WO2006038526A1 - イリノテカン酸付加塩 - Google Patents

イリノテカン酸付加塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2006038526A1
WO2006038526A1 PCT/JP2005/017999 JP2005017999W WO2006038526A1 WO 2006038526 A1 WO2006038526 A1 WO 2006038526A1 JP 2005017999 W JP2005017999 W JP 2005017999W WO 2006038526 A1 WO2006038526 A1 WO 2006038526A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
irinotecan
addition salt
irinotecanic
acid addition
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/017999
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideaki Shimizu
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
Norimasa Kaneda
Tsuneo Matsumoto
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabushiki Kaisha Yakult Honsha filed Critical Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority to EP05788121.1A priority Critical patent/EP1798235B1/en
Priority to US11/576,356 priority patent/US7897772B2/en
Priority to ES05788121.1T priority patent/ES2534853T3/es
Priority to JP2006539247A priority patent/JP4829120B2/ja
Publication of WO2006038526A1 publication Critical patent/WO2006038526A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel irinotecanic acid addition salt having excellent solubility, a stable aqueous solution preparation, and good oral absorption.
  • Camptothecin (camptothecin, CPT) is an alkaloid contained in the leaf husks of camptotheca acu minata native to China.
  • irinotecan (7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) 1-piberidino] carboxoxycamptothecin) hydrochloride (CPT-11) (patent document 1), a semi-synthetic derivative of camptothecin, This compound is particularly important as a compound that maintains antitumor activity and has reduced toxicity.
  • This CPT-11 is metabolized in vivo and becomes a semi-synthetic derivative, 7 ethyl-10 hydroxycamptothecin (SN-38) (Patent Document 2), and is said to exhibit activity.
  • Camptothecins such as CPT-11 are administered to patients mainly by intravenous administration. For this reason, it is marketed and used as an isotonic injection preparation with sorbitol and the like.
  • Various attempts have been made for this formulation for example, sustained-release preparations containing a camptothecin derivative in a copolymer of collagen and 2-hydroxyethyl methacrylate (Patent Document 3), camptothecin or a derivative thereof.
  • a sustained-release preparation (Patent Document 4) in which is incorporated in a carrier made of a polylactic acid glycolic acid copolymer.
  • CPT-11 has the problem that it must be heated to prepare an aqueous solution preparation that is not sufficiently soluble in water. Therefore, it is desired to develop a novel irinotecan derivative that has excellent solubility in water and that can be used to produce an aqueous solution preparation that does not require heating to simplify the preparation process.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 3-4077
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 62-47193
  • Patent Document 3 JP-A-7-277981
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 10-17472
  • An object of the present invention is to provide an irinotecan derivative that can provide a preparation that is stably dissolved in water without the need for heating during the production of an aqueous solution preparation.
  • an acid addition salt obtained by adding a specific acid to irinotecan has excellent solubility in water and uses the irinotecanic acid addition salt. It has been found that an aqueous solution preparation can be prepared without heating. Further, the irinotecanic acid addition salt was found to be excellent in oral absorption and useful as a preparation for oral administration.
  • the present invention provides an irinotecanic acid addition salt obtained by adding an acid selected from the group of sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid and succinic acid to irinotecan. .
  • irinotecan is suspended in lower alcohol, water or aqueous lower alcohol, and then an acid selected from the group consisting of sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid and succinic acid is prepared. Then, a method for producing an irinotecanic acid addition salt which is crystallized by adding a acetonitrile, acetone or a acetonitrile / acetone mixed solvent, or freeze-dried is provided.
  • the present invention provides an irinotecanic acid addition salt obtained by adding an acid selected from the group consisting of sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid and succinic acid to irinotecan, and a pharmaceutically acceptable salt.
  • irinotecanic acid addition salt obtained by adding an acid selected from the group consisting of sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid and succinic acid to irinotecan, and a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutical composition containing a carrier is provided.
  • the irinotecanic acid addition salt of the present invention has excellent solubility in water and can dissolve irinotecan, which does not need to be heated at the time of manufacturing an aqueous solution preparation, in water at a high concentration, thereby producing a stable high concentration irinotecan aqueous preparation. can do.
  • the garlic with irinotecanic acid of the present invention The salt is excellent in oral absorbability and can be made into an orally administered preparation.
  • the irinotecanic acid addition salt of the present invention is irinotecan sulfate, irinotecan nitrate, irinotecan phosphate, irinotecan methanesulphonate, irinotecan sulfonate, irinotecan maleate or irinotecan succinate.
  • irinotecanic acid addition salts irinotecan sulfate and irinotecan methanesulfonate are particularly preferred as crystals and are excellent in water solubility.
  • the irinotecanic acid addition salt of the present invention includes, for example, a group of sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, succinic acid, maleic acid and succinic acid, in which irinotecan is suspended in lower alcohol, water or aqueous lower alcohol After the selected acid is collected, it can be crystallized by adding a acetonitrile, acetone, or acetonitrile / acetone mixed solvent, or freeze-dried for production.
  • the lower alcohol used here is preferably an alcohol having 1 to 5 carbon atoms and more preferably 1 to 3 carbon atoms, and particularly methanol.
  • the mixing ratio of the lower alcohol of the aqueous lower alcohol and water is not particularly limited, but the mixing weight ratio of the lower alcohol: water is preferably 1: 4, and more preferably 1: 1. It is preferable to use 0.05 to 50 mL, more preferably 0.1 to LOmL, of the lower alcohol, water, or an aqueous acid-lowering alcohol-forming solvent for irinotecan lg.
  • the amount of acid added should theoretically be equimolar to irinotecan !, but for reasons such as yield, 1.0 to 1.2 equivalents, and 1.0 to 1. 05 equivalents are preferred.
  • the conditions for mixing irinotecan and acid are not particularly limited, but the stirring may be performed at a temperature of 0 to 40 ° C, further 5 to 30 ° C, until irinotecan in the solvent is dissolved.
  • a theoretically equimolar amount of acid is added to 1 g of irinotecan, it is preferably performed at 5 to 30 ° C. within 2 hours and further within 1 hour.
  • an irinotecanic acid addition salt is obtained by adding a crystallization solvent to crystallize the irinotecanic acid addition salt or freeze drying the salt solution.
  • Acetonitrile, acetone or crystallization solvent to be added after adding an acid to irinotecan The amount of the acetonitrile / acetone mixed solution is preferably 1 to 300 mL, more preferably 15 to 170 mL, relative to irinotecan lg.
  • the mixing ratio of acetonitrile and acetone is not particularly limited, but the mixing weight ratio of acetonitrile: acetone is preferably 1: 1, and more preferably 1: 2.
  • each irinotecanic acid addition salt may be added as a seed crystal in order to promote crystallization.
