KR102293907B1 - 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 양상은 활성성분으로서 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 산성화제를 포함하는 경구투여용 고형제제를 제공한다.

Description

이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법{Solid formulation for for oral administration containing irinotecan and a process for the preparation thereof}
본 발명은 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 생체이용율이 높고 안정성이 증가된 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이리노테칸은 캄토테신 (camptothecin)의 반합성 아날로그로서, 주로 전이성 결장 직장암에 적용되는 항암화학요법제이다. 이리노테칸의 화학명은 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'비피페리딘]-1'-카르복실레이트이며, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
Figure 112015063561450-pat00001
이리노테칸은 전임상 및 임상 시험 모두에서 광범위하게 연구되었다. 이리노테칸은 결장암의 치료에 대해 FDA 승인을 받았다. 이리노테칸은 폭넓은 각양각색의 실험용 종양 모델에 대해 우수한 항종양 활성을 나타내었으며, 구체적으로는 폐암, 위암, 췌장암, 비호지킨 임파종, 자궁경암, 두경부 암, 뇌종양, 난소암 등에 대해 연구되고 있다(WO 2001/30351).
이리노테칸은 프로드러그이며, 간장, 장관, 종양 등에서 카르복실에스테라제에 의해 변환되어 활성 대사물 SN-38(7-에틸10-하이드록시 캄토테신)이 된다. SN-38은 이리노테칸의 100 배 내지 1000 배 이상의 효능을 가진다.
이리노테칸은 중증의 설사, 강력한 면역계 억제 등의 위중한 부작용을 가지는 문제가 있으며, 이리노테칸에 의한 설사는 자주 입원 또는 집중치료가 필요한 위장한 탈수증을 유발한다. 또한, 이리노테칸이 관련된 면역계 억제는 혈중 백혈구수, 특히 호중구수의 극적인 감소를 일으킨다.
이리노테칸의 효능은 용량 의존적이며 스케줄 의존적인 것으로 나타났으며, 이리노테칸은 저용량의 장기간의 투여가 고용량의 단기간의 투여보다 효과가 높고, 독성이 낮은 것으로 알려져 있다. 이리노테칸의 효과적인 장기적인 폭로 방법은 경구 투여이며, 경구투여 시 총 이리노테칸에 대한 총 SN-38의 대사 비율은 정맥 내 (i.v.) 투여 시 보다 높다. 따라서, 이리노테칸의 경구 투여용 제제의 개발이 필요한데, 이리노테칸은 용해도가 낮은 약물이므로, 충분한 생체이용율을 확보할 수 있는 경구용 제제의 개발이 필요하다 (EP 2328557 A). 뿐만 아니라, 시간의 경과하여도 활성성분의 안정성을 유지할 수 있는 이리노테칸의 경구용 제제의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 생체이용율 및 활성성분의 안정성이 우수한 이리노테칸 함유 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생체이용율 및 활성성분의 안정성이 우수한 이리노테칸 함유 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
활성성분으로서 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 산성화제를 포함하는 것인 경구투여용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은
이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 희석제, 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
상기 제립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계; 및
선택적으로, 상기 후혼합하여 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 산성화제를 부가하는 것인, 본 발명의 일 양상에 따른 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 이리노테칸 함유 경구투여용 고형제제는 산성화제를 함유함으로써 현저히 증가된 활성성분의 용출율을 가지므로, 경구투여 시 높은 생체이용율을 확보할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 고형제제는 활성성분의 경시 안정성이 높다. 따라서, 상기 경구투여용 고형제제는 이리노테칸의 효과적인 경구투여를 가능하게 하여, 종래 주사투여에 비해 이리노테칸의 부작용 유발가능성을 현저히 낮출 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 고형제제는 유효성 및 안정성의 증가, 부작용 감소 등의 측면에서 매우 바람직하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경구투여용 고형제제를 미국약전 용출시험 항목의 패들법에 따라 정제수 900 ml에서 용출시험 시 30분 후에 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 경구투여용 고형제제를 HDPE 병포장을 한 후, 60℃ 챔버에 보관하고 2주, 4주 후에 미지유연물질의 생성량을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 경구투여용 고형제제를 HDPE 병포장을 한 후, 60℃ 챔버에 보관하고 2주, 4주 후에 총유연물질의 생성량을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 일 양상에 있어서, 활성성분으로서 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 산성화제를 포함하는 것인 경구투여용 고형제제를 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산부가염을 포함하며, 상기 산부가염은 무기산염 또는 유기산염을 포함한다.
