ES2930663T3 - Formulación oral solida que contiene irinotecán y método para preparar la misma - Google Patents

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Jin Cheul Kim
Yong Il Kim
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Abstract

Una formulación sólida oral incluye irinotecán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo y agente acidificante. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación oral solida que contiene irinotecán y método para preparar la misma
[Campo técnico]
La presente divulgación se refiere a una formulación oral sólida que contiene irinotecán y a un método para preparar la misma, y, más particularmente, a una formulación oral sólida que contiene irinotecán con biodisponibilidad y estabilidad mejoradas, y a un método para preparar la misma.
[Antecedentes de la técnica]
El irinotecán, un análogo semisintético de la camptotecina, se utiliza como agente quimioterapéutico contra el cáncer principalmente contra los cánceres colorrectales metastásicos. El irinotecán con el nombre químico de (S)-4,11 -dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7] -indolizino[1,2-b]quinolin-9-il-[1,4-bipiperidin]-1-carboxilato tiene una estructura representada por la Fórmula 1.
[Fórmula
Figure imgf000002_0001
El irinotecán se ha investigado ampliamente a través de pruebas tanto preclínicas como clínicas. El irinotecán fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)(FDA) de EE.UU. como terapia para el cáncer de colon. El irinotecán induce actividad antitumoral en una amplia variedad de modelos tumorales experimentales y se ha investigado sobre su eficacia, específicamente en cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer pancreático, linfoma no Hodgkin, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, tumor cerebral y cáncer de ovarios (documento WO 2001/030351).
El irinotecán es un profármaco que se metaboliza en el hígado, los intestinos y los tumores en un metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina) mediante la acción de las carboxilesterasas. SN-38 tiene una eficacia tan fuerte como de aproximadamente 100 a 1000 veces mayor que la del irinotecán.
El irinotecán tiene efectos adversos, tales como diarrea intensa y supresión extrema del sistema inmunológico. La diarrea causada por el irinotecán a menudo puede provocar una deshidratación grave que requiere hospitalización o cuidados intensivos. La inmunosupresión asociada con el irinotecán puede reducir drásticamente los recuentos de glóbulos blancos en la sangre, en concreto, el recuento de neutrófilos.
La eficacia del irinotecán depende de la pauta posológica. Se sabe que la dosis más baja a largo plazo es más efectiva y menos tóxica, en comparación con dosis más altas a corto plazo para irinotecán. La exposición a largo plazo eficaz a irinotecán es la administración oral, con una mayor tasa metabólica de irinotecán total frente a SN-38 total en la administración oral que en la administración intravenosa (IV). Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar formulaciones orales de irinotecán y, en particular, formulaciones orales de irinotecán que pueden asegurar una biodisponibilidad suficiente de irinotecán que tiene poca solubilidad (documento EP 2328557 A) y que también pueden mantener la estabilidad del principio activo con el tiempo.
El documento US 6,881,420 B2 desvela formulaciones orales sólidas para administrar agentes antineoplásicos tales como irinotecán, etopósido, paclitaxel, doxorrubicina y vincristina, cuya eficacia oral está limitada por la desactivación presistémica y sistémica en el tracto gastrointestinal. Las formulaciones comprendes, además del agente antineoplásico, un vehículo de retención gástrica que comprende a su vez un hidrogel y, opcionalmente, un superdisgregante y/o ácido tánico. El ácido tánico se usa solo como agente para fortalecer el hidrogel de retención gástrica y no se menciona ningún otro ácido.
[Divulgación]
[Problema técnico]
La presente divulgación proporciona una formulación oral sólida que contiene irinotecán con biodisponibilidad y estabilidad mejoradas del principio activo.
La presente divulgación proporciona un método de preparación de la formulación oral sólida que contiene irinotecán con biodisponibilidad y estabilidad mejoradas del principio activo.