  • irinotecan sulfate when irinotecan sulfate is crystallized, irinotecan sulfate may be mixed into the solution as a seed crystal.
  • the obtained irinotecanic acid addition salt may be filtered with a filter paper, a membrane filter or the like, and then dried with a vacuum pump or the like at 15 to 25 ° C. and further at room temperature if necessary.
  • the drying conditions are not particularly limited, but may be performed under reduced pressure conditions of, for example, 2 to 6 mmHg and further 4 mmHg at room temperature.
  • the lyophilization is not particularly limited as long as it is a commonly performed method, and it is preferable to perform the frozen solution at 15 to 25 ° C and further at room temperature using a lyophilizer. Specifically, for example, it may be performed under a reduced pressure condition of 0.05 Torr (about 0.05 mmHg) at room temperature.
  • the irinotecan sulfate is preferably produced by suspending irinotecan in a lower alcohol, adding sulfuric acid in the next step, and then crystallizing the acetonitrile or acetone in the next step.
  • the irinotecan methanesulfonate is preferably produced by suspending irinotecan in water or a lower alcohol, then adding methanesulfonic acid, and then adding acetone to crystallize.
  • the obtained irinotecanic acid addition salt of the present invention has high solubility in water and excellent oral absorption. Accordingly, a pharmaceutical composition containing the irinotecanic acid addition salt and a pharmaceutically acceptable carrier is useful as an aqueous solution preparation for injection, a preparation for oral administration and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier in the case of preparing an aqueous preparation, in addition to purified water, physiological saline, etc., there are a pH adjuster, an isotonic agent, a stabilizer, a buffering agent, and the like. Used.
  • an excipient in the case of a preparation for oral administration, an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent, etc. are used to form tablets, granules, powders, capsules, etc. be able to [0017] Since irinotecan has an excellent malignant tumor therapeutic effect, the pharmaceutical composition containing the irinotecanic acid addition salt of the present invention can be used as a consignment composition for malignant tumor treatment.
  • target malignant tumors include lung cancer, uterine cancer, ovarian cancer, stomach cancer, colorectal cancer, breast cancer, lymphoma, and spleen cancer.
  • the aqueous solution preparation has a pH of room temperature (25 ° C)! /, Force of 3.0 to 4.0, and 3.4 to 3.6!
  • the pH adjustment is preferably performed using an alkaline component containing an acid component such as sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, and citrate, and sodium such as sodium hydroxide, sodium carbonate, and sodium bicarbonate.
  • a high-concentration irinotecanic acid addition salt aqueous solution preparation can be produced and diluted before use.
  • a preparation for injection particularly a preparation for intravenous administration is preferable.
  • injectable distilled water, glucose, mannose, saccharides typified by lactose, inorganic salts typified by salt, phosphate, etc., organic amines such as HEPES and PIPES injectable distilled water, glucose, mannose, saccharides typified by lactose, inorganic salts typified by salt, phosphate, etc., organic amines such as HEPES and PIPES
  • other components such as stabilizers, excipients, and buffering agents that are usually used for injections may be used.
  • the irinotecanic acid addition salt is preferably contained in the injectable preparation at the time of use in an amount of 1 to 50 mgZmL, particularly 10 to 30 mg / mL as irinotecan.
  • Irinotecanic acid addition salt prepared by calorifying various acids in an aqueous suspension of irinotecan (7 ethyl-10- [4- (1-piperidino) 1-piperidino] carbonyloxycamptothecin) produced by the method described in Patent Document 1. And the irinotecanic acid addition salt concentration was adjusted to 100 mg / mL. As a result, when sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, citrate, maleic acid, or succinic acid was used, it was dissolved in water at room temperature to obtain an aqueous solution of an acid addition salt.
  • irinotecan nitric acid addition salt, irinotecan hydrobromic acid addition salt and irinotecan acetic acid addition salt were each prepared to be lOOmgZmL.
  • the irinotecan nitrate addition salt was completely dissolved by stirring for 3 minutes at 70 ° C.
  • the preparation solution of irinotecan hydrobromide addition salt and irinotecan acetate addition salt was 100 ° C. It did not dissolve even after stirring for 30 minutes.
  • the resulting irinotecan nitrate addition salt solution was then stirred at 25 ° C., and irinotecan nitrate addition crystals were precipitated in about 42 hours.
  • Nitric acid addition salt (1) One-+
  • Production method (2) 1.0 equivalent of acid was added to an aqueous suspension of irinotecan, followed by freeze-drying.
  • the oral absorbability of the produced irinotecanic acid addition salt was evaluated by the following method.
  • Irinotecanic acid addition salt was orally administered to a 1Z2 oz gelatin capsule by a crossover method with a 2-week drug holiday. Each animal was orally administered 5 times. The dosage was lOmgZkg as irinotecan.
  • gelatin capsules were filled with the required amount for each individual so that the irinotecan content was 10 mg / kg.
  • campto injection and irinotecan The required amount in the case of hydrochloric acid addition salt was calculated assuming that the irinotecan hydrochloride addition salt content was 100%, and the purity of other irinotecan acid addition salts was 100%.
  • Capsules filled with irinotecanic acid addition salt were administered by oral gavage, and after administration, about 20 mL of tap water was added to the mouth using a syringe for injection.
  • Irinotecan concentration measurement The fluorescence HPLC method of Kurita et al. (J. Chromatogr. B. 724, 33 5-344, 1999) was used. The lower limit of quantification was 5 ng ZmL plasma.
  • MAT (h) Average residence time after oral administration (MRT) Average residence time after intravenous injection
  • Table 5 shows changes in plasma irinotecan concentration after administration of irinotecanic acid addition salt
  • Table 6 shows the kinetic analysis. In addition, it shows as the mean deviation standard deviation of 6 animals. In addition, 4 out of 6 animals per group Only when the concentration above the lower limit of quantification was observed, the average value and standard deviation were calculated with the concentration below the lower limit of quantification as 0.
  • irinotecan sulfate addition salt has a large individual difference! However, the irinotecan concentration in plasma increased immediately after administration, and the concentration could already be measured 10 minutes after administration. At 20 minutes, the concentration was 1.56 gZmL, and the concentration of 3 gZmL or more was maintained over 1 to 3 hours. Irinotecan methanesulfonic acid addition salt also had a good rise in plasma concentration, reached its maximum plasma concentration at 2 hours after administration, and thereafter decreased in the same manner as irinotecan sulfate addition salt.
  • the maximum plasma concentration was 2.03 / zgZmL for irinotecan hydrochloride addition salt, compared to 3.gZmL for irinotecan sulfate addition salt and 3.47 8 ! 1 ⁇ for irinotecan methanesulfonic acid added salt, with a risk rate of 0.1%. There was a significant difference in
  • AUC area under the concentration curve
  • the bioavailability (BA) was 8.80% irinotecan hydrochloride addition salt, compared with 70.14% for irinotecan sulfate addition salt, with a significant difference of 1%.
  • MAT mean absorption time