상기 무기산염은 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산염은 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염 또는 에디실산염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 이리노테칸의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염이며, 보다 구체적으로는 이리노테칸 염산염 수화물이며, 더욱 구체적으로는 이리노테칸 염산염 삼수화물이다.
본 명세서에서, "산성화제"는 물에 용해 시 용액의 pH를 낮추는 임의의 물질이다. 일 구체예에서, 상기 산성화제는 물에 용해 시 용액의 pH를 5 이하로 낮출 수 있는 무기산 및/또는 유기산이다.
상기 무기산은 염산, 인산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산은 구연산, 젖산, 타르타르산, 푸마르산, 프탈산, 아세트산, 옥살산, 말론산, 아디프산, 피트산, 석신산, 글루타르산, 말레인산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄설폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 라우르산, 아라키드산, 에르카산, 리놀산, 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 미리스트산, 에디실산, 스테아르산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 산성화제는 카르복실기(COOH) 또는 설폰기 (SO3H)를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 유기산이다.
일 구체예에서, 상기 산성화제가 아세트산, 아디프산, 구연산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 젖산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 옥살산, 캠실산, 말산, 말레인산, 에디실산, 팔미틴산, 스테아린산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 산성화제는 아세트산, 구연산, 젖산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 산성화제이다.
상기 경구투여용 고형제제는 산성화제의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 1 내지 5를 나타낼 수 있는 양일 수 있으며, 구체적으로는 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 약 0.2 내지 10.0 중량부, 보다 구체적으로는 0.2 내지 5 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 1 내지 5를 나타내는 고형제제이다.
상기 본 발명에 따른 경구투여용 고형제제는 상기 산성화제의 함유로 인해 난용성 약물인 이리노테칸의 용출율이 현저히 증가될 수 있으며, 그로 인해 경구투여 시 생체이용율이 현저히 증가될 수 있다. 또한, 생체 이용율의 증가로 인해 경구 투여가 가능하므로, 환자의 투약 순응도가 증가될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시할 시, 45분 이내에 80% 이상의 활성성분의 용출율을 나타낼 수 있으며, 보다 구체적으로는 30분 이내에 80% 이상의 활성성분의 용출율을 나타내는 고형제제이다. 시험 결과, 산성화제를 포함하는 이리노테칸 함유 경구투여용 고형제제는 산성화제를 포함하지 않거나 염기성화제를 포함할 경우에 비해, 활성성분의 용출율이 현저히 증가하는 것으로 나타났다 (시험예 2).
상기 본 발명에 따른 경구투여용 고형제제는 상기 산성화제의 함유로 인해 이리노테칸의 경시 안정성을 현저히 증가시킬 수 있다. 시험 결과, 산성화제를 포함하는 이리노테칸 함유 경구투여용 고형제제는 산성화제를 포함하지 않거나 염기성화제를 포함할 경우에 비해, 시간의 경과에 따른 유연물질의 생성량의 증가폭이 현저히 낮은 것으로 나타났다 (시험예 3).
본 명세서에서 "고형제제"는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구용 고형제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형 복합제제는 캡슐제, 단층정 또는 이층정의 형태일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다.
상기 경구투여용 고형제제는 상기 활성성분 및 산성화제 이외에 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들이 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제는 증량을 위해 사용되며, 만니톨, 락토스, 전분, 미결정셀룰로오스, 루디프레스, 인산이수소칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 고형제제 총 중량의 1 내지 99중량%, 바람직하게는 20 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 고형제제 총 중량의 0.5 내지 15중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 고형제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 30중량%, 바람직하게는 2 내지 7중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 고형제제 총 중량의 0.3 내지 7중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 단위 제형 당 활성성분인 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유리 염기로서 약 0.1 ~ 500 mg 함유할 수 있으며, 고형제제의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 50중량%, 구체적으로는 1 내지 40 중량%의 비율로서 함유할 수 있다.