[Solución técnica]
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación oral sólida que incluye: irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente acidificante,
en la que el ácido acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos, y
en la que la cantidad del agente acidificante es de 0,2 partes a 10 partes en peso basado en 1 parte en peso del irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar la formulación oral sólida, incluyendo el método: formar gránulos que comprenden irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diluyente y un aglutinante; mezclar los gránulos con un disgregante y un lubricante para obtener una mezcla; y, opcionalmente, formular la mezcla resultante, en la que, en la etapa de formación de gránulos y/o mezclar los gránulos, se añade un agente acidificante y el agente acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos, y en la que la cantidad del agente acidificante es de 0,2 partes a 10 partes en peso basado en 1 parte en peso del irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Efectos ventajosos]
De acuerdo con la una o más realizaciones de la presente divulgación, una formulación oral sólida que contiene irinotecán preparada usando el agente acidificante puede tener una tasa de disolución del principio activo notablemente mayor, debido a que incluye el agente acidificante, y puede asegurar una mejor biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. El principio activo de la formulación oral sólida que contiene irinotecán también puede tener una alta estabilidad con el tiempo y, por lo tanto, la formulación oral sólida que contiene irinotecán puede garantizar la eficacia del irinotecán a través de la administración oral, reduciendo notablemente el riesgo de efectos secundarios en comparación con la inyección convencional de irinotecán. Por lo tanto, una formulación oral sólida que contiene irinotecán de acuerdo con cualquiera de las realizaciones puede tener eficacia y estabilidad mejoradas y efectos secundarios reducidos.
[Descripción de los dibujos]
La Figura 1 es un gráfico de la tasa de disolución en formulaciones orales sólidas de los Ejemplos 1 a 6 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 (no conforme a la invención), que ilustra los resultados de una prueba de disolución de 30 minutos realizada según el método de paleta de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) con 900 ml de agua purificada;
la Figura 2 es un gráfico que ilustra los resultados del análisis de las cantidades de compuestos relacionados desconocidos en las formulaciones orales sólidas de los Ejemplos 1 a 6 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 (no conforme a la invención), después del almacenamiento de cada formulación oral sólida en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) en una cámara a 60 °C durante 2 semanas o 4 semanas; y
la Figura 3 es un gráfico que ilustra los resultados del análisis de las cantidades de un compuesto relacionado total en las formulaciones orales sólidas de los Ejemplos 1 a 6 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 (no conforme a la invención), después del almacenamiento de cada formulación oral sólida en un frasco de HDPE en una cámara a 60 °C durante 2 semanas o 4 semanas.
[Modo para la invención]
La presente divulgación se describirá con referencia a realizaciones ilustrativas.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos (incluyendo los términos técnicos y científicos) utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque en el presente documento se enumeran métodos o materiales de ejemplo, otros similares o equivalentes también están dentro del alcance de la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, una formulación oral sólida incluye irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo y un agente acidificante,
en la que el ácido acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos, y
en la que la cantidad del agente acidificante es de 0,2 partes a 10 partes en peso basado en 1 parte en peso del irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La sal farmacéuticamente aceptable puede incluir una sal de adición de ácido. La sal de adición de ácido puede incluir una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico.
La sal de ácido inorgánico puede incluir clorhidrato, fosfato, sulfato o disulfato. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos. La sal de ácido orgánico puede incluir malato, maleato, citrato, fumarato, besilato, camsilato o edisilato. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos.
Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable de irinotecán puede ser clorhidrato y, en algunas realizaciones, hidrato de clorhidrato de irinotecán, por ejemplo, trihidrato de clorhidrato de irinotecán.
El agente acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, aunque dependiendo de un tipo de agente acidificante, la cantidad del agente acidificante en la formulación oral sólida puede ser un nivel en el que un medio de disolución de una prueba de disolución durante 30 minutos según el método de paleta de la Farmacopea de EE. UU. (USP) con 900 ml de agua purificada puede tener un pH de 1a 5. Como se ha mencionado previamente, la cantidad del agente acidificante en la formulación oral sólida es de 0,2 a 10,0 partes en peso y puede ser, en algunas realizaciones, de 0,2 a 5 partes en peso, conforme a 1 parte en peso del irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la formulación oral sólida puede ser una formulación oral sólida que puede obtener un medio de disolución de un pH de 1 a 5 en una prueba de disolución durante 30 minutos de acuerdo con el método de paletas de la USP con 900 ml de agua purificada.
Al incluir el agente acidificante, el irinotecán, que se conoce como un fármaco con poca solubilidad, de la formulación oral sólida puede tener una tasa de disolución notablemente mayor y, por lo tanto, la formulación oral sólida puede tener una biodisponibilidad notablemente aumentada cuando se administra por vía oral. Esta mayor biodisponibilidad permite que la formulación sólida se administre por vía oral y, en consecuencia, mejora el cumplimiento del paciente.