Abstract

　本発明は、イリノテカンに硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸及びコハク酸の群より選ばれる酸を付加させたイリノテカン酸付加塩、その製造法並びにこれを含有する医薬組成物に関する。 　製剤の製造時に加熱する必要がなく、安定に水に溶解している水溶液製剤が得られる。

Description

明 細 書
イリノテカン酸付加塩
技術分野
[0001] 本発明は、溶解性に優れ、安定な水溶液製剤が得られ、経口吸収性も良好な新規 なイリノテカン酸付加塩に関するものである。
背景技術
[0002] カンプトテシン（camptothecin、 CPT)は、中国原産の喜榭（camptotheca acu minata)の葉ゃ榭皮などに含有されるアルカロイドである。またカンプトテシンの半合 成誘導体であるイリノテカン（7 ェチルー 10— [4—（1ーピペリジノ） 1ーピベリジ ノ]カルボキシォキシカンプトテシン)塩酸塩 (CPT— 11) (特許文献 1)は、カンプトテ シンの高 ヽ抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物 質である。この CPT— 11は、生体内で代謝され、半合成誘導体である 7 ェチル— 10 ヒドロキシカンプトテシン (SN— 38) (特許文献 2)となり、活性が現れるとされて いる。
[0003] CPT— 11等のカンプトテシン類の患者への投与は、主に静脈内投与により行なわ れる。このため、ソルビトール等により等張ィ匕した注射製剤として上巿され、流通し使 用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、 カンプトテシン誘導体をコラーゲンと 2—ヒドロキシェチルメタタリレートのコポリマーに 含有させた徐放性製剤 (特許文献 3)やカンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸 グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤 (特許文献 4)が知ら れている。
し力しながら、 CPT— 11は水に対する溶解性が十分でなぐ加熱して水溶液製剤 を調製しなくてはならない問題がある。従って、水に対する溶解性に優れ、更に製剤 製造工程の簡略ィ匕のために加熱を要しな 、で水溶液製剤の製造可能な新規なイリ ノテカン誘導体の開発が望まれて 、る。
特許文献 1：特公平 3—4077号公報
特許文献 2 :特公昭 62— 47193号公報 特許文献 3 :特開平 7— 277981号公報
特許文献 4：特開平 10— 17472号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、水溶液製剤の製造時に加熱する必要がなぐ安定に水に溶解し ている製剤が得られるイリノテカン誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行なった結果、イリノテカンに特定の酸 を付加させた酸付加塩が、水に対する溶解性が優れ、該イリノテカン酸付加塩を用 いると加熱せずに水溶液製剤が調製できることを見出した。また、該イリノテカン酸付 加塩は経口吸収性も優れており、経口投与用製剤としても有用であることを見出した
[0006] すなわち、本発明は、イリノテカンに硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸 、マレイン酸及びコハク酸の群より選ばれる酸を付加させたイリノテカン酸付加塩を提 供するものである。
また、本発明は、イリノテカンを低級アルコール、水又は水性低級アルコールに懸 濁し、次いで硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン酸及びコハク 酸の群より選ばれる酸をカ卩えた後、ァセトニトリル、アセトン又はァセトニトリル ·ァセト ン混合溶媒を加えて晶出させるか又は凍結乾燥させるイリノテカン酸付加塩の製造 方法を提供するものである。
更に、本発明は、イリノテカンに硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マ レイン酸及びコハク酸の群より選ばれる酸を付加させたイリノテカン酸付加塩、並び に薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 発明の効果
[0007] 本発明のイリノテカン酸付加塩は、水に対する溶解性が優れており、水溶液製剤の 製造時に加熱する必要がなぐイリノテカンを高濃度に水に溶解でき、安定な高濃度 イリノテカン水溶液製剤を製造することができる。また、本発明のイリノテカン酸付カロ 塩は経口吸収性に優れ、経口投与製剤とすることもできる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明のイリノテカン酸付加塩は、イリノテカン硫酸塩、イリノテカン硝酸塩、イリノテ カンリン酸塩、イリノテカンメタンスノレホン酸塩、イリノテカンクェン酸塩、イリノテカンマ レイン酸塩又はイリノテカンコハク酸塩である。これらのイリノテカン酸付加塩のうち、 特にイリノテカン硫酸塩、イリノテカンメタンスルホン酸塩が結晶として得られ、かつ水 溶性に優れており好ましい。
[0009] 本発明のイリノテカン酸付加塩は、例えば、イリノテカンを低級アルコール、水又は 水性低級アルコールに懸濁し、次いで硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン 酸、マレイン酸及びコハク酸の群力 選ばれる酸をカ卩えた後、ァセトニトリル、アセトン 又はァセトニトリル'アセトン混合溶媒を加えて晶出させるか又は凍結乾燥させて製 造することができる。