상기 경구용 고형제제는 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 상기 경구용 고형제제는 암이 치료에 사용될 수 있으며, 비제한적으로 폐암, 위암, 췌장암, 비호지킨 임파종, 자궁경암, 두경부 암, 뇌종양, 난소암을 포함한 각종 상이한 암 유형을 치료하는데 사용할 수 있다. 일 구체예에서는, 상기 경구용 고형제제는 결장암, 특히 결직장암을 치료하는데 사용할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제는 당해 기술분야에 공지된 임의의경구용 고형제제, 구체적으로는 과립, 펠렛, 캡슐, 또는 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서는 습식과립 또는 건식과립, 및 그것을 이용한 경구용 고형제제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 과립의 제조는 습식과립법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 희석제, 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
상기 제립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계; 및
선택적으로, 상기 후혼합하여 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 산성화제를 부가하는 것인, 본 발명의 일 양상에 따른 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 제조 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 과립 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다. 일 구체예로는, 과립의 제조는 습식과립법에 의해 제조될 수 있다.
상기 습식과립법은 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 희석제를 포함하는 혼합물을 결합액과 연합하여 제립하고, 건조하는 과정을 수행할 수 있다. 상기 산성화제는 상기 혼합물, 결합액, 또는 혼합물 및 결합액 모두에 부가하여 혼합할 수 있다.
상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 조합일 수 있다.　 상기 결합액은 결합제 이외에, 상기 용매에 추가적으로 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 계면활성제, 완충제, 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 결합액은 에탄올에 친수성 결합제를 용해하여 제조된다.
상기 건조하는 과정은 활성성분의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조를 통해 수행될 수 있다.
상기 건식과립법은 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착법(roller compacting) 또는 직타법(direct compression)을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서는 롤러 압착법을 사용할 수 있다. 롤러 압착이란 상세하게는 두 개의 롤러 사이로 분말을 통과시키면서 일정한 압력으로 압착하는 방법을 통해 과립을 제조하는 방법을 말한다. 상기 롤러압착법은 롤러컴팩터를 이용하여 수행할 수 있다. 롤러-압착된 혼합물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기(fitz-mill), 오실레이터(oscillator) 등을 사용하여 분쇄 및 정립하는 과정을 추가로 거칠 수 있다.
상기 건식과립법에서 상기 산성화제는 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 혼합물에 부가하여 함유시킬 수 있다.
상기 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계에서, 상기 붕해제는 과립을 함유하는 캡슐의 제조에 사용되는 임의의 붕해제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨이다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 일 구체예에서 상기 활택제는 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨의 조합이다. 이러한 후혼합 단계에서도 상기 산성화제를 부가하여 혼합할 수 있다.
상기 제제화하는 단계는 과립을 이용하여 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 : 산성화제를 포함하는 정제의 제조 (1)
하기 표 1과 같은 조성으로, 우선 이리노테칸염산염삼수화물(동우, Korea), 유당, 및 미결정셀룰로오즈를 1차 혼합하고; 포비돈을 에탄올 및 물의 혼합물 (에탄올 : 물 = 7 : 3)에 용해시킨 결합액에 산성 첨가제로서, 구연산, 젖산, 또는 아세트산을 가하여 용해시켜 산성화된 결합액을 가하고 연합하여 건조한 후 약 20 메쉬체로 체과하여 이리노테칸 습식과립을 제조하였다.
