicación 18,
en la que la cantidad de oxaliplatino varía entre 2 mg/ml y 5
mg/ml.
20. Una formulación según la reivindicación 2, en
la que la cantidad de oxaliplatino varía entre 0,1 mg/ml y 10
mg/ml.
21. Una formulación según la reivindicación 20,
en la que la cantidad de oxaliplatino varía entre 2 mg/ml y 5
mg/ml.
22. Una formulación según la reivindicación 1,
para uso en el tratamiento de un cáncer.
23. Uso de una formulación de la reivindicación 1
para preparar un medicamento para tratar un cáncer.
\newpage
24. Un procedimiento para estabilizar una
formulación de oxaliplatino, que comprende la adición de una
cantidad eficaz estabilizante de ácido láctico o una sal
farmacéuticamente del mismo o ambos a un vehículo acuoso y después
disolviendo el oxaliplatino en dicho vehículo.
25. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que el oxaliplatino es
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II).
26. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que el oxaliplatino es
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) que tiene una alta pureza óptica.
27. Una formulación según la reivindicación 26,
en la que el punto de fusión de
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) está entre 198ºC y 292ºC.
28. Una formulación según la reivindicación 26,
en la que el
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) posee una pureza óptica igual o mayor que 99,94%.
29. Una formulación según la reivindicación 28,
en la que el punto de fusión de
cis-oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano)
platino (II) está entre 198,3ºC y 199,7ºC.
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