[0010] ここで使用する低級アルコールとしては、炭素数 1〜5、更に炭素数 1〜3のアルコ ールが好ましぐ特にメタノールが好ましい。水性低級アルコールの低級アルコール と水との混合比率は特に制限ないが、低級アルコール:水の混合重量比が 1 :4、更 に 1 : 1であるのが好ましい。低級アルコール、水又は水性低級アルコールの酸付カロ 塩生成溶媒は、イリノテカン lgに対し、 0. 05〜50mL、更に 0. 1〜： LOmL使用する のが好ましい。
[0011] 酸の添加量は、イリノテカンに対し理論上等モルになるようにしてやればよ!、が、収 率等の理由から、 1. 0〜1. 2当量、更に 1. 0〜1. 05当量であるのが好ましい。 イリノテカンと酸の混合の条件は、特に制限されないが、温度が 0〜40°C、更に 5〜 30°Cで、溶媒中のイリノテカンが溶解するまで撹拌すればよい。例えばイリノテカン 1 gに対し理論上等モルの酸を添加した場合であれば、 5〜30°Cの条件で、 2時間以 内、更に 1時間以内で行うのが好ましい。
[0012] イリノテカンと上記酸との混合に次いで、晶出溶媒を加えてイリノテカン酸付加塩を 晶出させるか又は塩ィ匕反応液を凍結乾燥することにより、イリノテカン酸付加塩が得 られる。
[0013] イリノテカンに酸を付加させた後に加える晶出溶媒であるァセトニトリル、アセトン又 はァセトニトリル'アセトン混合液の量は、イリノテカン lgに対し、 l〜300mL、更に 1 5〜170mLであるのが好ましい。また、ァセトニトリルとアセトンの混合比率は、特に 制限はないが、ァセトニトリル:アセトンの混合重量比が 1 : 1、更に 1 : 2であるのが好 ましい。
この晶出は、 20〜30°Cで 20〜30時間、更に 25°Cで 24時間撹拌して行うのが好 ましい。また、晶出を促進するために種結晶として、それぞれのイリノテカン酸付加塩 を加えてもよい。具体的には、例えばイリノテカン硫酸塩を晶出させる場合には、イリ ノテカン硫酸塩を種結晶として溶液中に混合してやればょ ヽ。得られたイリノテカン 酸付加塩は、ろ紙、メンブランフィルタ一等でろ過し、次いで、必要により 15〜25°C 下、更に室温下で真空ポンプ等によって乾燥させてもよい。乾燥条件としては特に限 定されるものではないが、例えば室温下で、 2〜6mmHg、更に 4mmHgの減圧条件 で行えばよい。
[0014] 凍結乾燥は、通常行われる方法であれば特に限定されず、凍結させた溶液を、 15 〜25°C下、更に室温下で凍結乾燥機を用いて行われるのが好ましい。具体的には、 例えば室温下、 0. 05Torr (約 0. 05mmHg)の減圧条件で行えばよい。
[0015] イリノテカン硫酸塩は、イリノテカンを低級アルコールに懸濁し、次 、で硫酸を加え、 次 ヽでァセトニトリル又はアセトンをカ卩えて晶出させて製造するのが好ま 、。
また、イリノテカンメタンスルホン酸塩は、イリノテカンを水又は低級アルコールに懸 濁し、次いでメタンスルホン酸をカ卩え、次いでアセトンをカ卩えて晶出させて製造するの が好ましい。
[0016] 得られた本発明のイリノテカン酸付加塩は、水に対する溶解性が高ぐまた、経口 吸収性も優れている。従って、前記イリノテカン酸付加塩と薬学的に許容される担体 とを含有する医薬組成物は、注射用水溶液製剤、経口投与用製剤等として有用であ る。ここで、薬学的に許容される担体としては、水溶液製剤を調製する場合には、精 製水、生理食塩水等の他、 pH調整剤、等張化剤、安定化剤、緩衝剤等が用いられ る。また、経口投与用製剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色 剤、矯味剤、矯臭剤等を用い、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる [0017] イリノテカンが優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、本発明のイリノテカン酸 付加塩を含有する医薬組成物は、悪性腫瘍治療用委託組成物とすることができる。 対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸 '直腸がん、乳 がん、リンパ腫、脾臓がん等が挙げられる。
[0018] 本発明のイリノテカン酸付加塩を用いて水溶液製剤とする場合、水溶液製剤の pH は、室温（25°C)にお！/、て 3. 0〜4. 0、更に 3. 4〜3. 6とするの力 子まし!/、。 pH調整 は、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸等の酸成分、水酸化ナトリウム、炭酸ナ トリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウムを含有するアルカリ成分を用いて行うのが 好ましい。
[0019] また、本発明のイリノテカン酸付加塩を水溶液製剤とした場合、高濃度イリノテカン 酸付加塩水溶液製剤を製造し、使用時に希釈して使用することができる。水溶液製 剤としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とす るにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表 される糖類、食塩、リン酸塩等に代表される無機塩類、 HEPES、 PIPES等の有機ァ ミン、その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いてもよい。 使用時の注射用製剤中にイリノテカン酸付加塩は、イリノテカンとして l〜50mgZm L、特に 10〜30mg/mL含有するのが好ましい。