En algunas realizaciones, la tasa de disolución del principio activo de la formulación oral sólida puede ser del 80 % o más en 45 minutos de una prueba de disolución de acuerdo con el método de paleta de la USP con 900 ml de agua purificada, y en algunas otras realizaciones, la tasa de disolución del principio activo es del 80 % o más en 30 minutos de la prueba de disolución. Según el resultado de una prueba, se descubrió que la tasa de disolución del principio activo de la formulación oral sólida, incluidos irinotecán y el agente acidificante, aumentó notablemente, en comparación con cuando no se incluye ningún agente acidificante o se incluye un agente basificante (Ejemplo de prueba 2).
La estabilidad del irinotecán de la formulación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente puede aumentar notablemente con el tiempo, debido a la inclusión del agente acidificante. Según el resultado de una prueba, se descubrió que la formulación oral sólida que incluye irinotecán y el agente acidificante tenía una reducción notable en la tasa de aumento del rendimiento de los compuestos relacionados con el tiempo, en comparación con cuando no se incluye ningún agente acidificante o se incluye un agente basificante (Ejemplo de prueba 3).
Como se usa en el presente documento, la expresión "formulación sólida" puede significar una formulación preparada moldeando o encapsulando fármacos en una forma predeterminada. La formulación oral sólida se puede formular como, pero sin limitación, una pella, una cápsula, un comprimido (incluyendo un comprimido de una sola capa, un comprimido de doble capa y un comprimido de núcleo prensado), jarabes secos o gránulos. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos. Por ejemplo, la formulación oral sólida puede estar en forma de cápsula, un comprimido de una sola capa o un comprimido de doble capa. Cuando la formulación oral sólida se presenta en forma de cápsula, la cápsula puede incluir gránulos, comprimidos o similares en la misma.
La formulación oral sólida puede incluir además al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, además del principio activo y el agente acidificante. Por ejemplo, el aditivo farmacéuticamente aceptable puede incluir al menos un material seleccionado entre el grupo que consiste en un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante y cualquier combinación de los mismos.
El diluyente, que se puede utilizar para aumentar la cantidad, se puede seleccionar entre el grupo que consiste en manitol, lactosa, almidón, celulosa microcristalina, dihidrogenofosfato de calcio Ludipress® y cualquier combinación de los mismos. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos. La cantidad de los diluyentes puede ser del 1 al 99 % en peso y, en algunas realizaciones, del 20 al 80 % en peso, conforme a un peso total de la formulación oral sólida.
El aglutinante se puede seleccionar entre el grupo que consiste en povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa sódica y cualquier combinación de los mismos. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos. La cantidad del aglutinante puede ser del 0,5 al 15% en peso y, en algunas realizaciones, del 1 al 10 % en peso, conforme a un peso total de la formulación oral sólida.
El disgregante se puede seleccionar entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón sódico y cualquier combinación de los mismos. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos. La cantidad del disgregante puede ser del 1 al 30 % en peso y, en algunas realizaciones, del 2 al 7 % en peso, conforme a un peso total de la formulación oral sólida.
El lubricante se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico (por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio y similares), talco, sílice coloidal, éster de ácido graso de sacarosa, aceite vegetal hidrogenado, cera, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, dibehenato de glicerol y cualquier combinación de los mismos. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a los mismos. La cantidad del lubricante puede ser del 0,3 al 7 % en peso y, en algunas realizaciones, del 0,5 al 5 % en peso, conforme a un peso total de la formulación oral sólida.
En algunas realizaciones, la formulación oral sólida puede incluir de 0,1 a 500 mg de irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como base libre, como principio activo en una forma de dosificación unitaria. La cantidad de irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo puede ser del 0,5 al 50 % en peso y, en algunas realizaciones, del 1 al 40 % en peso, conforme a un peso total de la formulación oral sólida.
La formulación oral sólida puede administrarse a mamíferos, incluidos seres humanos, con cualquier indicación de irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, la formulación oral sólida puede usarse para el tratamiento del cáncer, es decir, diversos tipos de cánceres, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer pancreático, linfoma no Hodgkin, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, tumor cerebral y cáncer de ovarios. En algunas realizaciones, la formulación oral sólida se puede utilizar para el tratamiento del cáncer de colon, por ejemplo, cáncer colorrectal.