얻어진 이리노테칸 습식과립에 크로스카멜로오스를 가하여 2차 혼합한 다음, 스테아린산마그네슘을 가하고 최종 혼합한 것을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
1차
혼합		 이리노테칸 염산염 삼수화물 21.73 21.73 21.73
유당 42.00 42.00 42.00
미결정셀룰로오스 99.20 111.20 114.20
결합액 포비돈 6.00 6.00 6.00
구연산 20.00 - -
젖산 - 8.00 -
아세트산 - - 5.00
에탄올/물 (40.00) (40.00) (40.00)
2차
혼합		 크로스카멜로오스나트륨 10.00 10.00 10.00
최종
혼합		 스테아르산 마그네슘 2.00 2.00 2.00
총 중량 200.93 200.93 200.93
실시예 4 내지 6 : 산성 첨가제의 양을 달리한 정제의 제조
하기 표 2와 같은 조성으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 산성 첨가제로 구연산을 사용하였고, 그 양만 달리하여 실시예 4 내지 6의 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 4 실시예 5 실시예 6
1차
혼합		 이리노테칸염산염삼수화물 21.73 21.73 21.73
유당 42.00 42.00 42.00
미결정셀룰로오스 104.20 109.20 114.20
결합액 포비돈 6.00 6.00 6.00
구연산 15.00 10.00 5.00
에탄올/물 (40.00) (40.00) (40.00)
2차
혼합		 크로스카멜로오스나트륨 10.00 10.00 10.00
최종
혼합		 스테아르산 마그네슘 2.00 2.00 2.00
총 중량 200.93 200.93 200.93
비교예 1 내지 3 : 염기성화제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 3과 같은 조성으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 산성화제를 사용하지 않거나(비교예 1), 산성화제 대신 염기성화제인 탄산칼슘(비교예 2) 또는 메글루민(비교예 3)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 비교예 1 내지 3의 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
비교예 1 비교예 2 비교예 3
1차
혼합		 이리노테칸염산염삼수화물 21.73 21.73 21.73
유당 42.00 42.00 42.00
미결정셀룰로오스 119.20 114.2 114.2
결합액 포비돈 6.00 6.00 6.00
구연산 - - -
탄산칼슘 - 5.00 -
메글루민 - - 5.00
에탄올/물 (40.00) (40.00) (40.00)
2차
혼합		 크로스카멜로오스나트륨 10.00 10.00 10.00
최종
혼합		 스테아르산 마그네슘 2.00 2.00 2.00
총 중량 200.93 200.93 200.93
시험예 1: pH 비교 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1, 2, 3에서 얻어진 이리노테칸 염산염 정제에 대해 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시하였다. 시험 시작 30 분 후에 용출시험액의 pH를 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.
　 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예 2 비교예 3
pH 3.9 4.0 4.0 4.2 4.4 4.7 7.0 9.4 9.6
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 산성화제를 사용한 실시예 1 내지 6는 시험 시작 30 분 후 용출시험액이 pH 5.0보다 낮은 pH를 나타냈고, 산성화제를 사용하지 않거나 염기성 안정화제를 사용한 비교예 1, 2, 3의 경우, 용출시험액의 pH가 pH 5.0보다 높은 것으로 나타났다.
시험예 2: 용출률 평가
실시예 1 내지 6 및 비교예 1, 2, 3에서 얻어진 이리노테칸 염산염 정제에 대해 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시하였다. 시험 시작 후 30분에 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 이리노테칸 염산염의 용출률을 계산하여 하기 표 5 및 도 1에 나타내었다.
- 컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 150mm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 C18으로 충전된 컬럼 (Inertsil ODS-2)
- 컬럼 온도: 30℃
- 시료 주입량: 20 μL
- 이동상: 0.005mol/L의 1-헵탄설폰산나트륨을 함유한 메탄올.pH4.0 아세트산.아세트산나트륨완충액 혼합액 (11.9)
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 254 nm)
　 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예 2 비교예 3
30분 89.9 93.3 90.8 85.4 82.8 80.1 68.2 49.1 47.8
상기 표 5 및 도 1에 나타난 바와 같이, 산성화제를 사용한 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6의 정제가 높은 용출률을 보이며, 30 분에 80% 이상의 용출률을 나타냈다. 산성화제 양이 증가할수록 30 분 경과 시의 활성성분의 용출률이 상승하였다. 그러나, 산성화제를 포함하지 않거나 염기성화제를 사용한 비교예 1, 2, 및 3 의 경우, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 보다 낮은 용출률을 보였고, 30 분에 80% 이하의 용출률을 나타냈다.