実施例
[0020] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限 定されるものではない。
[0021] 実施例 1
特許文献 1に記載の方法で製造したイリノテカン（7 ェチル—10— [4— (1—ピぺ リジノ） 1ーピペリジノ]カルボニルォキシカンプトテシン）の水懸濁液に各種酸をカロ えてイリノテカン酸付加塩を生成させ、該イリノテカン酸付加塩濃度が 100mg/mL となるように調製した。その結果、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン 酸、コハク酸を用いた場合は室温で水に溶解し、酸付加塩の水溶液が得られた。一 方、塩酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸については室温では水に溶解せず、 懸濁液のままであった。硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン酸、コハ ク酸の水溶液については、更にメンブランフィルターろ過し、ろ液を室温（25°C)で撹 拌した。撹拌を 6日間継続して行った後、肉眼観察による水溶液の状態を判定した結 果を表 1に示す。
[0022] [表 1]
Figure imgf000007_0001
：生成したィリノテカン酸付加塩は、
室温では水に溶解しなかった。
[0023] 実施例 2
実施例 1と同様にしてイリノテカン硝酸付加塩、イリノテカン臭化水素酸付加塩及び イリノテカン酢酸付加塩が、各々 lOOmgZmLとなるように調製した。各調製液をカロ 熱昇温したところ、イリノテカン硝酸付加塩は 70°Cで 3分間の撹拌で完全に溶解した 力 イリノテカン臭化水素酸付加塩及びイリノテカン酢酸付加塩の調製液は、 100°C で 30分間撹拌しても溶解しなかった。得られたイリノテカン硝酸付加塩の溶解液を、 その後、 25°C下で撹拌することにより、約 42時間でイリノテカン硝酸付加塩結晶が析 出した。
[0024] 実施例 3
イリノテカンのメタノール懸濁液に ImolZL硫酸 1当量を加え溶解した後、晶出溶 媒としてァセトニトリル又はアセトンを添加した。室温で 20時間静置した後、ろ別して イリノテカン硫酸付加塩を得た。表 2に結果を示す。
[0025] [表 2] No. ィリノテカン メタノール 晶出溶媒 (mL/gイリノテカン） 回収率
(g) (mL/gイリノテカン） ァセトニトリル アセトン (%)
1 1. 0 1. 6 27 一 68
2 0. 9 5. 0 66 ― 70
3 1. 0 8. 3 100 一 52
4 1. 0 1. 6 一 16. 5 93
5 0. 9 5. 0 ― 33 91
6 1. 0 8. 3 ― 20 81
7 10. 0 1. 6 ― 16. 5 93
8 10. 0 8. 3 ― 20 80
[0026] No. 4のイリノテカン硫酸付加塩を元素分析した結果、炭素 56. 232% (計算値： 5 6. 399%)、水素 6.003 (計算値： 6. 024%)、窒素 7. 612% (計算値： 7. 972%) の測定値を得た。
[0027] 得られたイリノテカン硫酸付加塩の lOOmgZmL水溶液は、室温（25°C)で 3ヶ月 間安定で、保存後も澄明な水溶液であった。
[0028] 実施例 4
実施例 3と同様にして、イリノテカンメタンスルホン酸付加塩を製造した。表 3に結果 を示す。
[0029] [表 3]
Figure imgf000008_0001
[0030] 得られたイリノテカンメタンスルホン酸付加塩の lOOmgZmL水溶液は、室温（25
°C)で 1ヶ月間安定で、保存後も澄明な水溶液であった。
[0031] 実施例 5
イリノテカン酸付加塩の 20、 30及び 40mgZmL水溶液を、メンブランフィルターで ろ過し、ろ液をガラス容器に入れて、室温下で 3ヶ月静置保存した後の水溶液の状態 を肉眼観察した。結果を表 4に示す。
[0032] [表 4] イリノテカン酸付加塩 濃度（mg/mL)
(製造法） 20 30 40
硝酸付加塩 ( 1 ) 一 ― +
( 2 ) ― 一 ―
硫酸付加塩 ( 2 ) ― ― 一
リン酸付加塩 ( 2 ) 一 一 ―
[0033] 注:製造法（1)；実施例 2と同一方法で製造した。
製造法（2)；イリノテカンの水懸濁液に 1. 0当量の酸を加えた後、凍結乾燥して 製造した。
凡例： ；結晶の析出を認めな力つた。
+；調製時に完全には溶解しな力つた。
[0034] 本発明のイリノテカン酸付加塩は何れも長期間安定であった。凍結乾燥により製造 したイリノテカン酸付加塩の方が、水溶液中で安定であった。
[0035] 実施例 6
製造したイリノテカン酸付加塩の経口吸収性を、次の方法で評価した。
(1)イリノテカン酸付加塩;本発明 イリノテカン硫酸付加塩
イリノテカンメタンスルホン酸付加塩
比較例 イリノテカン塩酸付加塩
(2)動物;雄性ビーグル犬 (馴化開始時 8〜9ヶ月齢、体重 11. 2〜13. 2kg)を 1週 間の馴化期間後使用した。初回投与前日から最終 6回目投与前日時の体重は 11. 5〜15. 8kgであった。固形飼料約 350gを 1日 1回午後 3時前後に与え、翌日の午 前 9時前後に残った餌を除去した。但し、投与前日は、給餌後約 2時間に残った餌を 除去した。投与日は投与後 3時間の採血終了後に給餌し、投与翌日の午前 9時に残 つた餌を除去した。