La formulación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente se puede preparar utilizando cualquier método conocido en la técnica de preparación de una formulación oral sólida, por ejemplo, en forma de gránulos, una pella, una cápsula o un comprimido. En algunas realizaciones, la formulación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente se puede preparar usando un método para preparar gránulos húmedos o gránulos secos o una formulación oral sólida usando gránulos húmedos o secos. En algunas realizaciones, los gránulos se pueden preparar por granulación en húmedo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, un método para preparar una formulación oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente incluye:
formar gránulos que incluyen irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diluyente y un aglutinante;
mezclar los gránulos con un disgregante y un lubricante para obtener una mezcla; y
opcionalmente, formular la mezcla resultante,
en la que, en la etapa de formar gránulos y/o en la etapa de mezclar los gránulos, se añade un agente acidificante y el agente acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos, y
en la que la cantidad del agente acidificante es de 0,2 partes a 10 partes en peso basado en 1 parte en peso del irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las descripciones anteriores de las formulaciones orales sólidas de acuerdo con las realizaciones descritas anteriormente pueden aplicarse al método de preparación de una formulación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
La formación de gránulos se puede realizar utilizando cualquier método de granulación conocido en la técnica, por ejemplo, usando granulación en húmedo o granulación en seco. En algunas realizaciones, la formación de gránulos se puede realizar usando granulación en húmedo.
La granulación en húmedo puede incluir mezclar una mezcla de irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente con una solución aglutinante, formar gránulos y secar los gránulos. El agente acidificante se puede añadir y mezclar con al menos uno de la mezcla y la solución aglutinante.
Un disolvente para la solución aglutinante puede ser agua, etanol, isopropanol, acetona o cualquier combinación de los mismos. La solución aglutinante se puede preparar añadiendo un aglutinante y cualquier aditivo disponible en el campo farmacéutico, por ejemplo, un tensioactivo, un tampón o una combinación de los mismos, a un disolvente. Por ejemplo, la solución aglutinante se puede preparar disolviendo un aglutinante hidrofílico en etanol.
El secado se puede realizar a una temperatura que no supere los 60 °C y, en algunas realizaciones, una temperatura que no exceda los 50 °C y, en algunas otras realizaciones, que no supere los 40 °C y en aún otras realizaciones, a una temperatura de 20 °C a 40 °C, teniendo en cuenta la estabilidad del principio activo, por secado al aire, secado en lecho fluido o secado en horno.
La granulación en seco puede incluir granular una mezcla que incluya irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diluyente, un disgregante y un aglutinante por compactación con rodillo o compresión directa. Por ejemplo, la granulación en seco se puede realizar mediante compactación con rodillo. La compactación con rodillo es un método de granulación en el que el polvo se compacta con una presión constante mientras el polvo se introduce en el espacio entre dos rodillos. La compactación con rodillo se puede realizar utilizando un compactador de rodillos. La mezcla compactada con rodillos puede someterse además a procesos de trituración y tamizado con un triturador (por ejemplo, un molino de martillo), un oscilador o similar, si es necesario.
En la granulación en seco, el agente acidificante se puede añadir a la mezcla que comprende irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diluyente, un disgregante y un aglutinante.
En la mezcla de los gránulos con un disgregante y un lubricante, el disgregante puede ser cualquier disgregante disponible para la preparación de cápsulas que contienen gránulos. En algunas realizaciones, el disgregante se puede seleccionar entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato sódico de almidón, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disgregante puede ser croscarmelosa sódica. El lubricante se puede seleccionar entre el grupo que consiste en estearato de magnesio, talco, estearil fumarato de sodio y cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el lubricante puede ser una combinación de talco y estearilfumarato de sodio. En la mezcla de los gránulos con un disgregante y un lubricante, también se puede añadir el agente acidificante.
La formulación se puede realizar utilizando cualquier método conocido en la técnica de preparación de una formulación sólida utilizando gránulos, por ejemplo, usando cualquier método conocido para formular comprimidos, cápsulas o jarabes secos.
Modo de la invención
A continuación, se describirán con detalle una o más realizaciones de la presente divulgación con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la una o más realizaciones de la presente divulgación.