시험예 3: 유연물질의 평가
상기 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 비교예 1, 2, 3에서 제조한 이리노테칸의 제제에 대하여, 보관 안정성을 평가하기 위하여 미지유연물질 및 총유연물질의 생성량을 측정하였다. 측정 방법은 하기 표 6에 나타내었다. 상기 제제를 HDPE 병포장을 한 후, 보관 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여 60℃ 챔버에 보관하고 2주, 4주 후에 유연물질의 생성량을 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 7, 8 및 도 2, 3에 나타내었다.
검출기 자외부흡광광도계 (측정파장 220nm)
컬럼 안지름 약 4.6mm, 길이 약 250mm의 스테인레스 관에 5 ?m C18으로 충진된 컬럼
컬럼온도 25℃
이동상 용액 A: 2.72g monobasic potassium phosphate를 900mL 정제수에 녹인 후 인산으로 pH3.5±0.05으로 조절한 후 정제수로 1L로 한 용액
용액 B : 아세토니트릴 : 메탄올 = 3:2
Gradient program 시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0 80 20
40 30 70
45 30 70
50 80 20
60 80 20
유속 1.0 mL/min
주입량 10 ㎕
분석시간 60분
　 실시예 비교예
미지유연물질 1 2 3 4 5 6 1 2 3
0w 0.10 0.09 0.10 0.11 0.10 0.12 0.09 0.10 0.11
2w 0.07 0.09 0.09 0.11 0.12 0.15 0.14 0.15 0.17
4w 0.05 0.08 0.09 0.13 0.14 0.19 0.20 0.25 0.26
　 실시예 비교예
총유연물질 1 2 3 4 5 6 1 2 3
0w 0.38 0.38 0.35 0.37 0.38 0.39 0.42 0.41 0.41
2w 0.39 0.38 0.33 0.38 0.40 0.42 0.46 0.50 0.48
4w 0.36 0.37 0.34 0.40 0.43 0.45 0.52 0.58 0.57
상기 표 7, 8 및 도 2, 3에 나타난 바와 같이, 산성화제를 사용한 실시예 1~6의 정제는 4 주까지 유연물질이 거의 증가하지 않는데 반해,　산성화제를 포함하지 않거나 염기성 안정화제를 사용한 비교예 1~3의 경우는 실시예 1~6에 비해 유연물질의 증가 정도가 큰 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 고형제제로서 상기 고형제제는
    고형제제 총 중량의 1 내지 40 중량%의 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약제학적 첨가제; 및
    아세트산, 구연산, 젖산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택하는 산성화제를 포함하며,
    이 때 상기 산성화제는 상기 고형제제를 미국 약전 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수 900 mL를 이용하여 용출 시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 1 내지 5가 되게 하는 양으로 함유되는 경구투여용 고형제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부의 양으로 포함되는 것인 고형제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 고형제제는 과립제, 캡슐제, 또는 정제인 것인 고형제제.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 고형제제 총량을 기준으로 상기 희석제가 20 내지 80 중량%, 상기 결합제가 1 내지 10 중량%, 상기 붕해제가 2 내지 7 중량%, 또는 상기 활택제가 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함되는 것인 고형제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 고형제제는 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험 시, 30 분 이내에 80% 이상의 활성성분의 용출률을 나타내는 것인 고형제제.
  11. 제1항에 있어서, 암치료용인 것인 고형제제.
  12. 고형제제의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은
    이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 희석제, 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
    상기 제립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계; 및
    선택적으로, 상기 후혼합하여 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
    상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 아세트산, 구연산, 젖산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택하는 산성화제를 부가하고,
    이 때 상기 산성화제는 상기 고형제제를 미국 약전 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수 900 mL를 이용하여 용출 시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 1 내지 5가 되게 하는 양으로 부가되는 것인,
    제1, 6, 7, 9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제립 단계는 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 수행되는 것인 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 습식과립법은 이리노테칸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 희석제를 포함하는 혼합물을 결합제를 함유하는 결합액과 연합하여 제립하고, 산성화제을 상기 혼합물 및/또는 결합액에 부가하여 혼합하는 것인 제조방법.
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