[0036] (3)投与； 2週間の休薬期間をはさむクロスオーバー法で、 1Z2オンスゼラチンカプ セルにイリノテカン酸付加塩を入れ経口投与した。各動物あたり 5回経口投与した。 投与量は、イリノテカンとして lOmgZkgとした。
各投与日の投与前の体重に基づき、イリノテカンの含量が lOmgZkgとなるように 個体ごとに必要量をゼラチンカプセルに充填した。なお、カンプト注及びイリノテカン 塩酸付加塩の場合の必要量はイリノテカン塩酸付加塩含量を 100%として、その他 のイリノテカン酸付加塩についてはその純度を 100%として算出した。イリノテカン酸 付加塩を充填したカプセルを強制経口投与し、投与後注射用シリンジを用いて約 20 mLの水道水を口に含ませた。
[0037] (4)採血；前腕撓側皮静脈力 へノ リンナトリウム溶液で抗凝固処理した注射器を用 いて採血した。得られた血液を、あら力じめへパリンナトリウム 20 L (20単位）を分 注後、窒素ガス気流下で乾固した (但し 1回目投与は乾固せず使用） 1. 5mLチュー ブに分注し、遠心分離 (4°C、約 13000xg、 1分間）して血漿を得た。得られた血漿の うち約 0. 3mLを保存容器に採取し、直ちに等容量の 0. 146molZLリン酸 (リン酸を 注射用水で 100倍希釈したもの）を加えて攪拌した。
[0038] (5)イリノテカン濃度測定; Kuritaらの蛍光 HPLC法 (J. Chromatogr. B. 724, 33 5- 344, 1999)を用いた。定量下限は 5ngZmL血漿であった。
[0039] (6)イリノテカンの動態解析
得られた結果を、 WinNonlin Ver4. 1を用い Non— compartmental analysis を行った。
動態パラメータとして、次の値を求めた。
*最終相半減期 (T )
1/2
*最高血漿中濃度到達時間 (T )
max
*最高血漿中濃度 (C )
max
*無限時間までの時間 濃度曲線下面積 (AUC )
0-inf
*生物学的利用能 (BA)
BA(%) = (経口投与後のイリノテカン AUC
0-inf Z静注後のイリノテカン AUC
0-
) X 100
inf
*平均吸収時間（MAT)
MAT(h) =経口投与後の平均滞留時間（MRT ) 静注後の平均滞留時
0-inf
間（MRT )
0-inf
[0040] イリノテカン酸付加塩投与後の血漿中のイリノテカン濃度変化を表 5に、動態解析 を表 6に示す。なお、 6匹の平均値士標準偏差として示す。また、 1群 6匹のうち 4匹 以上で定量下限以上の濃度が認められた場合のみ、定量下限未満の濃度を 0として 平均値、標準偏差を算出した。
[0041] [表 5] μ gィリノテカン /mL)
Figure imgf000011_0001
a) 採血を実施しなかった。
b) 1群 6匹のうち 3匹以上で 5 n g Zm L血漿以下の濃度が認められた。
[0042] [表 6]
経口投与
パラメータ イリノテカン イリノテカン イリノテカン
塩酸付加塩 硫酸付加塩 メタンスルホン酸付加塩 1/2 (h) 3.81±1.22(5) 3.68 ±0. 12(5) 3.59±0.33(6)
Tma x (h ) 2.83±0.41(6) 2.33±0.52(6) 2·17±0.41(6)
Cma x ( μ g/tiiL) 2.03 ±0.45(6) 3.67±0.38(5) s 3.47±0.41(5) $
AU C0一 inf g-h/mL) 11.23±1.59(5) 18.54±1.59(5) 8 17.68±2.08(5) $
B A (%) 48.80±10.97(6) 70.14±9· 58 (6) # 60.96±3.84(5)
MAT (h) 2.12±0.78(5) 0.78±0.48 (5) # 1.01 ±0.32(5)*
•値は外れた値を除いた平均値土標準偏差で示す。 力ッコ内の値は統計処理 に用いたサンプル数を示す。 濃度はィリノテカン塩基濃度として示す。
* ： ρ≤ 0. 05、 # ρ≤ 0. 0 1、 $ ： ρ≤ 0. 00 1 a ) Tma xについては統計処理を実施しなかった。 経口投与群にお!、て、イリノテカン硫酸付加塩は、個体差が大き!、ものの、投与後 速やかに血漿中のイリノテカン濃度が上昇し、投与後 10分ですでに濃度が測定でき 、投与後 20分では 1.56 gZmL、 1〜3時間にかけて 3 gZmL以上の濃度を維 持した。イリノテカンメタンスルホン酸付加塩も、血漿中の濃度の立ち上がりも良好で 、投与 2時間で最高血漿中濃度に達し、その後はイリノテカン硫酸付加塩と同様に減 した。
また、最高血漿中濃度は、イリノテカン塩酸付加塩が 2.03/zgZmLであったのに 対し、イリノテカン硫酸付加塩が 3. gZmL、イリノテカンメタンスルホン酸付カロ 塩が 3.47 8 !1^と危険率0.1%で有意差が認められた
無限時間までの時間 濃度曲線下面積 (AUC )は、イリノテカン塩酸付加塩が
O-inf
11.23 g'hZmLであったのに対し、イリノテカン硫酸付加塩が 18.54/zg'hZm L、イリノテカンメタンスルホン酸付加塩が 17.68 g'hZmLと危険率 0.1%で有意 差が認められた。
生物学的利用能 (BA)は、イリノテカン塩酸付加塩力 8.80%であったのに対し、 イリノテカン硫酸付加塩が 70.14%と危険率 1%で有意差を認めた。
更に、平均吸収時間（MAT)は、イリノテカン塩酸付加塩が 2.12時間であつたのに 対し、イリノテカン硫酸付加塩が 0.78時間、イリノテカンメタンスルホン酸付加塩が 1 . 01時間であって、それぞれ危険率 1%、 5%で有意差を認めた。