Ejemplos 1 a 3: Preparación de comprimidos que incluyen agente acidificante (1)
Se mezclaron trihidrato clorhidrato de irinotecán (Dongwoo Fine-Chem, Corea), lactosa y celulosa microcristalina (premezcla) de acuerdo con las composiciones de la Tabla 1, seguido de la adición de una solución aglutinante que se acidificó mediante la adición y disolución de ácido cítrico, ácido láctico o ácido acético añadido como agente acidificante en una solución aglutinante de povidona disuelta en una mezcla de etanol y agua (7:3) a la mezcla, granulación, secado y tamizado con tamiz de malla 20, para preparar de ese modo gránulos húmedos de irinotecán.
A continuación, se añadió croscarmelosa sódica a los gránulos húmedos de irinotecán obtenidos y se mezcló (mezclando) entre sí, seguido de la adición de estearato de magnesio a la mezcla, mezclar la mezcla (mezcla final) y formar comprimidos de la mezcla final con una prensa de comprimidos rotatoria (GRC-18, disponible a través de Sejong Pharmatech Co., Ltd., Corea) para formar comprimidos que tienen una dureza de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 kp.
T l 11
Figure imgf000006_0001
continuación
Figure imgf000007_0002
Ejemplos 4 a 6: Preparación de comprimidos que incluyen diferentes cantidades de agente acidificante Los comprimidos de los Ejemplos 4 a 6 se prepararon de la misma forma que se describe en el Ejemplo 1, de acuerdo con las composiciones de la Tabla 2, excepto que se utilizaron diferentes cantidades de ácido cítrico como agente acidificante.
T l 2
Figure imgf000007_0003
Ejemplos comparativos 1 a 3: Preparación de comprimidos que incluyen agente basificante (no conforme a la invención)
Los comprimidos de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se prepararon de acuerdo con las composiciones de la Tabla 3 de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que no se usó ningún agente acidificante (Ejemplo Comparativo 1) y se usó carbonato de calcio (Ejemplo Comparativo 2) o meglumina (Ejemplo Comparativo 3) como agente basificante en lugar del agente acidificante.
T l
Figure imgf000007_0001
Ejemplo de prueba 1: Evaluación comparativa de pH
Los comprimidos de los Ejemplos 1 a 6 y los Ejemplos Comparativos 1,2 y 3 se sometieron a una prueba de disolución de acuerdo con el método de las paletas en la USP con 900 ml de agua purificada. Se midió el pH de cada medio de disolución después de 30 minutos de la prueba de disolución. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Figure imgf000009_0001
Con referencia a la tabla 4, se descubrió que los medios de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 1 a 6 preparados usando un agente acidificante después de 30 minutos de la prueba de disolución tenían un pH inferior a 5,0, mientras que se descubrió que los medios de los comprimidos de los Ejemplos Comparativos 1,2 y 3 preparados sin usar un agente acidificante o usando un agente basificante tenían un pH superior a 5,0.
Ejemplo de prueba 2: Prueba de disolución
Los comprimidos de los Ejemplos 1 a 6 y los Ejemplos Comparativos 1, 2 y 3 se sometieron a una prueba de disolución de acuerdo con el método de las paletas en la USP con 900 ml de agua purificada. Se tomaron muestras de prueba después de 30 minutos de la prueba de disolución y se analizaron mediante cromatografía líquida en las siguientes condiciones para calcular la tasa de disolución del clorhidrato de irinotecán en cada una de las muestras. Los resultados se muestran en la Tabla 5 y la Figura 1.