Claims

請求の範囲
[1] イリノテカンに硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン酸及びコハ ク酸の群より選ばれる酸を付加させたイリノテカン酸付加塩。
[2] イリノテカン硫酸塩又はイリノテカンメタンスルホン酸塩である請求項 1記載のィリノ テカン酸付加塩。
[3] イリノテカンを低級アルコール、水又は水性低級アルコールに懸濁し、次いで硫酸 、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン酸及びコハク酸の群より選ばれ る酸を加え、次いで、ァセトニトリル、アセトン又はァセトニトリル ·アセトン混合溶媒を 加えて晶出させるか又は凍結乾燥させる請求項 1記載のイリノテカン酸付加塩の製 造方法。
[4] イリノテカンを低級アルコールに懸濁し、次いで硫酸をカ卩え、次いでァセトニトリル、 アセトン又はァセトニトリル'アセトン混合溶媒を加えて晶出させることを特徴とするイリ ノテカン硫酸塩の製造方法。
[5] イリノテカンを水又は低級アルコールに懸濁し、次 、でメタンスルホン酸を加え、次
V、でアセトンをカ卩えて晶出させることを特徴とするイリノテカンメタンスルホン酸塩の製 造方法。
[6] イリノテカンに硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、マレイン酸及びコハ ク酸の群より選ばれる酸を付加させたイリノテカン酸付加塩、並びに薬学的に許容さ れる担体を含有する医薬組成物。
[7] イリノテカン硫酸塩又はイリノテカンメタンスルホン酸塩である請求項 6記載の医薬 組成物。
[8] 注射用水溶液である請求項 6又は 7記載の医薬組成物。
[9] 経口投与用製剤である請求項 6又は 7記載の医薬組成物。
[10] 悪性腫瘍治療用医薬組成物である請求項 6〜9の ヽずれか 1項記載の医薬組成物
PCT/JP2005/017999 2004-10-01 2005-09-29 イリノテカン酸付加塩 WO2006038526A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05788121.1A EP1798235B1 (en) 2004-10-01 2005-09-29 Acid addition salt of irinotecan
US11/576,356 US7897772B2 (en) 2004-10-01 2005-09-29 Acid addition salt of irinotecan
ES05788121.1T ES2534853T3 (es) 2004-10-01 2005-09-29 Sal de adición de ácido de irinotecán
JP2006539247A JP4829120B2 (ja) 2004-10-01 2005-09-29 イリノテカン酸付加塩