- Columna: Columna de acero inoxidable (Inertsil ODS-2, con un diámetro interior de aproximadamente 4,6 mm y una longitud de aproximadamente 150 mm) rellena con C18 (con un diámetro de partícula de aproximadamente 5 pm) para cromatografía líquida
- Temperatura de la columna: 30 °C
- Volumen de inyección de la muestra: 20 pl
- Fase móvil: una solución mixta de metanol que incluye 0,005 mol/l de 1-heptanosulfonato de sodio y tampón de acetato de sodio y ácido acético (pH 4,0), en una proporción de volumen de 11:9
-Caudal: 1,0ml/min
- Detector: Detector de absorción UV (longitud de onda de la medición: 254 nm)
Como se muestra en la tabla 5 y en la Figura 1, se descubrió que los comprimidos de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 preparados usando un agente acidificante tenían una alta tasa de disolución del 80 % o más en 30 minutos. Cuanto mayor sea la cantidad del agente acidificante, mayor será la tasa de disolución del principio activo en 30 minutos. Sin embargo, se descubrió que los comprimidos de los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 que no usaron un agente acidificante o un agente basificante tenían una tasa de disolución del 80 % o menos en 30 minutos, que es menor que las tasas de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
Ejemplo de prueba 3: Análisis de compuestos relacionados
Para evaluar la estabilidad al almacenamiento de los comprimidos preparados en los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 y los Ejemplos Comparativos 1, 2 y 3, las cantidades de compuestos relacionados desconocidos y un compuesto relacionado total se midieron en las condiciones de análisis de la Tabla 6. En concreto, para evaluar la estabilidad de almacenamiento con el tiempo, los comprimidos se introdujeron en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) y se almacenaron en una cámara a 60 °C durante 2 o 4 semanas, seguido de la medición de las cantidades de compuestos relacionados producidos después de 2 semanas o 4 semanas. Los resultados se muestran en las Tablas 7 y 9, y en las Figuras 2 y 3.
T l 1
Figure imgf000012_0001
T l 71
Figure imgf000012_0002
T l 1
Figure imgf000012_0003
Como se muestra en las Tablas 7 y 8, y en las Figuras 2 y 3, se descubrió que los comprimidos de los Ejemplos 1 a 6 preparados usando un agente acidificante casi no tenían aumento en los compuestos relacionados durante 4 semanas, mientras que los comprimidos de los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 preparados sin usar un agente acidificante o usando un agente basificante mostraron un aumento notable en compuestos relacionados, en comparación con los Ejemplos 1 a 6.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oral sólida que comprende:
irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
un agente acidificante,
en la que el ácido acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos, y
en la que la cantidad del agente acidificante es de 0,2 partes a 10 partes en peso basado en 1 parte en peso del irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La formulación oral sólida de la reivindicación 1, en donde la formulación sólida se encuentra en una cantidad de 200.93 mg y cuando se realiza una prueba de disolución usando el método de paletas en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) con 900 ml de agua purificada, el medio de disolución de la formulación oral sólida tiene un pH de 1 a 5 en 30 minutos de la prueba de disolución.
3. La formulación oral sólida de la reivindicación 1, en donde la formulación oral sólida está en forma de gránulos, una cápsula o un comprimido.
4. La formulación oral sólida de la reivindicación 1, en donde la formulación oral sólida comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante y cualquier combinación de los mismos.
5. La formulación oral sólida de la reivindicación 4, en donde la formulación oral sólida comprende del 20 % en peso al 80 % en peso del diluyente, aproximadamente del 1 % en peso al 10 % en peso del aglutinante, del 2 % en peso al 7 % en peso del disgregante o del 0,5 % en peso al 5 % en peso del lubricante basado en el peso total de la formulación oral sólida.
6. La formulación oral sólida de la reivindicación 1, en donde la formulación sólida se encuentra en una cantidad de 200.93 mg y cuando se realiza una prueba de disolución usando el método de paletas en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) con 900 ml de agua purificada, una tasa de disolución de un principio activo en la formulación sólida es del 80 % o más en 30 minutos de la prueba de disolución.
7. La formulación oral sólida de la reivindicación 1, en donde la formulación oral sólida es para su uso en el tratamiento del cáncer.
8. Un método de preparación de una formulación oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el método:
formar gránulos que comprenden irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diluyente y un aglutinante;
mezclar los gránulos con un disgregante y un lubricante para obtener una mezcla; y
opcionalmente, formular la mezcla resultante,
en donde, en la etapa de formación de gránulos y/o mezclar los gránulos, se añade un agente acidificante y el agente acidificante se selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico y cualquier combinación de los mismos, y
en donde la cantidad del agente acidificante es de 0,2 partes a 10 partes en peso basado en 1 parte en peso del irinotecán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El método de la reivindicación 8, en el que la etapa de formación de gránulos se realiza mediante granulación en húmedo o granulación en seco.
10. El método de la reivindicación 9, en el que la granulación en húmedo comprende formar gránulos granulando una mezcla del irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el diluyente en combinación con una solución aglutinante que incluye el aglutinante, en donde el agente acidificante se añade a la mezcla y/o a la solución aglutinante.
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