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004289622 2004-10-01
JP2004-289622 2004-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006038526A1 true WO2006038526A1 (ja) 2006-04-13

Family

ID=36142602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/017999 WO2006038526A1 (ja) 2004-10-01 2005-09-29 イリノテカン酸付加塩

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7897772B2 (ja)
EP (1) EP1798235B1 (ja)
JP (1) JP4829120B2 (ja)
ES (1) ES2534853T3 (ja)
WO (1) WO2006038526A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013511540A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ネクター セラピューティックス マルチアームポリマー−薬物コンジュゲートの塩形態
JP2018519279A (ja) * 2015-06-30 2018-07-19 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド イリノテカン含有経口用固形製剤及びその製造方法
JP2022505763A (ja) * 2018-11-05 2022-01-14 杭州高田生物医薬有限公司 イリノテカンリポソーム製剤とその製造及び応用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102066402B1 (ko) * 2017-12-22 2020-01-15 대화제약 주식회사 이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPS6185319A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Yakult Honsha Co Ltd 抗腫瘍剤
JP2004277374A (ja) * 2003-03-18 2004-10-07 Yakult Honsha Co Ltd カンプトテシン類含有医薬組成物
JP2005168937A (ja) * 2003-12-12 2005-06-30 Terumo Corp ステント

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS5839683A (ja) 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPH07277981A (ja) 1994-04-12 1995-10-24 Yakult Honsha Co Ltd 徐放性抗腫瘍製剤
JPH08337584A (ja) * 1995-04-10 1996-12-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
JPH1017472A (ja) 1996-07-04 1998-01-20 Yakult Honsha Co Ltd 徐放性抗腫瘍製剤
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7071203B2 (en) * 2001-09-25 2006-07-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutically acceptable salts of 20(s)-camptothecins
AU2004215560B2 (en) * 2003-02-25 2009-09-24 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPS6185319A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Yakult Honsha Co Ltd 抗腫瘍剤
JP2004277374A (ja) * 2003-03-18 2004-10-07 Yakult Honsha Co Ltd カンプトテシン類含有医薬組成物
JP2005168937A (ja) * 2003-12-12 2005-06-30 Terumo Corp ステント

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1798235A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013511540A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ネクター セラピューティックス マルチアームポリマー−薬物コンジュゲートの塩形態
US9226969B2 (en) 2009-11-18 2016-01-05 Nektar Therapeutics Salt form of a multi-arm polymer-drug conjugate
JP2018519279A (ja) * 2015-06-30 2018-07-19 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド イリノテカン含有経口用固形製剤及びその製造方法
JP2021070705A (ja) * 2015-06-30 2021-05-06 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド イリノテカン含有経口用固形製剤及びその製造方法
JP2022505763A (ja) * 2018-11-05 2022-01-14 杭州高田生物医薬有限公司 イリノテカンリポソーム製剤とその製造及び応用
JP7395579B2 (ja) 2018-11-05 2023-12-11 杭州高田生物医薬有限公司 イリノテカンリポソーム製剤とその製造及び応用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2534853T3 (es) 2015-04-29
JPWO2006038526A1 (ja) 2008-05-15
US7897772B2 (en) 2011-03-01
EP1798235A4 (en) 2009-08-12
EP1798235B1 (en) 2015-04-01
JP4829120B2 (ja) 2011-12-07
US20070299099A1 (en) 2007-12-27
EP1798235A1 (en) 2007-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7947670B2 (en) Ansamycin formulations and methods of use thereof
US8124603B2 (en) In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
AU705792B2 (en) Water-soluble esters of camptothecin compounds
JP2617273B2 (ja) 自己アセンブリ性ジケトピペラジン薬物送達系
CN107660207B (zh) 丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法
EP1487840B1 (en) Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
WO2012111627A1 (ja) プロスタグランジンｉ２誘導体を含有するナノ粒子
CN111954672A (zh) 丁丙诺啡衍生物的长效注射制剂及结晶形式
WO2006038526A1 (ja) イリノテカン酸付加塩
TWI326684B (ja)
JP2002522392A (ja) 低下された消化管毒性を有するカンプトテシン誘導体の使用
US20060046993A1 (en) Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
JP5755796B2 (ja) 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体
WO2018028589A1 (zh) 一种多聚结合物及其制备方法，以及包含该多聚结合物的药物组合物及其用途
CN113197865B (zh) 醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用
CN110698491B (zh) 2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用
CN111233877B (zh) 一种加兰他敏帕莫酸盐及其制备方法
JP2002154963A (ja) 徐放性抗腫瘍剤
JP2021147340A (ja) 化合物、そのナノ粒子及び癌疾患の治療剤
JP2963774B2 (ja) 坐 剤
CN102690264B (zh) 2-苯基-3-取代咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其制备方法
CN117137921A (zh) 一种ARNi复合物的药物组合物的新应用
CN117137913A (zh) 一种ARNi复合物与氨氯地平的复方药物组合物的新应用
CN102086207A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005788121

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006539247

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005788121

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11576356

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11576356

Country of ref document: US